SK14562001A3 - Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14562001A3
SK14562001A3 SK1456-2001A SK14562001A SK14562001A3 SK 14562001 A3 SK14562001 A3 SK 14562001A3 SK 14562001 A SK14562001 A SK 14562001A SK 14562001 A3 SK14562001 A3 SK 14562001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fluorophenyl
amino
pyrimidyl
alkyl
group
Prior art date
Application number
SK1456-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
L�Szlo R�V�Sz
Achim Schlapbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9908531.8A external-priority patent/GB9908531D0/en
Priority claimed from GBGB9908532.6A external-priority patent/GB9908532D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK14562001A3 publication Critical patent/SK14562001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Predložený vynález sa týka substituovaných azolov a ich použitia pri liečení ochorení sprostredkovaných TNFa a IL-1, ako je reumatoidná artritída a ochorenie metabolizmu kostí, napríklad osteoporózy.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca
kde a je atóm dusíka alebo atóm uhlíka;
b je skupina CH, keď a je atóm dusíka, alebo atóm kyslíka, keď a je atóm uhlíka;
------ znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu v závislosti od toho, či azolovým kruhom je imidazolový alebo oxazolový kruh;
Z je atóm dusíka alebo skupina CH;
W je skupina -NRS-Y-, -0- alebo -5-, kde R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti L až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama väzba;
R2 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH2, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R3 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykioalkyiová skupina obsahujúca 3 až Ϊ8 atómcv uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, alebo metylénaminoguanidinylová skupina (to znamená skupina -CH=N-NH-C(NK).NH2), keď každá z nich je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylové skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme cusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
R5 je aryiová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituované na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
a ich esterov a kyslých adičných solí.
Skôr a kdekoľvek inde v opise predloženého vynálezu znamenajú termíny halo alebo atóm halogénu atóm jódu, atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru.
Vo zvláštnom uskutočnení predložený vynález poskytuje 4-fenyl-5-[(2-substituovaný)-4-pyrimidyl alebo -pyridyl]oxazol všeobecného vzorca I, alebo jeho farmaceutický prijateľný a štiepitelný ester alebo jeho kyslú adičnú sol (kde číslovanie atómov oxazolovéhc kruhu je uvedené ďalej, vo všeobecnom vzorci II).
Zvláštny aspekt podľa predloženého vynálezu teda poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca II
kde
Z je atóm dusíka alebo skupina CH;
W je skupina -NR6-Y-, -0- alebo -S-, kde R° je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylové skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama väzba;
R12 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý je nezávisle vybraný zo skupiny ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidcskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH?, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R13 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkyiová skupina obsahujúca 3 až 13 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo metylénaminoguanidinylová skupina (to znamená skupina -CH=N-NH-C (NH) . NH?) , keď každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlí.<a substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylové skupina prípadne substituovaná aikyiovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne monoalebo disubstituovaná na atóme dusíka aikyiovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
R15 je arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá z nich je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca i až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
a jej farmaceutický prijateľné a štiepitelné estery a kyslé adičné soli.
Keď je R3 heteroarylová skupina, je to výhodne pyridylová skupina (napríklad 4-pyridylová skupina) alebo pyrimidylová skupina, keď každá z nich je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka aikyiovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Keď je R13 cykloalkylová skupina, je to výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, zvlášť 5 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklohexylová skupina), prípadne substituovaná, napríklad 1 alebo 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Keď je R13 heterocykloalkylová skupina, je to výhodne N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm, napríklad atóm dusíka alebo atóm kyslíka a je prípadne substituovaná, napríklad 1 alebo 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Keď R15 je arylová skupina, je to výhodne fenylová skupina.
Keď je R15 cykloalkylová skupina, je to výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropylcvá skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina. R15 môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná, obvykle mono-substituovaná, napríklad fenylová skupina obvykle substituovaná v polohe metá alebo para, atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka substituovanou atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo skupinou -NR7R8, kde
.:-...
R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka .
Keď je Y alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, je to výhodne alkylénová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, a je prípadne substituovaná, napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovou skupinou), atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo aminoskupinou.
Výhodnejšie je R“ fenylová skupina substituovaná, výhodne mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou obsahujúcou atóm halogénu, napríklad 4-fluórfen-l-ylová skupina, alebo 3-CFj, 3-C1, 3,4-difluór substituovaná fenylová skupina.
Výhodnejšie je R1' atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, pyridylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 arómy uhlíka, keď každá je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylové skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Vo výhodnom aspekte predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca 11'
kde
R15' je fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, trihalometylovou skupinou alebo skupinou -NR'R8, kde R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroaralkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka;
R10 je atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina, tioamidoskucina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R13' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, pyridylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylcvá skupina, N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylové skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
Z je atóm dusíka alebo skupina CH a
W' je skupina -NH-Y'-, -0- alebo -S-, kde Y' je skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama väzba, a jej farmaceutický prijateľné a štiepiteľné estery a kyslé adičné soli.
Výhodne je R15' nesubstituovaná alebo monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovou skupinou), alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metoxyskupinou), hydroxylovou skupinou alebo skupinou CF3.
R10 je výhodne atóm halogénu, napríklad atóm fluóru alebo skupina CF3.
R13' je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazi.nylová skupina, alebo N-mono- alebc dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá z týchto skupín je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, karboxylová skupina, karbonylové skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina.
W' je výhodne skupina -NH-Y-, kde -Y''- je skupina -CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama väzba.
Predložený vynález výhodne zahŕňa nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca II:
4- (4-Fluór f enyl) - 5- (2 - [ 1 — (S) - fenyletyl] amino-4-pyrimidyl) -2-N-morfolinyloxazol;
- (4-Fluór f enyl) - 5- (2 - [1- (5! - fenyletyl] amino-4-pyrimidyl) -2-N-piperidinyloxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-(1-(5)-fenyletyl] amino-4-pyrimidyl)-2-(4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl·)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-(1-(5) -fenyletyl] amino-4-pyrimidyl)-2-(4-metylpiperidin-l-yl)oxazol;
4- (4-Fluórfenyl) - 5- (2 - [1- (S) - fenyletyl] amino-4-pyrimidyl) -2-(4-etylpiperazin-l-yl)oxazol;
4- (4-Fluór f enyl )-5-(2-(1-( S. -fenyletyl] amino-4-pyrimidyl)-2-N,N-dietylaminooxazol;
4- (4-Fluórfenyl) -5- (2- [1-(5) -fenyletyl] amino-4-pynmidyl) -2- (4-NH-piperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-F1uórfenyl)—5—(2—[1—'S -fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2- (4-N-acetylpiperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[1-(51 -fenyletyl] amino-4-pyrimidyl)-2- (4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-(1-(5 -fenyletyl ] amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol;
4- (4-Fluórfenyl) -5- (2- [1- (5) -fenyletyl] amino-4-pyrimidyl) -2- (1-amino-l-metyl)etyloxazoi;
4- (4-Fluór f enyl) -5-(2-(1-(51 -fenyletyl] amino-4-pyrimidyl) -2-(1-hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl) oxazol;
4- (4-Fluór f enyl) -2- (1-hydr oxy-4 -metyl) piper idín-1-y 1) -5- (2 - [cyklopropylmetyl]aminc-4-pyridvl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NK-CLperidin-l-yl) -5-(2-(1-(S)-fenyletyl)-amino-4-pyridyl)oxazol;
e e
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol ;
4- (4-Fluórfenyl) -2- (4-W-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(1-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N- (2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridyl)oxazol;
4- (4-Fluórfenyl) -2- (4-Λ7- (2-hydroxy-2-metyl) propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol a
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazol.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje 1-[(2-substituovaný)-4-pyrimidyl]-2-fenylimidazol všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľný alebo štiepitelný ester alebo jeho kyslú adičnú soľ. (Číslovanie atómov imidazoloyého kruhu je uvedené ďalej vo všeobecnom vzorci III).
Ďalší aspekt podlá predloženého vynálezu sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca III
kde
W je skupina -NR6-Y-, -O- alebo -S-, kde R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama väzba;
R22 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH?, ktorá je pripadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R23 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, alebo metylénamino13 guanidinylová skupina (to znamená skupina -CH=N-NH-C(NH).NH2) , keď každá je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
R25 je arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo aminoskupina prípadne monc- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm;
a ich farmaceutický prijateľných a štiepitelných esterov a kyslých adičných solí.
Keď je R23 arylová skupina, je to výhodne fenylová skupina prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina ob14 sahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm.
Keď je R23 heteroarylová skupina, je to výhodne pyridylová skupina (napríklad 4-pyridylová skupina alebo 3-pyridylová skupina) , pyrimidylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina alebo benzofurylová skupina, keď každá je prípadne substituovaná napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, amincskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm.
Keď R je cykloaikylová skupina, je to výhodne cykloaikylcvá skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, zvlášť 5 až 6 atómov uhlíka (napríklad cyklohexylová skupina), prípadne substituovaná, napríklad 1 alebo 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Keď je R23 heterocykloalkylová skupina, je to výhodne N-heterocyklyícvá skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadŕ r r e * * r * ŕ r ’ 1 r ľ ne obsahujúca ďalší heteroatóm, napríklad atóm dusíka alebo atóm kyslíka a je prípadne substituovaná, napríklad 1 alebo 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Keď R25 je arylová skupina, je to výhodne fenylová skupina.
Keď je Rt5 cykioalkylová skupina, je to výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina. R25 môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná, obvykle mor.o-substituovaná, napríklad fenylová skupina, obvykle substituovaná v polohe metá alebo para, atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka substituovanou atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou alebo skupinou -NR7R3, kde R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylové skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylaikylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka .
Keď je Y alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, je to výhodne alkylénová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, a je prípadne substituovaná, napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovou skupinou), atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúr * cou 1 až 4 atómy uhlíka alebo aminoskupinou.
Výhodnejšie je R22 fenylová skupina substituovaná, výhodne mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo skupinou obsahujúcou atóm halogénu, napríklad 4-fluórfen-l-ylová skupina, alebo 3-CF3, 3-C1, 3,4-difluór substituovaná fenylová skupina.
Výhodnejšie je R23 atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vinylová skupina, fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, benzofurylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, nortropanylová skupina, piperazinylová skupina, metylénaminoguanidinylová skupina alebo N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná atómom halogénu, hydrcxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou, prípadne obsahujúcou 1 až 6 atómov u.tlíka, aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm.
X je výhodne skupina -NH-Y'-, -0- alebo -S-, kde Y' je skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama väzba. X je najmä skupina -NH-CH (CH3) -.
Výhodné uskutočnenia podlá predloženého vynálezu teca poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca III' r r
kde
R25' je fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovcu skupinou, trihalogénmetylovou skupinou alebo skupinou -NR7R8, kde R' a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka;
R10 je atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina, tioamidoskupina, aminoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R23' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vinylová skupina, fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, ber.zofurylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, nortropanylová skupina, piperazinylová skupina, metylénaminoguanidinylová skupina alebo N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hyčroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou, prípadne obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúcou ďalší heteroatóm a
W' je skupina -NH-Y'-, -0- alebo -S-, kde Y' je skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama väzba, a ich farmaceutický prijateľné a štiepiteľné estery a kyslé adičné soli.
R25' je výhodne nesubstituovaná alebo monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou i až 4 atómy uhlíka (napríklad metylovou skupinou), alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metoxyskupinou) , hydroxylovou skupinou alebo skupinou CF3.
Výhodne je R23' atóm halogénu, vinylová skupina, fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, benzofurylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, piperidinylová skupina, nortropanylová skupina alebo metylénaminoguanidinylová skupina, keď každá z nich je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, pripadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocykr r ŕ r atómov v kruhu a prípadne lylovou skupinou obsahujúcou 5 až obsahujúcou ďalší heteroatóm.
Výhodne je R10 atóm halogénu, skupina CF3.
napríklad atóm fluóru alebo
Výhodne alebo priama je W' skupina väzba.
-NH-Y', ak Y' je skupina -CH-(CH3)Predložený vynález zahŕňa nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca III:
3- Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl) imidazol;
4- Bróm-2-(4-fluórmetylfenyl)-1-(2-cyklohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yi)-1-(2-[1-(S) -fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(4-Fl uórfenyl )-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S) - fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidy1)-4-(3-pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-l-(2-[l-(S) - fenyletyl]amino-4-pyrimidy1)-4-(2-tienyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2 — [1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(5)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4 -(2-N-morfolinyl)pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[ 1— (5)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-tienyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlórtiofen-2-yl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(5)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-metoxyfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluórfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlór-4-fluórfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlórfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(me tylénaminoguanidinylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—l-(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-etoxykarbonyl)piperidin-1-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyi)-1-(2-(1— (5)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-1-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(5)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-metyl)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(5)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-W-terc-butyloxykarbonylnortropan-3b-yl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol;
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-cyklopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-y1imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxynortropan-3b-yl)imidazol a
2-(4-Fluórfenyl)-1—(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-l-ylimidazol.
Je vhodné, ak je Y substituovaná alkylénová skupina, keď zlúčeniny všeobecného vzorca II a III obsahujú aspoň 1 asymetrický atóm uhlíka v tejto alkylénovej skupine. Predložený vynález zahŕňa vznikajúce diastereoizoméry a enantioméry. Výhodné ale je, keď napríklad na farmaceutické využitie podľa predloženého vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca II a III v čistej alebo takmer čistej epimérnej forme, napríklad ako prostriedky, kde sú zlúčeniny prítomné vo forme tvorenej aspoň 90%, výhodne napríklad aspoň 95% jedného epiméru (to znamená, obsahujú menej ako 10%, napríklad menej ako 5% inej epimérnej formy). Výhodné epiméry zlúčenín všeobecného vzorca II a III sú opísané ďalej v príkladoch.
V predloženom opise označujú termíny ako heteroarylové skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka heteroarylové, heteroarylalkylové alebo heterocykloalkylové substituenty obsahujúce aspoň 3 kruhové atómy, z ktorých aspoň jeden je heteroatóm, napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry a ktoré sú v prípade heteroarylalkylových skupín obsahujúcich 4 až 19 atómov uhlíka viazané cez alkylénovú skupinu obsahujúcu aspoň 1 atóm uhlíka. Termín heteroarylová skupina znamená v predloženom opise nenasýtené cyklické skupiny obsahujúce heteroatómy vrátane furylovej, benzofurylovej, tienylovej a podobných skupín.
Nové oxyzoly a imidazoly podlá predloženého vynálezu, najma zlúčeniny všeobecných vzorcov II, II', III a Ilľ a špecifické zlúčeniny uvedené skôr, sa tu označujú ako činidlá podía predloženého vynálezu.
Činidlá podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú voľné hydroxylové skupiny môžu tiež existovať vo forme esterov, napríklad farmaceutický upotrebiteľných fyziologicky štiepitelných esterov a samotné sú zahrnuté v rámci vynálezu. Tieto farmaceutický upotrebiteľné estery sú výhodne esterové preliečivá, ktoré môžu prechádzať solvolýzou alebo štiepením za fyziologických podmienok na zodpovedajúce činidlá podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú voľné hydroxylové skupiny. Vhodné, farmaceutický upotrebiteľné esterové preliečivá sú odvodené od karboxylových kyselín, monoesterov uhličitej kyseliny alebo karbámových kyselín, výhodne od esterov odvodených od prípadne substituovaných nižších alkáncvých kyselín alebo arylkarboxylových kyselin.
Činidlá podía predloženého vynálezu môžu tiež existovať vo forme solí, napríklad farmaceutický prijateľných solí a samotné sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú kyslé adičné soli s konvenčnými kyselinami, ako sú • r « napríklad minerálne kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná; alebo organické kyseliny, napríklad alifatické alebo aromatické karboxylové alebo sulfónové kyseliny, napríklad octová, propiónová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, maleínová, fumarová, hydroxymaleínová, pyrohroznová, pámová, metánsulfónová, toluénsulfónová, naftalénsulfónová, sulfanylová alebo cyklohexylsulfámová kyselina; a tiež aminokyselina, ako je arginín a lyzín. U zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú kyslé skupiny, napríklad voľnú karboxyskupinu, zahŕňajú farmaceutický upotrebiteľné soli, tiež soli kovov alebo amóniové soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté a amónne soli, ktoré sú tvorené amoniakom alebo vhodnými organickými amínmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca
Iľ
kde R13', R15', R10 a Z sú definované skôr a W je skupina -NH-, je možné pripraviť' reakciou zodpovedajúceho medziproduktu všeobecného vzorca IV alebo IV'
kde R13' a R10 sú definované skôr, so zodpovedajúcim derivátom R15'-NH2. Reakciu je možné uskutočniť napríklad za varu reaktantov v organickom rozpúšťadle, napríklad dichlóretáne, napríklad v prítomnosti dietoxytrifluórbóranu. Potom je možné v prípade potreby získanú zlúčeninu všeobecného vzorca II previesť na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca II” alebo nechať inak reagoMedziprodukt všeobecného vzorca IV je možné pripraviť riadenou oxidáciou zodpovedajúceho 5-(2-metyltio-4-pyrimidyl)-4-fenylimidazolu, napríklad s použitím oxidačného činidla ako je mCPBA (mecachlórperbenzoová kyselina) , vhodne v organickom rozpúšťadle ako je metylénchlorid. Zodpovedajúci 5-(4-pyrimidyl/pyridyl)-4-fenyloxazol je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho acetofenór.u všeobecného vzorca V alebo V'
kde R10 je definované skôr, so zodpovedajúcim amidom vzorca
R13'C-(O)NH; typicky za zvýšenej teploty. Zlúčeniny všeobecného vzorca V a V' je možné pripraviť bromáciou zodpovedajúceho acetofenónu, napríklad 2-(2-metyltio-4-pyrimidyl)acetofenónu. Acetofenón je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho N-metoxy-N-me25 tylbenzamidu so zodpovedajúcim pyrimidínom, napríklad 4-metyl-2-(metyltio)pyrimidínom, napríklad za chladenia v organickom rozpúšťadle obsahujúcom tetrahydrofurán.
Predložený vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II
kde R13', R15', R10 a Z sú definované skôr a W je skupina -NH-, ktorý zahŕňa reakciu zodpovedajúceho medziproduktu všeobecného vzorca IV alebo IV'
(IV)
N : iv') a Z sú definované skôr, so zodpovedajúcim amínom
R15'-NH2 a v prípade potreby prevedenie získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prijatelný a štiepitelný ester alebo jej kyslú adičnú scľ.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca
III
kde R23', R25' a R10 sú definované skôr a W' je skupina -NH- alebo -0-, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I”, v ktorej je R23' atóm halogénu, napríklad brómu, so zodpovedajúcim ketónom alebo medziproduktom R23', napríklad trialkylstanánovým medziproduktom R23'. Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti redukčného činidla, ako je BuLi alebo PdCl2(PPh3); za varu reaktantov a/alebo podľa potreby v organickom rozpúšťadle. Potom je možné v prípade potreby previesť získanú zlúčeninu všeobecného vzorca III” na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca III” alebo nechať inak reagovať.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III”, kde R23' je atóm halogénu, napríklad brómu, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho medziproduktu všeobecného vzorca VI
kde R10 je definované skôr, so zodpovedajúcim derivátom vzorca R25'-NH? alebo R2'-0H. Reakciu je možné uskutočniť napríklad za varu reaktantov v organickom rozpúšťadle, napríklad dichlóretáne, napríklad v prítomnosti dietoxytrifluórbóranu.
Zodpovedajúci 1-(2-metyltio-4-pyrimidyl)-2-fenyl-4-brómimidazol je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho 2-fenyl-4-brómimidazolu so 4-chlór-2-metyltiopyrimidínom, napríklad v prítomnosti KN(TMS)2 v organickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid. 2-Fenyl-4-brómimidazol je možné získať odstránením trimetylsilanyletoxymetylovej skupiny zo zodpovedajúceho 1-trimetylsilanyletoxymetyl-2-fenyl-4-brómimidazolu, ktorý je možné pripraviť zo 4,5-dibróm zlúčeniny, ktorú je možné pripraviť fenyláciou známeho 2,4,5-tribróm-l-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)imidazolu (Tetrahedron Letters (1998), 39(29), 5171-5174); napríklad spôsobom opísaným ďalej v príkladoch.
Vynález v ďalšom aspekte zahŕňa spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca III
W'
kde R3', R25' a R10 sú definovaná skôr a W' je skupina -N.4- alebo -0-, ktorý zahŕňa reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorej R23' je atóm halogénu, napríklad brómu so zodpovedajúcim ketónom R23' alebo aktivovaným prekurzorom R23', napríklad trialkylstanánom aktivovaným prekurzorom R23', a potom v prípade potreby prevedenie získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo na jej farmaceutický prijateľný a štiepiteľný ester alebo jej kyslú adičnú soľ.
Alternatívne spôsoby prípravy činidiel podľa predloženého f 28 vynálezu sú opísané v príkladoch a patria do rámca predloženého vynálezu.
Syntéza činidiel podlá predloženého vynálezu je ďalej opísaná v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-(4-Fluórfenyl-5- (2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morfolinyloxazol
a) 4-Fluór-2-(2-metyltio-4-pyrimidyl)acetofenón
K roztoku 2,48 ml (17 mmol) diizopropylamínu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri -?8°C 10 ml 1,6 M roztoku (12 mmol) n-BuLi v hexáne. Zmes sa mieša 5 minút. V 2 ml tetrahydrofuránu sa rozpustia 2 g (14,5 mmol) 4-metyl-2-(metyltio)pyrimidínu a tento roztok sa pridá po kvapkách do skôr uvedenej zmesi, ktorá sa potom mieša 30 minút pri teplote -73°C. V 3 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 2,66 g (14,5 mmol) 4-fluór-ŕí-metoxy-2V-metylbenzamidu a pomaly sa pridá do reakčnej zmesi. Zmes sa v priebehu 45 minút vytemperuje na teplotu miestnosti, naleje do vody a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia do sucha a získa sa 2,5 g (65¾) žltých kryštálov (po rekryštalizácii zo zmesi terc-butylmetyléter/hexán).
XH-NMR (200 MHz, CDClj) : 3,00 (s,3H); 6,30 (s, 1H;vinyl-H enol-formy); 7,00 (d,lE), 7,50 (dd,2H), 8,20 (dd,2H); 8,7 ’d,2H). Vzhladom ku keto-enol tautomérii závislej od pH môžu byť signály duplikované.
b) 4-Fluór-2-bróm-2-(2-metyltio-4-pyrimidyl)acetofenón
K roztoku 2 g (7,6 mmol) 4-fluór-2-(2-metyltio-4-pyrimidyl)acetofenónu v 40 ml octovej kyseliny sa pridá roztok 1,22 g (7,6 mmol) brómu v 5,6 ml octovej kyseliny. Pôvodne hustá zrazenina sa po 20 minútach takmer rozpustí, zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje terc-butylmetyléterom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia do sucha, pričom sa získa 2,6 g (100%) hnedého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
c) 4-(4-Fluórfenyl)-5-([2-metyltio]-4-pyrimidyl)-2-W-morfolinyloxazol
Zmieša sa 682 mg (2 mmol) 4-fluór-2-bróm-2-(2-metyltio-4-pyrimidyl)acetofenónu a 3,9 g (30 mmol) amidu morfolín-4-karboxylovej kyseliny (J. Org. Chem. 1987, 52, 3426) a zmes sa zahrieva ako tavenina 4 minúty na teplotu 150°C. Reakčná zmes sa roztrepe medzi metylénchlorid a 2N roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi acetón/hexán a získa sa zlúčenina uvede30 ná v názve vo forme bezfarebných kryštálov (140 mg; 19%).
1H-NMR (400 MHz CDC13) : 3,60 (dd,4H); 3,78 (dd,4H); 6,92 (d, IH) ;
7,02 (dd,2H), 7,90 (dd,2H), 8,32 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 372 (M+, 100).
d) 4-(4-Fluórfenyl)-5-([2-metylsulfinyl-4-pyrimidyl)-2-W-morfolinyloxazol
V dichlórmetáne sa rozpustí 135 mg (0,365 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-([2-metyltio]-4-pyrimidyl)-2-N-morfolinyloxazolu, zmes sa ochladí na teplotu 0°C a pridá sa 100 mg (0,49 mmol) mCPBA. Po 15 minútach sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 140 mg (95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
e) 4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-ΛΖ-morfolinyloxazol
nyl]
Zmes 140 mg (0,36 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-([2-metylsulfi4-pyrimidyl)-2-W-morfolinyloxazolu a 0,7 ml 1-(S)-fenyl31 etylamínu sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 120°C. Po odparení amínu sa zvyšok chromatografický čistí preparatívnou HPLC na kolóne LiChrosfer RP-18(Gilson HPLC-systém; kolóna: 125 mm x 25 mm ID) v gradiente zmesi MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min.. Získa sa 75 mg (44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
^-NMR (400 MHz; DMSO-dg) : zmes rotamérov; 1,41 (šd,3H); 3,50-3,60 (šs,4H); 3,68-3,76 (šs,4H); 4,81-5,10 (šs,lH), 6,71 (d,
1H); 7,00-7,30 (m,7H); 7,58 (šs,lH,NH); 7,93-8,16 (šs,2H); 8,23 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) El: 445 (M+,100); 430 (50); 359 (10).
Príklad 2
4-(4-Fluórfenyl)-S- (2- [1-(S) -fenyl]etylamino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol
a) 4-(4-Fluórfenyl)-S- ([2-metyltio]-4-pyrimidyl)-2-W-piperidinyloxazol
Zmes 682 mg (2 mmol) 4-fluór-2-bróm-2-(2-metyltio-4-cyrimidyl) acetofenónu a 3,9 g (30 mmol) amidu piperidín-AZ-karboxylove j kyseliny (Pharmazie 1989, 44, 225) sa 5 minút taví pri teplote 155°C. Reakčná zmes sa extrahuje medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rekryštalizáciou z TBME a získa sa 210 mg (28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 370 (M+, 100).
b) 4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol
Zmes 220 mg (0,566 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-([2-metylsulfamyl-4-pyrimidyl)-2-W-piperidinyloxazolu (pripraví sa analogicky ako medziprodukt lb) a 0,9 ml 1-(S)-fenyletylamínu sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 120°C. Po odparení aminu sa zvyšok chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón-cyklohexylamín 5/95 a získa sa 135 mg (56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltých kryštálov.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : zmes rotamérov; 1,41 (d,3H); 1,60 (s, 6H); 3,55 (s,4H); 4,83-5,05 (šs,lH); 6,65 (d,lH); 7,03-7,31 (m, 7H) ; 7,53, (ŠS,1H,NH); 7,92-8,15 (šs,2H); 8,23 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 443 (M); 428 (40).
Nasledujúce zlúčeniny príkladov 3 až 7 sa pripravia analogickým postupom ako u zlúčenín príkladov 1 a 2:
Príklad Zlúčenina NMR Hmotnostné spektrum
3 CH, )— N F 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : zmes rotamérov . i (21 (t, 3H); 1,41 (šd, 3H); 3,55 (Šd, 4H) ; 3,60 (Šd, 4H); 4,09 (kv, 2H); 4,82-5,05 (ŠS, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,02-7,31 (m, 7H); 7,58 (ŠS, 1H, NH); 7,93-8,15 (ŠS, 2H); 8,37 (d, 1H), MS (e/z) EI: 457 (M+, 60) ; 442 (10); 401 (10); 387 (100) ; 105 (20) ,
4 <=H, HyO VvrCT ď F 1H-NMR (400 MHz; DMSO-dt, 120 ’C): 1,47 (d, 3H); 1,82-1,96 (m, 2H,; 2,01- 2,20 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 2,75-2,95 (m, 3H); 5,02- 5,11 (m, 1H); 6,81 (d, 1H) ; 7,06 (s, 1H, NH); 7,18 (dd, 2H); 7,23-7,30 (m, 5H); 8,02 (dd, 2H); 8,32 (d, 1H) MS (e/z) El: 457 (M+, 60); 442 (10); 401 (10); 387 (100); 105 (20) ,
5 C, N N\ 0 n'chj ch> ď F 1H-NMR (400 MHz; DMSO-dc) : zmes rotamérov ; i,os (t, 3H); 1,42 (Šd, 3H); 2,40 (kv, 4H); 2,49 (št, 4H); 3,58 (št, 4H); 4,82-5,07 (ŠS, 1H) ; 6,70 (d, 1H, ; 6,90-7,42 (m, 7H); 7,90- 8,10 (m, 3H); 8,73 (d, 1H) MS (s/z) EI: 472 (M+, 95); 457 (25); 401 (30); 388 (100); 375 (60); 360 (30); 105 (60)
Príklad Zlúčenina NMR Hmotnostné spektrum
6 ch3 h-n^^A \ „ch3 CH, N i _ / 2 \\ // CH, 3 / N F 1H-NMR (4 00 MHz; DMSO-d6) : zmes rotamérov , 1,20 (t, 6H) ; 1,42 (d, 3H); 3,53 (kv, 4H); 4,83-5,03 (ŠS, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,05- 7,45 (m, 7H); 7,53 (ŠS, 1H) ; 7,92-8,13 (m, 2H) ; 8,23 (d, 1H) MS (e/z) EI: 431 (M+, 100); 416 (50); 359 (10); 120 (50); 105 (40) 95 (20)
7 CH. HA-'**/ /? CHi •Čk’rO / N F 1H-NMR (400 MHz; CDClj) : 1,43 (s, 9H); 1,53 (šs, 3H); 1,80 (škv, 2H); 2,05 (šd, 2H); 2,82-3,05 (m, 3H) ; 4,00-4,16 (m, 2H); 5,00 (ŠS, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,98 (Št, 2H); 7,11- 7,28 (m, 5H); 7,83 (dd, 2H); 8,21 (d, 1H) MS (e/z) EI: 543 (M+, 30); 442 (50); 387 (90); 105 (60) ,
Príklad 8
4- (4-F luórf enyl) —5 — (2 — [1— (S) - f enyletyl] amino-4-pyri~idýl-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazol
Zmes 650 mg (1,19 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-[1-(£'-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-terc-butyloxykarbonylpiperidin-1-yljoxazolu (produkt príkladu 7) a 24 ml zmesi etanol-kcncentro35 vaná kyselina chlorovodíková (1:1) sa mieša 30 minút, potom sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pevná látka, ktorá sa čistí rekryštalizáciou z TBME a získa sa 180 mg (33%) hydrochloridu zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) HCl sol; zmes rotamérov: 1,42 (šs,3H);
1,93-2,08 (m,2H); 2,19-2,31 (m,2H), 2,98-3,11 (m,2H); 3,28-3,48 (ni,3H); 4,75-5,25 (šs,lH); 6,82 (šs,lH); 6, 98-7,43 (m,7H); 7,82 (d,lH); 7,90-8,22 (m,2H); 8,38 (šs,lH); 8,95 (šs,2H,NH2). Hmotnostné spektrum (e/z) El: 443 (M+) ; 387 (80); 105 (100).
Príklad 9
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyrimidyl)-2- (4-NH-piperidin-l-yl)oxazol
Pri teplote 0°C sa v 8 ml zmesi CH2CI2/CF3COOH (1:1) rozpustí 1,12 g (2,27 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-cyklcpropylmetylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-terc-butyloxykarbonylpiperidin-l-yl)oxazolu (pripraví sa analogicky ako v príklade 7) a zmes sa mieša 10 minút pri teplote 10-15°C. Reakčná zmes sa naleje do chladného 2N roztoku hydroxidu sodného, vyzrážaná pevná látka sa oddelí filtráciou a rekryštalizuje sa zo zmesi etanol-’nexán, pričom sa získa 775 mg (87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
1H-NMR (400 MHz; CDC1;) : 0,20 (šs,2H); 0,53 (šd,2H); 1,03 (šs,
IH); 1,82-1,98 (m,2H); 2,15 (šd,2H); 2,80 (št,2H); 3,02-3,12 (m, IH); 3,12-3,30 (m,4H); 5,24 (šs,lH,NH); 6; 8 6 (d,lH); 7,12 (t,
2H); 8,05 (šs,2H); 8,32 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) Cm/ES-: 392,1 (M-H, 100); hmotnostné spektrum (e/z) Cm/ES+: 394,0 (MH+, 100).
Príklad 10
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2 —[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-W-acetylpiperidin-l-yl)oxazol
V zmesi tetrahydrofurán/pyridín (1,0 ml/0,5 ml) sa rozpustí 44,4 mg (0,1 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazolu a 1 hodinu sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s 0,007 ml (0,1 mmol)acetylchloridu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pena, ktorá sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/hexán 10/90 až 25/5 a získa sa 40 mg (90%) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-dg, 120°C): 1,48 (d,3H); 1,71-1,97 (m,2H); 2,04 (s,3H); 2,07-2,15 (m,2H); 3,05-3,21 (šs,2H); 3,21-3,30 (m, IH); 3,95-4,15 (šs,2H); 5,03-5,11 (m,1H); 6,82 (d,1H); 7,10 (d,lH,NH); 7,18 (dd,2H); 7,23-7,30 (m,5H); 8,03 (dd,2H); 8,35 (d, IH) .
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 485 (M+) ; 470 (60); 442 (20); 387 (80); 105 (55).
Príklad 11
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol
V 5 ml xylénu sa rozpustí 44,4 mg (0,1 mmol) 4-(4-fluórfe nyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazolu a nechá sa 2 hodiny reagovať pri 125°C s 23 ~z 10% Pd/C za preoublávania reakčnej zmesi vzduchom. Zmes sa filtruje, odparí do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na sili-'.agéli za elúcie zmesou acetčn-cykichexán 20/80 a získa sa 10 ~z (23%) zlúčeniny uvedenej v názve vc forme žltej peny.
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 437 (MT; 50); 422 (50).
Príklad 12
4-(4-Fluórfenyl)-Ξ-(2-]1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimrdyl -1-(1-piperazinyl)oxazol
V 2,6 mi chloroformu sa rozpustí 130 mg (0,251 mmcl 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-[1-(S'-fenyletylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-stcxykarbonylpiperazin-i-yl)oxazclu a pri teplote 60°C sa nechá reagovať s 0,113 ml (0,83 mmol) trimetylsilyljodidu. Po 3 hccrnác? =a pridá druhý podiel, to znamená 0,113 ml (0,83 mmol) trtmetylsilyljodidu a reakčná zmes sa 21 hodín zahrieva na teplotu 60°C.
Potom sa pridajú 3 ml 6M HCI v 1-propanole a zmes sa mieša, pokiaľ sa nerozpusti a potom sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pena, ktorá sa chromatograficky čistí na stlikagéli za elúcie zmesou THME-MeOH-koncentrovaný amoniak 90/9/1 až 85/15/1,5) a získa sa 80 mg (72¾) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) , zmes rotamérov: 1,40 (d,3H); 2,79-2,83 (m,4H); 3,52 (m,4H); 4,80-5,05 (šs,lH); 6,67 (d,1H); 7,03-7,33 (m,7H); 7,53 (šs,lH,NH); 7,91-8,15 (šs,2H); 8,23 (d,lH). Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 445 (MH*, 75).
Príklad 13
4-(4-ľluórfenyl)-S-(2-[1-(S)-fer.yletyl]amino-4-pyrimidyl·)-Ξ- (1-amino-l-metyl)etyloxazol
a) 4- (4-Fluórfenyl) -S - (2-metyltic-4-pyrimidyi) -2- (l-íV-ber.zylcxykarbonyl)amino-l-metyl)etyloxazol
Zmes 2,39 g (7 mmol) 4-fluór-2-bróm-2-(2-metyltio-4-cyrimidyl; acetcfenčr.u a 14 g (41 mrzol) amicu N-karbobenzyloxy-Z-metylalanínu sa 7 hodín zahrieva do varu v 35 ml xylénu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagélu za elúcie zmescu acetón/cyklohexár. 10/90 a získa sa 900 mg (27%) zlúčeniny uvedenej v názve.
b) 4- (4-Fluórfenyl) -S- (2-metylsulfinyl-4-pyrimidyl) -2- (l-.V-benzvloxykarbonyl)amino-l-metyl)etyloxazol
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustí 960 mg (2 mmol) 4-(4-fluórfenyl) -5- (2-metyltio-4-pyrimidvl) -2- (l-/V-benzyloxykarbonyl)-amino-l-metyl)etyloxazolu, ochladí na 0°C a nechá reagovať pri tejto teplote so 490 mg (2 mmol, 70% čistota) počas 30 minút. Reakčná zmes sa naleje do 2N roztoku uhličitanu scdnéhc a trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa pena, ktorá sa použije v nasledujúcom krčku bez ďalšieho čistenia.
c) 4-(4-Fluórfenyl)-č-(2-cyklcpropylmetylamino-4-pyrimidyl-2-(1-(W-benzylcxykarbony!)aminc-l-metyl)etyloxazol
Zmes 900 mg (1,6 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-metylsulľinyl-4-pyrimidyi)-2-(1-N-benzyloxykarbonyl)amino-l-metyl)etyloxazolu a 2 ml cyklopropylmetylamínu sa 1 hodinu zahrieva do varu.
iikagéli za elúcie zmesou acetór./cyklohexán 10/9C až 20/8C. Získa sa 670 mg (73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny.
• r 1H-NMR (400 MHz; DMSO-dg) , zmes rotamérov: 0,03-0,18 (šs,2H);
0,31-0,41 (šs,2H); 0,87-1,01 (šs,lH); 1,68 (s,6H); 2,94-3,09 (tn,2H); 5,03 (s,2H); 6,70 (d,lH); 7,20-7,40 (m,8H); 8,04-8,22 (šs,3H); 8,34 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 501 (M*, 20); 410 (20); 305 (50);
(100).
d) 4-(4-Fluórfenyl)-S-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-i-metyl)etyloxazoi
V 10C ml etanolu sa rozpustí 620 mg (1,25 mmol) 4-(4-fluórfenyi)-5-(2-cyklopropylmetylaminc-4-pyrimidyl) -2-(1-(N-benzyloxykarbonvl)amino-l-metyl)etyloxazolu a hydrogenlzu;e sa pri tlaku 100 kPa (1 atm) s 1,3 g 10% Pd/C. Po 1 hodine skončí spotreba vodíka. Pč/C sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí a výsledný produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/EtOH/konc. NH3 95/4,5/2,5 až 80/18/2 a získa sa 260 mg (57%) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-ds) , zmes rotamérov: 0,03-0,13 (šs,2H);
0,31-0,41 (šs,2H); 0,86-1,03 (šs,lH); 1,51 (s,6HI; 2,30 šs,2H, NH2) ; 3,03 (šs,2H); 6,93 (d,lH); 7,27 (dd,2H); 7,33 (št,lH,NH);
8,08-8,16 (šs,2H); 8,47 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 368,2 (MHT, 10C) .
Príklad 14
4-(4-Fluórfenyl·)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2- (1-hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl)oxazol
a) 4-Flučr-2-(2-fluórpyridin-4-yl)acetofenón
Zmes 0,93 ml (6,55 mmol) diizopropylaminu a 6 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -78°C a pridá sa 3,8 ml 1,6 M roztoku nBuLi v hexáne (6,08 mmol). Potom sa po kvapkách pridá 620 mg (5,4 mmol) 2-fluór-4-metylpyridínu a zmes sa mieša 30 minút v atmosfére argónu. Potom sa po kvapkách pridá roztok 1 g (5,46 mmol) 4-f luór-JV-metoxy-AZ-metylbenzamidu v 0,5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa v priebehu 10 minút vytemperuje na teplotu miestnosti. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným a odparia do sucha, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo žltých kryštálov. Čistenie rekryštalizáciou z horúceho TBME poskytne 630 mg (50%) požadovanej zlúčeniny vo forme pevnej bielej látky.
•H-NMR (200 MHz; CDC13) : 4,35 (s,2H); 6,88 (s,lH); 7,08-7,30 (m,
3H); 7,99-8,15 (dd,2H); 8,20 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 233 (M+, 5); 123 (100).
b) 4-Fluór-2-bróm-(2-fluórpyridin-4-yl)acetofenón
Zmes 0,5 g (2,1 mmol) 4-fluór-2-(2-fluórpyridin-4-yl)acetofenónu a 4 ml octovej kyseliny sa nechá 2,5 hodiny za miešania reagovať pri teplote miestnosti s 0,34 g (2,1 mmol) brómu. Svetlo hnedý roztok sa odparí do sucha, rozpustí v éteri a trikrát sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia síranom sodným a odparia do sucha, pričom sa získa 0,67 g (100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltého oleja.
XH-NMR (200 MHz; CDC13) : 6,15 (s,lH); 7,10-7,38 (m,4H); 8,08 (dd, 2H); 8,23 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 232 (M-Br); 204 (10); 203 (12);
123 (100) .
c) 4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-fluórpyridin-4-yl)oxazol
K zmesi 6 g (19,23 mmol) 4-fluór-2-bróm-(2-fluórpyridin-4-yl)acetofenónu a 100 ml dimetylformamidu sa pridá 60 kvapiek nasýtenej kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva 6 minút na teplotu 145°C a potom 15 minút na teplotu 125°C. Reakčná zmes sa naleje do 2N roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát T3ME. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/hexán 1/9 a získa sa 1,92 g (39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
*H-NMR (400 MHz; DMSO-dc-) : 7,29 (S,1H); 7,48 (t,2H); 7,45 (d, 1H) , 7,69 (dd,2H); 8,32 (d,lH); 8,74 (s,lH).
Hirctr.cstné spektrum (e/z) ΞΞ: 258 (M+, 100); 230 (20); 202 (40).
d) 4- (4-Fluórfenyl) - 5- (2 - - (S) -fenyletyl] aminopyridin-4-yl) oxazol
F
Zmes 50 mg (0,19 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-fluórpyridin-4-yl)oxazolu a 0,5 ml S-(1)-fenylamínu sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu 180°C, odparí sa a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli, pričom sa získa 34 mg (50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 1,40 (d,3H); 4,96 (št,lH); 6,53 (d,
1H), 6,68 (s,lH); 7,11-7,40 (m,8H); 7,63 (dd,2H); 7,95 (d, 1H) ;
8,06 (s,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) ΞΙ: 359 (MT, 100); 344 (90); 272 (40); 120 (40); 105 (50).
e) 4-(4-Fluórfenyl)-S-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(l-hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl)oxazol
Zmes 100 mg (0,278 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]aminopyridin-4-yl)oxazolu a 1,4 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -40°C. Za miešania v argónovej atmosfére sa pri tejto teplote po kvapkách pridá 0,48 ml IM roztoku nBuLi v hexáne. Po 10 minútach sa pridá 0,09 ml (0,75 mmol) N-metyl-4-piperidónu a miešanie pokračuje 10 minút. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje TBME.
r r
Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 100/0/0 až 80/20/1 a získa sa 26 mg (20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej peny.
^-NMR (400 MHz; DMSO-d6) , zmes rotamérov: 1,20-1,33 (m, 2H) ; 1,40 (d,3H); 1,97-1,98 (šd,2H); 2,12 (s,0,9H); 2,17 (s,2,lH); 2,30-2,53 (m,4H); 4,91-5,03 (m, 1H) ; 5,67 (s,lH,OH); 6,50 ^d,lH);
6,69 (s,lH); 7,10-7,42 (m,8H); i, 61 (dd,2H); 7,93 (d,1H). Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 472 (M+, 25); 454 (20); 71 (100).
Príklad 15
4- (4-Fluórfenyl) (l-hydroxy-4-metyl)piperidin-l-yl) -5- (2- [cyklopropylmetyl]amino-4-pyridyl)oxazol
a) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-metyl)piperidín-1-y1)-5-(2-fluór-4-pyridyl)oxazol
Zmes 100 mg (0,38 mmoi) 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-fluórpyridin-4-yl,oxazolu a 1,4 ml tetrahydrofuránu sa ochladí v atmosfére argónu a za miešania na teplotu -40°C a v priebehu 5 minút sa pridá C,242 ml 1,6M roztoku (0,387 mmol) nBuLi v hexáne. Potom sa pridá N-metyl-4-piperidón a reakčná zmes sa mieša ďalších 5 minút pri teplote -40°C. Potom sa naLeje do nasýteného roztoku chloridu sodného ,a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 95/5/0,5 až 90/10/1 a získa sa 95 mg (67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 371 (M+, 20); 354 (10); 301 (20).
I
b) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(1-hydroxy-4-metyl)piperidin-l-yl)-5-(2-[cyklopropylmetyl]amino-4-pyridyl)oxazol
Zmes 90 mg (0,245 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-metyl)piperidin-l-yl)-5-(2-fluór-4-pyridyl)oxazolu a 4 ml (aminometyl)cyklopropánu sa 1,5 hodiny zahrieva v oceľovom autokláve na teplotu 190°C. Amín sa odparí a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NHj kone. 90/10/1 a získa sa 61 mg (60%) zlúčeniny uvedenej v názve.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 0,17 (škv,2H); 0,43 (škv,2H); 0,95-1,05 (m,lH); 1,88-1,98 (bd,2H); 2,07-2,18 (m,2H); 2,19 (s,3H);
2,46-2,50 (šs,4H); 3,08-3,12 (m,2H); 5,68 (s,lH,OH); 6,51 (d,
1H) ; 6,68 (s,lH); 6,87 (t,lH,NH); 7,32 (t,2H); 7,65 (dd,2H);
7,97 (d,1H) .
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 422 (M+, 30); 404 (30); 352 (30); 71 (100).
Príklad 16
4-(4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získajú sa bezfarebné kryštály v 83% výťažku.
1H-NMR (400 MHz; CDC13) : 1,16 (t,3H); 1,16-1,40 (m,6H); 1,61-1,81 (m,2H); 1,92-2,06 (m,4H); 2,40 (dt,2H); 2,48-2,61 (m,4H); 2,78 (šd,2H); 2,92 (s,lH,OH); 3,36 (m,lH); 4,53 (d,lH,NH); 6,45 (s,
1H); 6,67 (d,lH); 7,13 (t,2H); 7,63 (dd,2H); 8,08 (d,1H). Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 464 (M*, 60); 447 (50); 446 (55).
Príklad 17
4-(4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridyl)oxazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získajú sa krémovo sfarbené kryštály v 48% výťažku.
1H-NMR (400 MHz; CDC13) : 0,43 (m,2H); 0,66 (m,2H); 1,13 (t,3H);
2,02 (šd,2H); 2,34-2,46 (m,3H); 2,49-2,62 (m,4H); 2,78 (šd,2H);
3,06 (s,lH,OH); 5,17 !.s,1H,NH); 6,79 (dd,lH); 6,87 (s,lH); 7,13 (t,2H); 7,68 (dd,2H); 3,08 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 422 (M+, 50); 405 (28); 404 (30);
338 (28) ; 85 (100).
Príklad 18
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazol
a) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2 — fluór-4-pyridyl)oxazol
F
F
F
Zmes 2,1 g (4,76 mmol) 4-fluór-2-bróm-(2-fluórpyridin-4-yl)acetofenónu a 6 g (26,3 mmol) amidu 1-terc-butyloxykarbonylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny sa zahrieva 20 minút ako tavenina na teplotu 162°C. Reakčná zmes sa rozpustí v 10 ml metanolu a pridá sa 130 ml TBME. Zrazenina sa oddelí filtráciou, filtrát sa odparí do sucha a pridá sa k nemu zmes EtOH/HCl kone. (2 ml/2 ml) . Po 10 minútach sa zmes naleje do vody a trikrát extrahuje TBME. pH vodnej fázy sa upraví na ~10 pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia sa do sucha, pričom sa získa 177 mg (3,52 mmol; 8%) piperidín NH-analógu zlúčeniny uvedenej v názve, ktorý sa nechá reagovať so 150 mg (0,68 mmol) (BOC)2O 1 hodinu v 2 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a získa sa 270 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
b) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin—1—yl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyridyl)oxazol f »
Zmes 270 mg 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-2\7-terc-butyloxykarbonyl)-piperidin-l-yl)-5-(2-fluór-4-pyridyl)oxazol a 3 ml l-(S)-fenyletylamínu sa 2,5 hodiny zahrieva na teplotu 185°C. Potom sa zmes odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/hexán 1/1 až 100/0 a získa sa 145 mg (52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
'•H-NMR (400 MHz; DMSO-di,) , zmes rotamérov: 1, 40-1,45 (s,12H); 1,56-1,71 (m,2H); 2,00-2,08 (šd,2H); 2,90-3,05 (šs,2H); 3,08-3,19 (m,lH); 3, 90-4,02 (šd,2H); 4,90-5,00 (šs,lH); 6,49 ’d,lH); 6,66 (S,1H); 7,13-7,32 (m,8H); 7,60 (dd,2H); 7,91 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 542 (M+, 100); 485 (3C); 441 (30); 386 (60); 120 (60); 105 (60); 57 (75).
c) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazol
V 4 ml zmesi 1:1 EtOH/HCl kone. sa rozpustí 140 mg (0,258 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyridyl)oxazolu a po 5 minútach pri teplote miestnosti sa pridá voda a reakčné zmes sa extrahuje dvakrát TBME. Spojené organické fázy sa zmiešajú s nasýteným roztokom uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje triP P krát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia, pričom sa získa 90 mg (80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d?) , zmes rotamérov: 1,42 (d,3H); 1,58-1,70 (m,2H); 1,92-2,03 (m,2H); 2,08-2,30 (šs,lH,NH); 2,55-2,65 (dd, 2H); 2,92-3,03 (m,3H); 4,90-5,00 (m,IH); 6,48 (d,lH); 6,66 (s, IH); 7,15-7,33 (m,8H); 7,58 (dd,2H); 7,90 (d,IH).
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 442 (M+, 70); 386 (100); 105 (55).
Príklad 19
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol
a) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyklopropylmetyl)amino-4-pyridyl)oxazol
Zmes 200 mg (0,45 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5-(2-fluór-4-pyridyl)oxazolu a 2 ml (aminometyl)cyklopropánu sa 3,5 hodiny zahrieva do varu, potom sa odparí a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/hexán 4/6 a získa sa 190 mg (85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
b) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol
Uskutoční sa analogická reakcia so zmesou EtOH/HCl kone. ako u zlúčeniny 14.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 0,19 ;dd,2H); 0,45 (dd,2H); 0,95-1,06 (m,lH); 1,58-1,71 (dkv,2H); 1,92-2,01 (dd,2H); 2,08-2,28 (šs,lH, NH); 2,61 (dt,2H); 2,93-3,03 (m,3H); 3,10 (t,2H); 6,50 (d,lH);
6,67 (S,1H); 6,82 (t,lH,NH); 7,30 (t,2H); 7,65 (dd,2H); 7,97 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 393,2 (MH+, 60).
Príklad 20
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N- (2-hydrcxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl) -5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol
V etanole sa rozpustí 76 mg (0,19 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-[cyklopropylmetyl]amino-4-pyridyl)oxazolu a 0,1 ml (1,4 mmol) izcbutylénoxidu a zmes sa zahrieva v utesnenej nádobe 2 hodiny na teplotu 80°C. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografizky čistí na silikagéli, pričom sa získa 51 mg (57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 0,18 .dd,2H); 0,44 (dkv,2H); 0,93-1,05 (m,1H); 1,11 (s,6H); 1,84 (dq,2H); 1,99 (šd,2H); 2,21 (s,2H);
2,28 (št,lH); 2,82-2,91 (m,IH) ; 2,97 (šd,2H); 3,10 (t,2H); 4,07 (S,1H,OH); 6,49 (d,lH); 6,66 (s,lH); 6,82 (t,lH,NH); 7,31 (t,
2H) ; 7,63 (dd,2H) ; 7,97 (d, IH) .
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 465,3 (MH+) .
Príklad 21
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol
a) 4- (4-Fluórfenyl) -2- (4-AZ-terc-butyloxykarbonyl) piperidin-1-yl)-5-(2-cyklohexyl)amino-4-pyridyl)oxazol
V 2 ml cyklohexylamínu sa 4 hodiny zahrieva do varu 100 mg (0,226 mmol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-N-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl) -5- (2-fluór-4-pyndyl) oxazolu. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/hexán 4/6 a získa sa 74 mg (63%) zlúčeniny uvedenej v názve .
b) 4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamiηο-4-pyridyl)oxazol
NH
So 70 mg (0,13 mmol) 4-(4-f luórfenyl) -2-(4 -iV-tero-butyloxy9 r karbonyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexyl)amino-4-pyridyl)oxazolu sa uskutoční rovnaká reakcia ako u zlúčeniny 14 a získa sa 41 mg (74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltých kryštálov .
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 1,11-1,33 (m, 5H) ; 1,53-1,75 (m, 5H) ;
1,97 (šd,2H); 1,96 (šd,2H); 2,05-2,21 (šs,lH,NH); 2,61 (dt,2H);
2,52-3,03 (m,3H); 3,53-3,65 (m,1H); 6,47 (d,1H); 6,58 (d,lH,NH);
6,61 (S,1H); 7,30 (t,2H); 7,63 (dd,2H); 7,95 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 421,3 (MH+, 70).
Príklad 22
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazol
So 45 mg (0,11 mol) 4-(4-fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-(1-(5)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazolu a izobutylénoxidom sa uskutoční rovnaká reakcia ako u zlúčeniny 14 a získa sa 34 mg (66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej per. y.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 1,11 (s,6H); 1,42 (d,3H); 1,83 (škv,
2H); 1,98 (šd,2H); 2,22 (s,2H); 2,28 (št,2H); 2,81-2,91 (m,lH);
2,99 (šd,2H); 4,07 (s,lH,OH); 4,90-5,02 (m,1H); 6,48 (d,lH); 6, c~ (s,l.H); ”,15-,24 (m,2H); 7,25-7, 33 (m,6H); 7,60 (dd,2H); 7,92 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (e/z) EI: 499 (M-CH3, 5); 455 (100).
Príklad 23
4- 4-Flučrfenyl)-2-(4-N- (2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1• Γ
-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získajú sa bezfarebné kryštály v 95% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 1,21 (s,6H); 1,12-1,42 (m,6H); 1,62-1,71 (m,lH); 1,71-1,81 (m,2H); 1,95-2,16 (m,5H); 2,39 (s,2H); 2,52 (t,2H); 2,85-2,95 (m,IH); 3,05 (šd,2H); 3,18 (s,lH,OH); 3,31-3,42 (m,lH); 4,50 (d,lH,NH); 6,45 (s,lH); 6,70 (d,IH); 7,12 (t, 2H) ; 7,63 (dd,2H) ; 8,05 (d,lH) .
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 493,4 (MH+, 20); 247,3 (100).
Príklad 24
4- (4-Eluórfenyl) -2- (4 - N- (2-'nydroxy-2-metyl) propylpiperidir.-l-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridyl)oxazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získajú sa bezfarebné kryštály v 95% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 0,52 (škv,2H); 0,68 (škv,2H); 1,21 (s, 6H); 2,00-2,20 (m,4H); 2,40 (s,3H); 2,53 (št,2H); 2,88-2,98 (m, IH); 3,04 (šd,2H); 3,20 (s,IH,OH); 5,03 (s,lH,NH); 6,83 (d,lH); 6,88 (S,1H); 7,13 (t,2H); 7,67 (dd,2H); 8,08 (d,IH).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 451,2 (MH+, 25); 226,1 (100);
217,2 (50).
Príklad 25
4- (4-Fluórfenyl) -2- (4-Λ7- (2-hydroxy-2-metyl) propylpiperidin-1—yl)—5—(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol
F
F
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom zo 4-(4-fluórfenyl)-5-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazolu (príklad 7) a získa sa vo forme bezfarebných kryštálov v 85% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC1;.) : 1,18 (s,6H); 1,52 (d,3H); 1,98-2,17 (m,
4H); 2,38 (s,2H); 2,52 (št,2H); 2,87-2,97 (m,lH); 3,05 (d,2H);
3,16 (ŠS,1H,OH); 5,08 (šs,lH); 5,40 (d,lH,NH); 6,35 (d,1H) ; 7,07 (t,2H); 7,23-7,36 (m,5H); 7,95 (dd,2H); 8,32 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (e/z) ESI: 516,3 (MH+, 75); 253,7 (100).
Príklad 26
3-Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
a) 4,5-Dibróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)imidazol
F
Br
Zmes 12,2 g (28,2 mmol) 2,4,5-tribróm-l-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)imidazolu (Tetrahedron Lett. (1998), 39(29), 5171-5174), 4,34 g (31,02 mmol) 4-fluórfenylborónovej kyseliny a
1,6 g (1,4 mmol) Pd(PPh3)4 v 122 ml 1,2-dimetoxyetánu a 36,5 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa zahrieva 24 hodín do varu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 2N roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou cyklohexán-EtOAc 99,7:0,3 až 90:10 a získa sa 9,9 g (78%) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 0,00 (s,9H); 0,85 (t,2H); 3,52 (t,2H); 5,33 (s,2H); 7,39 (dd,2H); 7,78 (dd,2H).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 450 (ΜΗ’; 20).
b) 4-Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-trimetylsiianyletoxymetyl)imidazol \í
\í
Si
Br
Br
Roztok 10,8 g (25 mmol) 4,5-dibróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-trimetylsilanyletoxymetyl)imidazolu v 108 ml tetrahydrofuránu sa ochladí v atmosfére argónu na teplotu -78°C. Potom sa za miešania v priebehu 15 minút pridá 15,6 ml 1,6 M roztoku n-BuLi. Po 30 minútach pri teplote -78°C sa prikvapká 7,8 ml (0,1 mol) izopropanolu a zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 9,1 g (95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-de) : 0,00 (s,9H); 0,86 (t,2H); 3,58 (t,2H); 5,33 (s,2H); 7,35 (dd,2H); 7,68 (s,lH); 7,82 (dd,2H).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 372 (M+) .
c) 4-Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-H-imidazol
Roztok 3,4 g (9 mmcl) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-trimetylsilanyietoxymetyl)imidazolu v 34 ml etanolu sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 55°C s 34 ml 37% kyseliny chlorovodíkovej. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 2N roztokom uhličitanu sodnéhc a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 2,1 g (92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 7,32 (dd,2H); 7,42 (s,lH); 7,93 (dd,
2H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) El: 242 (M+; 90); 240 (90); 161 (75); 134 (100); 107 (60).
d) 4-Bróm-2-(4-fluórfenyl-1-(4-(2-metyltio)pyrimidyl)imidazol
Roztok 1,2 g (4,9 mmol) 4-bróm-27(4-fluórfenyl)-1-H-imidazolu v 20 ml dimetylformamidu sa v atmosfére argónu ochladí na teplotu 0°C. Potom sa pd kvapkách za miešania pridá 10,5 ml 0,5 M roztoku KN(TMS)2 v toluéne (5,22 mmol). Zmes sa mieša 15 minút pri 0°C a potom sa po kvapkách pridá roztok 837 mg (5,22 mmol) 4-chlór-2-metyltiopyrimidínu v 1 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa pomaly vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa 12 hodín zahrieva na teplotu 80°C. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa trikrát TBME. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú, odparia sa do sucha a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME-hexán 2:8 až 3:7 a získa sa 1,35 g (74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltých kryštálov.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 2,15 (s,3H); 7,18 (d,1H); 7,27 (dd,
2H) ; 7,48 (dd,2H); 8,10 (s,lH); 8,72 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) CI: 365 (100); 363 (M; 100).
e) 4-Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-(2-metylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
Roztok 1,35 g (3,7 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-(2-metyltio) pyrimidyl)imidazolu v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0°C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 1,18 g (4,8 mmol) mCPBA (70% roztok vo vode) v 10 ml dichlórmetánu a miešanie pokračuje pri 0°C ešte 5 minút. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia do sucha, pričom sa získa 1,3 g (92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej peny, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-de) : 2,70 (s,3H); 7,28 (dd,2H); 7,53 (dd,
2H) ; 7,58 (d, IH) ; 8,13 (s,lH); 9,10 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 382 (100; M+); 380 (100).
f)
4-Bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl) imidazol
c r
Roztok 1,3 g (3,4 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(4-(2-metylsulfinyl)pyrimidyl)imidazolu v 6 ml S-(-)-1-fenyletylamínu sa 15 minút zahrieva na teplotu 120°C. Po odparení aminu sa zvyšok chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/hexán 4:6 a získa sa 0,94 g (62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej peny.
H-NMF (400 MHz; DMSO-de) , tautomérna zmes so širokými signálmi: 1,28 (šs,l,8H); 1,42 (šs,l,2H); 4,42 (šs,0,7H); 5,13 (šs,0,3H);
6,38 (šs,0,3H); 6,5 (šs,0,7H); 7,15-7,32 (m,7H); 7,45 (št,2H);
7,80 (šs,lH); 8,10 (šd,lH); 8,47 (šs,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 382 (100; M+) ; 380 (100).
Príklad 27
4-Bróm-2-(4-fluórmetylfenyl)-1-(2-cyklohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol
Br
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom vo forme bezfarebných kryštálov v 76% výťažku.
Príklad 28
Spôsobom zodpovedajúcim postupu opísanému skôr sa podobne ako v príklade 26 a) až f) pripraví 2-(3-trifluórmetylfenyl' derivát a zodpovedajúce medziprodukty.
a) 4,5-Dibróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-trimetylsilyletoxymetyl;imidazol
Br
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom s použitím 3-trifluórmetylfenylborónovej kyseliny a získa sa vo forme viskózneho oleja v 64% výťažku (po čistení na silikagéli).
^-NMR (200 MHz; CDC13) : 0,00 (s,9H); 0,98 (t,2H); 3,70 (t,2H);
5,25 (s,2H); 7,57 (t,lH); 7,69 (d,lH); 8,01 (d, 1H) ; 3,12 (d,lH). Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 500 (M+; 20); 457 (70); 442 (50);
376 (25); 350 (20); 103 (35).
b) 4-Bróm-2-(3-trifluórmetylf tyl)imidazol h,cxch,
F nyl)-1-(2-trimetylsilyletoxymeh,cxch3
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme viskózneho oleja v kvantitatívnom výťažku. Potom sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
XH-NMR (200 MHz; CCCI3) : 0,00 !s,9H); 0,96 (t,2H); 3,61 (t,2H);
5,22 (s,2H); 7,10 (s,lK); 7,5 (dd, 1H) ; 7,68 (d,±H); 8,00 (d,
1H); 8,10 (s,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z^ 31: 424 (20); 423 (50); 422 (40; 421 (MH+; 90); 403 (100); 401 (95); 393 (80); 391 (60); 378,9 (80);
* * r r« » 61 / .L
376,9 (80); 364,9 (100); 362,9 (100).
c) 4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-H-imidazol
F
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 94% výťažku.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : 7,17 (s,lH); 7,58 (dd,lH); 7,65 (d, 1H) ;
8,02 (d,lH); 8,10 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 292 (M+1; 100); 291 (M+; 100).
d) 4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(4-(2-metyltio)pyrimidyl)imidazol s
F
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 61,3% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 2,40 (s,3H); 6,58 (d,lH); 7,55 (dd,lH);
7,61 (d,lH); 7,67 (s,lH); 7,73 (d,1H); 7,85 (s,lH); 8,49 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 416 (M+; 100); 414 (100); 335 (60); 164 (45).
e) 4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(4-(2-metylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
«· r
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 90% výťažku.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : 2,92 (s,3H); 6,97 (d,lH); 7,58-7,68 (m,
2H); 7,78 (d,lH); 7,83 (šs,2H); 8,84 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) Cl: 433 (98); 431 (M+; 100); 413 (80); 411 (75).
f) 4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl) -1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 78% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 1, 30-2,22 (m,8H); 3,75-4,00 (šs,lH);
5,10-5,45 (ŠS,NH,1H); 6,17 (šs,lH); 7,51 (dd,lH); 7,55 (s,lH);
7,65 (d,lH); 7,69 (d,lH); 7,86 (s,lH); 8,23 (d,IH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 452 (M+; 100); 450 (100); 384 (70); 382 (70); 372 (30); 304 (35); 94 (85).
Príklad 29
4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
F r
HN ; ·> N' N ' ' ' N z' NHO
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 73% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 0,50 (šs,2H); 0,78 (šs,2H); 2,52-2,77 (ŠS,1H); 5,50 (šs,lH); 6,24 (d,lH); 7,52 (dd,lH); 7,58 (s,lH);
7,67 (d,lH); 7,71 (d,lH); 7,88· (s,IH); 8,30 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) Cl: 426 (98); 424 (M+; 100); 406 (23); 404 (25).
Príklad 30
2-(4-Fluórfenyl)-4-(1-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)—1—(2—[1—
-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
I .
HN
N N
N
N
F
Roztok 100 mg (0,228 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu v 1,4 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére argónu ochladí na teplotu -78°C. Potom sa pridá 0,29 ml 1,6 M roztoku BuLi (0,456 mmol) v hexáne a miešanie pokračuje 10 minút. Potom sa pri teplote -78°C pridá 0,027 ml (0,228 mmol) N-metyl-4-piperidónu a po 2 minútach sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného r r a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME-MeOH-NH3 kone. 90/10/1 až 80/20/1 a získa sa 20 mg (19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov (20 mg; 19%).
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120 C): 1,42 (d,3H); 2,00 (šd,2H);
2,23-2,35 (m,2H); 2,70 (s,3H,NMe); 3,12 (šs,4H); 4,78-4,91 (m,
2H); 6,32 (d,2H); 7,11-7,50 (m,9H); 8,27 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 472 (M+) ; 454 (100); 402 (40); 359 (20); 105 (60); 71 (95).
Príklad 31
2-(4-Fluórfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom a získa sa vo forme svetlo žltých kryštálov v 46% výťažku.
^-NMR (400 MHz; DMSO-dg, 12C°C): 1,15-1,28 (m,6H); 1,4 8 (m, 1H) ;
1,65-1,82 (m, 6H) ; 2,08-2,18 (m,3H); 2,22 (s,3H); 2,30-2,40 (m,
1H) ; 2,42-2,50 (m,1H) ; 3,42 (m,1H); 4,03 (šs,lH,OH); 6,37 (d,
1H); 6,58 (šd,lH,NH); 7,15 (d,lH); 7,18 (d, 1H) ; 7,43-7,49 (m,
3H); 8,26 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 449 (M-l, 100).
Príklad 32
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yi)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom, ale ako rozpúšťadlo sa použije zmes 4:1 THF/izopentán a n-BuLi sa pridá pri teplote -100°C. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov v 43% výťažku.
^-NMR (400 MHz; CDCI3) : 0,50 (šs,2H); 0,78 (šs,2H); 1,78 (šs,
1H); 2,05 (šd,2H); 2,12-2,23 (m,2H); 2,48 (s,3H); 2,57 (št,2H); 2,69-2,82 (m,3H); 5,50 (šs,lH,NH); 6,22 (d,1H); 7,43 (s,lH); 7,53 (dd,lH); 7,67 (t,2H); 7,83 (s,lH); 8,28 (d,lK).
Hmotnostné spektrum (m/z) Cm/ES-: 457 (M-l; 100); (m/z) Cm/ES+:
459 (MH+; 100).
Príklad 33
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr uvedeným postupom, ale ako rozpúšťadlo sa použije zmes THF/izopentán a n-BuLi sa pridá pri teplote asi -100°C. Produkt sa získa vo forme bezfarebného viskózneho oleja v 42% výťažku. Kryštalizácia z acetónu vo forme soli kyseliny fumarovej poskytne bezfarebné kryštály s teplotou topenia 189-193°C.
1H-NMR (fumarát; 400 MHz; DMSO-dg, 120°C) : 1, 32-1, 50 (m, 3H);
1,60-1,77 (m,3H); 1,85 (šd,2H); 2,18 (m,2H); 2,32 (s,3H); 2,53-2,67 (m,4H); 3,78 (m,lH); 6,48 (d,lH); 6,63 (s,2H,CH fumarát);
6,78 (m,lH); 7,51 (s,lH); 7,61 (št,lH); 7,71 (št,2H); 8,31 (d,
1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) Cm/ES+: 487 (MH+, 40); 469 (100), 426 (15) .
Príklad 34
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol
Roztok 109 mg (0,25 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu, 95 mg (0,3 mmol) vinyltributylstanánu a 17 mg (0,025 mmol) PdCl2(PPh3)2 v 5 ml xylénu sa 3 hodiny zahrieva do varu. Po filtrácii a odparení sa reakčná zmes čistí preparatívnou HPLC na LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-system; vnútorný priemer kolóny 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 a prietoku 10 ml/min.. Získa sa 35 mg (36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d,3H); 4,88 (m, 1H) ; 5,19 (dd,lH); 5,83 (dd,lH); 6,32 (d,lH); 6,65 (dd,lH); 7,13-7,21 (m, 3H); 7,25-7,32 (m,4H) ; 7,39 (šd,lH); 7,47-7,51 (m,2H); 7,58 (s, 1H); 8,27 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 386,2 (MH+) .
Príklad 35
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)imidazol
HN N^ N f
HN N N
N '
N
F F
Roztok 1,0 g (2,28 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu, 660 mg (2,74 mmol) 4-trimetylstanylpyridínu a 160 mg (0,228 mmol) PdCl2(PPh3)2 v 23 ml xylénu sa 4 hodiny zahrieva do varu. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú, odparia sa do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 99/9/0,1 a získa sa 780 mg (68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny.
XH-NMR (4 00 MHz; DMSO-d6) , zmes rotamérov, široké signály: 1,30
(šs,2, IH) ; 1,45 (šs,0,9H) ; 4,45 (šs,0,7H); 5,18 ( šs,0,3H); 6, 48
(0,3H) ; 6,56 (š s, 0, 7 H) ; 7,20 (šd,2H); 7,26-7,32 (m, 5H) ; 7,53
(šs,2H); 7,32 (šs,2H); 8,15 (d,IH); 8,40 (šs,2H); 8,60 (d,2H). Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 436 (M+, 100); 421 (95).
Zlúčeniny z príkladov 36 až 39 a medziprodukt a) príkladu 40 sa pripravia podobne reakciou 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S) -fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu s heteroarylstanánom, ako je opísané skôr.
Príklad 36
2-(4-Fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)imidazol XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6, zmes rotamérov, teplota miestnosti) : 1,25-1,36 (šd,3H); 4,45 (šs,lH); 6,62 (šs,lH); 7,15-7,32 (m,8H); 7,55 (šs,2H); 7,86 (dt,lH); 7,98 (d,IH); 8,07 (d,lH); 8,20 (šs, IH); 8,35 (šs,lH); 8,58 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 436 (M+, 100); 421 (60); 240 (20);
225 (40); 211 (30); 105 (30).
Príklad 37
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-pyridyl)imidazol 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C) : 1,48 (d,3H); 4,88 (m, 1H) ; 6,42 (d,lH); 7,19 (t,3H); 7,23-7,33 (m,4H); 7,41 (m,2H); 7,50-7,53 (m,2H); 8,08 (s,lH); 8,16 (dd,1H); 8,31 (d,1H); 8,48 (dd,1H);
9,06 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 436 (M+, 90); 421 (60).
Príklad 38
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-tienyl)imidazol XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C): 1,45 (d,3H); 4,89 (m,1H); 6,38 (d,lH); 7,10 (dd,lH); 7,20 (m,3H); 7,28-7,36 (m,3H); 7,38-7,48 (m,3H); 7,50-7,55 (m,2H); 7,82 (s,lH); 8,30 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 442 (MH+, 100).
Príklad 39
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[i-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)imidazol XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C) : 1,42 (d, 3H) ; 4,90 (m, l.H) ; 6,40 (d,lH); 6,52 (s,dd,lH); 6,68 (d,1H); 7,20 (t,3H); 7,25-7,35 (m,4H); 7,52 (m,2H); 7,61 (d,1H); 7,78 (s,lH); 8,30 (d,lH). Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 426 (MH+, 100).
Príklad 40
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol
a) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-metyltio)pyrimidylimidazol
b) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-metylsulfinyl)pyrimidylimidazol
C ŕ
HN N N
O s
N
N
K roztoku 483 mg (1 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(5)-fenyletyl ]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-metyltio)pyrimidylimidazolu v 24 ml dichlórmetánu sa pri 0°C pridá roztok 286 mg (1,4 mmol, 70% zmes vo vode) v 2,9 ml dichlórmetánu. Zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom sa naleje do 2N roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 530 mg sulfoxidu, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
c) 2- (4-Fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol
NH2 N
HN N N
HN N n
Do oceľového reaktora sa predloží 50 mg (0,1 mmol) 2—(4 —
-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-metylsulfinyl)pyrimidylimidazolu, rozpustí sa v 10 ml tetrahydrofuránu, zmes sa ochladí na teplotu -78°C a nasýti sa amoniakom. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 80°C. Potom sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí HPLC (LiChrospher RP-18; Gilson HPLC-system; kolóna: 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min.. Získa sa 13 mg (31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov .
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 453 (30); 452 (M+, 100); 437 (70).
ΊΟ
Príklad 41
2-(4-Fluórfenyl)—1— (2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol
r HN f HN
0 N N S N N OH N
N N N N N N
N
* z F F
K roztoku 50 mg sulfoxidu (0,1 mmol) v 5 ml zmesi dioxán/vo-
5/1) sa pri teplote miestnosti pridá 0,1 ml 3N roztoku KOH.
hodine sa reakčná zmes okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou
a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú, odparia do sucha a zvyšok sa chromatograficky čistí preparatívnou HPLC (LiChrospher RP-18, Gilson HPLC-system; vnútorné rozmery kolóny: 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min. . Získa sa 20 mg (44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-dg, 120 C): 1,44 (s,3H); 4,85-4,92 (m, 1H) ;
6,48 (d,lH); 6,97 (d,lH); 7,17-7,23 (m,3H); 7,28-7,35 (m,4H);
7,48-7,58 (m,3H); 7,96 (šd,lH,NH); 8,33 (d,2H).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 453 (M+, 100); 438 (75).
Príklad 42
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2- [1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morfolinyl)pyrimidylimidazol
Zmes 50 mg (0,1 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyl71 etyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-metylsulfinyl)pyrimidylimidazolu a 0,5 ml morfolínu sa 30 minút zahrieva na teplotu 80°C. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografický čistí preparatívnou HPLC (LiChrospher RP-18, Gilson HPLC-system; vnútorné rozmery kolóny: 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min.. Získa sa 25 mg (48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštálov.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-dg) , zmes rotamérov, široké signály: 1,31 (ŠS,2,1H); 1,45 (šs,0,9H); 3,72 (šs,4H); 3,80 (šs,4H); 4,48 (šs, 0,7H); 5,18 (šs,0,3H); 6,29 (šs,0,3H); 6,57 (šs,0,7H); 7,13-7,43 (m,8H); 7,50 (šs,2H); 8,15 (d,lH); 8,19-8,42 (m,2H); 8,43 (d,
1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) El: 522 (M+, 100); 492 (70); 491 (70); 477 (60); 465 (50); 105 (20).
Príklad 43
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-tienyl)imidazol
HN
HN N N
Roztok 109 mg (0,25 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu, 35 mg (0,27 mmol) tiofén-3-borónovej kyseliny a 14 mg (0,0125 mmol) Pd(PPh2)4 v 1,25 ml dioxánu sa 18 hodín zahrieva na teplotu 80°C s 0,33 ml (0,55 mmol) nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografický čistí preparatívnou HPLC (LiChrospher RP-18, Gilson HPLC-system; vnútorné rozmery kolóny: 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min.. Získa sa 62 mg (60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebných kryštá lov.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-de, 120°C): 1,41 (d, 3H) ; 4,82-4,93 (m, 1H)
6,40 (d,1H); 7,16-7,22 (m,3H); 7,26-7,35 (m, 4H) ; 7,40 (d, 1H
NH); 7,50-7,58 (m,4H); 7,71 (d,lH); 7,84 (s,lH); 8,30 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 441 (M*, 100); 426 (40).
Podobne sa pripravia nasledujúce zlúčeniny príkladov 44 a 49, reakciou 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]ami ηο-4-pyrimidyl)imidazolu s aryl a heteroarylborónovými kyselina mi:
Príklad 44
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol.
Príklad 45
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chl.órtien-2-yl) imidazol.
Príklad 46
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-metoxyfenyl)imidazol.
Priklao 47
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluórfenyl)imidazol.
Príklad 48
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlór-4-fluórfenyl)imidazol.
Príklad 49
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlórfenyl)imidazol (AAL395).
Príklad 50
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-me73 tylénaminoguanidinylimidazol.
a) 2-(4-Fluórfeny1)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazol
Cí'l
N^N x *
N N
Br
HN^>
' A.
N
Roztok 200 mg (0,45 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazolu v 2,8 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78°C a pridá sa 0,57 ml 1,6 M roztoku (0,9 mmol) nBuLi v hexáne. Po 10 minútach sa pridá 0,039 ml (0,5 mmol) dimetylformamidu a zmes sa mieša 10 minút. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí preparatívnou HPLC (LiChrospher RP-18, Gilson HPLC-system; vnútorné rozmery kolóny: 125 mm x 25 mm) za elúcie gradientom MeCN/voda 40:60 až 100:0 s prietokom 10 ml/min.. Získa sa 36 mg (20%) zlúčeniny uvedenej v názve.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-dg), zmes rotamérov, široké signály: 1,30 (šs,2,lH); 1,45 (šs,0,9H); 4,45 (šs,0,7H); 5,15 (šs,0,3H); 6,45 (šs, 0,3H); 6,58 (šs,0,7H); 7,12-7,21 (šd,2H); 7,24-7,40 (m,4H); 7,50 (šs,2H); 8,18 (šd,lH); 8,4 (šd,lH,NH); 9,88 (s,lH). Hmotnostné spektrum (m/z) El: 387 (M+, 100); 372 (85); 105 (25).
b) 2-(4-Fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-metylénaminoguanidinylimidazol r
HN
N N ' ‘ N 0
F
HN
N ' N ''
H N N HN
NH,
K roztoku 26 mg (0,068 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-l-(2-[l-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazolu v 0,5 ml etanolu sa pridá 0,5 ml 5,5N roztoku HCI v izopropanole a potom 18,5 mg (0,13 mmol) aminoguanidínhydrogenkarbonátu. Reakčná zmes sa zriedi 1,5 ml metanolu a cez noc sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Potom sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME-MeOH-NH3 kone. 80/20/2 a získa sa 7 mg (23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov.
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 443 (M*, 100); 246 (50); 105 (65).
Príklad 51
2-(4-Fluórfenyl)-l-(2-(l-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-etoxykarbony1)piperidin-l-ylimidazol
a) 4-(4-Etoxykarbonyl-l-hydroxypiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(trimetylsilyl)etoxymetylimidazol
K miešanému a ochladenému roztoku (—78°C) 4,45 g (12 mmol)
4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(trimetylsilyl)etoxymetyl)imidazolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa v priebehu 10 minút v atmosfére argónu pridá 8,25 ml 1,6 M roztoku nBuLi v hexáne. Miešanie pokračuje pri -78°C ďalších 15 minút. Potom sa v priebehu 2 minút pridá 2,35 ml (15,6 mmol) N-etoxykarbonyl-4-piperidónu. Po minútach pri -78°C sa reakčná zmes v priebehu 30 minút vytemperuje na 0°C, naleje do vody a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chlo75 ridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou cyklohexán/acetón 99/1 až 92/8 a poskytne 2,5 g (45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
NMR: -0,03 (s,9H); 0,86 (t,2H); 1,19 (t,3H); 1,66 (šd,2H); 1,88-1,97 (m,2H); 3,19-3,37 (šd,2H); 3,58 (t,2H); 3,72 (šd,2H); 4,05 (kv,2H); 4,95 (s,lH,OH); 5,31 (s,2H); 7,30 (s,lH); 7,32 (t,2H); 7,80 (dd,2H).
Hmotnostné spektrum (m/z): 463 (M+, 60); 435 (45); 335 (70); 277 (70); 189 (40) ; 73 (100).
b) 4-(4-Etoxykarbonyl-l-hydroxypiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl) -1H- imidazol
Roztok 13,2 g (28,6 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(trimetylsilyl) etoxymetyl)-4-(4-eroxykarbonyl-l-hydroxypiperidin-l-yl)imidazolu v 290 ml 1:1 zmesi EtOH/HCl kone. sa 1 hodinu zanrieva na teplotu 50°C. Roztok sa potom naleje do 2N roztoku hydroxidu amónneho a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýreným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 11 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po rekryštalizácii z T3ME poskytne 4,7 g (49%) produktu vysokej čistoty.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d?) , Tautomérna zmes: 1,21 (t,3H); 1,68 (šd,2H); 1,80-1,98 (m,2H); 3,27 (šs,2H); 3,69-3,83 (m,2H); 4,06 (kv,2H); 4,85 (s,lH,OK); 7,09 (s,lH); 7,28 (dd,2H); ,93 dd,
1,2H); 8,02 (dd,0,8H); 12,20 (s,0,6H,NH); 12,30 (s,0,4H,NH). Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 334,2 (MH+, 100).
c) 4-(4-Etoxykarbonylpiperid-l-en-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1H-imidazol
V 70 ml dimetylformamidu sa rozpustí 4,6 g (13,8 mmol) 4- (4-etoxykarbonyl-l-hydroxypiperidin-l-yl) -2-(4-fluórfenyl)-1H-imidazolu, 1,13 g (16,56 mmol) imidazolu a 2,5 g (16,56 mmol) terc-butyldimetylchlórsilanu a zmes sa 24 hodín zahrieva na 70°C. Zmes sa potom odparí, pridá sa voda a vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia do sucha, pričom sa získa kryštalický produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou z TBME a poskytne 3,1 g (71%) vysoko čistej zlúčeniny uvedenej v názve.
Ή-NMR (400 MHz; CMSO-ds) , zmes tautomérov: 1,21 (t,3H); 2,41 (šs,2H); 3,60 (št,2H); 4,05 (št,2H); 4,10 (kv,2H); 6,24 (šs,
0,3H); 6,32 (šs,0,7H); 7,30 (dd,2H); 7,98 (dd,l,4H); 8,05 (dd,
0,6H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 315 (M+, 65); 286 (100); 242 (45).
d) 4-(4-Etoxykarbonylpiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-lH-imidazol
Roztok 3,7 g (11,7 mmol) 4-(4-etoxykarbonylpiperid-l-en-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-lH-imidazolu a 0,9 g 10% Pd/C v 117 ml octovej kyseliny sa 1 hodinu hydrogenizuje (pokial neskončí spotreba vodíka). Reakčná zmes sa odparí, pridá sa 2N roztok hydroxidu amónneho a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 3,5 g (96%) kryštalického produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
^-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : NMR: zmes tautomérov: 1,16-1,23 (m, 3H); 1,40-1,60 (m,2H); 1,88-1,98 (m,2H); 2,66-2,75 (m,lH); 2,80-3,00 (m,2H); 3,98-4,10 (m,4H); 6,72 (s,0,4H); 6,96 (s,0,6H); 7,23-7,30 (m,2H); 7,90-7,97 (m,2H); 12,20 (s,0,4H); 12,25 (s,0,6H). Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 317 (M+, 20); 244 (20); 189 (100).
e) 4-(4-Etoxykarbonylpiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-metyltio)-4-pyrimidyl)imidazol
Roztok 2,65 g (8,4 mmol) 4-(4-etoxykarbonylpiperidin-l-yl·)-2-(4-fluórfenyl)-líí-imidazolu v 53 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0°C. Potom sa v priebehu 10 minút pridá 18,5 ml roztoku 1,68 g (9,24 mmol) KN(TMS)2 v toluéne (pri teplote 0 až 10°2). Zmes sa mieša 30 minút a potom sa v priebehu 10 minút pri 10°C pridá roztok 1,48 g (9,24 mmol) 4-chlór-2-metyltiopyrimidínu v 9 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 18 hodín pri teplote 75°C. Zmes sa potom naleje do vody a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/cyklohexán 1/9 až 3/7 a poskytne 2,6 g (70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny.
^-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C): 1,20 (t, 3H) ; 1, 46-1,59 (dkv, 2H); 1,95-2,03 (šd,2H); 2,13 (s,3H); 2,72-2,82 (tt,lH); 2,86-3,03 (šs,2H); 4,06 (kv,2H); 7,11 (d,lH); 7,24 (t,2H); 7,46 (dd,
2Η) ; 7, 63 (s,1H); 8,68 (d,1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) EI: 441 (30); 368 (20); 313 (100).
f)
4-(4-Etoxykarbonylpiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1-((2-metylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazol
S
Roztok 4,2 g (9,52 mmol) 4-(4-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1-((2-metyltio)-4-pyrimidyl)imidazolu v 95 ml metylénchloridu sa ochladí na 0°C. Potom sa v priebehu 15 minút pridá roztok 2,6 g (12,85 mmol) mCPBA (70% vo vode) v 26 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri 0°C. Potom sa pridá 100 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 4,3 c (98%) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
g) 2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-etoxykarbonyl)piperidin-l-ylimidazol
Zmes 4,3 g (9,52 mmol) 4-(4-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)-1-((2-metylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazolu a
4,3 ml 1-(S)-fenyletylamínu sa 1 hodinu zahrieva na teplotu 120°C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/cyklohexán 1/9 až 2/8 a získa sa 4,4 g (90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-de), zmes rotamérov: 1,19 (t,3H); 1,3 (šd,
3H); 1,40-1,54 (škv,2H); 1,93-2,01 (šd,2H); 2,68-2,80 (št,lH);
2,96-3,03 (šs,2H); 4,00-4,10 (m,4H); 4,43 (šs,0,7H); 5,13 (šs,
0,3H); 6,20 (šs, 0,3H); 6,48 (šs,0,7H); 7,13-7,47 (m,10H); 8,00 (d,1H); 8,28 (šs,lH,NH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 515,3 (M+, 100).
Príklad 52
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piper idin-1-y limida zol
Roztok 4,4 g (8,56 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl) amino-4-pyrimidyl)-4-(4-etoxykarbonyl)piperidin-l-ylimidazolu a 4,4 ml (32,3 mmol) trimetylsilyljodidu v 85 ml chloroformu sa 3 hodiny zahrieva na 60°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes okyslí 35 ml 6M HCl a vodná fáza sa dvakrát premyje TBME. Spojené vodné fázy sa neutralizujú nasýteným roztokom uhličitanu sodného a dvakrát extrahujú metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 90/9/1 až 79/27/3 a získa sa 3,1 g (82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C) : 1,41 (d, 3H) ; 1, 69-1,82 (dq,2H); 2,08 (šd,2H); 2,71-2,81 (št,lH); 2,87 (t,2H); 3,26 (šd,2H);
4,30-4,40 (m,lH); 6,30 (d,1H); 7,10-7,48 (m,10H); 8,23 (d, 1H) . Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 443,2 (MH+) .
Príklad 53
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-l-ylimidazol
K rozroku 16,2 mg (0,237 mmol) imidazolu v 0,021 ml (0,277 mmol) dimetylformamidu sa pridá 0,03 ml (0,237 mmcl) Me3SiCl a 20 minút sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pripraví roztok 35 mg (0,079 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-l-ylimidazolu v 0,025 ml dimetylformamidu a pridá sa k vopred pripravenému formylačnému činidlu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-de) , zmes rotamérov: 1,24-1,58 (m,5H);
1,97-2,10 (št,2H); 2,79 (dt,lH); 2,85 (št,iH); 3,18 (dt,lH);
3,75 (šd,lH); 4,21 (šd,!H); 4,45 (šs,0,7H); 5,15 (šs,0,3K); 6,20 (šs, 0,3H); 6,40 (έβ,Ο,^Η); 7,15-7,32 (m,8H); 7,42 (št,2H); 8,01 (d,1H) ; 8,05 (s,lH); 8,28 (šs,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 471,2 (MH+) .
Príklaa 54
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(481
-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidín-1-ylimidazol
CH.
CH.
F
Roztok 35 mg (0,079 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl) amino-4-pyrimidyl) -4-piperidin-l-ylimidazolu v 0,5 ml etanolu sa zahrieva s 0,023 ml (0,31 mmol) izobutylénoxidu 3 hodiny na teplotu 90°C. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografický čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 97/3/0,3 až 96/4/0,4 a získa sa 34 mg (83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej peny.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6), zmes rotamérov: 1,10 (s,3H); 1,11 (s,
2,22
4,45
7,43 (št,2H); 8,00 (d,lH,NH); 8,28 (šs,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 515,3 (MH+, 100); 258 (80).
Príklad 55
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-cyklopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidín-1-ylimidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví skôr opísaným postupom a získa sa vo forme bezfarebných kryštálov v 73% výťažku.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 180°C) : 1,28 (s,6H); 1, 40-1, 60 (m,4H);
1,66-1,76 (m,2H); 1,80-1,91 (m,2H); 1,95-2,20 (m,4H); 2,55-3,00 (m,5H); 3,30-3,40 (m,2H); 3, 95-4,05 (m, 1H) ; 6,33 (d,lH); 7,11 (dd,2H); 7,35 (s,lH); 7,48 (dd,2H); 8,25 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 479 (MH+, 60); 240 (100); 231 (80) .
Príklad 56
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl) -4- (4-metyl)piperidin-1-y1imidazol
K roztoku 35 mg (0,079 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-i-ylimidazolu v 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml (0,126 mmol) formaldehydu (35% vodný roztok) sa pridá 6 mg (0,095 mmol) NaCNBH3. Zmes sa mieša 5 minút, potom sa pridá 0,0045 ml (0,079 mmol) octovej kyseliny a miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do IN HCl a premyje TBME. Vodná fáza sa upraví nasýteným roztokom uhličitanu sodného tak, že má zásadité pH, a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/MeOH/NH3 kone. 90/9/1 a poskytne
14,6 mg (40%) výťažok zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d,3H); 1,62-1,74 (dq,2H); 1,92-2,00 (šd,2H); 2,12-2,10 (dt,2H); 2,21 (s,3H); 2,43-2,52 (št,lH); 2,79-2,90 (m,2H); 4,82-4,91 (m,IH); 6,29 (d,IH); 7,11-7,48 (m,8H); 7,45 (dd,2H); 8,23 (d,IH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI:'457,2 (MH+, 75); 229,2 (100).
Príklad 57
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-ylimidazol
K roztoku 250 mg (0,57 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)imidazolu v 3 ml tetrahydrofuránu ochladenému na -78°C sa pri tejto teplote pridá v atmosfére argónu 0,713 ml 1,6 M roztoku (1,14 mmol) nBuLi v hexáne. Po 10 minútach pri -78°C sa pridá roztok 114 mg (0,57 mmol) N-terc-butyloxypiperidin-4-ónu v 0,8 ml tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje 5 minút pri -78°C, potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou TBME/hexán 1/1 až 8/2 a získa sa 154 mg (49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (400 MHz; DMSO-de, 120°C) : 1,41 (d,3H); 1,49 (s,9H); 1,76 (šd,2H,’; 2,00 (dt,2H); 3,32 (dt,2H); 3,60-3,71 (m,2H); 4,49 (s, 1H,CH); 4,81-4,92 (m,IH); 6,31 (d,IH); 7,10-7,22 (m,4H); 7,23-7,31 (m,4H); 7,48 (šd,lH,NH); 7,41-7,50 (m,2H); 8,25 (d,IH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 559,3 (MH+, 100); 541 (15); 503,3 (70); 485,3 (20).
Príklad 58
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1- (S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-l-ylimidazol
Pri teplote miestnosti sa nechá 10 minút reagovať 105 mg (0,188 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-terc-butyloxykarbonyl)piperidín-1-ylimidazolu so 4 ml 1:1 zmesi EtOH/HCl kone.. Reakčná zmes sa dvakrát premyje TBME, pH vodnej fázy sa upraví na zásadité pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 72 mg (84%) zlúčeniny uvedenej v názve vc forme bielej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-ds) , zmes rotamérov: 1,25 -1,36 (m,3H); 1, 61
(šd,2H); 1,95 (št,2H); 2,65-2,72 (m,2H); 2,89 (št,2H); 4,48 (šs,
1H) ; 4,71 (s,lH,OH); 6,48 (s,lH); 7,15-7,48 (m,8H); 7,43 (šs,
2H); 8,02 (d,lH,NH); 8,28 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 459,2 (MH+, 100); 360,1 (10) ;
250,7 (50); 230,1 (60) .
Príklad 59
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3ahydroxy-Aľ-terc-butyloxykarbonylnortropan-Sb-yl) imidazol
Br
\ ,°
K CH, °~<-CHs
CH.
Roztok 150 mg (0,342 mmol) 4-bróm-2-(4-fluórfenyl)-l-(2-(l-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)imidazolu v 3 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78°C v atmosfére argónu a pri tejto teplote sa pridá 0,428 ml 1,6 M roztoku (0,685 mmol) nBuLi v hexáne. Zmes sa 10 minút mieša pri -78’C a potom sa pridá roztok 77 mg (0,34 mmol) N-terc-butyloxynortropinónu v 0,8 ml tetrahydrofuránu. Miešanie pokračuje 5 minút pri -78°C, potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/hexán 15/85 a získa sa 67 mg (34%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) , NMR zmes rctamérov: 1,31 (šs,3H); 1,43 (s,9H); 1,68-1,88 (m,4H); 2,21-2,49 (m,4E); 4,11 (šs,2H); 4,50
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 585,3 (MH+, 100).
Príklad 60
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl) -4-(3ahydroxynortropan-3jb-yl) imidazol *
Γ »»
F
F
NH
Roztok 54 mg (0,098 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl) amino-4-pyrimidyl) -4-(3a-hydroxy-N-terc-butyloxykarbonylnortropan-3b-yl)imidazolu v 4 ml 1:1 zmesi EtOH/HCl kone. sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá voda a vodná fáza sa premyje TBME, pH sa upraví na > 10 pridaním nasýteného roztoku uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje trikrát TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha, pričom sa získa 44 mg (98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-dg) , NMR zmes rotamérov: 1,23-1,48 (m,3H);
1H) .
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 485 (MH+, 100); 284,3 (20); 263,7 (10) .
Príklad 61
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-l-ylimidazol
HN
HN
NH
I
F
F
Zmes 20 mg (0.,045 mmol) 2-(4-fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl) amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-l-ylimidazolu, 0,5 ml tetrahydrofuránu, '0,006 ml (0,045 mmol) trietylamínu a 0,5 mg (0,0045 mmol) DMAP sa nechá 10 minút pri teplote miestnosti reagovať s 0,0032 ml (0,045 mmol) acetylchloridu. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje TBME. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, filtrujú a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou acetón/hexán 1/1 až 1/0 a získa sa 12 mg (57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-de, 120°C) : 1,42 (d,3H); 1,51-1,67 (škv, 2H); 1,99 (šs,2H); 2,05 (s,3H); 2,88 (šs,lH); 3,02 (šs,2H); 3,95-4,20 (šs,2H); 4,30-4,40 (m,1H); 6,30 (d,1H); 7,10-7,32 (m, 8H); 7,35 (d,lH,NH); 7,45 (dd,2H); 8,25 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (m/z) ESI: 485,3 (MH+) .
Činidlá podlá predloženého vynálezu, napríklad všeobecného vzorca I a najma tie, ktoré sú uvedené v príkladoch, vykazujú voľnej, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, farmakologickú aktivitu a sú vhodné ako liečivá, napríklad na liečenie ochorení a porúch uvedených ďalej.
Činidlá podľa predloženého vynálezu inhibujú najmä aktivitu p38 MAP kinázy (mitogénom aktivovaná proteínová kináza). Preto činidlá podľa predloženého vynálezu inhibujú produkciu zápalových cytokinov ako je TNF-α a IL-1 a tiež potenciálne blokujú účinky týchto cytokinov na ich cieľové bunky. Tieto a ďalšie farmakologické aktivity činidiel podľa predloženého vynálezu je možné preukázať štandardnými testami, napríklad testami opísanými ďalej.
Test p38 MAP kinázy
Na mikrotitračnú dosku (50 μΐ/jamka; 1 μς/ιηΐ v PBS/0,02% Na azid) sa nanesie substrát (GST-ATF-2; fúzny proteín obsahujúci aminokyseliny 1-109 ATF-2 a GST proteín získané expresiou v E. coli) a nechá sa cez noc pri teplote 4°C. Nasledujúci deň sa mikrotitračná doska štyrikrát premyje PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid a blokuje sa PBS/2% BSA/0,02% Na azid 1 hodinu pri 37°C. Doska sa znova štyrikrát premyje PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid. Potom sa zaháji reakčná kaskáda kinázy pridaním nasledujúcich reaktantov v 10 μΐ alikvotách, takže je výsledný objem reakčnej zmesi 50 μΐ:
1. Činidlo podľa predloženého vynálezu titrované od 10 do 0,001 μΜ v 10-násobných zriedeniach alebo rozpúšťadlo (DMSO) alebo voda.
2. Kinázový pufor (5x) ; pH 7,4; 125 mM Hepes (IM zásobný roztok; Gibco #15630-056), 125 mM β-glycerofosfát (Sigma #G-6251): 125 mM MgCl2 (Merck #5833); 0,5 mM ortovanadičnan sodný (Sigma #5-6508), 10 mM DTT (Boehringer Mannheim #708992). Pufor kinázy (5x) sa musí pripraviť čerstvý v deň testu z 5 zásobných roztokov skladovaných pri teplote miestnosti. Ako posledné činidlo sa pridá DTT, ktorý sa skladuje pri -20°C.
3. His-p38 MAP kináza (10 ng/wel; Novartis - fúzny proteín obsahujúci celú dĺžku myší p38 MAP kinázy a His prívesok, získaná expresiou v E. ccii).
4. Chladný ATP (výsledná koncentrácia 120 μΜ; Sigma #A-9187).
5. Voda.
Po 1 hodine pri 37SZ sa meria reakcia kinázy. Doska sa štyrikrát premyje, ako je opísané skôr. Fosforylovaný GST-ATF-2 sa potom stanoví pridaním:
1. FosfoPlus ATF-2 (Thr71) protilátka (50 μΐ/jamka; výsledné zriedenie 1/1000 v PBS/2% BSA/0,02% Na azid; New Fngland Biolabs #9221L) na 90 minút pri teplote miestnosti.
2. Biotínom značený kcza-anti-králik IgG (50 μΐ/jamka; výsledné zriedenie 1/3000 v PBS/2% BSA/0,02% Na azid; Sigma #B-9642) na 90 minút pri teplote miestnosti.
3. Streptavidín-alkalická fosfatáza (50 μΐ/jamka; 1/5000 zriedenie v PBS/2% BSA/0,02% Na azid; Jackson Immunoresearch #016-050-084) na 30 minút pri teplote miestnosti.
4. Substrát (100 μΐ/jamka; Sigma 104 tablety fosfatázového substrátu, 5 mg/tableta; #104-105; 1 mg/ml v substrátovom pufry, dietanolamín (97 ml/1; Merck #803116) + MgCl2.6H;O (100 mg/1; Merck #5833) + Na azid (0,2 g/1) + HCl IM do pH 9,8) na 30 minút pri teplote miestnosti.
Po krokoch 1, 2 a 3 sa mikrotitračné dosky premyjú štyrikrát
PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na azid. Po kroku 4 sa dosky merajú pomocou čítačky Bio-Rad v duálnom móde vlnovej dĺžky (filter na meranie 405 nm a referenčný filter 490 nm) . Odpočítajú sa hodnoty pozadia (bez ATP) a vypočítajú sa hodnoty IC5C s použitím počítačového programu Origin (4 parametrová logistická funkcia).
Činidlá podlá predloženého vynálezu majú podľa skôr uvedeného testu hodnoty IC50 pre inhibíciu p38 MAP kinázy typicky v rozsahu od 100 nM do 10 nM alebo menej. Napríklad zlúčeniny z príkladu 9, 14, 15, 18-23, 30-33, 35, 49, 51, 52 a 55-57 majú hodnoty IC50 pre inhibíciu p38 MAP kinázy podľa skôr uvedeného testu v rozsahu od 1 nM do 10 nM.
Test inhibície uvoľňovania TNF z hPBMC
Od zdravých darcov periférnej krvi sa získajú ľudské periférne krvné mononukleárne bunky (hPBMC). Použije sa spôsob delenia podľa ficoll-hypaque hustoty (Hansel a kol., J. Imm. Methods (1991) 145: 105). Pracuje sa pri koncentrácii 105 buniek/jamka v RPMI 1640 plus 10% FCS. Bunky sa inkubujú so sériovými zriedeniami testovanej zlúčeniny 30 minút pri 37°C. Potom sa pridá IFNg (100 U/ml) a LPS (5 mg/ml) a inkubácia pokračuje ďalšie 3 hodiny. Inkubácia sa ukončí odstredením pri 1400 ot./min. po90 čas 10 minút. Potom sa meria obsah TNF- v roztoku nad usadeninou s použitím komerčného systému ELISA (Innotest hTNFa, od firmy Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgium). Činidlá podľa predloženého vynálezu sa merajú pri koncentráciách od 0 do 10 mM. Činidlá z príkladov uskutočnení vynálezu typicky potláčajú TNF uvoľňovanie podľa tohto testu pri IC50 od 500 nM do 10 nM alebo menej. Napríklad zlúčeniny z príkladov 4, 8, 9, 19, 20, 23, 31-33, 35 a 49-57, 59 a 60 majú IC50 v rozsahu 10 nM až 1 nM.
Test inhibície produkcie TNF- u LPS stimulovaných myší
Injekcia lipopolysacharidu (LPS) vyvolá rýchle uvoľnenie rozpustného faktora nádorovej nekrózy (TNF-α) do periférie. Tento model sa používa na in vivo analýzu prípadných blokátorov uvoľňovania TNF.
0F1 myšiam (8 týždňov staré samice) sa podá injekcia LPS (20 mg/kg) i.v.. Po 1 hodine sa odoberie zvieratám krv a stanoví sa množstvo TNF v plazme (ELISA test s použitím protilátky proti TNF-α). 20 mg/kg LPS vyvolá obvykle uvoľnenie až 15 ng TNF-a/ml plazmy. Testované zlúčeniny sa podávajú buď perorálne alebo podkožné, 1 až 4 hodiny pred LPS injekciou. Výsledkom je inhibícia LPS-indukovaného uvoľnenia TNF.
Činidlá podľa predloženého vynálezu typicky inhibujú produkciu TNF až o 50% alebo viac (podľa skôr uvedeného testu pri perorálnom podávaní 10 mg/kg).
Ako ukazujú skôr uvedené testy, sú činidlá podía predloženého vynálezu silnými inhibítormi uvoľňovania TNF-α. Preto majú nové zlúčeniny nasledujúce farmaceutické využitie.
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné na profylaxiu a liečenie ochorení alebo patologických stavov, ktoré ovplyvňujú cytokíny ako TNFa a IL-1, napríklad zápalové ochorenia, autoimúnne poruchy, ťažké infekcie a odmietnutie transplantcvaných orgánov - napríklad liečenie príjemcov transplantovaného srdca,
Γ * pľúc, srdca a pľúc, pečene, obličiek, pankreasu, kože alebo rohovky - a na prevenciu ťažkostí štep verzus hostiteľ po transplantácii kostnej drene. '
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné najmä na liečenie, prevenciu alebo zlepšenie stavu pri autoimúnnych poruchách a zápalových ochoreniach, najmä zápalových ochoreniach, ktorých etiológia zahŕňa autoimúnnu zložku ako je artritída (napríklad reumatoidná artritída, arthritis chronica progrediente a arthritis deformans) a reumatické ochorenia. Medzi špecifické autoimúnne ochorenia, pre ktoré je možné použiť činidlá podľa predloženého vynálezu patria autoimúnne hematologické ochorenia (vrátane napríklad hemolytickej anémie, aplastickej anémie, anémie červených krviniek a idiopatickej trombocytopénie), systemická lupus erythematosus, polychondritída, sklerodoma, Wegenerova granulamatóza, dermatomyozitída, chronická aktívna hepatitída, myasténia gravis, psoriáza, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatický malabsorpčný syndróm, autoimúnne zápalové ochorenie vnútorností (vrátane napríklad vredovej kolitídy a Crohnovej choroby), endokrynné oftalmopatie, Gravesova choroba, sarkoidóza, skleróza multipiex, primárna žlčová cirhóza, juvenilný diabetes '.diabetes melitus typ I), uveitída (anterior a posterior), suchá keratokonjunktivitída a jarná keratokonjunktivitída, intersticiálna pľúcna fibróza, psoriatická artritída a glomerulonefritída (s aj bez nefrotického syndrómu vrátane napríklad idiopatického nefrotického syndrómu alebo nefropatie s minimálnou zmenou).
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné tiež na liečenie, prevenciu alebo zlepšenie stavu pri astme, bronchitíde, pneumokonióze, pľúcnom emfysemate a ďalších obštruktívnych alebo zápalových ochoreniach dýchacích ciest.
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné na liečenie nežiaducich a hyperakútnych zápalových reakciách za účasti TNF, najmä TNFa ako je napríklad akútna infekcia, napríklad septický šok (napríklad endotoxický šok a dýchací syndróm úzkosti dospelých) , meningitída, pneumónia; ťažké popáleniny; a na liečenie kachexie alebo syndrómu plytvania spojeného s morbídnym uvoľňovaním TNF následkom infekcie, rakoviny alebo disfunkcie orgánov, najmä akachexia spojená s AIDS, napríklad v súvislosti alebo následkom HIV infekcie.
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné najmä na liečenie ochorení metabolizmu kostí, vrátane osteoartritídy, osteoporózy a ďalších zápalových artritíd.
Pri skôr uvedených indikáciách sa vhodné dávkovanie samozrejme líši, napríklad podľa konkrétnej použitej zlúčeniny, liečeného pacienta, spôsobu podávania a povahy a závažnosti liečeného stavu. Všeobecne sa ale uspokojivé výsledky u zvierat dosahujú pri perorálnej dennej dávke od 1 do 10 mg/kg/deň. U väčších cicavcov, napríklad ludí, je indikovaná denná dávka od 50 do 750 mg novej zlúčeniny podávanej jednorázovo alebo výhodnejšie v rozdelených dávkach dva až štyrikrát denne.
Nové zlúčeniny je možné podávať akoukoľvek bežnou cestou, napríklad perorálne, napríklad vo forme roztoku na pitie, tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií. Normálne sú pre systemické podávanie vhodné perorálne dávkové formy, ale v niektorých prípadoch je možné nové zlúčeniny podávať tiež topicky alebo dermálr.e, napríklad vo forme dermálnych krémov alebo gélov a pod., alebo na aplikáciu do očí vo forme očnej masti, gélu alebo kvapiek; alebo inhalačné, napríklad pri liečení astmy. Vhodná jednotka dávky na perorálne podávanie obsahuje napríklad od 25 do 250 mg novej zlúčeniny v jednej jednotke dávky.
V súlade s už uvedeným, poskytuje predložený vynález v ďalších uskutočneniach:
A. spôsob inhibície tvorby rozpustnej TNF, najmä TNFa, alebo redukcie zápalu u jedinca (to znamená cicavca, najmä človeka), «· r ,---.-ktorý také liečenie potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva činidla podľa predloženého vynálezu uvedenému jedincovi; alebo spôsob liečenia všetkých skôr uvedených stavov, najmä spôsob liečenia zápalových alebo autoimúnnych ochorení alebo stavov, napríklad reumatoidnej artritídy; alebo zmiernenie jedného alebo niekolkých symptómov všetkých už uvedených stavov.
B. Činidlo podlá predloženého vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na použitie ako imunosupresíva alebo protizápalového činidla alebo na použitie pri prevencii, zlepšení alebo liečení všetkých už opísaných ochorení, napríklad autoimúnnych alebo zápalových ochorení alebo stavov.
C. Farmaceutická kompozícia obsahujúca činidlo podľa predloženého vynálezu v spojení s farmaceutický upotrebiteľným riedidlom alebo nosičom, napríklad na použitie ako imunosupresíva alebo protizápalového činidla alebo na použitie pri prevencii, zlepšení alebo liečení všetkých ochorení alebo stavov opísaných skôr, napríklad autoimúnnych alebo zápalových ochorení alebo stavov.
D. Použitie činidla podľa predloženého vynálezu pri výrobe liečiv r.a použitie ako imunosupresív alebo protizápalových činidiel alebo na použitie pri prevencii, zlepšení alebo liečení všetkých ochorení alebo stavov opísaných skôr, napríklad autoimúnnych alebo zápalových ochorení alebo stavov.

Claims (13)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde a je atóm dusíka alebo atóm uhlíka;
b je skupina CH, keď a je atóm dusíka, alebo atóm kyslíka, keď a je atóm uhlíka;
---=.-- znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu v závislosti od toho, či azolovým kruhom je imidazolový alebo oxazolový kruh;
Z je atóm dusíka alebo skupina CH;
W je skupina -NR6-Y-, -O- alebo -S-, kde R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloaikylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama väzba;
R2 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý z nich je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH2, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
R3 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, alebo metylénaminoguanidinylová skupina, to znamená skupina -CH=N-NH-C(NH).NH2, keď každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
R5 je arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná až 4 substítuentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlí96 ' ’ ka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
alebo jej ester a kyslá adičná sol.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca II (Iľ) kde
Z je atóm dusíka alebo skupina CH;
W je skupina -NR°-Y-, -0- alebo -S-, kde R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama vazba;
R12 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý je nezávisle vybraný zo skupiny ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 · až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH2, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4.atómy uhlíka;
R13 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo metylénaminoguanidinylová skupina, to znamená skupina -CH=N-NH-C(NH).NH2, keď každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne monoalebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
R15 je arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá z nich je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka al98 kýlovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
a jej farmaceutický prijateľné a štiepiteľné estery a kyslé adičné soli.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, všeobecného vzorca Iľ (Iľ) kde
R15' je fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, trihalometylovou skupinou alebo skupinou -NR7R8, kde R a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroaralkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka;
R10 je atóm halogénu, skupina CFj, kyanoskupina, amidoskupina, tioamidoskupina, amincalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R13' je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylo99 vá skupina, pyridylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylové skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,
Z je atóm dusíka alebo skupina CH a
W' je skupina -NH-Y'-, -0- alebo -S-, kde Y' je skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama väzba, a jej farmaceutický prijatelné a štiepitelné estery a kyslé adičné soli.
4. Zlúčenina podlá nároku 2, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
4- (4-Fluór f enyl)—5— (2— [1— (S) - fenyletyl ] amino-4-pyrimidyl) -2 -ΛΖ-morfolinyloxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-W-piperidinyloxazol;
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-etoxykarbonylpiperazin-1—y1)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-metylpiperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl] amino-4-pyrimidyl)-2-(4-etylpiperazin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N, N-dietylaminooxazol;
100
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2—[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2- (1-amino-l-metyl)etyloxazol;
4-(4-Fluórfenyl)—5—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-metylpiperidin-l-yl)oxazol;
4- (4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-metyl)piperidin-l-yl)-5-(2-[cyk lopropylmetyl]amino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl) - 5-(2-(1-(S)-fenyletyl) amino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl) -5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyklopropylmetylaminc-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-5-(2-cyklopropylmetylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)oxazol;
4-(4-Flucrfenyl)-2-(l-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(l-hydroxy-4-etyl)piperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridýl)oxazol;
4- (4-Fluórfenyl)-2-(4-N- (2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-l-yl)-5-(2-cyklopropylamino-4-pyridyl)oxazol;
101
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-N- (2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol;
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-NH-piperidin-l-yl)-5-(2-cyklohexylamino-4-pyridyl)oxazol a
4-(4-Fluórfenyl)-2-(4-W-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-l-yl)-5-(2-(1-( S)-fenyletyl)amino-4-pyridyl)oxazol.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca III (III) kde
W je skupina -NR6-Y-, -O- alebo -S-, kde R6 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 19 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 4 až 19 atómov uhlíka a -Y- je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo priama väzba;
R22 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina alebo tioamidoskupina, karboxylát alebo tiokarboxylát, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina
102 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina NH2, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
Ri3 je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, aryiová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka, alebo metylénaminoguanidinylová skupina, to znamená skupina -CH=N-NH-C(NH).NH2, keď každá je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina prípadne mono- alebo disubstiruovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
R je aryiová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka, hetercarylová skupina obsahujúca 3 až 18 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná až 4 substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná atómom halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo aminoskupina prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-hetero103 cyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm;
alebo jej farmaceutický prijatelné a štiepitelné estery a kyslé adičné soli.
6. Zlúčenina podlá nároku 1, všeobecného vzorca III' kde
R25' je fenylová skupina alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne monosubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxylovou skupinou, trihalogénmetylovou skupinou alebo skupinou -NR7R8, kde R7 a R8 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka alebo heteroarylalkylová skupina obsahujúca 7 až 11 atómov uhlíka;
R10 je atóm halogénu, skupina CF3, kyanoskupina, amidoskupina, tioamidoskupina, aminoskupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R2j' je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylové skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, vinylová skupina, fenylová skupina, pyridyiová skupina, pyrimidylová skupina, benzofurylová skupina,
104 furylová skupina, tienylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, nortropanylová skupina, piperazinylová skupina, metylénaminoguanidinylová skupina alebo N-mono- alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná, napríklad až 2 substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karbonylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, prípadne mono- alebo disubstituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-heterocyklylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov v kruhu a prípadne obsahujúca ďalší heteroatóm a
W' je skupina -NH-Y'-, -0- alebo -S-, kde Y' je skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(CH3)- alebo priama vazba, alebo jej farmaceutický prijateľné a štiepitelné estery a kyslé adičné soli.
7. Zlúčenina podlá nároku 5, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
3- Bróm-2-(4-fluórfenyl)-1-(2-[1-(S) -fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol;
4- Bróm-2-(4-fluórmetylfenyl) -1-(2-cyklohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
4-Bróm-2-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1- (2— [ 1 —
- (S) -fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol;
105
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vi nylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4 -pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3 -pyridyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -tienyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -furyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -amino)pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -hydroxy)pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -AZ-morfolinyl) pyrimidylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3 -tienyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2 -benzofuryl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5 -chlórtiofen-2-yl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4 -metoxyfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4 -fluórfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-( S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3 -chlór-4-fluórfenyl)imidazol;
106
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-[1-(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlórfenyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—[1—(S)-fenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(me tylénaminoguanidinylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-etoxykarbonyl)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)—1—(2—(1—(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-metyl)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4- terc-butyloxykarbor.yl) piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a -hydroxy-N-terc-butyloxykarbor.ylnortropan-3b-yl) imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklo hexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol;
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-4-(l-metyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyklopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-cyklopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-metyl)propylpiperidin-l-ylimidazol;
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a
-hydroxynortropan-3b-yl)imidazol a
107
2-(4-Fluórfenyl)-1-(2-(1-(S)-fenyletyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4· -acetyl)piperidin-l-ylimidazol.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) kde R13', R15', R10 a Z sú rovnaké ako je definované v nároku 3 a W’ je skupina -NH-, vyznačujúci sa tým, že reaguje zodpovedajúca prekurzorné zlúčenina všeobecného vzorca IV alebo , 13 ;:v)
-R (IV’) kde R13', RiC a Z sú rovna<é, ako je definované v nároku 3, so zodpovedajúcim amínom R15'-NH2, a potom, ak je to vhodné, sa prevedie získaná zlúčenina všeobecného vzorca Iľ na inú zlúčeninu všeobecného vzorca Iľ alebo jej farmaceutický prijateľný a štiepiteľný ester alebo kyslú adičnú sol.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca III”
108 kde R23', R25' a R10 sú rovnaké, ako je definované v nároku 3 a X je skupina -NH- alebo -0-, vyznačujúci sa tým, že reaguje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca III, kde R23' je atóm halogénu, napríklad atóm brómu, so zodpovedajúcim R23' ketónom alebo aktivovaným R23' prekurzorom, napríklad trialkylstanylovou skupinou aktivovaným R23' prekurzorom, a potom sa, ak je to vhodné, prevedie získaná zlúčenina všeobecného vzorca III na inú zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo na jej farmaceutický prijateľný a štiepiteľný ester alebo kyslú adičnú sol.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, na použitie ako liečivo.
11. Spôsob inhibície produkcie rozpustného TNF, najmä TNFa, alebo redukcie zápalu u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, tomuto pacientovi.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
13. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, pri výrobe liečiva na použitie ako imunosupresívum alebo protizápalové činidlo.
SK1456-2001A 1999-04-14 2000-04-12 Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK14562001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9908531.8A GB9908531D0 (en) 1999-04-14 1999-04-14 Organic compounds
GBGB9908532.6A GB9908532D0 (en) 1999-04-14 1999-04-14 Organic compounds
PCT/EP2000/003290 WO2000063204A2 (en) 1999-04-14 2000-04-12 Substituted azoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14562001A3 true SK14562001A3 (sk) 2002-03-05

Family

ID=26315413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1456-2001A SK14562001A3 (sk) 1999-04-14 2000-04-12 Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6579874B2 (sk)
EP (1) EP1224180B1 (sk)
JP (1) JP2003503311A (sk)
KR (1) KR20010108504A (sk)
CN (1) CN1378544A (sk)
AR (1) AR023465A1 (sk)
AT (1) ATE244236T1 (sk)
AU (1) AU4295300A (sk)
BR (1) BR0010598A (sk)
CA (1) CA2370417A1 (sk)
CO (1) CO5170501A1 (sk)
CZ (1) CZ20013696A3 (sk)
DE (1) DE60003709T2 (sk)
DK (1) DK1224180T3 (sk)
ES (1) ES2202114T3 (sk)
HU (1) HUP0302747A2 (sk)
IL (1) IL145836A0 (sk)
MX (1) MXPA01010434A (sk)
NO (1) NO20014987L (sk)
PE (1) PE20010031A1 (sk)
PL (1) PL364789A1 (sk)
PT (1) PT1224180E (sk)
SK (1) SK14562001A3 (sk)
TR (1) TR200102967T2 (sk)
WO (1) WO2000063204A2 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
EP1224185B1 (en) * 1999-10-27 2005-11-30 Novartis AG Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
CA2436739A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
BR0207957A (pt) * 2001-03-09 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Compostos antiinflamatórios de benzimidazol
AP2002002463A0 (en) 2001-03-09 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Novel triazolo-pyrimides anti-inflammatory compounds.
DE60205974T2 (de) 2001-04-04 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
WO2002100433A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2456606C (en) 2001-09-21 2010-01-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7473695B2 (en) * 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
WO2003053922A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
EP1529045A2 (en) 2002-08-09 2005-05-11 Astra Zeneca AB New compounds
JP2006502134A (ja) 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
KR20050039846A (ko) * 2002-08-09 2005-04-29 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서의옥사디아졸
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
JP2006508914A (ja) * 2002-08-30 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロ−ピリジン製造のための新規な方法および中間体
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ATE478859T1 (de) 2003-02-07 2010-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrazolderivat
WO2004072072A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
MY143245A (en) * 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
JP4803034B2 (ja) 2004-06-30 2011-10-26 Ｍｓｄ株式会社 ビアリール誘導体
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1988825B1 (en) * 2006-02-08 2016-12-21 The General Hospital Corporation Arrangements and systems for obtaining information associated with an anatomical sample using optical microscopy
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
MX2009011754A (es) * 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
RU2011151603A (ru) * 2009-05-19 2013-06-27 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭсСи Соединения и способы борьбы с грибами
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
MA34797B1 (fr) 2010-08-11 2014-01-02 Millennium Pharm Inc Hétéroaryles et leurs utilisations
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2627181A4 (en) 2010-10-13 2014-03-19 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
JPWO2018159650A1 (ja) * 2017-02-28 2019-12-19 東レ株式会社 グアニジン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69433501T2 (de) * 1993-11-08 2004-11-04 Smithkline Beecham Corp. Oxazole zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
JP3294616B2 (ja) * 1995-08-10 2002-06-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法
US6492516B1 (en) * 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR0010598A (pt) 2002-02-05
US20020049220A1 (en) 2002-04-25
DK1224180T3 (da) 2003-10-20
PL364789A1 (en) 2004-12-13
CZ20013696A3 (cs) 2002-02-13
EP1224180A2 (en) 2002-07-24
MXPA01010434A (es) 2002-03-27
CN1378544A (zh) 2002-11-06
CO5170501A1 (es) 2002-06-27
NO20014987L (no) 2001-12-14
DE60003709D1 (de) 2003-08-07
EP1224180B1 (en) 2003-07-02
NO20014987D0 (no) 2001-10-12
WO2000063204A3 (en) 2002-05-23
CA2370417A1 (en) 2000-10-26
ATE244236T1 (de) 2003-07-15
PT1224180E (pt) 2003-11-28
AR023465A1 (es) 2002-09-04
IL145836A0 (en) 2002-07-25
JP2003503311A (ja) 2003-01-28
ES2202114T3 (es) 2004-04-01
KR20010108504A (ko) 2001-12-07
DE60003709T2 (de) 2004-12-23
HUP0302747A2 (hu) 2003-12-29
AU4295300A (en) 2000-11-02
PE20010031A1 (es) 2001-02-23
WO2000063204A2 (en) 2000-10-26
TR200102967T2 (tr) 2002-01-21
US6579874B2 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14562001A3 (sk) Substituované azoly, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6608072B1 (en) Thiazole compounds and their pharmaceutical use
JP3704362B2 (ja) ２−置換４，５−ジアリールイミダゾール
DE69723104T2 (de) Piridin-2-yl-methylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2000026209A1 (en) Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
AU2017263361A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual LSD1/HDAC inhibitors
US9453014B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
EP2668183A1 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
WO2005012257A1 (ja) インダゾール誘導体
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
SK283461B6 (sk) Deriváty oxadiazolu a tiadiazolu, ich použitie, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze
WO2002022588A1 (fr) Nouveau derive de pyrimidine et nouveau derive de pyridine
WO2001032173A1 (fr) Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l&#39;acide kainique
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
ES2259704T3 (es) Compuestos benzoilicos.
CA2794676A1 (en) Cytokine inhibitors
JP3999861B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
AU2019203638A1 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JPH11209344A (ja) 含窒素複素環化合物
JP3739916B2 (ja) サイトカイン産生阻害剤
NZ613656B2 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
NZ626745B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof