NO323535B1 - Pyridin-1-oksidderivater, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk aktive forbindelser samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte farmasoytisk aktive forbindelser. - Google Patents
Pyridin-1-oksidderivater, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk aktive forbindelser samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte farmasoytisk aktive forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323535B1 NO323535B1 NO20025015A NO20025015A NO323535B1 NO 323535 B1 NO323535 B1 NO 323535B1 NO 20025015 A NO20025015 A NO 20025015A NO 20025015 A NO20025015 A NO 20025015A NO 323535 B1 NO323535 B1 NO 323535B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- hydroxy
- propoxy
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 45
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- -1 chloride dibenzoyl-L-tartaric acid salt Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol Chemical compound C1C(O)C[N+]21CCCCC2 XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1
Oppfinnelsen vedrører N-[2-hydroksy-3-( 1 -pyridiny1)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksamidin og dets optisk aktive enantiomerer, samt syreaddisjonssalter av disse. Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av de ovennevnte forbindelser for fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid og dets optisk aktive enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåter for å fremstille N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyirdine-1 -oksid-3 -karboksimidoylklorid, (R)-(+)-N- [2-hydroksy-3 -(1 - pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-( 1 -pyridinyl)-propoksy] -pyridine-1 -oksid-3 -karboksimidoylklorid samt deres syreaddisjonssalter.
N-[2-hydroksy-3-(l -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid sammen med adskillige relaterte forbindelser er kjent fira WO 97/16439 som et effektivt middel egnet for økning av kaperonekspresjonen i celler. I denne publikasjon defineres forbindelsen som en ny forbindelse og N-oksidderivatene av forbindelsen gjøres det også krav på, men det er ingen spesifikk angivelse av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid, og dens fremstillingsprosess er heller ikke beskrevet.
N-[2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid er angitt og gjort krav på som en ny forbindelse i WO 00/50403, og dets fremstillingsprosess er også beskrevet der. Forbindelsen fremstilles ved oksidasjonen av N-[2-hydroksy-3-(l -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid. I forløpet av oksidasjonen med persyrer oksideres bis-N-oksidderivatet på N-atomene både til piperidinringen og pyridinringen, eller piperidin-N-oksidderivatet dannes fortrinnsvis og oksidasjonen med persyre må derfor utføres i nærvær av en sterk syre for å sikre dominansen av dannelsen av pyridin-N-oksidderivatet i forløpet av oksidasjonsprosessen. Utbyttet til prosessen er imidlertid ikke tilfredsstillende. De optisk aktive enantiomerene av N-[2-hydroksy-3-(i-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid er også beskrevet i WO 00/50403. De fremstilles på en lignende måte til fremstillingen av den racemiske forbindelsen anvendende de egnede optisk aktive startsubstansene.
Betraktende det faktum atN-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og dets optisk aktive enantiomerer ikke kun er nyttig i behandlingen av diabetisk komplikasjoner, primært retinopati, neuropati og nefropati, men samtidig reduserer kronisk insulinresistens er disse forbindelser verdifulle aktive ingredienser i farmasøytiske produkter. For at disse forbindelsene imidlertid skal være nyttige i den farmasøytiske industrien er lette fremgangsmåter for deres fremstilling nødvendig.
Vi har funnet at N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid av formel (I), hvilket er en ny forbindelse, er nyttig som mellomprodukt for å muliggjøre en simpel fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid med høy renhet og i et høyt utbytte.
Basert på denne observasjonen vedrører den foreliggende oppfinnelsen N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-l-oksid-3-karboksamidin, og dets syreaddisjonssalter. Oppfinnelsen vedrører også de optisk aktive enantiomerene av den før nevnte forbindelsen (R)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin og (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3-( 1 -piperidin-1 -oksid-3-karboksamidin, og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser.
Heretter refererer "optisk aktiv enantiomer" til en forbindelse hvis optiske renhet er minst 80%, fortrinnsvis minst 90%, mest foretrukket minst 96%, dvs. forbindelsen inneholder minst denne masseandel av den spesifiserte optiske aktive enantiomeren. "Syreaddisjonssalter" refererer til salter fremstilt av forbindelsene med mineralske eller organiske salter ved kjente fremgangsmåter.
Som nevnt over kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som mellomprodukter i fremstillingen av N-[2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid. Derfor vedrører oppfinnelsen anvendelsen av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-l-oksid-3-karboksamidin og dens optisk aktive enantiomerer i fremstillingen av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og dens optisk aktive enantiomerer.
Forbindelsen N-[2-hydroksy-3-( 1 -piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-1 -oksid-3-karboksamidtn ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis ved følgende fremgangsmåte.
3-cyano-pyridin anvendes som en startforbindelse og 3-cyano-pyridin-l-oksid av formel (II) som er kjent fra litteraturen [J.Chem. Soc. 3680 (1959)], kan fremstilles ved oksidasjon. En persyre anvendes som oksidant fortrinnsvis m-klor-perbenzosyre. Det
således oppnådde produkt kan renses ved krystallisasjon, men råproduktet kan også anvendes i det neste trinnet i syntesen.
Ved å reagere 3-cyano-pyridin-l -oksidet av formel (II) med hydroksylamin, fremstilles 3-pyridin-amidoksim-l-oksid av formel (III). Reaksjonen utføres i en egnet vandig løsning ved romtemperatur ved å reagere 3-cyano-pyridin-l-oksid med hydroksylamin tilsatt i overskudd og frigitt i vann in situ fra dets hydrokloridsalt med natriumbikarbonat. Produktet utfelles og det kan derfor lett isoleres og renses ved krystallisasjon.
N-[2-hydroksy-3-( 1 -piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-l -oksid-3-karboksamidin
av formel (I) fremstilles ut fra 3-pyridin-amidoksim-l-oksid av formel (III), ved å reagere forbindelsen med et reaktivt 3-(l-pipeirdino)-2-hydroksy-propanderivat. Som reagens kan 1-halogen- eller 1,2-epoksyderivåtet anvendes men fortrinnsvis bør et cyklisk derivat, et halogenid av 2-hydroksy-4-azoniaspiro[3,5]nonan anvendes som reagens. Det mest foretrukne reagenset er 2-hydroksy-4-azoniaspiro[3,5]nonan-kloridet av formel (IV). Reaksjonen utføres i et alkalisk medium anvendende en egnet alkohol fortrinnsvis en alkanol med 1-3 karbonatomer mer foretrukket etanol som løsemiddel. Reagensene kan tilsettes en hvilken som helst rekkefølge. Fortrinnsvis tilsettes det reaktive 3-(l-pipeirdino)-2-hydroksy-propanderivatet i et lite overskudd. Reaksjonen utføres ved en forhøyet temperatur fortrinnsvis ved kokepunktet til løsemidlet.
Den således oppnådde forbindelsen av formel (I) isoleres enten som en base og anvendes som mellomprodukt ved fremstillingen av det biologisk aktive N-[2-hydroksy-3-(l -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-1 -oksid-3-karboksimidoylkloridet eller forbindelsen omdannes til et syreaddisjonssalt med en mineralsk eller organisk syre. Således kan mono- eller dihydroklorid, maleat eller et hvilket som helst annet syreaddisjonssalt fremstilles som er egnet for anvendelse av forbindelsen som mellomprodukt ved fremstillingen av det ovennevnte sluttproduktet. Imidlertid er det ikke nødvendig å isolere N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin for å anvende det som mellomprodukt. Det neste trinnet i syntesen av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylkloridet kan også utføres uten isolasjon av forbindelsen av formel (I).
Når fremstilling av optisk aktivt produkt er ønsket, kan forbindelsen av formel (I) før omdannelsen bli oppløst ved å reagere den med en optisk aktiv egnet syre for dannelsen av et diastereomert saltpar ved velkjente oppløsningsfremgangsmåter. Når saltet av den ønskede optiske renheten er oppnådd, kan den optisk aktive base frigis fra det. Deretter, hvis nødvendig, kan et syreaddisjonssalt fremstilles ut fra basen med en mineralsk eller organisk syre. Enten basen eller saltet kan deretter anvendes i det neste trinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen omdannes N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin av formel (I) tilN-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid ved diazotiering ("diazotation") i nærvær av saltsyre. Diazotieringen utføres ved den vanlige fremgangsmåten ved en temperatur på -5°C og 0°C ved den langsomme tilsetning av et alkalinitritt, fortrinnsvis natriumnitritt. I nærvær av saltsyre dekomponerer det således oppnådde diazoniumsalt ved temperaturen til diazotieringen til N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid av formel (V). Deretter gjøres reaksjonsblandingen alkalisk under kjøling og produktet isoleres på formen av en base ved den vanlige fremgangsmåten. Den oppnådde basen kan videre renses om nødvendig eller omdannes til et syreaddisjonssalt med en mineralsk eller organisk syre. Fortrinnsvis dannes maleat eller citrat av forbindelsen av formel (V), men den kan også omdannes til hydroklorid, dihydroklorid eller et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
De ønskede optiske aktive enantiomerene av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid av formel (V) fremstilt ved diazotiering fremstilles ved oppløsning fra den racemiske forbindelsen. Oppløsningen utføres igjen ved dannelsen av et diastereomert saltpar fortrinnsvis med dibenzoyl-vinsyre anvendende dets egnede optisk aktive form for saltdannelsen.
Hvis den ovenfor beskrevne diazotieringen av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin av formel (I) utføres på en optisk aktiv enantiomer, dannes enantiomeren av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid av formel (V) med den motsatte rotasjon med tilfredsstillende optisk renhet. Derfor ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles den optisk aktive N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyirdin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid av formel (V) ved å utføre den ovenfor beskrevne diazotiering på den passende optisk aktive enantiomeren N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin av formel (I). Den således oppnådde basen kan bli ytterligere renset om nødvendig eller et syreaddisjonssalt kan dannes med en mineralsk eller organisk syre.
Fordelen ved oppfinnelsen er at ved anvendelse av forbindelsen av formel (I) ifølge oppfinnelsen som mellomprodukt gjør det mulig for produksjon av høyrent N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylkloridsomhar verdifulle biologiske virkninger. I motsetning til fremgangsmåten beskrevet i WO 00/50403 nevnt i innledningen ved hvilken denne forbindelsen fremstilles ved oksidasjon av N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidinyl)-propoksy]-pyridin-1 -oksid-3 - karboksimidoylklorid må i den foreliggende fremgangsmåten tilstedeværelsen av produkter fra konkurrerende reaksjoner ikke tas i betraktning. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås baseformen av N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid i høy renhet. Inntil nå var dette kun mulig ved langvarig rensing eller ved frigivning av basen fra maleatsaltet.
En videre fordel ved oppfinnelsen er at N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å samle trinnene beskrevet over og illustrert i de følgende eksemplene i større detalj, uten isolasjon og/eller rensing av hvert mellomprodukt, stadig oppnående tilfredsstillende renhet. På denne måten blir fremstillingen av mellomproduktet N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-pyridin-l-oksid-3-karboksamidin mulig under omstendighetene for farmasøytisk produksjon hvilket muliggjør den industrielle produksjonen av det biologisk effektive N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propolcsy]-pyridin-l-oksid-3-karboksimidoylklorid.
BESTE MÅTE FOR A UTFØRE OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksemplene.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-cyano-pyirdin-l-oksid (forbindelse av formel II)
86 g (0,378 mol) av 76% m-klorperbenzosyre oppløses i 730 ml diklormetan ved 20-25°C og 220 ml av oppløsningen av 38,3 g (0,378 mol) av 3-cyano-pyridin i diklormetan tilsettes ved 20-28°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20-24°C i 24 timer. Ved slutten av reaksjonen fordampes løsemidlet. Fordampningsresten oppslemmes i 430 ml metylter-butyleter, bunnfallet filtreres fra, vaskes og tørkes. 59 g av råproduktet oppnås.
Ved rekrystallisasjon av råproduktet to ganger fra varm etanol oppnås 36,6 g (80%) ren 3-cyano-pyirdin-l-oksid hvilket smeltes ed 174-176,5<*>0 (litteratur: 174-175°C; J. Chem. Soc. 3680 (1059)).
Eksempel 2
Fremstilling av 3-pyridin-amdoksim-l-oksid (forbindelse av formel III)
25,41 g (0,366 mol) av hydroksylaminhydroklorid og 36,6 g (0,305 mol) av 3-cyano-pyridin-l-oksid oppløses i 540 ml vann, deretter tilsettes 30,72 g (0,366 mol)
natriumhydrogenkarbonat i små porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 20-25°C. Suspensjonen filtreres, bunnfallet vaskes med vann, tørkes og rekrystalliseres fra en 9:1 blanding av metanol og vann. Presipitatet som ble utskilt ved kjøling filtreres, vaskes og tørkes. 37,3 g (80%) av tittelforbindelsen oppnås, hvilken smelter ved 212-215°C under nedbrytning.
IR: v (KBr, cm"<1>): 3407,337,2840,1660,1470,1429,1397,1227,947,925, 808, 792.
Eksempel 3
a) Fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin (forbindelse av formel I)
13,5 g (0,34 mol) av natriumhydroksid oppløses i 35 ml vann og oppløsningen kjøles til 10°C. 60,75 g (0,34 mol) 2-hydroksy-4-azoniaspiro[3,5]nonanklorid tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 40 minutter ved 5-10<*>C. 540 ml etanol og 40,5 g (0,26 mol) 3-pyridin-amidoksim-l-oksid tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer under en tilbakeløpskondensator. Oppløsningen kjøles, det utskilte natriumklorid filtreres, vaskes med 100 ml etanol og deretter fordampes løsemidlet. Fordampningsresten oppslemmes med dietyleter, bunnfallet skitt fra i kjøleren filtreres, vaskes med eter, tørkes og krystalliseres varm fra isopropanol. Det oppnås 47,4 g (62%) av tittelforbindelsen som smelter ved 130-132,5°C.
IR: v (KBr, cm<*1>): 3397,3189,2928, 1647,1610,1570,1505,1425,1247,1226,1033, 942,901,782,662, 531.
b) Fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidinmonohydroklorid
Den oppnådde basen av formel (I) oppløses i etanol og en ekvivalent etanolsk saltsyreoppløsning tilsettes. Oppløsningen inndampes og resten oppslemmes med isopropanol. Det adskilte saltet filtreres, vaskes og tørkes. N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksamidinmonohydroklorid er oppnådd. Smeltepunkt: 142-144,5°C.
' H- NMR: (løsemiddel: DMSO; referanse: DMSO; MHz: 75,4) 6 [ppm]: 9,65 (bs, 1H, NH<*>); 8,42 (s, 1H, 2-pyrdin); 8,22 (d, 1H, 6-pyridin); 7,58 (d, 1H, 4-pyridin); 7,42 (t, IH, 5-pyridin); 6,50 (s, 2H, NH2); 5,72 (d, 1H, OH); 4,24 (bm, 1H, OCH); 3,86 (m, 2H, NOCH2); 3,42 (m, 2H x NCHeq); 3,18 (m, 2H, NCH2); 2,92 (m, 2H, 2 x NCHax); 1,36-1,8 (m, 6H, 3-, 4- og 5-piperidin).
13C- NMR: (løsemiddel: DMSO; referanse: DMSO; MHz: 75,4) □ [ppm]: 148,2 (CNO); 139,2 (2-pyridin); 135,9 (6-pyridin); 131,8 (3-pyridin); 126,3 (5-pyridin); 122,9 (4-pyridin); 74,9 (CHOH); 63,6 (NOCH2); 58,9 (NCH2); 53,6 og 51,9 (2C, 2 x piperidin NCH2); 22,1 (2C, 3- og 5-piperidin); 21,2 (4-piperidin).
Cl- innhold iføke Mohr (beregnet/målt): 10,7/10,45.
Eksempel 4
a) Fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid (forbindelse av formel V)
Oppløsningen av 6,1 g (0,088 mol) av natriumnitritt i 40 ml vann tilsettes dråpevis ved -5 - 0°C til oppløsningen av 20 g (0,068 mol) N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin i 110 ml IM saltsyre kjølet til -5°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 timer ved mellom -5°C og 0<*>C og deretter ved intens kjøling (t < 7°C) gjøres blandingen alkalisk med en 7M NaOH oppløsning til pH = 10,5-II, 5. Oppløsningen ekstraheres tre ganger med 180 ml diklormetan, de organiske fasene samles, tørkes på vannfri MgS04, filtreres, vaskes og inndampes. Den således oppnådde tykke oljen oppslemmes i 130 ml metyl fert-butyleter, suspensjonen kjøles i 12 timer, den etterfølgende dagen filtreres presipitatet, vaskes og tørkes. Det oppnås 18 g (85%) av tittelforbindelsen som smelter ved 90-91,5°C.
IR: v (KBr, cm-<1>): 3224,2935,2800,2780,1570,1555,1428,1301,1290,1200,1100, 1054, 1044,1023, 1015,995,845, 827,785, 710,665.
b) Fremstilling av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloridmaleat 50 g av basen fremstilt som beskrevet over oppløses i 50 ml aceton og en ekvivalent mengde (1,85 g) maleinsyre tilsettes til denne. Det utskilte precipitat filtreres, vaskes med aceton og tørkes. Produktet rekrystalliseres fra etanol. Det oppnås 6,0 g (87%) N-t2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloridmaleat (1:1) som smelter ved 150,5-154,5°C.
' H- NMR: (løsemiddel: DMSO; referanse: DMSO; MHz: 300) □ [ppm]:
8,55 (s, 1H, 2-pyrdin); 8,35 (d, 1H, 6-pyridin); 7,68 (d, 1H, 4-pyridin); 7,55 (m, 1H, 5-pyridin); 6,00 (s, 2H, CH=CH); 4,23-4,48 (m, 3H, CH-OH ogNOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3 NCH2); 1,20-1,90 (m, 6H, piperidin: 3 CH2).
13C- NMR: (løsemiddel: DMSO; referanse: DMSO; MHz: 75,4) □ [ppm]:
167,6 (2C, 2 COOH); 141,0 (2-pyridin); 136,8 (6-pyridin); 136,4 (2C, CH=CH); 133,4 (CC1); 131,9 (3-pyridin); 127,2 (4-pyridin); 123,6 (5-pyridin); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH); 52,0-55,0 (2C, piperidin; 2 NCH2); 22,6 og 21,7 (3C, piperidin: 3 CH2).
c) Fremstilling av (R,S)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylmonohydroklorid
0,64 g (2,0 mmol) (R,S)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylhydroklorid-base oppløses i 20 ml etylacetat og 0,64 ml av eteroppløsningen av 3,2 M saltsyre tilsettes under omrøring. Et klistrende precipitat dannes. Etter fordamping av løsemidlet tilsettes 15 ml aceton og kjøles natten over. Bunnfallet krystalliseres med tilsetning av noen dråper etanol, deretter filtreres det videre hydroskope materialet hurtig og tørkes i en desikator over fosforpentaoksid.
Utbytte: 0,4 g (56,3%)
Smeltepunkt: 115-122°C
Cl % (ionisk): 11,2 % (teoretisk: 10,1%)
IR (KBr, cm<*1>): 3240, 3060,2950,2860,2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1293,1240,1195,1155,1120,1090,1075,1045, 1005,945,925, 830,792,715,671, 550.
Eksempel 5
a) Fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid ved oppløsning av den racemiske forbindelsen. 54 g (0,172 mol) av det racemiske N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid oppløses i 720 ml tørr etanol. Etter fullstendig oppløsning tilsettes 64,7 g (0,172 mol) (-)-dibenzoyl-L-vinsyremonohydrat. Etter poding krystalliseres ved romtemperatur deretter filtreres det adskilte precipitat, vaskes og tørkes. Den oppnådde resten krystalliseres to ganger fra tørr etanol. Det oppnås 38 g (65%) (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-( l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l -oksid-3-karboksimidoylkloriddibenzoyl-L-vinsyresalt.
De således oppnådde 38 g (0,056 mol) vinsyresalt tilsettes deretter til 230 ml IM K2CO3 oppløsning og blandingen ekstraheres med 3 x 225 ml diklormetan. De organiske fasene samles, tørkes på vannfritt MgS(>4, behandles med aktivt kull, filtreres og inndampes. Forbindelsen oppnås på en ren form fra den rå basen ved krystallisasjon med heksan. Utbytte: 14,0 g (80%). Smeltepunkt: 91-93X.
IR: v (KBr, cm<*1>): 3181,2938,2800,1575, 1555,1473,1431,1350,1300,1286,1251, 1232,1186, 1162, 1555,1095, 1055,1044,1020,1011,963,928,908, 899, 850,831, 803, 700,670.
' H- NMR: (løsemiddel: CDCI3; referanse: CDC13; MHz: 300) 6[ppm]:
8,62 (s, 1H, 2-pyrdin); 8,20 (d, 1H, 6-pyridin); 7,64 (m, 1H, 4-pyridin); 7,26 (m, 1H, 5-pyridin); 4,00 (d, 2H, NOCH2); 4,02 (m, 1H, OCH); 2,58 (m, 2H, NCH2); 2,32 (m, 4H, 2 x piperidin, NCH2); 1,5-1,6 (m, 4H, 3- og 5-piperidin); 1,42 (m, 2H, 4-piperidin).
13C- NMR: (løsemiddel: CDC13; referanse CDCI3; MHz: 75,4) 8 [ppm]:
140,0 (2-pyridin); 137,5 (6-pyridin); 132,7 (CNO); 132,4 (3-pyridin); 125,5 (5-pyridin), 123,8 (4-pyridin); 78,8 (OCH); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2C, 2 x piperidin NCH2); 26,0 (2C, 3- og 5-piperidin); 24,1 (4-piperidin).
b) Fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloridmaleat
18,0 g rå (inndarnpningsrest fra fremgangsmåten a)) eller isolert base oppløses i 62 ml aceton og deretter tilsettes oppløsningen av 6,6 g maleinsyre i 46 ml aceton. Precipitatet adskilt ved kjøling filtreres, vaskes med 10 ml aceton og tørkes. Precipitatet (ca. 23 g) krystalliseres fra 120 ml varm etanol. Presipitatet adskilt ved kjøling filtreres, vaskes og tørkes.
Utbytte: 20 g (82%)
Smeltepunkt: 132,0-133,5°C
Enantiomerforhold: 98/2 (HPLC måling på en kiral AGP 100x4 mm kolonne)
IR (KBr, cm<1>): 3270 (b), 2935,2850,1581,1484,1436,1349,1293 (s) 1205 (s), 1067, 1047,999 (s), 865 (s), 830, 800,682, 558.
'H-NMR og <t3>C-NMR spektrene var de samme som de for den racemiske forbindelsen (eksempel 4/b).
c) Fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyi)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloridcitrat
2,43 g (7,75 mmol) (+)-(R)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid oppløses i 15 ml aceton under forsiktig oppvarming, deretter tilsettes 5 ml av en oppløsning av 1,63 g (7,75 mmol) sitronsyre i aceton. Den hvite klistrende substansen som skilles blir et pulver ved tilsetning av 5 ml metanol. Løsningen kjøles inntil neste dag. Presipitatet filtreres, vaskes med aceton og tørkes. Det oppnås 3,99 g (98%) av produktet.
Smeltepunkt: 163-165°C.
13C- NMR: (løsemiddel: DMSO/CDCl3; referanse CDC13; MHz: 75,4) 8 [ppm]:
175,2 (COOH); 169,9 (2C, 2 COOH); 138,6 (2-pyridin); 134,7 (4-pyridin), 131,0 (CC1); 129,9 (3-pyridin); 125,0 (6-pyridin); 122,5 (5-pyridin); 76,0 (COH); 69,7 (CHOH); 62,0 (NOCHj); 57,0 (CH2N); 51,5 (2C, 2 x piperidin NCH2); 42,3 (2C, 2 x CH2); 21,0 (2C, 3- og 5-piperidin CH2); 20,0 (4-piperidin).
d) Fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyI)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloridmonohydroklorid
0,88 g (2,8 mmol) (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid-base fremstilt fra dets maleat anvendende diklormetan/10 % vandig natriumkarbonatoppløsning) oppløses i 25 ml etylacetat og 0,87 ml av eteroppløsningen av 3,2 M saltsyre tilsettes under omrøring.
Etter fordamping av løsemidlet tilsettes 15 ml aceton til den resterende klebrige oljen og krystalliseres under tilsetning av noen dråper etanol. Den videre forbindelsen filtreres og vaskes med aceton og dietyleter.
Utbytte: 0,8 g (81,6%)
Smeltepunkt: 127-13TC
Cl%(ionisk): 12,1 % (teoretisk: 10,1%)
IR (KBr, cm<*1>): 3510,3365,3120, 3075,2950,2930,2890,2855,2725,2655,2568, 2527,1620,1600,1562,1483,1460,1428,1407,1350, 1335,1294,1238,1197,1170, 1125, 1072,1019, 1002,942,910, 877, 859, 825,802, 708,671,629,608, 556,501.
e) Fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylkloriddihydroklorid
0,65 g (2,0 mmol) (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid-base (fremstilt fira dets maleat anvendende diklormetan/10 % vandig natriumkarbonatoppløsning) oppløses i 25 ml etylacetat og 1,4 ml av eteroppløsningen av 3,2 M saltsyre tilsettes under omrøring.
Etter fordamping av løsemidlet tilsettes 15 ml aceton til den resterende klebrige oljen og krystalliseres under tilsetning av noen dråper etanol. Den videre forbindelsen filtreres og vaskes med kald aceton og dietyleter.
Utbytte: 0,4 g (55,0 %)
Smeltepunkt: 160-164°C
Cl % (ionisk): 18,5 % (teoretisk: 18,3%)
IR (KBr, cm*'): 3510, 3365,3120,3075, 2950,2930,2890,2855, 2725,2568,2527, 1620,1600,1562, 1483,1460,1428,1407,1350, 1335, 1294, 1238, 1197,1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942,910, 877,859, 825, 802, 708,671,629,608,556, 501.
Eksempel 6
a) Fremstilling av (S)-(+)-N-t2-hydrokBy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin ved oppløsning av den racemiske forbindelsen
1,74 g (5,9 mmol) av racemisk N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyI)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin oppløses i 15 ml etanol, og deretter tilsettes 2,1 g (5,9 mmol)
(+)-dibenzoyl-D-vinsyre til oppløsningen. Det krystalliseres ved romtemperatur, det utskilte saltet filtreres, vaskes med etanol og tørkes. 2,1 g produkt krystalliseres deretter to ganger fra etanol for å oppnå 0,33 g (17%) (SR)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3 -karboksamidindibenzoyl-D-vinsyresalt (smeltepunkt: 156-158°C).
(S)-(+)-N-[2-hydroksy-3 -(1 -pyridinyl)-propoksy] -pyri dine-1 -oksid-3-karboksamidin frigis fra det oppnådde saltet ved fordeling mellom 2M K2CO3 oppløsning og kloroform, inndamping av kloroformoppløsningen og isolering med eter.
Utbytte: 0,1 lg (13%)
Smeltepunkt: 123-126°C
IR (KBr, cm*'): 3398,3188,2936,2800,1647,1600,1560, 1500,1426,1245,1226, 1033,942,907,800,667.
Rotasjon:
For å bestemme den optiske renheten av produktet omdannes en liten prøve til den
tilsvarende klorforbindelsen (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy"-pyridine-1-oksid-3-karboksimidoylklorid ved diazotieringsprosessen beskrevet i eksempel 4a og dens optiske renhet bestemmes ved HPLC på en kiral AGP kolonne. Bestemt ved denne metode var den optiske renheten til produktet oppnådd ved den beskrevne
oppløsningsprosess 96%.
b) Fremstillingen av (R)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin ved oppløsning av den racemiske forbindelsen.
Følgende fremgangsmåter beskrevet i a), men denne gang anvendende (-)-dibenzoyl-L-vinsyre for oppløsning var utbyttet av det oppnådde bibenzoyl-tartratsalt 20% og dets smeltepunkt er 156,5-158°C. Etter frigivning av basen fra dette ble (R)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin oppnådd med en optisk renhet på 96%.
Rotasjon: [ a] o - -4,5° (c = 1, metanol).
Dets smeltepunkt og IR-spektrum var det samme som det for den andre enantiomeren.
c) Fremstilling av (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidinmonohydroklorid
(S)-(+)-N-[2-hydroksy-3 -(1 -pyridinyl)-propoksy] -pyridine-1 -oksid-3 -karboksamidin fremstilt i eksempel 6a oppløses i isopropanol. Ekvivalent mengde isopropanolsaltsyre-oppløsning tilsettes. Det krystalliserte monohydrokloridsaltet filtreres og tørkes.
Smeltepunkt: 164-165,5°C
IR (KBr, cm<*1>): 3400, 3317,3191,2948,2862,2710,2690,2655,1651,1562,1429, 1407,1308, 1232, 1112,1052, 1010,962,944,880, 797,670.
d) Fremstilling av (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyirdinyl)-propoksy]-pyridine-1-oksid-3 -karboksamidinmaleat
Maleatsalet av (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3-( 1 -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l -oksid-3-karboksamidin-basen fremstilt i eksempel 6a prepareres ved tilsetning av ekvivalent mengde maleinsyre i en isopropanoloppløsning.
Smeltepunkt: 148-150,5°C
IR (KBr, cm<*>'): 3465, 3381,3360,3092,3058,2945,2855,1651,1619, 1582,1561, 1499,1474,1459, 1451, 1432,1318,1352,1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015,931, 867,797, 782,696,675, 564.
Eksempel 7
Fremstillingen av (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyirdine-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid ved diazotiering
Ved diazotiering ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 etterfulgt av nedbrytningen av diazoniumsaltet, 5 g (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidin fremstilt under eksempel 6a ved oppløsning av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin omdannes til (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid. 4,4 g (82%) av produktet oppnås. Karakteristikaene til det oppnådde produktet er det samme som de angitt for den andre enantiomeren i eksempel 5.
Basen reageres med maleinsyre ved fremgangsmåten angitt i eksempel 5 og således oppnås det tilsvarende maleatsaltet hvis karakteristika også er de samme som de angitt i eksempel 5.
Claims (6)
1.
N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksamidin og dets syreaddisj onssalter.
2. (R)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l -pyirdinyl)-propoksy]-pyirdine- l-oksid-3-karboksamidin og dets syreaddisjonssalter.
3. (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3-( 1 -pyirdinyI)-propoksy] -pyirdine-1 -oksid-3 -karboksamidin og dets syreaddisjonssalter.
4.
Anvendelsen avN-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyirdine-l-oksid-3-karboksamidin og dets optisk aktive enantiomerer for fremstillingen av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og dets optisk aktive enantiomerer.
5.
Fremgangsmåte for fremstillingen av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter: a) diazotiering av N-[2-hydroksy-3-( 1 -pyridinyl)-propoksy] -pyridine-1 -oksid-3 - karboksamidin ved reaksjon med et alkalinitrit i nærvær av saltsyre, eller b) diazotiering av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1-oksid-3-karboksamidin ved reaksjon med et alkalinitrit i nærvær av saltsyre og omdannelsen av den oppnådde basen til et syreaddisjonssalt.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksimidoylklorid og (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter: a) diazotiering av (R)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l-pyirdinyl)-propoksy]-pyridine-1-oksid-3-karboksamidin eller (S)-(+)-N-[2-hydroksy-3 -(1 -pyridinyl)-propoksy] -pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid ved reaksjon med et alkalinitritt i nærvær av saltsyre, eller b) oppløsning av N-[2-hydroksy-3 -(1 -pyridinyl)-propoksy] -pyridine-1 -oksid-3 - karboksamidin, og diazotiering av den oppnådde optiske aktive (RR)-(-) enantiomeren eller (S)-(+) enantiomeren i nærvær av saltsyre ved å reagere med et alkalinitritt eller c) diazotiering av N-[2-hydroksy-3-(l-pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksamidin i nærvær av saltsyre ved reaksjon med et alkalinitritt og isolasjon av den ønskede (R)-(+) eller (S)-(-) enantiomeren ved oppløsning fra det oppnådde racemiske N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 -oksid-3-karboksimidoyIklorid, eller e) omdannelse av (R)-(+)-N-[2-hydroksy-3 -(1 -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-1 - oksid-3-karboksimidoylklorid eller (S)-(-)-N-[2-hydroksy-3-(l -pyridinyl)-propoksy]-pyridine-l-oksid-3-karboksimidoylklorid fremstilt ved en hvilken som helst av fremgangsmåtevariantene under a)-c) til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025015D0 NO20025015D0 (no) | 2002-10-18 |
| NO20025015L NO20025015L (no) | 2002-12-16 |
| NO323535B1 true NO323535B1 (no) | 2007-06-04 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025015A NO323535B1 (no) | 2000-04-18 | 2002-10-18 | Pyridin-1-oksidderivater, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk aktive forbindelser samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte farmasoytisk aktive forbindelser. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (no) |
| EP (1) | EP1274685B1 (no) |
| JP (1) | JP5066638B2 (no) |
| KR (1) | KR100742482B1 (no) |
| CN (1) | CN1216868C (no) |
| AT (1) | ATE332894T1 (no) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (no) |
| BG (1) | BG65889B1 (no) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (no) |
| CA (1) | CA2406266C (no) |
| CY (1) | CY1107473T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (no) |
| DE (1) | DE60121431T2 (no) |
| DK (1) | DK1274685T3 (no) |
| EE (1) | EE05085B1 (no) |
| ES (1) | ES2267758T3 (no) |
| HK (1) | HK1055741A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (no) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (no) |
| IL (2) | IL152337A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02010320A (no) |
| NO (1) | NO323535B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522017A (no) |
| PL (1) | PL359826A1 (no) |
| PT (1) | PT1274685E (no) |
| RS (1) | RS51003B (no) |
| RU (1) | RU2281282C2 (no) |
| SI (1) | SI1274685T1 (no) |
| SK (1) | SK287606B6 (no) |
| UA (1) | UA75353C2 (no) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200208460B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| US7384936B2 (en) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
| ES2963910T3 (es) | 2008-06-26 | 2024-04-03 | Zevra Denmark As | Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática |
| EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| US20230226036A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-07-20 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating gaucher disease |
| JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー／エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
| US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323535B1 (no) | Pyridin-1-oksidderivater, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk aktive forbindelser samt fremgangsmater for fremstilling av nevnte farmasoytisk aktive forbindelser. | |
| US6765009B2 (en) | 1,4-Disubstituted benzo-fused compounds | |
| US6492393B1 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| NO760054L (no) | ||
| NZ225430A (en) | N-aminobutyl-n-phenyl arylamides and pharmaceutical compositions | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| US4503223A (en) | Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines | |
| CN115521306B (zh) | 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPS5984866A (ja) | Ｎ−置換ニコチン酸アミド，その塩，それらの製造方法およびそれらを含む医薬 | |
| CN117903096A (zh) | 一种含肉桂酰基取代的不饱和含氮杂环的含氧化合物、组合物、制备方法及应用 | |
| NO811420L (no) | 6-(pyridinyl)-4-substituert-3(2h)-pyridazinoner, egnet som kardiotoniske midler, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO762996L (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |