ES2228884T3 - Nuevos derivados de imidazol. - Google Patents
Nuevos derivados de imidazol.Info
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Un derivado de imidazol de **fórmula** en el que X es -CH2-(CH2)p-, -O-, =NH o -S-: R1 es fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o bi-cíclico con de 5 a 10 átomos de anillo que consisten en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde dicho fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o grupo heterocíclico aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o bi-cíclico está opcionalmente substituido con de uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH2, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), NH2-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es H o R5 y R7 forman juntos un enlace.
Description
Nuevos derivados de imidazol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de imidazol farmacológicamente activos y a sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a
procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los contienen.
Se sabe que varios derivados de imidazol tienen
afinidad para adrenorreceptores alfa1 y/o alfa2. De acuerdo con
esto, entre otros, WO-A-97 12874
describe derivados de
(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo)
y
(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)
substituidos con imidazol que se indica que poseen afinidad para
adrenorreceptores alfa2, siendo la mayoría de ellos agonistas de
adrenorreceptores alfa2 selectivos.
EP-A-0 717 037 describe derivados de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-
y
(4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol
que poseen actividad agonista para adrenorreceptores alfa2 y
antagonista para adrenorreceptores alfa1. Por otra parte, los
derivados de imidazol descritos en
EP-A-0 183 492 son conocidos como
antagonistas de adrenorreceptores alfa2 selectivos. Los compuestos
que actúan sobre dichos adrenorreceptores alfa pueden ejercer una
amplia variedad de efectos periféricos y/o sobre el CNS (sistema
nervioso central) en mamíferos.
Los inventores han encontrado ahora que los
presentes derivados de imidazol de la invención exhiben afinidad
para adrenorreceptores alfa2 de modo que pueden ser útiles en el
tratamiento de diversos trastornos o enfermedades en los que están
implicados los adrenorreceptores alfa2. Tales trastornos o
enfermedades incluyen diversos trastornos del sistema nervioso
central (CNS), es decir trastornos neurológicos, psiquiátricos o
cognitivos, así como diversos trastornos del sistema periférico, por
ejemplo diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipolíticos
(tales como obesidad) o disfunción sexual.
Los derivados de imidazol de la invención pueden
representarse mediante la siguiente fórmula (I):
en la
que
X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, -O-, =NH
o -S-:
R_{1} es fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico
aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o
bi-cíclico con de 5 a 10 átomos de anillo que
consisten en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
en donde dicho fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o grupo heterocíclico
aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o
bi-cíclico está opcionalmente substituido con de
uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a
6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
NH_{2}-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)
y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{3} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{4} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{5} es H o R_{5} y R_{7} forman juntos un
enlace;
cada R_{6} es independientemente halógeno, -OH,
-NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos
de carbono u OH-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono);
R_{7} es H, OH o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, o R_{7} y R_{5} forman juntos un enlace;
cada R_{8} es independientemente OH, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a
6 átomos de carbono) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0 ó 1;
p es 0 ó 1;
r es 0 ó 1; y
t es 0, 1 ó 2;
o ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Cuando X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}- y
p es 0, o cuando X es =NH,
entonces el substituyente
voluminoso -(CR_{2}R_{3})_{r}-R_{1}
está preferiblemente en la posición 2 ó 3 del resto de anillo de 5
miembros (con lo que, por supuesto, en las fórmulas previas el
átomo de H unido al átomo de carbono del anillo o, respectivamente,
el átomo de nitrógeno del anillo se reemplazará por dicho
substituyente).
Cuando X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}- y
p es 1,
entonces el substituyente
voluminoso -(CR_{2}R_{3})_{r}-R_{1}
está preferiblemente en la posición 3 ó 4 del resto de anillo de 6
miembros.
Los siguientes subgrupos (1) a (17) de los
compuestos de fórmula I tomados solos o en cualquier combinación
entre sí se prefieren:
- 1)
- n es 0;
- 2)
- n es 1;
- 3)
- n es 1 y R_{4} y R_{5} son H;
- 4)
- r es 0;
- 5)
- r es 1 y R_{2} y R_{3} son independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente H;
- 6)
- t es 0;
- 7)
- R_{7} es H;
- 8)
- X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-; y p es 0 ó 1;
- 9)
- X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-; y p es 0;
- 10)
- X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-; y p es 1;
- 11)
- X es -O-;
- 12)
- R_{1} es fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono, piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, ciclohexilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; preferiblemente R_{1} es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo; por ejemplo R_{1} es fenilo; o, por ejemplo, R_{1} es ciclohexilo;
- 13)
- R_{1} es como se define previamente en el subgrupo (12) substituido con de uno a tres de los substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a 6átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; preferiblemente con de uno a tres, por ejemplo uno o dos, de los substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; más preferiblemente de F, -OH y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
- 14)
- m es 0; o m es 1 ó 2;
- 15)
- m es 1 ó 2 y cada R_{6} es independientemente halógeno, -OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; preferiblemente F, -OH o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
- 16)
- n es 0 y X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-; y/o
- 17)
- n es 1 y X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, -O-, =NH o -S-, por ejemplo -CH_{2}-(CH_{2})_{p}- o -O-.
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula I
son, entre otros,
en donde R_{1} a R_{8}, m, n, r
y t son como se definen
previamente.
En un subgrupo de los compuestos de fórmula I, IA
o IB, r es 0 o r es 1 y R_{2} y R_{3} son H. En un subgrupo
adicional de los compuestos de fórmula I, IA o IB, n es 0 o n es 1 y
R_{4}, R_{5} y R_{7} son H. Preferiblemente, t es 0. El
substituyente opcional R_{6} está, por ejemplo, en la posición 5
y/o 6 del sistema de anillo de indano.
En un subgrupo preferido adicional de los
compuestos I, IA o IB, R_{1} es fenilo, naftilo, piridilo,
tienilo, furilo o ciclohexilo, por ejemplo fenilo, piridilo o
ciclohexilo, tal como fenilo o ciclohexilo, por ejemplo fenilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de uno a
tres, por ejemplo uno o dos, de los substituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, -OH, -NH_{2},
halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), NH_{2}-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono) y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino; por ejemplo de halógeno, -OH, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
preferiblemente de F, -OH y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
En un subgrupo preferido adicional de los
compuestos I, IA o IB, m es 0 o m es 1 ó 2 y cada R_{6} es
independientemente halógeno, -OH o alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono.
Un subgrupo adicional de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula IC o ID
en los que R_{1} a R_{8}, m, n,
r y t son como se definen
previamente.
Un subgrupo adicional de los compuestos de
fórmula I son compuestos de fórmula IE
en los que R_{1} a R_{8}, m, n
y r son como se definen previamente y t es 0 ó
1.
Los términos que se emplean aquí tienen los
siguientes significados: Un halógeno o halo es, por ejemplo, flúor,
cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro, más
preferiblemente flúor. El término alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, según se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo,
incluye radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6
átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El
término alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono se refiere a
-O(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en donde el alquilo de
1 a 6 átomos de carbono es como se define previamente. El término
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye radicales de cadena
tanto lineal como ramificada de hasta 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, que contienen doble
enlace o dobles enlaces. El término alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono incluye radicales de cadena tanto lineal como ramificada de
hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de
carbono, que contienen un triple enlace o triples enlaces. El
término halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono) se refiere a un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
según se define previamente, que está substituido por uno o más
radicales halo según se definen previamente, por ejemplo
trifluorometilo, difluorometilo, etc. El término cicloalquilo de 3
a 7 átomos de carbono significa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cicloalquilo de 5 a 7
átomos de carbono significa ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo, preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.
Cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono o cicloalquinilo de 5 a 7
átomos de carbono se refiere a cicloalquilo de 5 a 7 átomos de
carbono según se define previamente, que contiene un doble enlace o
dobles enlaces o, respectivamente, un triple enlace en su
estructura anular. Grupo heterocíclico aromático o parcialmente o
totalmente saturado mono- o bi-cíclico de 5 a 10
átomos de anillo, preferiblemente de 5 a 6 átomos de anillo, que
consiste en átomos de carbono y de uno a tres, preferiblemente de
uno a dos, heteroátomos seleccionados de N, O y/o S se refiere, por
ejemplo, a piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, piperidinilo,
piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente a piridilo, tienilo
o
furilo.
furilo.
Los compuestos de fórmula I y los subgrupos IA,
IB, IC, ID y IE de la misma, así como los ésteres y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, se denominan más
adelante los compuestos de la invención, a no ser que se indique
otra cosa.
Los compuestos de la invención pueden tener un
átomo o átomos de carbono quirales en su estructura. La invención
incluye dentro de su alcance todos los posibles estereoisómeros de
los compuestos I, incluyendo isómeros geométricos, por ejemplo
isómeros Z y E (isómeros cis y trans), e isómeros ópticos, por
ejemplo diastereoisómeros y enantiómeros. Por otra parte, la
invención incluye en su alcance tanto los isómeros individuales
como cualesquiera mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas
racémicas. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las
formas isómeras correspondientes del material de partida o pueden
separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo
con métodos de preparación convencionales. Para la separación de,
entre otras cosas, isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros, de
la mezcla de los mismos, pueden usarse los métodos de resolución
convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales de adición de ácidos con ácidos tanto orgánicos como
inorgánicos bien conocidos en la técnica de los productos
farmacéuticos. Sales de adición de ácidos típicas son, por ejemplo,
cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos,
formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos,
ascorbatos. Por otra parte, los compuestos de la invención en los
que R_{6}, R_{8} y/o el substituyente opcional en el resto de
anillo como R_{1} es OH, dicha funcionalidad -OH puede formar
ésteres con ácidos farmacéuticamente aceptables que son
convencionales en el campo de los productos farmacéuticos y que
retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Ejemplos
de tales ésteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o
aromáticos, por ejemplo ésteres alquílicos inferiores, por ejemplo
ésteres metílicos, etílicos y propílicos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
usando, por ejemplo, los siguientes métodos. De acuerdo con
esto:
(a) La preparación de, entre otros, los
compuestos de fórmula I, en los que n es 1, puede ilustrarse, por
ejemplo, con el siguiente esquema de reacción A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, R_{1} a R_{4},
R_{6}, R_{8}, m, r y t son como se definen previamente y R' es
H o un grupo protector convencional para =NH en el anillo de
imidazol, por ejemplo bencilo, tritilo (-CPh_{3}) o
SO_{2}NMe_{2}.
La etapa (a) es una reacción de acoplamiento de
McMurry convencional, es decir, un acoplamiento de carbonilo
reductivo de un imidazolcarbaldehído o una imidazolilalquilcetona
III con una cetona II en presencia de un catalizador, por ejemplo
titanio(0) (por ejemplo, producido in situ), en un
disolvente inerte, por ejemplo THF, a temperatura ambiente o
elevada. El compuesto resultante de fórmula I, en el que R_{5} y
R_{7} forman juntos un enlace (I'), puede desprotegerse, si es
necesario, y aislarse de acuerdo con los métodos conocidos, o
convertirse mediante la hidrogenación del doble enlace en otro
compuesto de fórmula I, en el que R_{5} y R_{7} son H (Ia, etapa
b). En la etapa de hidrogenación (b) el posible grupo protector en
el anillo de imidazol se elimina simultáneamente. El compuesto de
fórmula I obtenido se aísla y se trata de una manera conocida en la
técnica;
(b) La preparación de, entre otros, los
compuestos de fórmula I, en los que n es 0 y R_{7} es H, puede
ilustrarse, por ejemplo, con el esquema de reacción B:
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X, R_{1} a R_{3},
R_{6} y R_{8}, m, r y t son como se definen previamente y R' es
un grupo protector convencional para =NH en el anillo de imidazol,
por ejemplo bencilo, tritilo (-CPh_{3}) o
SO_{2}NMe_{2}.
En el esquema de reacción B, un compuesto de
fórmula II se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de
fórmula IV, en presencia de un reactivo de Grignard, tal como
EtMgBr, en un disolvente adecuado, por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, en
condiciones de reacción secas, a temperatura ambiente o temperatura
elevada, y la mezcla de reacción obtenida se trata a continuación
con una solución acuosa de NH_{4}Cl para obtener el compuesto de
fórmula V. El grupo hidroxilo y el grupo protector de amino R' del
compuesto de fórmula V pueden eliminarse de una manera conocida en
la técnica, por ejemplo usando, por ejemplo,
TMSCl-NaI-CH_{3}CN, en un
disolvente adecuado, por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, a temperatura
ambiente o elevada. En la etapa de eliminación puede formarse un
indenoimidazol intermedio, que se reduce adicionalmente de una
manera conocida en la técnica. El compuesto de fórmula I (Ib) así
obtenido se aísla usando métodos convencionales.
(c) La preparación de, entre otros, compuestos de
fórmula I, en los que n es 0, puede ilustrarse adicionalmente, por
ejemplo, con el siguiente esquema de reacción C:
Esquema
C
en donde R_{1} a R_{3},
R_{6}, R_{7}, m y r son como se definen previamente, X es
-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, p es 0 ó 1 y R' es un grupo
protector convencional para =NH en el anillo de imidazol, por
ejemplo bencilo o tritilo
(-CPh_{3}).
En el método del esquema C, el compuesto III' se
hace reaccionar con reactivo de Grignard a temperatura ambiente o
elevada en un disolvente adecuado. El compuesto resultante VII se
cicla de una manera conocida en la técnica para obtener el producto
final Ic.
Los otros compuestos de fórmula I no ilustrados
en los esquemas previos pueden prepararse de acuerdo con o
análogamente a los métodos descritos previamente o conocidos en la
técnica anterior, partiendo de los materiales de partida adecuados.
Como para los métodos de la técnica anterior, se hace referencia,
por ejemplo, a WO-A-97 12874, cuyo
contenido se incorpora aquí mediante referencia.
Los compuestos de partida II están disponibles
comercialmente o pueden prepararse a través de una variedad de
rutas sintéticas conocidas usando materiales de partida adecuados y
métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula II, en los que X es
-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, p es 0 ó 1, pueden prepararse
de acuerdo con o análogamente a los métodos descritos por Sommer,
M.B. y otros, J. Org. Chem. vol. 55, 1990, p. 4822, Welch, W.M. y
otros, J. Med. Chem., vol. 27, 1984, p. 1508 y/o B\phiges\phi,
K.P., J. Med. Chem., vol. 26, 1983, p. 935, cuyos contenidos se
incorporan aquí mediante referencia. Como un ejemplo adicional, la
preparación de compuestos II puede llevarse a cabo de acuerdo con o
análogamente a los métodos descritos en la previamente mencionada
WO-A-97 12874, Miller L.L. y Boyer
R.F., J. Am. Chem. Soc., vol. 93(3), 1971, p.
650-656, o Smonou I. y Orfanopoulos M., Synthetic
Communications, vol. 20(9), 1990, p.
1387-1397.
En cuanto al material de partida III, III' y IV,
estos están disponibles comercialmente, entre otras cosas, en una
forma desprotegida, o pueden prepararse de acuerdo con los métodos
conocidos por los expertos en la técnica (cfr, entre otros, Kirk,
K.L., J. Heterocycl. Chem., vol. 22, 1985, 57). Si es necesario, el
=NH del imidazol puede protegerse usando métodos y grupos
protectores (R'), por ejemplo bencilo o tritilo, convencionales. Se
entiende que, debido a la tautomería, el grupo protector R' puede
estar unido a cualquiera de los dos átomos de nitrógeno del anillo
de imidazol.
Si es necesario, además, R_{6}, R_{8} y/o el
substituyente opcional en el resto de anillo como R_{1} pueden
protegerse de una manera conocida en la técnica. Tales grupos
protectores así como el grupo protector opcional R' pueden retirarse
en la fase final usando un método o métodos de desprotección
convencionales adecuados conocidos en la técnica.
Debe apuntarse que las rutas sintéticas descritas
previamente pretenden ilustrar la preparación de los compuestos de
la invención y la preparación no está de ningún modo limitada a los
mismos, es decir, también son posibles otros procedimientos
sintéticos que estén dentro del conocimiento general de un
experto.
Los compuestos de la invención pueden
convertirse, si se desea, en su forma de sal o éster
farmacéuticamente aceptable usando métodos bien conocidos en la
técnica.
Como ya se mencionó previamente, los compuestos
de la invención muestran propiedades farmacológicas interesantes, a
saber exhiben afinidad para adrenorreceptores alfa2. Dicha
actividad de los compuestos de la invención se demuestra con la
prueba farmacológica presentada a continuación.
Las ratas se sacrificaron mediante sofocación con
CO_{2}. Los vasos deferentes se disecaron y ambas mitades
prostáticas se retiraron a cámaras para tejidos que contenían
solución de Krebs de la siguiente composición (mM): NaCl 118; KCl
4,7; CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 0,6,
NaHCO_{3} 25, glucosa 11,1, se airearon mediante carbógeno al 5%,
temperatura 37ºC, pH 7,4. Se añadieron 260 g/l de propanolol y 2
g/ml de desipramina para evitar los posibles efectos sobre los
receptores alfa-adrenérgicos y para evitar la
reabsorción de norepinefrina liberada, respectivamente. Las
preparaciones se sujetaron a los ganchos del fondo de las cámaras
de incubación y a los transductores de desplazamiento de fuerza
isométricos superiores. La estimulación eléctrica se comenzó después
del período de equilibrio (5 minutos bajo una tensión de reposo de
0,5 g) introduciendo estimulación de campo con los siguientes
parámetros: impulsos dobles, voltaje 70 V, frecuencia 0,2 Hz, espera
5 minutos, duración 2 minutos. Tan pronto como se estabilizaba la
respuesta de arrastre inducida eléctricamente, los compuestos de
prueba se administraron mediante un modo acumulativo con incrementos
semilogarítmicos a intervalos de 5 minutos. La inhibición de las
contracciones provocadas eléctricamente se midió como la respuesta a
agonistas de alfa2AR. El antagonista se administró al medio de
incubación al menos 5 minutos antes del agonista. Se calcularon
medias \pm SEM del porcentaje de inhibición en ausencia y en
presencia de antagonista y se expresaron como curvas de respuestas
a la dosis. Para expresar la potencia del antagonista, se calculó
el valor de pA2. Los resultados de la prueba se presentan en la
Tabla 1.
| Compuesto | vaso deferente |
| Actividad antagonista para alfa2 | |
| Compuesto 1 | pA2=7,0 |
| Compuesto 2 | pA2=6,0 |
| Compuesto 3 | pA2=5,6 |
| Compuesto 4 | pA2=6,9 |
| Compuesto 5 | pA2=6,3 |
| Compuesto 6 | pA2=6,6 |
| Compuesto 7 | pA2=7,6 |
| Compuesto 8 | pA2=6,7 |
| Compuesto 9 | pA2=6,2 |
| Compuesto 10 | pA2=6,2 |
| Compuesto 11 | pA2=6,2 |
| Compuesto 12 | pA2=6,3 |
| Compuesto 13 | pA2=5,6 |
| Compuesto 14 | pA2=5,5 |
| Compuesto 15 | pA2=6,2 |
| Compuesto 16 | pA2=6,5 |
En general, los compuestos de la invención que
exhiben actividad antagonista para alfa2 pueden ser útiles para
indicaciones terapéuticas en las que se usan antagonistas de alfa2.
También pueden usarse para la inversión de los efectos de agonistas
alfa2.
De acuerdo con esto, los compuestos de la
invención pueden ser útiles, entre otras cosas, en el tratamiento
de diferentes trastornos neurológicos, psiquiátricos y cognitivos.
Por otra parte, pueden usarse en el tratamiento de diversos
trastornos periféricos, por ejemplo diabetes, hipotensión
ortostática, trastornos lipolíticos (tales como obesidad) o
disfunción sexual.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse enteralmente, tópicamente o parenteralmente.
Los compuestos de la invención pueden formularse
solos o junto con otro ingrediente activo y/o junto con un
diluyente, portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable en
diferentes formas de dosificación unitaria farmacéutica, por ejemplo
tabletas, cápsulas, soluciones, emulsiones y polvos, etc.,
dependiendo de la ruta de administración, usando técnicas
convencionales. El diluyente, portador y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse de los usados
convencionalmente en el campo de los productos farmacéuticos
teniendo en cuenta la ruta de administración elegida.
La cantidad del ingrediente activo varía de 0,01
a 75 por ciento en peso dependiendo, entre otras cosas, de tipo de
la forma de dosificación.
El nivel de dosis específico de los compuestos de
la invención depende de varios factores tales como el compuesto que
ha de administrarse, la especie, la edad y el sexo del sujeto que
ha de tratarse, el estado que ha de tratarse y de la ruta y el
método de administración. De acuerdo con esto, la dosificación para
la administración parenteral es típicamente de 0,5 \mug/kg a 10
mg/kg por día y para la administración oral es de 5 \mug/kg a 100
mg/kg para un varón adulto.
La presente invención también proporciona un
compuesto de la invención o un éster o una sal del mismo para usar
en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano a un
animal.
La presente invención proporciona además un
compuesto de la invención o un éster o una sal del mismo para usar
en el tratamiento de diferentes trastornos del CNS, tales como
trastornos neurológicos, psiquiátricos y cognitivos, o en el
tratamiento de diversos trastornos periféricos, por ejemplo
diabetes, hipotensión ortostática, trastornos lipolíticos (tales
como obesidad) o disfunción sexual.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la invención o un éster o una sal del mismo en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de diferentes
trastornos del CNS, por ejemplo trastornos neurológicos,
psiquiátricos y cognitivos, o en el tratamiento de diversos
trastornos periféricos, por ejemplo diabetes, hipotensión
ortostática, trastornos lipolíticos (tales como obesidad) o
disfunción sexual.
La presente invención se explicará con más
detalle mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos se
consideran solo con propósitos ilustrativos.
Se añadió gota a gota cloruro de
titanio(IV) (7,4 ml) a una suspensión agitada de polvo de
zinc (8,8 g) en tetrahidrofurano seco (200 ml) con enfriamiento con
hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. Se añadió una
solución de
6-metoxi-3-fenil-1-indanona
(4,0 g) y
3-bencil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(4,5 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y el reflujo se continuó
durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se hizo alcalina
con solución diluida de hidróxido sódico. La suspensión se filtró y
el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en agua ácida y se extrajo con diclorometano. La
fase orgánica combinada se lavó con agua y se evaporó hasta
sequedad.
El producto intermedio en bruto
(1-bencil-5-(6-metoxi-3-fenilindan-1-ilidenmetil-1H-imidazol)
se disolvió en una solución de etanol (200 ml), agua (20 ml) y ácido
clorhídrico (1,0 ml). La mezcla se hidrogenó a
50-60ºC con paladio al 10% sobre carbono como
catalizador hasta que no se consumía más hidrógeno. La mezcla se
filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se
disolvió en agua, se hizo alcalino con solución de hidróxido sódico
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se
lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó bajo presión
reducida para dar un producto en bruto de diastereoisómeros cis y
trans racémicos. El producto se purificó mediante cromatografía de
desarrollo rápido (elución con un gradiente de
diclorometano-metanol). El producto básico se
disolvió en acetato de etilo y se convirtió en su sal de
hidrocloruro con cloruro de hidrógeno gaseoso disuelto en acetato
de etilo.
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,62-1,70 (m, 1H),
2,50-2,57 (m, 1H), 2,82 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,45 (dd, J=14,7 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,48-3,56
(m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16-4,21 (m, 1H),
6,67-7,34 (m, 8H), 7,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H)
^{1}H NMR (isómero trans como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 2,08-2,17 (m, 1H),
2,23-2,31 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,12 (dd, J=14,7 Hz, J=4,6 Hz, 1 H); 3,60-3,69
(m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H),
6,75-7,35 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H).
Usando el mismo método, se prepararon los
siguientes compuestos:
(compuesto
1)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}):1,64-1,72 (m, 1H),
2,51-2,58 (m, 1H), 2,82 (dd, J=15,0 Hz, J=9,6 Hz,
1H), 3,45 (dd, J=15,0 Hz, J=4,3 Hz, 1H), 3,49-3,57
(m, 1H), 4,24-4,29 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,5 Hz, 1H),
7,16-7,35 (m, 8H), 7,47 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,99 (d,
J=1,3 Hz, 1H).
(compuesto
2)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
MeOH-d_{4}): 1,61-1,71 (m, 1H),
2,62-2,72 (m, 1H), 2,91 (dd, J=15,1 Hz, J=9,1 Hz,
1H), 3,43 (dd, J=15,1 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,49-3,55
(m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21-4,25 (m,
1H), 6,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10-7,33 (m, 6H),
8,79 (d, J=1,1 Hz, 1H).
(compuesto
5)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,57-1,65 (m, 1H),
2,46-2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14,8 Hz, J=9,4 Hz,
1H), 3,44 (dd, J=14,8 Hz, J=4,6 Hz, 1 H), 3,46-3,54
(m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10-4,14 (m,
1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H),
6,85-6,90 (m, 3H), 7,06-7,10 (m,
2H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,59-1,70 (m, 1H),
2,46-2,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,45 (dd, J=14,7 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,49-3,57
(m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 6,78 (d,
J=7,3 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H),
7,07-7,12 (m, 2H), 7,13-7,34 (m,
3H), 7,46 (d, J=1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1,4 Hz,
1H).
1H).
(compuesto
7)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,62-1,71 (m, 1H),
2,50-2,57 (m, 1H), 2,83 (dd, J=14,8 Hz, J=9,7 Hz,
1H), 3,46 (dd, J=14,8 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 3,53-3,60
(m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,4 Hz, 1H),
7,13-7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J=1,3 Hz, 1H), 9,05 (d,
J=1,3 Hz, 1H).
(compuesto
9)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,67-1,76 (m, 1H),
2,51-2,58 (m; 1H), 2,85 (dd, J=14,9 Hz, J=9,7 Hz,
1H), 3,46 (dd, J=14,9 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 3,53-3,59
(m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1H),
6,99-7,41 (m, 7H), 7,47 (d, J,=1,2 Hz, 1H), 9,05 (d,
J=1,2 Hz, 1H).
(compuesto
10)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,71-1,79 (m, 1H),
2,65-2,72 (m, 1H), 2,95 (dd, J=15,1 Hz, J=9,2 Hz,
1H), 3,43 (dd, J=15,1 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,58-3,65
(m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1H),
7,06-7,34 (m, 8H), 8,79 (d, J=1,3 Hz, 1H).
(compuesto
11)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,66-1,75 (m, 1H),
2,50-2,57 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,9 Hz, J=9,7 Hz,
1H), 3,46 (dd, J=14,9 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 3,52-3,58
(m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1H),
7,05-7,43 (m, 6H), 7,48 (d, J=1,3 Hz, 1H), 9,05 (d,
J=1,3 Hz, 1H).
(compuesto
15)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,65-1,76 (m, 1H),
2,52-2,61 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,44 (dd, J=14,8 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,50-3,56
(m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H),
6,76-7,25 (m, 7H), 7,47 (d, J=1,2 Hz, 1H), 9,00 (d,
J=1,2 Hz, 1H).
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,62-1,70 (m, 1H),
2,62-2,69 (m, 1H), 2,91 (dd, J=14,9 Hz, J=9,1 Hz,
1H), 3,46 (dd, J=14,9 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,52-3,57
(m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,20-4,25 (m, 1H),
6,72-7,20 (m, 7H), 7,34 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,83 (d,
J=1,3 Hz, 1H).
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
MeOH-d_{4}):1,74-1,83 (m, 1H),
2,70-2,77 (m, 1H), 2,95 (dd, J=14,9 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,57 (dd, J=14,9 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,60-3,65
(m, 1H), 4,,36-4,40 (m, 1H),
7,02-7,09 (m, 3H), 7,18-7,23 (m,
2H), 7,39 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H),
8,85 (s, 1H).
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}):1,69-1,78 (m, 1H),
2,53-2,60 (m, 1H), 2,85 (dd; J=14,9 Hz, J=9,7 Hz,
1H), 3,47 (dd, J=14,9, J=4,3 Hz, 1H), 3,56-3,63 (m,
1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 6,76-7,35
(m, 8H), 7,48 (s,1H), 9,06 (s, 1H).
^{1}H NMR (isómero trans como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 2,14-2,21 (m, 1H),
2,28-2,35 (m, 1H), 2,86 (dd, J=14,8 Hz, J=9,2 Hz,
1H), 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,68-3,75
(m, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H),
6,92-7,32 (m, 8H), 7,45 (s, 1H, 9,06 (s, 1H).
(compuesto
12)
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó
3-fenilftalida en lugar de
3-fenil-1-indanona.
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 3,22 (dd, J=15,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H),
3,46 (dd, J=15,4 Hz, J=4,1 Hz, 1H), 5,56-5,60 (m,
1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (d, J=7,4 Hz, 1H),
7,20-7,39 (m, 9H), 9,00 (d, J=1,3 Hz, 1H).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó
4-fenil-1-tetralona
en lugar de
3-fenil-1-indanona.
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,51-1,57 (m, 1H),
1,70-1,78 (m, 1H), 1,91-1,96 (m,
2H), 3,03 (dd, J=14,8 Hz, J=10,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=14,8 Hz,
J=4,4 Hz, 1H), 3,24-3-31 (m, 1H),
4,04-4,08 (m, 1H), 6,70 (d, J=7,1 Hz, 1H),
7,00-7,45 (m, 9H), 9,06 (d, J=1,3 Hz, 1H).
(compuesto
4)
Una mezcla de
4-(6-metoxi-3-fenilindan-1-ilmetil)-1H-imidazol
(500 mg) y ácido bromhídrico al 48% (20 ml) se calentó a reflujo
durante 1 hora con agitación. La mezcla de reacción enfriada se
vertió en agua y se hizo básica con solución de hidróxido amónico.
El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución
con un gradiente de diclorometano-metanol).
^{1}H NMR (isómero cis,
MeOH-d_{4}):1,62-1,71 (m, 1H),
2,54-2,61 (m, 1H), 2,74 (dd, J=14,6 Hz, J=8,8 Hz,
1H), 3,22 (dd, J=14,6 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,40-3,49
(m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H),
6,55-6,77 (m, 4H), 7,12-7,28 (m,
5H), 7,57 (d, J=1,1 Hz, 1H).
^{1}H NMR (isómero trans,
MeOH-d_{4}): 2,09-2,16 (m, 1H),
2,29-2,35 (m, 1H), 2,74 (dd, J=14,6 Hz, J=8,8 Hz,
1H), 2,94 (dd, J=14,6 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,50-3,58
(m, 1H), 4,23-4,28 (m, 1H),
6,53-6,73 (m, 4H), 7,07-7,25 (m,
5H), 7,58 (s, 1H).
Usando el mismo método, se prepararon los
siguientes compuestos:
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,58-1,66 (m, 1H),
2,45-2,50 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz,
1H), 3,44 (dd, J=14,7 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,46-3,52
(m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H),
6,70-6,74 (m, 2H), 6,78 (d, J=7,4 Hz, 1H),
6,95-6,99 (m, 2H), 7,14-7,23 (m,
2H), 7,31 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,3 Hz, 1H), 9,03 (d, J=1,3
Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
(compuesto
3)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
MeOH-d_{4}): 1,56-1,66 (m, 1H),
2,57-2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J=15,0 Hz, J=8,9 Hz,
1H), 3,31 (dd, J=15,0 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,39-3,46
(m, 1H), 4,12-4,17 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,69 (s,
1H), 7,13-7,30 (m, 6H), 8,79 (s, 1H).
(compuesto
6)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,52-1,60 (m, 1H),
2,41-2,48 (m, 1H), 2,75 (dd, J=14,7 Hz, J=9,4 Hz,
1H), 3,32 (dd, J=14,7 Hz, J=5,1 Hz, 1H), 3,36-3,43
(m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H),
6,57-6,98 (m, 7H), 7,45 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,01 (d,
1,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
(compuesto
8)
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,56-1,64 (m, 1H),
2,47-2,54 (m, 1H), 2,77 (dd, J=14,9 Hz, J=9,6 Hz,
1H), 3,34 (dd, J=14,9 Hz, J=5,0 Hz, 1H), 3,40-3,46
(m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H),
6,55-6,69 (m, 3H), 7,10-7,23 (m,
4H), 7,47 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,04 (d, J=1,3 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H).
Se añadieron 2,2 ml de solución acuosa de
hidróxido sódico al 98% a una solución de
1-indanona (5,0 g) y benzaldehído (4,1 g) en metanol
(40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó
con agua. El rendimiento era 7,9 g.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 4,14
(s, 2H), 7,47-7,81 (m, 10H).
Se hidrogenó
2-bencilidenindan-1-ona
(6,0 g) en 100 ml de etanol usando 0,1 g de paladio al 10% sobre
carbono como catalizador a temperatura ambiente. El catalizador se
retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó hasta
sequedad.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
2,67-2,72 (m, 1H), 2,78-2,83 (m,
1H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,10-3,21
(m, 2H), 7,17-7,68 (m, 9H).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se usó
2-bencilindan-1-ona
en lugar de
3-fenil-1-indanona.
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 2,47-2,53 (m, 1H),
2,63-2,67 (m, 2H), 2,74-2,82 (m,
1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 3,02-3,07
(m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,4 Hz, 1H),
7,02-7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J=1,2 Hz, 1H), 9,07 (d,
J=1,2 Hz, 1H).
Una mezcla de
4-metoxibenzaldehído (30,0 g, 0,22 moles), ácido
fenilacético (31,5 g, 0,23 moles) y trietilamina (31 ml) en
anhídrido acético (75 ml) se calentó a 90ºC durante 5 horas.
Después de enfriar, se añadieron gota a gota cuidadosamente 18 ml
de agua durante 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota
carbonato potásico (243 g) en agua (1800 ml) y la solución se
calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la solución se
extrajo con diclorometano. Cuando la fase acuosa se acidificaba (pH
6-7) el producto se precipitaba. Después de agitar a
0ºC, el producto se filtraba y se secaba.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,75 (3H, s),
6,68 (2H, d, ^{3}J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, ^{3}J = 9,0 Hz),
7,23-7,26 (2H, m), 7,35-7,42 (3H,
m), 7,84 (1 H, s).
Se añadió paladio sobre carbono activado (10% en
peso, 2,77 g) a una solución de ácido
3-(4-metoxifenil)-2-fenilacrílico
(27,7 g, 0,11 moles) en ácido acético (1000 ml). La mezcla se
hidrolizó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de
Celite y el disolvente se evaporó. El producto se recristalizó en
una pequeña cantidad de acetato de etilo. Punto de fusión
220-221ºC.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,84 (1 H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,8 Hz, ^{3}J = 9,5 Hz), 3,23 (1 H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,9 HZ, 3J = 5,9 Hz), 3,48 (1 H, dd, ^{3}J =
9,4 Hz, ^{3}J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s), 6,65 (2H, d, ^{3}J = 8,7
Hz), 6,87 (2H, d, ^{3}J = 8,6 Hz), 7,04-7,14 (5H,
m).
Se convirtió ácido
3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoico
(12,5 g, 0,049 moles) en su cloruro de ácido mediante tratamiento
con cloruro de tionilo (8,2 ml) en diclorometano seco (75 ml) a
40ºC. Se evaporaron el cloruro de tionilo y el diclorometano en
exceso. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,02 (1 H, dd,
^{2}J_{gem} = 14,1 Hz, ^{3}J = 7,2 Hz), 3,43 (1 H, dd,
^{2}J_{gem} = 14,1 Hz, ^{3}J = 7,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,22 (1
H, t, ^{3}J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, ^{3}J = 8,7 Hz), 6,99 (2H,
d, ^{3}J = 8,7 Hz), 7,23-7,26 (2H, m),
7,30-7,38 (3H, m).
Se añadieron cloruro de aluminio (345 mg) y un
cuarto del cloruro de
3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropionilo
en bruto de la etapa previa a diclorometano seco (45 ml) a 0ºC.
Después de 1 hora, se añadieron cloruro de aluminio (345 mg) y el
segundo cuarto del cloruro de ácido. La agitación se continuó y la
adición se repitió dos veces más. Después de la última adición la
agitación se continuó durante media hora a 0ºC y a continuación 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en
agua ácida diluida enfriada con hielo. La fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de hidróxido
sódico al 2,5% en agua y de nuevo con agua. La solución en
diclorometano se secó y se evaporó.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta: 3,19 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 17,1 HZ, ^{3}J = 3,8 Hz), 3,62 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 17,1 Hz, ^{3}J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (1
H, dd, ^{3}J = 8,1 Hz, ^{3}J = 3,8 Hz),
7,17-7,19 (2H, m), 7,23-7,27 (3H,
m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,40-7,43
(1H, m).
Se añadió gota a gota cloruro de
titanio(IV) (13,2 ml, 22,8 g, 0,12 moles) a una suspensión
agitada de polvo de zinc activado (15,9 g, 0,24 moles) en
tetrahidrofurano seco (240 ml) a -5ºC-(-10ºC) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de la terminación de la adición, la mezcla
resultante se sometió a reflujo durante 2 horas con agitación. Una
solución de
6-metoxi-2-fenilindan-1-ona
(7,54 g, 0,032 moles) y
4-bencil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(7,37 g, 0,040 moles) en tetrahidrofurano seco (110 ml) se añadió
gota a gota a una mezcla a reflujo. Después de la adición la mezcla
se sometió a reflujo durante 5 horas. A continuación, la mezcla se
enfrió hasta 50ºC y se añadieron 50 ml de metanol y 25 ml de agua,
respectivamente. La mezcla de reacción enfriada se hizo alcalina (pH
8-9) con solución de hidróxido sódico al 50% en
agua. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se
evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. Se añadió acetato de
etilo (100 ml) a la mezcla y la mezcla se calentó. La mezcla
enfriada se filtró y el filtrado se lavó con agua. La fase orgánica
se secó y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se usó en
la siguiente etapa.
(compuesto
13)
Una solución del
1-bencil-5-(6-metoxi-2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
en bruto (1,00 g) en ácido acético (100 ml) se removió con paladio
al 10% sobre carbón vegetal (100 mg) durante 7 horas a 80ºC bajo 3
atmósferas de hidrógeno en un hidrogenador de Parr. La mezcla se
filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad.
El residuo se disolvió en agua, se hizo alcalino (pH 9) y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron bajo
presión reducida para dar un producto en bruto que es la mezcla de
diastereoisómeros cis y trans de
4-[(2,3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol.
El producto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido
(elución con un gradiente de
diclorometano-metanol). El producto básico se
convirtió en su sal de hidrocloruro disolviendo la base en acetato
de etilo y añadiendo cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. El
producto es la mezcla de los diastereoisómeros (cis:trans 94:6, pf
158-159ºC).
El diastereoisómero como su sal de hidrocloruro:
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 2,52 (1H, ddd distorsionado,
^{2}J_{gem} = 15,2 Hz, ^{3}J = 7,4 HZ, ^{4}J = 0,8 Hz),
2,67 (1H, ddd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 15,4 Hz, ^{3}J =
8,0 Hz, ^{4}J = 0,6 Hz), 3,16 (1H, dd distorsionado,
^{2}J_{gem} = 15,4 Hz, ^{3}J = 7,6 Hz),
3,27-3,33 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,90
(1H, m), 6,39 (1H, d, J_{meta}, = 2,4 Hz), 6,79 (1H, dd,
J_{orto} = 8,2 Hz, J_{meta} = 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, ^{4}J =
1,2 Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 8,68 (1H, d, ^{4}J =
1,4 Hz).
(compuesto
14)
Una mezcla de
3-[(2,3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
(370 mg como base) y ácido bromhídrico al 48% en peso (15 ml) se
calentó a 130-140ºC durante 2 horas con agitación.
La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se hizo básica
(pH 8). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El
producto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido
(elución con un gradiente de
diclorometano-metanol).
El diastereoisómero cis: ^{1}H NMR
(CD_{3}OD): \delta 2,37 (1H, ddd distorsionado, ^{2}J_{gem}
= 14,7 Hz, ^{3}J = 6,2 Hz, ^{4}J = 0,8 Hz), 2,44 (1H, ddd
distorsionado, ^{2}J_{gem} = 14,7 Hz, ^{3}J = 8,9 Hz), 3,10
(1H, dd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 15,0 Hz, ^{3}J = 7,3 Hz),
3,16 (1H, dd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 15,1Hz, ^{3}J = 7,4
Hz), 3,68-3,80 (2H, m), 6,23 (1H, d, J_{meta} =
2,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J_{orto} = 8,1Hz, J_{meta}
= 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J_{orto} = 8,1Hz),
7,14-7,19 (3H, m), 7,21-7,25 (2H,
m), 7,63 (1H, d, ^{4}J = 1,0 Hz).
El diastereoisómero trans: ^{1}H NMR
(CD_{3}OD): \delta 2,84-2,91 (2H, m), 3,04 (1H,
dd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 14,9 Hz, ^{3}J = 6,4 Hz),
3,16-3,23 (1H, m), 3,26-3,29 (1H,
m), 3,58 (1H, m), 6,55 (1H, d, J_{meta} = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd,
J_{orto} = 8,6 Hz, J_{meta} = 2,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H,
d, J_{orto} = 8,1HZ), 7,07-7,13 (3H, m),
7,15-7,21 (2H, m), 7,79 (1H, s).
(compuesto
16)
Se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal
(0,8 g) a una solución de ácido
\alpha-fenilcinámico (10,0 g, 0,0445 moles) en
etanol (200 ml). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente. La
mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 2,94 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,8 Hz, ^{3}J = 6,9
Hz), 3,29 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,8 Hz, ^{3}J = 8,5 Hz),
3,86 (1H, dd, ^{3}J = 8,7 Hz, ^{3}J = 6,9 Hz),
7,12-7,25 (6H, m), 7,28-7,34 (4H,
m)
Se calentó ácido polifosfórico (50 g) en un baño
de aceite a 140-145ºC y se añadió ácido
2,3-difenilpropanoico (2,5 g). El calentamiento se
continuó durante 45 minutos. Se añadió agua. La mezcla se enfrió y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron
con solución de NaOH 1M y agua. Después de secar, el disolvente se
evaporó bajo presión reducida. El producto así obtenido se purificó
adicionalmente mediante trituración en heptano.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 3,21 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 17,4 Hz, ^{3}J = 4,2
Hz), 3,69 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 17,6 Hz, ^{3}J = 8,3 Hz),
4,01 (1H, dd, ^{3}J = 8,3 Hz, ^{3}J = 4,2 Hz),
7,16-7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (1H,
m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,47-7,51
(1H, m), 7,65-7,77 (3H, m).
El
1-bencil-5-(2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
se preparó como el
1-bencil-5-(6-metoxi-2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
excepto que se usó
2-fenilindan-1-ona
como un material de partida. En este caso, después de la
evaporación del filtrado, el residuo se disolvió en ácido
clorhídrico diluido. El producto se extrajo en diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron bajo presión reducida. El producto
en bruto como su sal de hidrocloruro se usó en la siguiente etapa
sin purificación.
El
1-bencil-5-(2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
en bruto en ácido acético se removió con paladio sobre carbón
vegetal como el
1-bencil-5-(6-metoxi-2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
previo excepto que en este caso durante 2 días a
60-70ºC bajo presión normal. La sal de hidrocloruro
del producto purificado era la mezcla de los diastereoisómeros cis
y trans (cis:trans 96:4).
El diastereoisómero cis como su sal de
hidrocloruro: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta
2,36 (1H, dd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 15,0 Hz, ^{3}J = 5,2
Hz), 2,55 (1H, dd distorsionado, ^{2}J_{gem}= 15,1Hz, ^{3}J =
8,8 Hz), 3,19 (1H, dd distorsionado, ^{2}J_{gem} = 15,6 Hz,
^{3}J = 7,2 Hz), 3,28-3,36 (2H, m), 3,87
s(2H, m), 6,73 (1H, d, J_{orto} = 7,4 Hz),
7,06-7,11 (2H,m), 7,18-7,36 (7H, m),
8,95 (1H, d, ^{4}J = 1,3 Hz).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método descrito por B.M. Trost y L.H. Latimer en J. Org. Chem. 42
(1977) 3213. Los compuestos de partida eran
1-indanona y bromuro de ciclohexilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
0,83-1,35 (6H, m), 1,65-1,90 (5H,
m), 2,51 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 19,1Hz, ^{3}J = 3,0 Hz), 2,67
(1H, dd, ^{2}J_{gem} = 19,1Hz, ^{3}J = 7,8 Hz), 3,38 (1H, m),
7,36 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,73 (1H, m).
El
1-bencil-5-(3-ciclohexilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
se preparó como el
1-bencil-5-(2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
previo, excepto que se usó
3-ciclohexilindan-1-ona
como un material de partida. El producto en bruto como su sal de
hidrocloruro se usó en la siguiente etapa sin purificación.
El
4-[(3-ciclohexil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
se preparó como el
4-[(2,3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazo
previo, excepto que se usó
1-bencil-5-(3-ciclohexilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
como un material de partida. El producto en bruto que es la mezcla
de diastereoisómeros cis y trans de
4-[(3-ciclohexil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (eluyente:
mezcla 9,75:0,25 (v/v) de diclorometano-metanol).
La base libre se convirtió en su sal de hidrocloruro que era la
mezcla de los diastereoisómeros (cis:trans 98:2).
El diastereoisómero cis como su sal de
hidrocloruro: ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0,92 (1H, m),
1,10-1,43 (5H, m), 1,46 (1H, dt, ^{3}J = 12,4 Hz,
^{3}J = 9,5 Hz), 1,67-1,84 (4H, m) 1,92 (1H, m),
2,18 (1H, dt, ^{3}J = 12,4 Hz, ^{3}J = 7,7 Hz), 2,86 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 14,6 Hz, ^{3}J = 8,7 Hz), 3,10 (1H, m),
3,34-3,45 (2H, m), 7,16-7,21 (4H,
m), 7,31 (1H, d, ^{4}J = 1,2 Hz), 8,82 (1H, d, ^{4}J = 1,4
Hz).
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método descrito por B.M. Trost y L.H. Latimer en J. Org. Chem. 42
(1977) 3212. Los compuestos de partida eran
1-indanona y bromuro de bencilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,44 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 19,2 Hz, ^{3}J = 3,1Hz), 2,76 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 19,2 Hz, ^{3}J = 7,5 Hz), 2,82 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,8 Hz, ^{3}J = 9,1 Hz), 3,17 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,8 Hz, ^{3}J = 6,0 Hz), 3,72 (1H, m),
7,16-7,19 (2H, m), 7,22-7,41 (5H,
m), 7,57 (1H, td, J_{orto} = 7,5 Hz, J_{meta} = 1,2 Hz), 7,74
(1H, d, J_{orto} = 7,6 Hz).
El
1-bencil-5-(3-bencilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
se preparó como el
1-bencil-5-(2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
previo, excepto que se usó
3-bencilindan-1-ona
como un material de partida. El producto en bruto como su sal de
hidrocloruro se usó en la siguiente etapa sin purificación.
El
4-[(3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
se preparó como el
4-[(2,3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
previo, excepto que se usó
1-bencil-5-(3-bencilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
como un material de partida. El producto en bruto que es la mezcla
de diastereoisómeros cis y trans de
4-[(3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido
(eluyente:mezcla 9,75:0,25 (v/v) de
diclorometano-metanol). La base libre se convirtió
en su sal de hidrocloruro que era la mezcla de los
diastereoisómeros (cis:trans 86:14).
El diastereoisómero cis como base: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 1,40 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 12,7 Hz,
^{3}J = 9,1 Hz), 2,29 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 12,7 Hz, ^{3}J
= 7,5 Hz), 2,58 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,7 Hz, ^{3}J = 9,5
Hz), 2,75 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 14,8 Hz, ^{3}J = 8,5 Hz),
3,19 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 15,4 Hz, ^{3}J = 5,2 Hz), 3,25
(1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,7 Hz, ^{3}J = 5,3 Hz),
3,36-3,47 (2H, m), 6,77 (1H, d, ^{4}J = 0,7 Hz),
7,14-7,31 (9H, m), 7,53 (1H, d, ^{4}J = 0,8
Hz).
Se cubrieron virutas de magnesio (0,5 g) con
tetrahidrofurano seco (4 ml). Se añadió gota a gota
1-bromo-3,3-difenilpropano
(5,6 g) en 20 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó a
reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura
ambiente, se añadió gota a gota
3-bencil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(3,8 g) en 20 ml de tetrahidrofurano seco al reactivo de Grignard y
la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción enfriada se vertió en una solución diluida fría de ácido
clorhídrico. El tratamiento de la mezcla daba el producto en bruto,
que se convirtió en su sal de hidrocloruro en acetato de etilo
usando ácido clorhídrico seco.
^{1}H NMR (como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,51-1,59 (m, 2H),
1,86-1,92 (m, 1H), 1,99-2,06 (m,
1H), 3,78 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,51 (t,
1H), 7,14-7,39 (m, 16H), 8,46 (s, 1H).
Se disolvieron 3,0 g de
1-(3-bencil-3H-imidazol-4-il)-4,4-difenilbutan-1-ol
en 150 ml de etanol. La solución se hidrogenó a 45ºC con paladio al
10% sobre carbono como catalizador durante 5 horas. La mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo
presión reducida.
^{1}H NMR (como sal de HCl,
DMSO-d_{6}): 1,58-1,64 (m, 2H);
1,91-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17 (m,
1H), 3,91 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J=6,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H),
7,12-7,28 (m, 11H), 8,51 (s, 1H).
Una mezcla de hidrocloruro de
1-(1H-imidazol-4-il)-4,4-difenilbutan-1-ol
(2,0 g) y ácido metanosulfónico (40 ml) se calentó a 100ºC durante
40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se
hizo alcalina con solución de hidróxido sódico. El producto se
extrajo en acetato de etilo, que se lavó con agua, se secó con
sulfato sódico y se evaporó bajo presión reducida para dar un
producto en bruto de diastereoisómeros cis y trans racémicos. El
producto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido
(elución con un gradiente de
diclorometano-metanol). El producto básico se
disolvió en acetato de etilo y se convirtió en su sal de
hidrocloruro con cloruro de hidrógeno gaseoso.
^{1}H NMR (isómero trans como sal de HCl,
MeOH-d_{4}): 1,93-2,04 (m, 2H),
2,21-2,28 (m, 2H), 4,25-4,29 (m,
1H), 4,52-4,56 (m, 1H), 6,90-7,31
(m, 10H), 8,80 (d, J=1,4 Hz, 1H).
^{1}H NMR (isómero cis como sal de HCl,
MeOH-d_{4}): 1,74-1,85 (m, 2H),
2,08-2,18 (m, 2H), 4,16-4,20 (m,
1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 6,88-7,30
(m, 10H), 8,84 (d, J=1,4 Hz, 1H).
Una solución de 3,8 g (0,095 moles) de hidróxido
sódico en 38 ml de agua se añadió gota a gota gradualmente en la
solución de acetofenona (9,0 g, 0,075 moles) y
4-fluorobenzaldehído (9,4 g, 0,076 moles) en etanol
(20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se neutralizó con solución de
HCl 6M. La
trans-3-(4-fluorofenil)-1-fenilpropenona
precipitada se filtró, se lavó con agua y se secó.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 7,31 (2H, t, ^{3}J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, t, ^{3}J = 7,5
Hz), 7,68 (1H, t, ^{3}J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, ^{3}J_{trans}
= 15,7 Hz), 7,92 (1H, d, ^{3}J_{trans} = 15,5 Hz), 7,99 (2H,
m), 8,16 (2H, m).
Se calentó ácido polifosfórico (112 g) en un baño
de aceite a 140ºC y se añadió
3-(4-fluorofenil)-1-fenilpropenona
(5,9 g). El calentamiento se continuó durante 30 minutos a 140ºC.
La mezcla se enfrió hasta 80ºC y se añadió agua cuidadosamente. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua. Después de secar sobre sulfato sódico, el
disolvente se evaporó bajo presión reducida. La
3-(4-fluorofenil)indan-1-ona
obtenida se recristalizó en heptano-acetato de
etilo 8:2.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,64 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 19,2 Hz, ^{3}J = 3,9 Hz), 3,23 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 19,2 Hz, ^{3}J = 8,1 Hz), 4,57 (1H, dd, ^{3}J
= 8,0 Hz, ^{3}J = 3,9 Hz), 7,00 (2H, t distorsionado, ^{3}J =
8,7 Hz), 7,06-7,11 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H,
t, J_{orto} = 7,4 Hz), 7,58 (1H, td, J_{orto} = 7,5 Hz,
J_{meta} = 1,2 Hz), 7,82 (1H, d, J_{orto} = 7,7 Hz).
Una solución 3,0 M de bromuro de etilmagnesio
(5,9 ml, 0,0177 moles) en éter dietílico se añadió a una solución
de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
(7,22 g, 0,0165 moles, preparada de acuerdo con K.L. Kirk J.
Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) en 70 ml de cloruro de metileno seco
a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió una solución
de
3-(4-fluorofenil)indan-1-ona
(2,00 g, 0,00884 moles) en 6 ml de cloruro de metileno seco y la
agitación se continuó durante 45 horas. Se añadió solución saturada
de cloruro amónico para extinguir la reacción. La fase de cloruro de
metileno se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron y se concentraron. El
3-(4-fluorofenil)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)indan-1-ol
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando
cloruro de metileno como un eluyente.
Se calentó a 70ºC durante 2 horas
3-(4-fluorofenil)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)indan-1-ol
(2,22 g) en 22 ml de una solución de HCl 2 M. Se añadió agua. La
mezcla se extrajo con cloruro de metileno. A continuación, la fase
de cloruro de metileno se extrajo con solución de HCl 2 M. Todas
las capas acuosas combinadas se hicieron básicas y se extrajeron
con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y se
secó. El disolvente se retiró bajo presión reducida.
La mezcla de los isómeros de
4-[3-(4-fluorofenil)-3H-inden-1-il]-1H-imdazol
se hidrogenó en etanol usando paladio al 10% sobre carbón vegetal
como catalizador. La mezcla se filtró a través de Celite y el
disolvente se evaporó. El
4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1H-imidazol
en bruto que era la mezcla de diastereoisómeros cis y trans (la
relación 95,5:4,5) se purificó mediante cromatografía de desarrollo
rápido (elución con un gradiente de
diclorometano-metanol).
El diastereoisómero cis como base: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,14 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 11,1Hz,
^{3}J = 11,0 Hz), 2,89 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 12,3 Hz, ^{3}J
= 7,1Hz), 4,30 (1H, dd, ^{3}J=10,8Hz, ^{3}J=7,2Hz), 4,44 (1H,
dd, ^{3}J=10,8Hz, ^{3}J=7,2Hz), 6,87-6,90 (2H,
m), 6,96 (2H, t, ^{3}J = 8,7 Hz), 7,12-7,19 (5H,
m), 7,43 (1H, s).
Este compuesto se obtuvo a partir de
4-yodo-1-tritil-1H-imidazol
y
3-bencilindan-1-ona
mediante el método descrito para el
3-(4-fluorofenil)-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)indan-1-ol
que se indica previamente. El
3-bencil-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)indan-1-ol
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (el
eluyente: heptano-acetato de etilo 1:1).
Se añadieron trietilsilano (1 ml, 0,728 g, 6,26
milimoles) y ácido trifluoroacético (1,9 ml, 2,81 g, 24,7
milimoles) a la solución de
3-bencil-1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)indan-1-ol
(0,387 g, 0,73 milimoles) en diclorometano (13 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, la
reacción se extinguió con agua y se hizo básica con la solución de
hidróxido sódico 2 M. La capa de diclorometano se lavó con agua y se
secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró bajo presión
reducida. La cromatografía de desarrollo rápido usando un gradiente
de diclorometano-metanol proporcionaba
4-(3-bencil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,69 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,5 Hz, ^{3}J = 9,4 Hz), 3,13 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,5 Hz, ^{3}J = 6,7 Hz), 3,80 (1H, m), 6,64
(1H, d, ^{3}J = 2,2 Hz), 7,16-7,33 (7H, m), 7,37
(1H, s), 7,60 (1H, d, ^{3}J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, J_{orto} =
7,6 Hz).
Se hidrogenó
4-(3-bencil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol
en etanol usando paladio al 10% sobre carbón vegetal como
catalizador. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente
se evaporó. El
4-(3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol
en bruto que era la mezcla de los diastereoisómeros cis y trans (la
relación 94:6) se purificó mediante cromatografía de desarrollo
rápido (elución con un gradiente de
diclorometano-metanol).
El diastereoisómero cis como base: ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 1,82 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 12,5 Hz,
^{3}J = 9,7 Hz), 2,53 (1H, dt, ^{2}J_{gem} = 12,5 Hz, ^{3}J
= 7,4 Hz), 2,69 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,6 Hz, ^{3}J = 9,4
Hz), 3,31 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 13,6 Hz, ^{3}J = 5,3 Hz),
3,49 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d distorsionado,
J_{orto} = 7,4 Hz), 7,15-7,30 (8H, m), 7,46 (1H,
m).
Una solución de dimetilamida de ácido
imidazol-1-sulfónico (1,96 g, 0,0112
moles) preparada de acuerdo con D.J. Chadwick y R.I. Ngochindo J.
Chem. Soc. Perkin. Trans. I (1984) 481) en tetrahidrofurano seco
(90 ml) bajo nitrógeno se enfrió hasta -78ºC y se trató gota a gota
con n-butil-litio al 15% en hexano
(8,2 ml, 0,01393 moles). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (2,1 g, 0,01393 moles) en
tetrahidrofurano seco (5 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la mezcla se enfrió de
nuevo hasta -78ºC y se trató con
n-butil-litio al 15% en hexano (8,5
ml, 0,1360 moles). Después de 30 minutos, se añadió
3-fenil-1-indanona
(3,40 g, 0,01633 moles) en tetrahidrofurano seco y la mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
se extinguió con solución saturada de carbonato sódico y el
disolvente se retiro bajo presión reducida. El residuo se disolvió
en diclorometano seco y se lavó dos veces con agua, se secó, se
filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación se
realizó mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución con un
gradiente de heptano-acetato de etilo).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,40 (3H, s),
0,41 (3H, s), 0,98 (9H, s), 2,47 (1H, dd, ^{2}J_{gem} = 12,9
Hz, ^{3}J = 10,0 Hz), 2,88 (6 H, s), 3,24 (1H, dd, ^{2}J_{gem}
= 12,9 Hz, ^{3}J = 7,2 Hz), 4,05 (1H, dd, ^{3}J = 9,9 Hz,
^{3}J = 7,3 Hz), 6,14 (1H, s), 6,92 (1H, d, J_{orto} = 7,0 Hz),
7,20-7,36 (7H, m), 7,52 (1H, d, J_{orto} = 7,0
Hz).
Una solución 1,1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,4 ml, 1,54 milimoles) se
añadió gota a gota a la solución de dimetilamida de ácido
2-(terc-butildimetilsilanil)-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-fenil-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-1-sulfónico
(637 mg, 1,28 milimoles) en tetrahidrofurano (13 ml). La reacción
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se
extinguió con agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se
secó y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto
se recristalizó en acetato de etilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,47 (1H, dd,
^{2}J_{gem} = 13,0 Hz, ^{3}J = 10,0 Hz), 3,04 (6H, s), 3,31
(1H, dd, ^{2}J_{gem} = 12,9 Hz, ^{3}J = 7,2 Hz), 4,09 (1H,
dd, ^{3}J = 9,9 Hz, ^{3}J = 7,2 Hz), 6,07 (1H, s), 6,96 (1H, d,
J_{orto} = 7,6 Hz), 7,19-7,27 (4H, m),
7,30-7,40 (3H, m), 7,54 (1H, d, J_{orto} = 6,8
Hz), 7,94 (1H,s).
Se añadieron trietilsilano (760 \mul, 554 mg,
4,77 milimoles) y ácido trifluoroacético (1,43 ml, 2,12 g, 18,6
milimoles) a la solución de dimetilamida de ácido
5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-fenil-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-1-sulfónico
(230 mg, 0,60 milimoles) en diclorometano (8 ml). La reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la
reacción se extinguió con agua y se hizo básica con solución de
hidróxido sódico 2 M. La capa de diclorometano se lavó con agua y
se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró bajo presión
reducida. La purificación mediante cromatografía de desarrollo
rápido usando un gradiente de diclorometano-metanol
proporcionaba la mezcla de los isómeros (la relación 65:35) de
dimetilamida de ácido
5-(3-fenil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol-1-sulfónico.
Se sometió a reflujo durante 1,5 horas
dimetilamida de ácido
5-(3-fenil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol-1-sulfónico
(158 mg, 0,43 milimoles) en 5 ml de una solución de HCl 1,5 M. La
mezcla de reacción se hizo básica y a continuación se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó. El
disolvente se retiró bajo presión reducida. El
4-(3-fenil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol
que era la mezcla de isómeros (la relación 75:25) se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución con
diclorometano-metanol 9,75:0,25).
La mezcla de los isómeros de
4-(3-fenil-3H-inden-1-il)-1H-imidazol
se hidrogenó en ácido acético a 50ºC usando paladio al 10% sobre
carbón vegetal como catalizador. La mezcla se filtró a través de
Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió agua y la solución se
hizo básica. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, se secó y el disolvente se evaporó.
La sal de hidrocloruro del producto se elaboró en acetato de etilo.
El producto
4-(2,3-dihidro-3-fenilinden-1-il)-1H-imidazol
era la mezcla de los diastereoisómeros cis y trans (la relación
95:5).
El diastereoisómero cis como su sal de
hidrocloruro: ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 2,19 (1H, dt,
^{2}J_{gem} = 12,2 Hz, ^{3}J = 11,0 Hz), 2,99 (1H, dt,
^{2}J_{gem} = 12,2 Hz, ^{3}J = 7,1 Hz), 4,43 (1H, dd, ^{3}J
= 10,9 Hz, ^{3}J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, dd, ^{3}J = 11,0 Hz,
^{3}J = 7,0 Hz), 6,92-6,94 (1H, m),
7,07-7,09 (1H, m), 7,23-7,37 (7H,
m), 7,52 (1H, d, ^{4}J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, ^{4}J = 1,4
Hz).
El
1-bencil-5-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
se preparó como el
1-bencil-5-(2-fenilindan-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
previo, excepto que se usó
3-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
(preparada de acuerdo con J. Vebrel y R. Carrie Bull. Soc. Chem. Fr
(1982) 116) como material de partida. El producto en bruto como su
sal de hidrocloruro se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
El
4-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-fenilnaftalen-1-il)metil]-1H-imidazol
se preparó como el
4-[(2,3-dihidro-6-metoxi-2-fenil-1H-inden-1-il)metil]-1H-imidazol
previo, excepto que se usó
1-bencil-5-(3-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ilidenmetil)-1H-imidazol
como material de partida. La sal de hidrocloruro del producto era
la mezcla de dos diastereoisómeros (82:18, pf. 198ºC).
Claims (24)
1. Un derivado de imidazol de fórmula (I):
en el
que
X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}-, -O-, =NH
o -S-:
R_{1} es fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocíclico
aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o
bi-cíclico con de 5 a 10 átomos de anillo que
consisten en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos
seleccionados de N, O y S;
en donde dicho fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cicloalquilo de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono,
cicloalquinilo de 5 a 7 átomos de carbono o grupo heterocíclico
aromático o parcialmente o totalmente saturado mono- o
bi-cíclico está opcionalmente substituido con de
uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a
6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
OH-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
NH_{2}-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono)
y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{3} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{4} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{5} es H o R_{5} y R_{7} forman juntos un
enlace;
cada R_{6} es independientemente halógeno, -OH,
-NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos
de carbono u OH-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono);
R_{7} es H, OH o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, o R_{7} y R_{5} forman juntos un enlace;
cada R_{8} es independientemente OH, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo(de 1 a
6 átomos de carbono) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0 ó 1;
p es 0 ó 1;
r es 0 ó 1; y
t es 0, 1 ó 2;
o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}- y p es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -CH_{2}-(CH_{2})_{p}- y p es 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -O-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula
en el que R_{1} a R_{8}, m, n,
r y t son como se definen en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula
en el que R_{1} a R_{8}, m, n,
r y t son como se definen en la reivindicación
1.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que r es 0.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que r es 1 y R_{2} y R_{3}
son H.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 0.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 1.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 1 y R_{4} y R_{5} son
H.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{7} es H.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en el que R_{1} es fenilo, naftilo,
piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales
está opcionalmente substituido con de uno a tres de los
substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
-NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), NH_{2}-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono) y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{1} es fenilo, naftilo,
piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales
está opcionalmente substituido con de uno a tres de los
substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{1} es fenilo, piridilo
o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
substituido con de uno a tres de los substituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, -OH, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que R_{1} es fenilo o
ciclohexilo que está opcionalmente substituido con de uno a tres de
los substituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
-OH, -NH_{2}, halo-alquilo(de 1 a 6 átomos
de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de
1 a 6 átomos de carbono, OH-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), NH_{2}-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono) y mono- o di-(alquil de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en el que m es 0.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en el m es 1 ó 2 y cada R_{6} se
selecciona independientemente de halógeno, -OH, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en el que t es 0.
20. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19 o un éster o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
opcionalmente un portador, diluyente y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de trastornos
neurológicos, psiquiátricos o cognitivos.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de diabetes,
trastornos lipolíticos, hipotensión ortostática o disfunción
sexual.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o un éster o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos,
psiquiátricos o cognitivos, diabetes, trastornos lipolíticos,
hipotensión ortostática o disfunción sexual.
24. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los
que n es 1, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto
de fórmula II
en el que X, R_{1} a R_{3},
R_{6}, R_{8}, m, r y t son como se definen en la reivindicación
1, con un compuesto de fórmula
III
en el que R_{4} es como se define
en la reivindicación 1 y R' es H o un grupo protector, para obtener
un compuesto de fórmula
I',
en el que X, R_{1} a R_{4},
R_{6}, R_{8}, m, r, t y R' son como se definen
previamente,
que a continuación se desprotege y
se aísla de manera convencional, o que se convierte mediante
hidrogenación en otro compuesto de fórmula
I,
en el que X, R_{1} a R_{4}, R_{6}, R_{8},
m, r, t y R' son como se definen previamente.
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