HRP20020825A2 - A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds - Google Patents
A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020825A2 HRP20020825A2 HRP20020825A HRP20020825A2 HR P20020825 A2 HRP20020825 A2 HR P20020825A2 HR P20020825 A HRP20020825 A HR P20020825A HR P20020825 A2 HRP20020825 A2 HR P20020825A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- hydroxy
- propoxy
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 46
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 1-[[(1S)-1-oxido-2H-pyridin-1-ium-1-yl]oxy]-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical class OC(CO[N@+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol Chemical compound C1C(O)C[N+]21CCCCC2 XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Područje izuma
Izum je iz područja farmaceutske i organske kemije.
Ovaj izum odnosi se na nove derivate piridin-1-oksid-3-karboksamidina, koji se mogu koristiti kao intermedijeri u proizvodnji aktivnih sastojaka farmaceutskih proizvoda za tretiranje komplikacija šećerne bolesti. Konkretno, izum se odnosi na spoj N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove optički aktivne enantiomere, (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin. Nadalje, izum se odnosi na priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida, koji se može koristiti kao aktivan sastojak medikamenata, te na priređivanje optički aktivnih enantiomera ovog spoja koristeći spojeve ovog izuma kao intermedijerne supstancije.
Stanje tehnike
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoil klorid, zajedno s nekoliko srodnih spojeva, poznat je prema patentu WO 97/16439 kao djelotvorno sredstvo koji je pogodan za povećanu xx chaperone ekspresiju stanica. U ovoj publikaciji, spoj je definiran kao novi spoj, te su obuhvaćeni N-oksid derivativi tog spoja, ali ne postoji specifična naznaka da N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid, te njegovi pripravci nisu također opisani.
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid opisan i naveden kao novi spoj patentu WO 00/50403, gdje je također opisana njegova proizvodnja. Zbroj je dobiven oksidacijom N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoil klorida. Tijekom oksidiranja s perkiselinama, poželjno nastaje derivat bis-N-oksida koji oksidira na N atomima piperidinskog i piridinskog prstena, ili derivat piperidin-N-oksida. pa prema tome oksidiranje s perkiselinom mora se izvršiti u prisutnosti jake kiseline da se postigne pretežno nastaje derivata piridin-N-oksida tijekom procesa oksidacije. Prinos ovog postupka, međutim, nije zadovoljavajući. Optički aktivni enantiomeri N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida također su opisani u patentu WO 00/50403. Oni se priređuju na način koji je vrlo sličan priređivanju racemičkog spoja pomoću odgovarajućih optički aktivnih polaznih tvari.
Uzimajući u obzir činjenicu da N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid i njegovi optički aktivni enantiomeri nisu korisni u tretiranju komplikacija šećerne bolesti, primarno retinopatije, neuropatije i nefropatije, već istovremeno smanjuju kroničnu inzulinsku rezistenciju, ovi spojevi su vrijedni aktivni sastojci farmaceutskih proizvoda. Međutim, da bi ovi spojevi bili korisni u farmaceutskoj industriji, za njihovu proizvodnju neophodan je jednostavniji postupak.
Opis izuma s primjerima realizacije
Našli smo da je N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin formule (I), koji je novi spoj, koristan kao intermedijer koji omogućuje jednostavnu proizvodnju N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida visoke čistoće te visokog prinosa.
Temeljem ovog opažanja, ovaj izum odnosi se na N-[2-hidroksi-3-(1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidine, te njegove kisele adicijske soli. Ovaj izum također se odnosi na optički aktivne enantiomere gore spomenutog spoja, dotično (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin, te na kisele adicijske soli ovih spojeva.
U daljnjem tekstu, "optički aktivan enantiomer" odnosi se na spoj kojemu je optička čistoća bar 80%, poželjno bar 90%, te najpoželjnije bar 96%, dakle spoj ima bar ovaj odnos mase specifičnog optički aktivnog enantiomera. “Kisele adicijske soli” odnose se na soli koje nastaju iz ovih spojeva s mineralnim ili organskim solima, poznatim postupkom.
Kao što je prije navedeno, spojevi ovog izuma mogu se koristiti kao intermedijeri u proizvodnji N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida. Dakle, izum se odnosi na uporabu N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina i njegovih optički aktivnih enantiomera u priređivanju N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida i njegovih optički aktivnih enantiomera.
Spoj N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin ovog izuma poželjno se priređuje sljedećom metodom.
Kao polazni spoj koristi se 3-cijano-piridin, te se 3-cijano-piridin-1-oksid formule (II), koji je poznat iz literature [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], može dobiti oksidiranjem. Kao oksidans se kroisti peroksikiselina, poželjno m-klor-perbenzojeva kiselina. Tako dobiveni produkt može se pročistiti kristaliziranjem, ali se sirovi produkt može također koristiti u sljedećem stupnju sinteze.
Reakcijom 3-cijano-piridin-1-oksida formule (II) s hidroksilaminom, nastaje 3-piridin-amidoksim-1 -oksid formule (III). Reakcija se provodi u odgovarajućoj vodenoj otopini, reakcijom 3-cijano-piridin-1-oksida s hidroksilaminom, koji je dodan u suvišku i oslobođen u vodi in situ iz hidrokloridne soli s natrijevim bikarbonatom. Produkt se staloži, pa se može jednostavno izdvojiti i pročistiti kristaliziranjem.
N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidine formule (I) priređuje se iz 3-piridin-amidoksim-1-oksida formule (III), reakcijom spoja s reaktivnim 3-(1-piperidino)-2-hidroksi-propanskim derivatom. Kao reagens može se koristiti 1-halogen- ili 1,2-epoksi-derivat, ali kao reagens poželjno se rabi ciklički derivat, halogenid 2-hidroksi-4-azoniaspiro[3,5]nonana. najpoželjniji reagens je 2-hidroksi-4-azoniaspiro[375]nonan klorid formule (IV). reakcija se provodi u alkalnom mediju, pomoću odgovarajućeg alkohola, poželjno alkanola s 1-3 atoma ugljika, poželjnije etanola kao otapala. Reagensi se mogu dodati bilo kojim redoslijedom. Poželjno, reaktivni derivat 3-(1-piperidino)-2-hidroksi-propan primjenjuje se u blagom suvišku. Reakcija se vrši na povišenoj temperaturi, poželjno u točki vrelišta otapala.
Tako dobiveni spoj formule (I) se bilo izdvaja kao baza i koristi kao intermedijer pri priređivanju biološki djelotvornog N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida, ili se spoj transformira u kiselu adicijsku sol s mineralnom ili organskom kiselinom. na taj način, može se prirediti mono- ili dihidroklorid, maleat ili bilo koja druga kisela adicijska sol koja je pogodna za uporabu spoja kao intermedijera pri priređivanju gore navedenog produkta. Međutim, nije neophodno da se izdvoji N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin te koristi kao intermedijer. Sljedeći stupanj u sintezi N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida može se izvršiti također bez izdvajanja spoja formule (I).
Kada je poželjno priređivanje optički aktivnog spoja, spoj formule (I), prije transformiranja se može razlučiti reakcijom s optički aktivnom kiselinom koja je pogodna za nastajanje para diastereomernih soli, pomoću dobro poznatih metoda razdvajanja. Kada se dobije sol željene optičke čistoće, iz nje se može osloboditi optički aktivna baza. Nakon toga, po potrebi, iz baze se može dobiti kisela adicijska sol s mineralnom ili organskom kiselinom. Za sljedeći stupanj procesa ovog izuma može se koristiti bilo baza ili sol.
Sukladno ovom izumu, N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin formule (I) transformira se u N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid diazotiranjem u prisutnosti klorovodične kiseline. Diazotiranje se vrši standardnom metodom, na temperaturi između -5°C i 0°C, uz polagani dodatak alkalnog nitrita, poželjno natrijeva nitrita. U prisutnosti klorovodične kiseline, tako dobivena diazonijeva sol raspada se na temperaturi diazotiranja u N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid formule (V). Zatim se reakcijska smjesa zaluži, uz hlađenje, te se produkt odvaja u obliku baze standardnom metodom. Dobivena baza može se dalje po potrebi pročistiti ili prevesti u kiselu adicijsku sol s mineralnom ili organskom kiselinom. Poželjno, nastaje maleat ili citrat iz spoja formule (V), ali se on može prevesti i u hidroklorid, dihidroklorid ili neku farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol.
Željeni optički aktivni enantiomeri N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida formule (V) priređeni diazotiranjem dobiveni su razdvajanjem racemičkog spoja. Razdvajanje je ponovo izvršeno nastajanjem diastereomernog para soli, poželjno s dibenzoil-vinskom kiselinom, koristeći njen odgovarajući optički aktivan oblik za nastajanje soli.
Ako se gore navedeno diazotiranje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina formule (I) vrši na optički aktivnom anetiomeru, nastaje enantiomer N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida formule (V) suprotne rotacije, zadovoljavajuće optičke čistoće. Prema tome, sukladno drugoj inačici procesa ovog izuma, optički aktivan N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid formule (V) priređuje se provedbom gore opisanog diazotiranja na pogodnom optički aktivnom enantiomeru N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina formule (I). Tako dobivena baza može se naknadno po potrebi pročistiti, ili se može dobiti kisela adicijska sol s mineralnom ili organskom kiselinom.
Prednost izuma je u tome što je moguće, korištenjem spoja formule (I) ovog izuma kao intermedijera, dobiti osobito čist N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid, koji ima vrlo cijenjeno biološko djelovanje. za razliku od postupka koji je opisan u patentu WO 00/50403 koji je naveden u uvodu, pri čemu je spoj priređen oksidiranjem N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoil klorida, u ovom postupku pojava produkata kompetitivnih reakcija ne treba se razmatrati. Pomoću procesa ovog izuma, dobiven je bazični oblik N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida visoke čistoće. Do sada, to je bilo moguće samo dugotrajnim pročišćavanjem, ili oslobađanjem baze iz maleatne soli.
Sljedeća prednost ovog izuma je to što se N-[2-hidroksi-3-(-1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin ovog izuma može dobiti spajanjem stupnjeva koji su prije opisani i ilustrirani detaljno primjerima koji slijede, bez izdvajanja i/ili pročišćavanja svakog intermedijernog produkta, ali još uvijek uz zadovoljavajuću čistoću. Na taj način, dobivanje intermedijera N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina moguće je u uvjetima farmaceutske proizvodnje, što omogućuje industrijsku proizvodnju biološki djelotvornog N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida.
Najbolji način realizacije izuma
Izum je ilustriran sljedećim primjerima.
Primjer 1.
Priređivanje 3-cijano-piridin-1-oksida (spoj formule II)
86 g (0,378 mol) 76% m-klor perbenzojeve kiseline otopljeno je u 730 ml diklormetana na 20-25°C, te je dodano 220 ml otopine 38,3 g (0,378 mol) 3-cijano-piridina u diklormetanu na 20-28°C. Reakcijska smjesa je miješana na 20-24°C tijekom 24 sata. Na kraju reakcije, otapalo je upareno. Uparene rezidue su digerirane u 430 ml metil terc-butilnog etera, talog je filtriran, ispran i osušen. Dobiveno je 59g sirovog produkta.
Rekristaliziranjem sirovog produkta dva puta iz vrućeg etanola, dobiveno 36,6 g (80%) čistog 3-cijano-piridin-1-oksida, koji se tali na 174-176,5°C (literatura: 174-175°C; J. Chem. Soc. 3680 (1959)).
Primjer 2.
Priređivanje 3-piridin-amidoksim-1-oksid (spoj formule III)
25,41 g (0,366 mol) hidroksilamin hidroklorida i 36,6 g (0,305 mol) 3-cijano-piridin-1-oksida otopljeno je u 540 ml vode, pa je dodano 30,72 g (0,366 mol) natrijeva hidrokarbonata u malim obrocima. Reakcijska smjesa je miješana 2 sata na 20-25°C. Suspenzija je filtrirana, talog je ispran vodom, osušen i rekristaliziran iz 9:1 smjes emetanola i vode. Talog koji je izdvojen hlađenjem je filtriran, ispran i osušen. Dobiveno je 37,3 g (80%) naslovnog spoja, koji se tali na 212-215°C uz raspad.
IR: ν (KBr, cm-1): 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Primjer 3.
a) Priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina (spoj formule I)
13,5 g (0,34 mol) natrijeva hidroksida otopljeno je u 35 ml vode, pa je otopina ohlađena na 10°C. Dodano je 60,75 g (0,34 mol) 2-hidroksi-4-azoniaspiro[3,5]nonan klorida, pa je reakcijska smjesa miješana tijekom 40 minuta na 5-10°C. Dodano je 540 ml etanola i 40,5 g (0,26 mol) 3-piridin-amidoksim-1-oksida. Reakcijska smjesa je grijana 2 sata pod refluksom. Otopina je ohlađena, izdvojeni natrijev klorid je filtriran, ispran sa 100 ml etanola te je otapalo ispareno. Uparene rezidue su digerirane s dietileterom, talog koji je izdvojen nakon hlađenja je filtriran, ispran eterom, osušen i kristaliziran iz izopropanola. Dobiveno je 47,4 g (62%) naslovnog spoja, koji se tali na 130-132,5°C.
IR: ν (KBr, cm-1): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782, 662, 531.
b) Priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin monohidroklorida
Dobivena baza formule (I) otopljena je u etanolu, te je dodan 1 ekvivalent etanolne otopine klorovodične kiseline. Otopina je uparena, te su rezidue digerirane s izopropanolom. Izdvojena sol je filtrirana, isprana i osušena. Dobiven je N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin monohidroklorid. Talište: 142-144,5°C.
1H-NMR: (otapalo: DMSO; standard: DMSO; MHz: 75,4) � [ppm]:
9,65 (bs, 1H, NH+, 8,42 (s, 1H, 2-piridin); 8,22 (d, 1H, 6-piridin); 7,58 (d, 1H, 4-piridin); 7,42 (t, 1H, 5-piridin); 6,50 (s, 2H, NH2); 5,72 (d, 1H, OH); 4,24 (bm, 1H, OCH); 3,86 (m, 2H, NOCH2); 3,42 (m, 2H, 2 x NCHeq); 3,18 (m, 2H, NCH2); 2,92 (m, 2H, 2 x NCHax); 1,36-18 (m, 6H, 3-, 4- i 5-piperidin).
13C-NMR: (otapalo: DMSO; standard: DMSO; MHz: 75,4) � [ppm]:
148,2 (CNO); 139,2 (2-piridin); 135,9 (6-piridin); 131,8 (3-piridin); 126,3 (5-piridin); 122,9 (4-piridin); 74,9 (CHOH); 63,6 (NOCH2); 58,9 (NCH2); 53,6 i 51,9 (2C, 2 x piperidin NCH2); 22,1 (2C, 3- i 5-piperidin); 21,2 (4-piperidin).
Sadržaj klorida prema Mohru (izračunato/mjereno): 10,77/10,45.
Primjer 4.
a) Priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida (spoj formule V)
Otopina 6,1 g (0,088 mol) natrijeva nitrita u 40ml vode dodana je dokapavanjem na -5 - 0°C otopini 20 g (0,068 mol) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina u 110 ml 1M klorovodične kisleine koja je ohlađena na -5°C. Reakcijska smjesa je miješana 1,5 sati na temperaturi između -5°C i 0°C, pa je zatim intenzivnim hlađenjem (t<7°C), smjesa zalužena sa 7M otopinom NaOH do pH = 10,5-11,5. Otopina je tri puta ekstrahirana sa 180 ml diklormetana, organska faza je sjedinjena, osušena iznad bezvodnog MgSO4, filtrirana, isprana i uparena. Dobiveno gusto ulje je digerirano sa 130 ml metil terc-butilnog etera. Suspenzija je zamrznuta tijekom 12 sati, pa je sljedećeg dana talog filtriran, ispran i osušen. Dobiveno je 18 g (85%) naslovnog spoja, koji se tali na 90-91,5°C.
IR: ν (KBr, cm-1): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) Priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid maleata
50g baze koja je priređena na opisani način je otopljeno u 50 ml acetona, pa je dodana ekvivalentna količina (1,85 g) maleinske kiseline. Izdvojeni talog je filtriran, ispran acetonom i osušen. Produkt je rekristaliziran iz etanola. Dobiveno je 6,0 g (87%) N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid maleata (1:1), koji se tali na 150,5-154,5°C.
1H-NMR: (otapalo: DMSO; standard: DMSO; MHz: 300) δ [ppm]:
8,55 (s, 1H, 2-piridin); 8,35 (d, 1H, 6-piridin); 7,68 (d, 1H, 4-piridin); 7,55 (m, 1H, 5-piridin); 6,00 (s, 2H, CH=CH); 4,23-4,48 (m, 3H, CH-OH i NOCH2); 2,95-3,50 (m, 6H, 3 NCH2); 1,20-1,90 (m, 6H, piperidin: 3 CH2).
13C-NMR: (otapalo: DMSO; standard: DMSO; MHz: 75,4) δ [ppm]:
167,6 (2C, 2 COOH); 141,0 (2-piridin), 136,8 (6-piridin); 136,4 (2C, CH=CH); 133,4 (CCl); 131,9 (3-piridin); 127,2 (4-piridin); 123,6 (5-piridin); 77,9 (NOCH2); 63,6 (CH2N); 58,3 (CHOH); 52,0-55,0 (2C, piperidin: 2 NCH2); 22,6 i 21,7 (3C, piperidin: 3 CH2).
c) Priređivanje (R,S)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid monohidroklorida
0,64 g (2,0 mmol) (R,S)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil kloridne baze otopljeno je u 20 ml etilacetata i uz miješanje je dodano 0,64 ml eterske otopine 3,2 M klorovodične kiseline. Nastaje ljepljivi talog. Nakon uparavanja otapala, dodano je 15 ml acetona i zamrznuto preko noći. Talog kristalizira nakon dodatka nekoliko kapi etanola, zatim je bijela higroskopna tvar brzo filtrirana, te je osušena u eksikatoru iznad fosfornog pentoksida.
Prinos: 0,4 g (56,3 %)
Talište: 115-122°C
Cl % (ionski): 11,2% (teorijski: 10,1%)
IR (KBr, cm-1): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575, 1550, 1465, 1450, 1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792,715,671,550.
Primjer 5.
Priređivanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida razdvajanjem racemičkog spoja
54g (0,172 mol) racemičkog N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida otopljeno je u 720 ml suhog etanola. nakon potpunog otapanja, dodano je 64,7 g (0,172 mol) monohidrata (-)-dibenzoil-1-vinske kiseline. Nakon što je dodana klica, izvršeno je kristaliziranje na sobnoj temperaturi, pa je odvojeni talog filtriran, ispran i osušen. Dobivene rezidue su kristalizirane dva puta iz suhog etanola. Dobiveno je 38 g (65%) (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil kloridne soli dibenzoil-1-vinske kiseline.
Tako je dobiveno 38 g (0,056 mol) soli vinske kiseline koja je dodana na 230 ml 1M otopine K2CO3, pa je smjesa ekstrahirana 3 puta s 225 ml diklormetana. Organske faze su sjedinjene, osušene na bezvodnom MgSO4, obrađene aktivnim ugljenom, filtrirane i uparene. Spoj je dobiven u čistom obliku iz sirove baze kristaliziranjem s heksanom. Prinos: 14,0 g (80%). Talište: 91-93°C.
IR: ν (KBr, cm-1): 3181, 2938, 2800, 1575,1555, 1473, 1431, 1350, 1300, 1286, 1251, 1232, 1186,1162, 1555, 1095, 1055, 1044, 1020, 1011, 963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700, 670.
1H-NMR: (otapalo: CDCl3; standard: CDCl3; MHz: 300) δ [ppm]:
8.62 (s, 1H, 2-piridin), 8,20 (d, 1H, 6-piridin); 7,64 (m, 1H, 4-piridin); 7,26 (m, 1H, 5-piridin); 4,24 (d, 2H, NOCH2); 4,02 (m, 1H, OCH); 2,58 (m, 2H, NCH2); 2,32 (m, 4H, 2 x piperidin NCH2); 1,5-1,6 (m, 4H, 3- i 5-piperidin); 1,42 (m, 2H, 4-piperidin).
13C-NMR: (Solvent: CDCl3; Referent: CDCl3; MHz: 75,4) δ [ppm]:
140,0 (2-piridin); 137,5 (6-piridin); 132,7 (CNO); 132,4 (3-piridin); 125,5 (5-piridin); 123,8 (4-piridin); 78,8 (OCH); 64,9 (NOCH2); 60,6 (NCH2); 54,6 (2C,2x piperidin NCH2); 26,0 (2C.3- i 5-piperidin); 24,1 (4-piperidin).
b) Priređivanje (R)-(-»-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid maleate
18,0 g sirove (rezidue uparavanja iz procesa a/) ili izdvojene baze otopljeno je u 62 ml acetona, pa je dodana otopina 6,6 g maleinske kiseline u 46ml acetona. Talog koji nastaje nakon hlađenja je filtriran, ispran s 10 ml acetona i osušen. Talog (približno 23 g) je kristaliziran iz 120 ml vrućeg etanola. Talog koji nastaje nakon hlađenja je filtriran, ispran i osušen.
Prinos: 20 g (82%)
Talište: 132,0-133,5°C
Enantiomerski odnos: 98/2 (HPLC mjerenje na Chiral AGP 100x4 mm koloni)
IR: ν (KBr, cm-1): 3270 (b); 2935; 2850, 1581; 1484; 1436; 1349; 1293 (s); 1205 (s); 1067; 1047; 999 (s); 865 (s); 830; 800, 682, 558.
1H-NMR i 13C-NMR spectra were the same as those of the raceme compound (primjer 4/b).
c) Priređivanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid citrata
2,43 g (7,75 mmol) (+)-/R/-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida otopljeno je u 15ml acetona uz blago zagrijavanje, zatim je dodano 5ml otopine 1,63 g (7,75 mmol) limunske kiseline u acetonu. Odvajanjem bijele ljepljive tvari dobiva se prah nakon dodatka 5 ml metanola. otopina je zamrznuta do sljedećeg dana. Talog je filtrrian, ispran acetonom, pa osušen. Dobiveno je 3,99 g (98%) produkta. Talište: 163-165°C.
13C-NMR: (otapalo:DMSO/CDCl3; standard: CDCl3; MHz: 75,4) δ [ppm]: 175,2 (COOH); 169,9 (2C, 2 COOH); 138,6 (2-piridin), 134,7 (4-piridin); 131,0 (CCl); 129,9 (3-piridin); 125,0 (6-piridin); 122,5 (5-piridin); 76,0 (COH); 69,7(CHOH); 62,0 (NOCH2); 57,0 (CH2N); 51,5 (2C, 2 x piperidin NCH2); 42,3 (20, 2 x CH2); 21,0 (2C, 3- i 5-piperidin CH2); 20,0 (4-piperidin).
d) Priređivanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid monohidroklorida
0,88 g (2.8 mmol) (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-kloridne baze (priređena iz maleata pomoću otopine diklormetan/10% vodena otopina natrijeva karbonata) otopljeno je u 25 ml etilacetata i 0,87 ml eterske otopine 3,2 M klorovodične kiseline uz miješanje.
Nakon uparavanja otapala, dodano je 15 ml acetona ostatnom ljepljivom ulju i izazvano je kristaliziranje dodatkom nekoliko kapi etanola. Bijeli spoj je filtriran i ispran acetonom i dietileterom.
Prinos: 0,8 g (81,6%)
Talište: 127-131°C
Cl % (ionski): 12,1% (teorijski: 10,1%)
IR (KBr, cm-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019,1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
e) Priređivanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid dihidroklorid
0,65 g (2,0 mmol) (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil kloridne baze (priređena iz maleata pomoću otopine diklormetan/10% vodena otopina natrijeva karbonata) otopljeno je u 25 ml etilacetata te je dodano 1,4 ml eterske otopine 3,2 M klorovodične kiseline, uz miješanje.
Nakon uparavanja otapala, dodano je 15 ml acetona ostatnom ljepljivom ulju i izvršeno je kristaliziranje dodatkom nekoliko kapi etanola. Bijeli spoj je otfiltriran i ispran hladnim acetonom i dietileterom.
Prinos: 0,4 g (55,0 %)
Talište: 160-164 °C
Cl % (ionski): 18,5 % (teorijski: 18,3 %)
IR (KBr, cm-1): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527,1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350, 1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125, 1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Primjer 6.
a) Priređivanje (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina razdvajanjem racemičkog spoja
1,74 g (5,9 mmol) racemičkog N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina otopljeno je u 15ml etanola, pa je otopini zatim dodano 2,1 g (5,9 mmol) /+/-dibenzoil-D-vinske kiseline. Kristaliziranje je vršeno na sobnoj temperaturi, izdvojena sol je filtrirana, isprana etanolom i osušena. 2,1 g produkta je zatim kristaliziralo dva puta iz etanola da se dobije 0,33 g (17%) (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid~3-karboksamidinske soli dibenzoil-D-vinske kiseline (talište: 156-158°C), (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin oslobađa se iz dobivene soli razdjeljenjem između 2M otopine K2CO3 i kloroforma, uparavanjem kloroformne otopine te izdvajanjem s eterom. Prinos: 0,11 g (13%).
Talište: 123-126°C.
IR: u (KBr, cm-1): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667.
Zakretanje: [α]D = + 4,5° (c = 1, metanol).
Da se odredi optička čistoća produkta, maleni uzorak prevede se u odgovarajući klorni spoj, (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid postupkom diazotiranja koji je opisan u primjeru 4/a, te je njegova optička čistoća određena pomoću HPLC na Chiral AGP koloni. Određena ovom metodom, optička čistoća produkta koja je postignuta ovim postupkom razdvajanja je 96%.
b) Priređivanje (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina razdvajanjem recemičkog spoja
Slijedom postupka koji je opisan u a), ali ovaj put korištenjem (-)-dibenzoil-1-vinske kiseline za razdvajanje, prinos dobivene dibenzoil-tartaratne soli bio je 20%, a talište je bilo 156,5-158°C. Nakon oslobađanja baze, dobiven je (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinl)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin s optičkom čistoćom 96%.
Zakretanje: [α]d = - 4,5° (c = 1, metanol).
Talište i IR spektar identični su onima za drugi enantiomer.
c) Priređivanje (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidine monohidroklorida
(S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidinska baza koja je priređena u primjeru 6/a otopljena je u izopropanolu. Dodana je ekvivalentna količina izopropanolne otopine klorovodične kisleine. Kristalizirana monohidrokloridna sol je filtrirana i osušena.
Talište: 164-165,5°C
IR: ν (KBr, cm-1): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862, 2710, 2690, 2655, 1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112,1052,1010, 962, 944, 880, 797, 670.
d) Priređivanje (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidin maleata
Maleatna sol (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidinske baze koja je priređena u primjeru 6/a priređena je dodatkom ekvivalenta maleinske kiseline u izopropanolnoj otopini.
Talište: 148-150,5°C.
IR: ν (KBr, cm-1): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451, 1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Primjer 7.
Priređivanje (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida diazotiranjem
Diazotiranjem sukladno postupku koji je opisan u primjeru 4, te razlaganjem diazonijeve soli, 5 g (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidnil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksiamidin, koji je priređen u primjeru 6/a razdvajanjem N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina, transformira se u (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorid. Dobiva se 4,4 g (82%) produkta. Svojstva dobivenog produkta identična su onima koji su dani za drugi enantiomer u primjeru 5.
Baza reagira s maleinskom kiselinom postupkom koji je prikazan u primjeru 5, pa se dobiva odgovarajuća maleatna sol, čija su svojstva identična onima koja su navedena u primjeru 5.
Claims (9)
1. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time.
2. (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time.
3. (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidin i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time.
4. Uporaba N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina i njegovih optički aktivnih enantiomera, naznačena time što se odnosi na priređivanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida i njegovih optički aktivnih enantiomera.
5. Postupak priređivanja N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida i njegovih kiselih adicijskih soli, naznačen time što obuhvaća:
diazotiranje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina reakcijom s alkalnim nitritom u prisutnosti klorovodične kiseline, ili
diazotiranje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina reakcijom s alkalnim nitritom u prisutnosti klorovodične kiseline, te transformiranje dobivene baze u kiselu adicijsku sol.
6. Postupak priređivanja (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil kloida i (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida te njihovih kiselih adicijskih soli, naznačen time što obuhvaća:
diazotiranje (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina ili (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina reakcijom s alkalnim nitritom u prisutnosti klorovodične kiseline, ili
razdvajanje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksamidina, te diazotiranje dobivenog optički aktivnog (R)-(-) enantiomera ili (S)-(+) enantiomera u prisutnosti klorovodične kiseline reakcijom s alkalnim nitritom, ili
diazotiranje N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3~karboksamidina u prisutnosti klorovodične kisleine reakcijom s alkalnim nitritom, te izdvajanje željenog (R)-(+) ili (S)-(-) enantiomera razdvajanjem dobivenog racemata N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida, ili
transformiranje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida ili (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil klorida, koji su priređeni jednom inačicom postupka a)-c), u kiselu adicijsku sol.
7. N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time što su priređeni postupkom sukladno zahtjevu 5.
8. (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time što su priređeni postupkom sukladno zahtjevu 6.
9. (S)-(-)-(N)-[2-hidroksi-3-(1-piperidinil)-propoksi]-piridin-1-oksid-3-karboksimidoil-klorid i njegove kisele adicijske soli, naznačeni time što su priređeni postupkom sukladno zahtjevu 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
| PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020825A2 true HRP20020825A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020825 HRP20020825A2 (en) | 2000-04-18 | 2002-10-16 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (hr) |
| EP (1) | EP1274685B1 (hr) |
| JP (1) | JP5066638B2 (hr) |
| KR (1) | KR100742482B1 (hr) |
| CN (1) | CN1216868C (hr) |
| AT (1) | ATE332894T1 (hr) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (hr) |
| BG (1) | BG65889B1 (hr) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (hr) |
| CA (1) | CA2406266C (hr) |
| CY (1) | CY1107473T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (hr) |
| DE (1) | DE60121431T2 (hr) |
| DK (1) | DK1274685T3 (hr) |
| EE (1) | EE05085B1 (hr) |
| ES (1) | ES2267758T3 (hr) |
| HK (1) | HK1055741A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (hr) |
| IL (2) | IL152337A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA02010320A (hr) |
| NO (1) | NO323535B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ522017A (hr) |
| PL (1) | PL359826A1 (hr) |
| PT (1) | PT1274685E (hr) |
| RS (1) | RS51003B (hr) |
| RU (1) | RU2281282C2 (hr) |
| SI (1) | SI1274685T1 (hr) |
| SK (1) | SK287606B6 (hr) |
| UA (1) | UA75353C2 (hr) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200208460B (hr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| US7384936B2 (en) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
| ES2963910T3 (es) | 2008-06-26 | 2024-04-03 | Zevra Denmark As | Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática |
| EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| US20230226036A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-07-20 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating gaucher disease |
| JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー／エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
| US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020825A2 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| US5747486A (en) | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use | |
| DE60312998T2 (de) | 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten | |
| CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| AU2005229459B9 (en) | Therapeutic agents | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| MX2012013667A (es) | Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma. | |
| JP2008525401A (ja) | 治療薬 | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| EP1915364A1 (en) | Pyrazole derivatives as therapeutic agents | |
| US20040072883A1 (en) | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| CN110776548A (zh) | 一类含异丙醇胺亚结构的乙酰氧基熊果酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| PT94779B (pt) | Processo para a preparacao da diamida do acido n,n-bis-(alcoxi-alquil)-piridino-2,4-dicarboxilico e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| CZ282665B6 (cs) | Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: CYTRX CORPORATION, US |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20100406 Year of fee payment: 10 |
|
| ODBC | Application rejected |