JP2004501080A - ピリジン−1−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 - Google Patents
ピリジン−1−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501080A JP2004501080A JP2001576775A JP2001576775A JP2004501080A JP 2004501080 A JP2004501080 A JP 2004501080A JP 2001576775 A JP2001576775 A JP 2001576775A JP 2001576775 A JP2001576775 A JP 2001576775A JP 2004501080 A JP2004501080 A JP 2004501080A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- hydroxy
- piperidinyl
- propoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 43
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound C=1C=C[N+]([O-])=CC=1C(N)=NOCC(O)CN1CCCCC1 QPANXJTVLHTKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N (3z)-n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CO\N=C(/Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SGEIEGAXKLMUIZ-PEZBUJJGSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YOKWHQQUPJRATK-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-piperidin-1-yl-3-(2h-pyridin-1-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C([C@H](O)CN1CCCCC1)ON1CC=CC=C1 YOKWHQQUPJRATK-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C#N)=C1 WOOVSQCALYYUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 QRGUYOXSVWPAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical group [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IKRZCYCTPYDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol Chemical compound C1C(O)C[N+]21CCCCC2 XEHJOSYPNNEARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- LQFHKUOSOCXNJN-UHFFFAOYSA-N OC(CO[N+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 Chemical compound OC(CO[N+]1(CC=CC=C1)[O-])CN1CCCCC1 LQFHKUOSOCXNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- -1 chloro compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
技術分野
本発明は、糖尿病の合併症の治療の為の医薬生成物の活性を有する成分の生産において中間体として用いられて良い、新たなピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン誘導体に関連する。即ち、本発明は化合物N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体(R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及び(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンに関連する。更に本発明は薬剤の活性を有する成分として用いられて良いN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の調製及び、中間物質として本発明の化合物を用いてこの化合物の光学的活性を有する鏡像異性体の調製に関連する。
【0002】
背景技術
N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−3−カルボキシミドイル塩化物及びいくつかの関連する化合物は、細胞のシャペロン発現を増加させる為の適切な有効試薬としてWO97/16439から周知である。この刊行物中、化合物は新規の化合物として明示され、当該化合物のN−酸化物誘導体が又請求されているが、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物の説明はなく、及びその調製方法も又記載が無い。
【0003】
WO00/50403中N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物は開示され、新規な化合物として請求され、その生産方法も又そこに記載されている。この化合物は、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−3−カルボキシミドイル塩化物の酸化により生成される。過酸による酸化の経過において、ピペリジン環及びピリジン環両方のN原子上で酸化を受けたビス−N−酸化物誘導体又はピペリジン−N−酸化物誘導体が優先的に形成され、それによって過酸による酸化は、酸化方法の過程に於いて、当該ピリジン−N−酸化物の形成の優先性を確保する為に、強酸の存在に於いて行わなければならない。しかし、この方法の収率は満足がいくものではない。N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミド−オイル塩化物の光学的活性を有する鏡像異性体が又WO00/50403中に記載されている。それらは、適切な光学活性開始物質を用いるラセミ化合物の調製に似た方法において調製される。
【0004】
N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体は、糖尿病の合併症、一次網膜症、神経障害及び腎症の治療に於いて有用のみならず同時に慢性のインスリン抵抗性を減らす事実を考慮すると、これら化合物は医薬生成物中の有用な活性成分である。しかし、医薬産業においてこれらの化合物が有用である為にそれらの生産の為のより容易な方法が必要である。
【0005】
発明の開示
我々は式(I)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンは新たな化合物であり、高純度及び高収率においてN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の簡素な生成を可能にする為の中間体として有用であることに気づいた。
【0006】
この所見に基づき、本発明はN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピペリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその酸添加塩に関連する。本発明は又前述の化合物、(R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及び(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの光学活性鏡像異性体及びこれらの化合物の酸添加塩に関連する。
【0007】
以後、「光学活性鏡像異性体」は80%以上、好適には90%以上、一層好適に96%以上の光学的純度がある化合物、即ち当該化合物は指定の光学活性鏡像異性体をこの質量比以上含む化合物を言う。「酸添加塩」は鉱物又は有機塩類を有する化合物から、周知の方法により生産される塩を言う。
【0008】
上に述べたように、本発明の化合物は、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の生産に於いて中間体として使用して良い。従って、本発明は、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体の調製におけるN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体の用途に関連する。
【0009】
本発明の化合物N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボクス−アミジンは好適に以下の方法により調製される。
【0010】
3−シアノ−ピリジンは開始化合物として使用され、式(II)の3−シアノ−ピリジン−1−オキシドは文献〔J. Chem. Soc. 3680 (1959) 〕から周知であり、酸化により生産できうる。過酸は過酸化物として、好適には、m−クロロ−過安息香酸が用いられる。従って、得られた生成物は、結晶化により精製されるが、原産物は合成の次の段階において又使用されて良い。
【0011】
式(II)の3−シアノ−ピリジン−1−オキシドをヒドロキシルアミンと反応させることにより、式(III )の3−ピリジン−アミドキシム−1−オキシドが生産される。当反応は適切な水性溶液中、室温で、3−シアノ−ピリジン−1−オキシドと過剰に添加したヒドロキシルアミンを反応させ、その場でその塩化水素塩が重炭酸ナトリウムにより水中で遊離させることにより行われる。それゆえ、生成する沈澱物は結晶化により容易に単離及び精製される。
【0012】
式(I)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンは、式(III )の3−ピリジン−アミドキシム−1−オキシドから、その化合物を反応性3−(1−ピペリジノ)−2ヒドロキシ−プロパン誘導体とを反応させることにより調製される。試薬として1−ハロ又は、1,2−エポキシ誘導体が使用されて良いが、好適には環状の誘導体、2−ヒドロキシ−4−アゾニアスピロ〔3,5〕ノナンのハロゲン化物が試薬として用いられるべきである。最も好適な試薬は式(IV)の2−ヒドロキシ−4−アゾニアスピロ〔3,5〕ノナン塩化物である。反応はアルカリ性の塩基中で、適切なアルコール、好適には1−3個の炭素原子のアルカノール、更には好適には溶媒としてエタノールを用いて行われる。試薬は任意の目的で添加されて良い。好適に、反応性3−(1−ピペリジノ)−2−ヒドロキシ−プロパン誘導体は僅かに過剰に添加される。反応は上昇した温度、好適には、溶媒の沸点で行われる。
【0013】
このようにして得た式(I)の化合物は、基剤として単離され、生物学的に有効なN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の調製において中間体として使用され、又は当該化合物は鉱物もしくは有機酸を有する酸添加塩に転換される。従って、モノもしくは二塩酸塩、マレイン酸塩、又は他の任意の酸添加塩が調製されて良く、それらは、先に記述した最終生成物の調製に於いて、中間体として、化合物の使用に対して適切である。しかし、中間体としてN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンを単離することは必要ではない。N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の合成における次の段階は又式(I)の化合物の単離をすることなく行われうる。
【0014】
光学的活性を有する生成物の調製が望まれた時、転換の前、式(I)の化合物は、十分周知の分割の方法により、ジアステレオマー塩対の形成に対して適切な光学活性を有する酸とそれを反応されることにより分割できうる。要請される光学的純度の塩が得られた時、光学活性を有する塩基がそれから遊離されうる。しかる後、もし必要なら、酸添加塩は鉱物又は有機酸を有する塩基から生産されて良い。次いで塩基又は塩は、本発明の方法の次の段階の為に用いられる。
【0015】
本発明に従い、塩化水素酸の存在中のジアゾ化により式(I)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンは、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物に転換される。ジアゾ化は温度約−5〜0℃で、アルカリ性亜硝酸塩、好適には亜硝酸ナトリウム塩の徐々の添加を伴い通常の方法により行われる。塩酸の存在中、このようにして得たジアゾニウム塩は、式(V)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物にするジアゾ化の温度で分解する。次いで冷却の間反応混合物はアルカリ性にされ、生成物は通常の方法により塩基の形態において単離される。得られた塩基は、もし必要なら更に精製又は、鉱物もしくは有機酸を有する酸添加塩に転換される。好適には、マレイン酸塩又はクエン酸塩が式(V)の化合物から形成されるが、それは又塩化水素又は任意の医薬的に許容できる酸添加塩に転換される。
【0016】
式(V)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の光学活性鏡像異性体はラセミ化合物の分割により調製される。分割は塩形成の為の、その適切な光学活性形態を用いて、ジアステレオマー塩対、好適にはジベルゾイル酒石酸の形成により再度行われる。
【0017】
もし、上記の式(I)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンのジアゾ化が光学活性鏡像異性体に対して行われるなら、式(V)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の逆の旋回体が形成され満足のいく光学的純度の鏡像異性体が得られる。従って、本発明の方法の他の版に従い、光学活性を有する式(V)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物は、式(I)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの適切な光学活性鏡像異性体に対し上記ジアゾ化を行うことにより、得られる。従って、得られた塩基は要請されれば更に精製され、又は酸添加塩は鉱物もしくは有機酸により形成されて良い。
【0018】
本発明の有利性は即ち、中間体として本発明の式(I)の化合物の使用により、有用な生物学的作用を持つ高度に純粋なN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の生成を可能にすることである。
で述べたWO00/50403に記載の方法とは反対に、ここにおいてこの化合物は、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−3−カルボキシミドイル塩化物の酸化により調製され、この今の方法において、抗拮的な反応の生成物の出現は考慮しない。本発明の方法により、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の塩基形態が高純度で得られる。この次点まで、これは、冗長な精製により、又はマレイン酸塩からの塩基の遊離によってのみ可能であった。
【0019】
本発明の更なる有利性は即ち、本発明のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンは、各中間生成物の単離及び/又は精製を伴わず、十分な純度を得ながら上記の段階の合併により調製され及び以下の実施例中により詳細に示されて良い。このように中間体N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの生成が医薬生産の環境において可能になり、生物学的に有効なN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の工業的な生産が可能となる。
【0020】
本発明を実行する最適な方法
本発明を以下の実施例により示す。
実施例1.
3−シアノ−ピリジン−1−オキシド(式IIの化合物)の調製
86g(0.378mol )の76%m−クロロ過安息香酸を20〜25℃で730mlのジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタン中の3−シアノ−ピリジンの38.3g(0.378mol )の溶液220mlを20〜28℃で添加する。反応混合物を24時間に渡り20〜24℃で撹拌する。反応の最後に、溶媒を蒸発させる。蒸発残留物質を430mlのメチルtert−ブチルエーテル中で分解し、沈澱物をろ過、洗浄及び乾燥する。59gの原生成物を得る。熱したエタノールから2度原生成物を再結晶化することにより、174〜176.5℃で融解する36.6g(80%)の純粋な3−シアノ−ピリジン−1−オキシド(刊行物:174〜175℃;J. Chem. Soc. 3680 (1959))を得る。
【0021】
実施例2.
3−ピリジン−アミドキシム−1−オキシド(式III の化合物)の調製
25.41g(0.366mol )のヒドロキシルアミン塩酸及び36.6g(0.305mol )の3−シアノ−ピリジン−1−オキシドを540mlの水中に溶かし、次いで、30.72g(0.366mol )の炭酸水素ナトリウムを小分けして添加する。反応混合物を2時間に渡り20〜25℃で撹拌する。懸濁をろ過し、沈澱を水で洗い、乾燥し、メタノールと水の9:1の混合物から再結晶化する。冷却中に分離する沈澱物をろ過し、洗浄及び乾燥する。分解する間212〜215℃で融解する37.3g(80%)の表題の化合物を得る。
IR:υ(KBr, cm−1) : 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792。
【0022】
実施例3.
a)N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン(式Iの化合物)の調製
13.5g(0.34mol )の水酸化ナトリウムを35mlの水に溶かし、溶液を10℃に冷却する。60.75g(0.34mol )の2−ヒドロキシ−4−アゾニアスピロ〔3,5〕ノナン塩化物を添加し、反応混合物を40分に渡り5〜10℃で撹拌する。540mlのエタノール及び40.5g(0.26mol )の3−ピリジン−アミドキシム−1−オキシドを添加する。反応混合物を2時間に渡り、還流冷却器の下で加熱する。溶液を冷却し、分離した塩化ナトリウムをろ過し、100mlのエタノールで洗浄し、次いで溶媒を蒸発させ飛ばす。蒸発残留物をジエチルエーテルで分解し、冷却器中で分離した沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄、乾燥及びイソプロパノールから加熱し結晶化する。130〜132.5℃で融解する47.4g(62%)の表題の化合物を得る。
IR:υ(KBr, cm−1) : 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901, 782, 662, 531。
【0023】
b)N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン一塩酸塩
得た式(I)の塩基をエタノールに溶かし、1等量のエタノール塩酸溶液を添加する。溶液を蒸発させ、残留物をイソプロパノールで分解する。分離した塩をろ過し、洗浄及び乾燥する。N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン一塩酸塩を得る。融点:142〜144.5℃。
1 H−NMR:(溶媒:DMSO;指示物:DMSO;MHz:75.4)δ〔ppm〕:
9.65(bs,1H,NH+);8.42(s,1H,2−ピリジン);8.22(d,1H,6−ピリジン);7.58(d,1H,4−ピリジン);7.42(t,1H,5−ピリジン);6.50(s,2H,NH2);5.72(d,1H,OH);4.24(bm,1H,OCH);3.86(m,2H,NOCH2);3.42(m,2H,2×NCHeq);3.18(m,2H,NCH2);2.92(m,2H,2×NCHax);1.36−1.8(m,6H,3−,4−及び5−ピペリジン)。
13 C−NMR:(溶媒:DMSO;指示物:DMSO;MHz:75.4)□〔ppm〕:
148.2(CNO);139.2(2−ピリジン);135.9(6−ピリジン);131.8(3−ピリジン);126.3(5−ピリジン);122.9(4−ピリジン);74.9(CHOH);63.6(NOCH2);58.9(NCH2);53.6及び51.9(2C,2×ピペリジンNCH2);22.1(2C,3−及び5−ピペリジン);21.2(4−ピペリジン)。
Mohrに従うCl − 含有率(計算/測定):10.7/10.45。
【0024】
実施例4.
a)N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物(式Vの化合物)の調製
40mlの水中の6.1g(0.088mol )の亜硝酸ナトリウム溶液を−5〜0℃で110mlの1M塩酸中の20g(0.068mol )のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミンに対して滴下、−5℃に冷却する。反応混合物を−5℃〜0℃で1.5時間に渡り撹拌し、次いで即座に冷却(t<7℃)し、当該混合物をpH10.5〜11.5に7MのNaOH溶液でアルカリ性にする。その溶液を180mlのジクロロ−メタンを用いて3回抽出し、有機層をプールし、無水MgSO4により乾燥、ろ過、冷却及び蒸発する。このようにして得た、濃厚な油を130mlのメチル−tert−ブチルエーテル中で分解する。懸濁を12時間に渡り冷蔵し、次の日沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥する。90〜91.5℃で融解する18g(85%)の表題の化合物を得る。
IR:υ(KBr, cm−1) : 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, 1290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665。
【0025】
b)N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイルクロリドマレートの調製
先に記載したように調製された50gの塩基を50mlのアセトン中に溶かし、等量(1.85g)のマレイン酸をそれに対し添加する。分離した沈殿物をろ過、アセトンによる洗浄及び乾燥する。生成物をエタノールにより再結晶化する。150.5〜154.5℃で融解する、6.0g(87%)のN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイルクロリドマレート(1:1)を得る。
1 H−NMR:(溶媒:DMSO;指示物:DMSO;MHz:300)□〔ppm〕:
8.55(s,1H,2−ピリジン);8.35(d,1H,6−ピリジン);7.68(d,1H,4−ピリジン);7.55(m,1H,5−ピリジン);6.00(s,2H,CH=CH);4.23−4.48(m,3H,CH−OH及びNOCH2);2.95−3.50(m,6H,3NCH2);1.20−1.90(m,6H,ピペリジン:3CH2)。
13 C−NMR:(溶媒:DMSO;指示物:DMSO;MHz:75.4)□〔ppm〕:
167.6(2C,2 COOH);141.0(2−ピリジン);136.8(6−ピリジン);136.4(2C,CH=CH);133.4(CCl);131.9(3−ピリジン);127.2(4−ピリジン);123.6(5−ピリジン);77.9(NOCH2);63.6(CH2N);58.3(CHOH);52.0−55.0(2C,ピペリジン:2NCH2);22.6及び21.7(3C,ピペリジン:3CH2)。
【0026】
c)(R,S)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物一塩酸塩の調製
0.64g(2.0mmol)の(R,S)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物塩基を20mlの酢酸エチルに溶かし、0.64mlのエーテル溶液の3.2M塩酸を撹拌の間に添加する。粘気のある沈澱物が形成される。溶媒を蒸発させた後、15mlのアセトンを添加し一晩冷蔵する。沈澱物をエタノールのいくつかの滴により結晶化し、次いで白い吸湿性の物質を素早くろ過し、デシケーター中で五酸化リンにより乾燥させる。
収率:0.4g(56.3%)
融点:115〜122℃
Cl%(イオン):11.2%(理論上:10.1%)
IR(KBr, cm−1) : 3240,3060,2950,2860,2760,1575,1550,1465,1450,1431,1310,1293,1240,1195,1155,1120,1090,1075,1045,1005,945,925,830,792,715,671,550。
【0027】
実施例5.
(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の、ラセミ化合物の分割による調製
54g(0.172mol )のラセミN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物を720mlの無水エタノール中に溶かす。完全に溶かした後、64.7g(0.172mol )の(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸一塩酸塩を添加する。播種後、それは室温で結晶化され、次いで分離された沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥する。得られた残留物を無水エタノールにより二度結晶化する。38g(65%)の(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物ジベンゾイル−L−酒石酸塩を得る。
【0028】
次いで、このようにして得た38g(0.056mol )の酒石酸を230mlの1MのK2CO3溶液に添加し、混合物を3×225mlのジクロロメタンにより抽出する。有機相をプールし、無水MgSO4により乾燥、木炭により処理、ろ過及び蒸発させる。化合物をヘキサンによる結晶化により、粗製塩基からの純粋な形態において得る。収率:14.0g(80%)。融点:91〜93℃
IR:υ(KBr, cm−1) : 3181,2938,2800,1575,1555,1473,1431,1350,1300,1286,1251,1232,1186,1162,1555,1095,1055,1044,1020,1011,963,928,908,899,850,831,803,700,670。
1 H−NMR:(溶媒:CDCl3;指示物:CDCl3;MHz:300)δ〔ppm〕:
8.62(s,1H,2−ピリジン);8.20(d,1H,6−ピリジン);7.64(m,1H,4−ピリジン);7.26(m,1H,5−ピリジン);4.24(d,2H,NOCH2);4.02(m,1H,OCH);2.58(m,2H,NCH2);2.32(m,4H,2×ピペリジンNCH2);1.5−1.6(m,4H,3−及び5−ピペリジン);1.42(m,2H,4−ピペリジン)。
13 C−NMR:(溶媒:CDCl3;指示物:CDCl3;MHz:75.4)δ〔ppm〕:
140.0(2−ピリジン);137.5(6−ピリジン);132.7(CNO);132.4(3−ピリジン);125.5(5−ピリジン);123.8(4−ピリジン);78.8(OCH);64.9(NOCH2);60.6(NCH2);54.6(2C,2×ピペリジンNCH2);26.0(2C,3−及び5−ピペリジン);24.1(4−ピペリジン)。
【0029】
b)(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイルクロリドマレートの調製
18.0gの粗製(方法a由来の蒸発残留物)又は単離した塩基を62mlのアセトン中に溶かし、次いで46mlのアセトン中の6.6gのマレイン酸溶液を添加する。冷却中分離される沈殿物をろ過し、10mlのアセトンにより洗浄し乾燥する。沈殿物(約23g)を120mlの熱したエタノールにより結晶化する。冷却中分離される沈殿物をろ過し、洗浄及び乾燥する。
収率:20g(82%)
融点:132.0〜133.5℃
鏡像異性体 比率:98/2(キラルAGP 100×4mmカラムによるHPLC測定)
IR:υ(KBr, cm−1) : 3270 (b);2935,2850,1581,1484,1436,1349,1293 (s);1205 (s);1067;1047;999 (s);865 (s);830;800,682,558。
1H−NMR及び13C−NMRスペクトルはラセミ化合物のものと同じであった(実施例4/b)。
c)(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイルクロリドシトレートの調製
2.43g(7.75mmol)の(+)−/R/−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物を、徐々に温めながら、15mlのアセトン中に溶かし、次いでアセトン5ml中の1.63g(7.75mmol)のクエン酸の溶液を添加する。当該溶液を次の日迄冷蔵する。沈殿物をろ過、アセトンにより洗浄及び乾燥する。3.99g(98%)の生成物を得る。
融点:163〜165℃
13 C−NMR:(溶媒:DMSO/CDCl3;指示物:CDCl3;MHz:75.4)δ〔ppm〕:
175.2(COOH);169.9(2C,2 COOH);138.6(2−ピリジン);134.7(4−ピリジン);131.0(CCl);129.9(3−ピリジン);125.0(6−ピリジン);122.5(5−ピリジン);76.0(COH);69.7(CHOH);62.0(NOCH2);57.0(CH2N);51.5(2C,2×ピペリジンNCH2);42.3(2C,2×CH2);21.0(2C,3−及び5−ピペリジンCH2);20.0(4−ピペリジン)。
【0030】
(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物一塩酸塩の調製
(ジクロロメタン/10%水性炭酸ナトリウム溶液を用いてそのマレイン酸塩から調製した)0.88g(2.8mmol)の(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物塩基を25mlの酢酸エチルに溶かし、そして3.2Mの塩酸の0.87mlのエーテル溶液を撹拌しながら添加する。
【0031】
溶媒を蒸発後、15mlのアセトンを残留した粘気のある油に添加し、エタノールのいくつかの滴の添加により結晶化する。白い化合物をろ過し、アセトン及びジエチルエーテルにより洗浄する。
収率:0.8g(81.6%)
融点:127〜131℃
Cl%(イオン):12.1%(理論上:10.1%)
IR:(KBr, cm−1) : 3510,3365,3120,3075,2950,2930,2890,2855,2725,2655,2568,2527,1620,1600,1562,1483,1460,1428,1407,1350,1335,1294,1238,1197,1170,1125,1072,1019,1002,942,910,877,859,825,802,708,671,629,608,556,501。
【0032】
e)(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物二塩酸塩の調製
(ジクロロメタン/10%水性炭酸ナトリウム溶液を用いてそのマレイン酸塩から調製した)0.65g(2.0mmol)の(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物塩基を25mlの酢酸エチルに溶かし、そして3.2Mの塩酸の1.4mlのエーテル溶液を撹拌しながら添加する。
【0033】
溶媒を蒸発させた後、15mlのアセトンを残留した粘気のある油に添加し、エタノールのいくつかの滴の添加により結晶化する。白い化合物をろ過し、冷却アセトン及びジエチルエーテルにより洗浄する。
収率:0.4g(55.0%)
融点:160〜164℃
Cl%(イオン):18.5%(理論上:18.3%)
IR:(KBr, cm−1) : 3510,3365,3120,3075,2950,2930,2890,2855,2725,2568,2527,1620,1600,1562,1483,1460,1428,1407,1350,1335,1294,1238,1197,1170,1125,1072,1019,1002,942,910,877,859,825,802,708,671,629,608,556,501。
【0034】
実施例6.
a)(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの、ラセミ化合物の分割による調製
1.74g(5.9mmol)のラセミN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンを15mlのエタノール中に溶かし、次いで2.1g(5.9mmol)の/+/−ジベンゾイル−D−酒石酸を溶液に添加する。室温で結晶化され、分離された塩をろ過、エタノールにより洗浄及び乾燥する。次いで2.1gの産物を0.33g(17%)の(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンジベンゾイル−D−酒石酸塩(融点:156〜158℃)を得る為にエタノールにより2度結晶化する。
【0035】
(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキス−アミジンを2MのK2CO3溶液及びクロロホルムの間の分配、クロロホルム溶液の蒸発及びエーテルによる単離により得た塩から遊離させる。
収率:0.11g(13%)
融点:123〜126℃
IR:υ(KBr, cm−1) : 3398,3188,2936,2800,1647,1600,1560,1500,1426,1245,1226,1033,942,907,800,667。
回旋:〔α〕D=+4.5℃(c=1、メタノール)。
【0036】
生成物の光学的純度を決定する為に、少量の試料を対応のクロロ化合物、(S)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物へと、実施例4/aに記載したシアゾ化の方法により転換し、その光学的純度をキラルAPGカラムを用いるHPLCにより決定する。この方法により決定された、記載の分割方法により得られる生成物の光学的な純度は96%である。
【0037】
b)(R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの、ラセミ化合物の分割による調製
a)に記載の方法に従い、しかしこの時(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸を分割の為に用いて、得られたジベンゾイル−酒石酸塩の収率は20%であり、この融点は156.5〜158℃である。これから塩基を遊離した後、光学的純度96%のこの(R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンを得る。
回旋:〔α〕D=−4.5℃(c=1、メタノール)
この融点及びIRスペクトルは、他の鏡像異性体と同様である。
【0038】
c)(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン一塩酸塩の調製
実施例6/aにより調製された(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキス−アミジン塩基をイソプロパノールに溶かす。等量のイソプロパノール塩酸を添加する。結晶化された一塩酸塩をろ過し乾燥する。
融点:164〜165.5℃
IR:υ(KBr, cm−1) : 3400,3317,3191,2948,2862,2710,2690,2655,1651,1562,1429,1407,1308,1232,1112,1052,1010,962,944,880,797,670。
【0039】
d)(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンマレートの調製
実施例6/aにより調製される(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン塩基のマレイン酸塩をイソプロパノール溶液中の等量のマレイン酸の添加により調製する。
融点:148〜150.5℃
IR:υ(KBr, cm−1) : 3465,3381,3360,3092,3058,2945,2855,1651,1619,1582,1561,1499,1474,1459,1451,1432,1318,1352,1250,1230,1204,1086,1035,1015,931,867,805,797,782,696,675,564。
【0040】
ジアゾ化による(S)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の調製
実施例4記載の方法に従うジアゾ化のしかる後ジアゾニウム塩の分解により、実施例6の下、N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの分割により調製された5gの(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンを(S)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物へと転換する。4.4g(82%)の生成物を得る。得られた生成物の特性は実施例5において得た他の鏡像異性体と同様である。
【0041】
塩基は、実施例5において得られる方法によりマレイン酸と反応し、従って対応のマレイン酸塩を得る。その特性は又実施例5に於いて得られるものと同様である。
Claims (9)
- N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
- (R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
- (S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその酸添加塩。
- N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及びその光学活性鏡像異性体を調製するためのN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジン及びその光学活性鏡像異性体の利用。
- N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及びその酸添加塩を調製する為の方法であって:
a)塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応させることによりN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンのジアゾ化をし
又は、
b)塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることによりN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンのジアゾ化をし、そして得られた塩基の酸添加塩への転換
を含んで成る方法。 - (R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及び(S)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物及びそれらの酸添加塩を調製する為の方法であって、
a)塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることにより(R)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンもしくは(S)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンのジアゾ化をし、又は
b)N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンの分割、及び塩酸の存在においてアルカリ性亜硝酸塩との反応をさせることにより、得られた光学活性(R)−(−)鏡像異性体もしくは(S)−(+)鏡像異性体のジアゾ化をし、
又は
c)塩酸の存在において、アルカリ性亜硝酸塩と反応をさせることによりN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキサミジンのジアゾ化、及び得られたラセミ体N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物から分割することにより、要された(R)−(+)もしくは(S)−(−)鏡像異性体の単離をし、
又は
d)a)−c)記載のいずれか一つの方法の異型により調製された、(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物もしくは(S)−(−)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル塩化物の、酸添加塩への転換
を含んで成る方法。 - 請求項5記載の方法により調製されるN−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物及びその酸添加塩。
- 請求項6記載の方法により調製された(R)−(+)−N−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物及びその酸添加塩。
- 請求項6記載の方法により調製された(S)−(−)−(N)−〔2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ〕−ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシミドイル−塩化物及びその添加塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP0001583 | 2000-04-18 | ||
HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
PCT/HU2001/000046 WO2001079174A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501080A true JP2004501080A (ja) | 2004-01-15 |
JP5066638B2 JP5066638B2 (ja) | 2012-11-07 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001576775A Expired - Lifetime JP5066638B2 (ja) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | ピリジン−1−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7126002B2 (ja) |
EP (1) | EP1274685B1 (ja) |
JP (1) | JP5066638B2 (ja) |
KR (1) | KR100742482B1 (ja) |
CN (1) | CN1216868C (ja) |
AT (1) | ATE332894T1 (ja) |
AU (2) | AU2001254997B2 (ja) |
BG (1) | BG65889B1 (ja) |
BR (1) | BRPI0110184B8 (ja) |
CA (1) | CA2406266C (ja) |
CY (1) | CY1107473T1 (ja) |
CZ (1) | CZ301576B6 (ja) |
DE (1) | DE60121431T2 (ja) |
DK (1) | DK1274685T3 (ja) |
EE (1) | EE05085B1 (ja) |
ES (1) | ES2267758T3 (ja) |
HK (1) | HK1055741A1 (ja) |
HR (1) | HRP20020825A2 (ja) |
HU (1) | HUP0001583A2 (ja) |
IL (2) | IL152337A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02010320A (ja) |
NO (1) | NO323535B1 (ja) |
NZ (1) | NZ522017A (ja) |
PL (1) | PL359826A1 (ja) |
PT (1) | PT1274685E (ja) |
RS (1) | RS51003B (ja) |
RU (1) | RU2281282C2 (ja) |
SI (1) | SI1274685T1 (ja) |
SK (1) | SK287606B6 (ja) |
UA (1) | UA75353C2 (ja) |
WO (1) | WO2001079174A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200208460B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
US7384936B2 (en) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
TW200831479A (en) * | 2006-09-26 | 2008-08-01 | Cytrx Corp | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases |
ES2963910T3 (es) | 2008-06-26 | 2024-04-03 | Zevra Denmark As | Uso de Hsp70 como regulador de la actividad enzimática |
EP2646044B1 (en) | 2010-11-30 | 2019-08-28 | Orphazyme A/S | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
HUE052158T2 (hu) | 2016-04-29 | 2021-04-28 | Orphazyme As | Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez |
HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
US20230226036A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-07-20 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating gaucher disease |
JP2024500632A (ja) | 2020-11-19 | 2024-01-10 | ゼブラ デンマーク エー/エス | アリモクロモルクエン酸塩及びその中間体の調製プロセス |
US20240115558A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-04-11 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for the treatment of niemann pick disease, type c, in patients with er type missense mutations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4689838B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2011-05-25 | シトルックス コーポレイション | N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-16 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
-
2003
- 2003-11-10 HK HK03108135A patent/HK1055741A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4689838B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2011-05-25 | シトルックス コーポレイション | N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5066638B2 (ja) | ピリジン−1−オキシド誘導体及びその医薬的に有効な化合物へと転換する為の方法 | |
MXPA02004594A (es) | Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios. | |
CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
JP2005507367A (ja) | 1,4−二置換ベンゾ縮合化合物 | |
AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
DE60104825T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-substituierten (s)-nikotin-derivaten und zwischenverbindungen | |
NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
FI91638B (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
US20040072883A1 (en) | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
JPS6348250A (ja) | 2−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
IE61385B1 (en) | Derivatives of tetrahydrofuran and tetrahydrothiophen | |
KR100503518B1 (ko) | 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법 | |
JPS5984866A (ja) | N−置換ニコチン酸アミド,その塩,それらの製造方法およびそれらを含む医薬 | |
KR100390777B1 (ko) | 피리돈 유도체의 제조방법 | |
CZ447199A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky | |
NO773303L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzylaminer | |
NO823659L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080417 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080627 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120228 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20120329 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120712 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150824 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5066638 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |