WO2005012257A1 - インダゾール誘導体 - Google Patents

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WO2005012257A1
WO2005012257A1 PCT/JP2004/011287 JP2004011287W WO2005012257A1 WO 2005012257 A1 WO2005012257 A1 WO 2005012257A1 JP 2004011287 W JP2004011287 W JP 2004011287W WO 2005012257 A1 WO2005012257 A1 WO 2005012257A1
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WO
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mmol
compound
cancer
substituted
indazol
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Application number
PCT/JP2004/011287
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihisa Ohta
Fumihiko Kanai
Shinji Nara
Yutaka Kanda
Hiroshi Umehara
Yukimasa Shiotsu
Tomoki Naoe
Hitoshi Kiyoi
Keiko Kawashima
Hiromi Ando
Motoki Miyama
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an indazole derivative having antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3A is a hydrogen atom, nitro, NR 3A1 R 3A2 [wherein R 3A1 and R 3A2 are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl (the carbon number of the lower alkyl is 1-6), lower alkanoyl (the lower alkanoyl has 1-6 carbon atoms), etc.], R 4A represents a hydrogen atom, etc., and Ar is pyridyl, substituted or unsubstituted.
  • R 5A1 and R 5A2 is the same as defined in the R 3A1 and R 3A2) or
  • WO01 / 5328 discloses a compound of the formula (III)
  • R tD represents methoxy or nitro
  • An object of the present invention is to provide an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful as an antitumor agent or the like.
  • the present invention relates to the following (1) to (24).
  • R 1 is C0NR la R lb (where R la and R lb are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted Represents a substituted aralkyl or a substituted or unsubstituted silicon ring group, or R la and R lb together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR le R ld (wherein, R le is a lower alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted ⁇ Li one Rusuruhoniru substituted or unsubstituted, R ld represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl) represents,
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen, a cyano, a nitro, a hydroxy, a propyloxy, a lower alkoxy propylon, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted lower alkanol,
  • R 2a and R 2b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted Ararukiru or substituted or unsubstituted Represents a substituted heterocyclic group, or R 2a and R 2b are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or NR 2e R 2d (wherein R 2e and R 2d is the same or different hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heteroatom Represents an aryloxy, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfony
  • R 1 is C0NR la R lb (wherein R la and R lb are as defined above), and R 2 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkoxy.
  • R 1 is C0NR la R lb (wherein R la and R lb are each as defined above), and R 2 is halogen or substituted or unsubstituted lower alkyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof .
  • a medicament comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5) as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for hematopoietic tumor comprising the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for leukemia comprising, as an active ingredient, the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • a therapeutic agent for myeloma or lymphoma comprising as an active ingredient the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • a therapeutic agent for solid cancer comprising as an active ingredient the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • 'sarcoma cancer treatment by melanoma or brain tumor.
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • (21) A method for treating leukemia, comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • a method for treating solid cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • Breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer which comprises the step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (5).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Examples of the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkylsulfonyl include alkyl having 1 to 10 carbon atoms, which is linear, branched, cyclic or a combination thereof. And more specifically,
  • Examples of straight-chain or branched lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl, tert-butyl, /?-pentyl, neopentyl, and? -Hexyl, /?-Heptyl,? -Tayl, n-nonyl, 7? -Decyl, etc.
  • cyclic lower ⁇ alkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, Bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, and the like.
  • the lower alkyl comprising a combination of a straight or branched chain and a cyclic group is, for example, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclo Cutilletyl and the like can be mentioned.
  • alkylene portion of (iiii) aralkyl has the same meaning as the above definition of lower alkyl, in which one hydrogen atom is removed from (ii-a) linear or branched lower alkyl.
  • aryl moiety of aryl, aryl, arylsulfonyl and aralkyl is, for example, a monocyclic or condensed aryl in which two or more rings are fused, more specifically And aryl having 6 to 14 ring carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
  • lower alkanols for example, lower alkanols having 1 to 8 carbon atoms, such as straight-chain, branched-chain, cyclic or combinations thereof, more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, Isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, cyclopropylcaprolyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopropylmethylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, 1-methylcyclopropylcaprolponyl, cycloheptylcarpoel, etc. it can.
  • the heterocyclic group includes, for example, an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or condensed two or more rings.
  • the type and number of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group are not particularly limited, for example, selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom It may contain one or more heteroatoms> More specifically, an aromatic heterocyclic group having 5 to 14 ring atoms, for example, furyl, phenyl, pyrenyl, pyrazolyl, triazolyl , Tetrazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, ben Oxazolyl, be
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic alicyclic group)
  • the alicyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a bicyclic or tricyclic fused 3- to 8-membered ring and at least one nitrogen atom.
  • Condensed heterocyclic group (the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like.
  • heteroaryl moiety in the heteroaroyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group in the heterocyclic group (vi).
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkyl sulfonyl and substituted lower alkanoyl may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents,
  • substituted or unsubstituted aryls substituted or unsubstituted aryls (substituents in the substituted aryls are, for example, the number of substitutions, 1-3 alkoxypropyl, lower alkoxypropyloxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.),
  • (ix-i) a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the substituent (ix-ia) in the substituted heterocyclic group is, for example, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkoxyl or the like having 1 to 3 substituents, When the substituted heterocyclic group is a substituted alicyclic heterocyclic group, the substituent may be oxo.
  • R 6a and R 6b are the same or different and are each a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, 3) halogenated, hydroxy, lower alkoxy, etc.) or substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, R 6a and R 6b together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group],,,
  • the halogen has the same meaning as the above (i), and the lower alkyl, the lower alkoxy, the lower alkoxy carbonyl and the lower alkoxy are the same.
  • the lower alkyl portion of the lower alkoxy is
  • the alkylene moiety of lower alkoxy is defined as (ii-a) a straight or branched lower alkyl in which one hydrogen atom has been removed from the definition of lower alkyl.
  • the aryl portion of aryl and aryl sulfel is as defined in (iv) above, and lower alkanol is
  • heterocyclic group has the same meaning as in (vi), and the adjacent nitrogen atom
  • the heterocyclic group formed together with the child is as defined in the above (vii), and heteroaroyl is as defined in the above (viii).
  • (x-1) substituted or unsubstituted aroyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxyl propyl.
  • Aralkyl, arylo, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (in the substituted lower alkoxy
  • the substituent is, for example, hydroxy having 1 to 3 substitutions), etc.
  • R 8a and R 8b are the same or different and are each a hydrogen atom, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl [substitution in the substituted lower alkyl]
  • the group is the same as defined in the above (ix)], a substituted or unsubstituted lower alkyl group [Substituents in the substituted lower alkyl group are as defined in the above (ix)], substituted or unsubstituted lower groups Alkoxycarbonyl [substituents in the substituted lower alkoxycarbonyl are as defined in the above (ix)], substituted or unsubstituted aryls [Substituents in the substituted aryls are the same as the above (X-la) ] Or a substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is the same as the above (X-la).]
  • Lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substitutions); substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group wherein R 8a and R 8b are taken together with an adjacent nitrogen atom [the adjacent nitrogen atom
  • the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, amino, nitro, G, alkoxyl, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example,
  • (xs) a substituted or unsubstituted lower cycloalkenyl (the substituent in the substituted lower cycloalkenyl is, for example, an amino, oxo, mono- or di-lower alkylamino having 1 to 3 substituents, a substituted or unsubstituted heterocyclic group [
  • the substituent in the substituted bicyclic group has the same meaning as the above (X-la)].
  • (x-t) a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl
  • the substituent in the substituted alicyclic alicyclic carbonyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano Carbonyl, lower alkanoyl, lower alkoxy propyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, substituted or unsubstituted hydroxy, etc.), substituted or unsubstituted (The substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents) and the like.
  • the substituted heterocyclic group is a substituted alicyclic heterocyclic group
  • the substituent and the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are the same as those described above.
  • halogen has the same meaning as the above (i), and includes lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyl
  • the lower alkyl portion of luponyl, lower alkylsulfonyl, mono- or di-lower alkylamino and mono- or di-lower alkylaminocarbonyl has the same meaning as the above (ii), and two lower di-alkylamino and di-lower alkylaminocarboel
  • the lower alkyl moieties may be the same or different, and the alkylene moieties of aralkyl have the same meanings as in the above (iii), and the aryl moieties of aralkyl, aralkyl
  • a heterocyclic group having the same meaning as that of (vi), and a heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom has the same meaning as that of the above (vii), and a heteroaryl moiety in the heteroaroyl has the same meaning as the above (viii);
  • the alicyclic heterocyclic group part in the formula heterocyclic carbonyl has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group in the heterocyclic group (vi).
  • the lower cycloalkenyl include cycloalkenyl having 4 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, aspartate, and glutamate.
  • Metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like, and ammonium salts.
  • salts examples include salts of ammonium and tetramethylammonium, and examples of organic amine addition salts include addition salts of morpholine and piperidine, and examples of amino acid addition salts include lysine, glycine, and phenylalanine. Addition salts.
  • Hematopoietic tumor refers to, for example, a tumor in blood cells and the like, and specific conditions based on these include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma. Is mentioned. Next, the production method of compound (I) will be described.
  • Me, Et, Pr, ' ⁇ iBu,' Bu Ph mean methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, / er / -butyl, and phenyl, respectively. I do. Moreover, the definition of each group of definitive to the reaction steps described below, unless otherwise stated, Mel 0 definition synonymous with the respective group
  • Compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I) can be prepared by a known method [for example, The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 19 (1987); Canadian Journal B. Chemistry (Can. J. Chem.), 51, 792
  • Compound (A) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF),, -dimethylformamide (DMF) or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF),, -dimethylformamide (DMF) or a mixed solvent thereof.
  • Compound (I) can be obtained by reacting with compound (B) in the presence of a base.
  • potassium carbonate potassium / er / -butoxide, sodium hydride and the like are used. It is preferable to use 1 to 10 equivalents of the compound (B) and the base, respectively, with respect to the compound (A).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 and 100 and is complete in 1 to 72 hours.
  • R 1 or a compound having a specific functional group in the R 2 moiety (la) is, Process 1 or a known method (for example, see JP-A-2-32059) R 1 obtained in accordance with the Alternatively, it can also be produced from the compound (C) having another functional group in the R 2 portion by the following steps.
  • R le , R lf , R 2e and R 2f each represent a group defined in each of the following steps 2-1 to 2_5. However, particularly defined in each of the following steps 2_1 to 2-5 If not, R le and R lf are synonymous with R 1 , R 2e and R 2f are synonymous with R 2 )
  • step 2-1 at least one of R le and R 2e is lower alkoxycarbonyl, and at least one of R lf and R 2f is carboxy.
  • Compound (la) is obtained by subjecting compound (C) to hydrolysis in water or a mixed solvent of water and methanol, ethanol, THF or the like in the presence of a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid. be able to.
  • a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid.
  • the acid or base is preferably used in an amount of 0.1 to 10 equivalents to compound (C).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20 and 100 ° C. and is completed in 1 to 24 hours.
  • Compound (C) is treated with a reducing agent such as tin or iron, in a solvent such as water or ethanol, or in a mixed solvent thereof or in the absence of an acid, in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid, or In a solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or a mixture thereof, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, Raney nickel or the like, in a hydrogen atmosphere or in water such as hydrazine hydrate, ammonium formate Compound (la) can be obtained by subjecting it to a reduction reaction in the presence of an element donor.
  • a reducing agent such as tin or iron
  • At least one of R le, R 2e is Karupokishi, R lf, at least one of R 2 f is CONR 1 ⁇ 11 (wherein, R 1 D and R 1 1 Is the same as R la and R lb , respectively)
  • a salt can be prepared by mixing it with an activator in advance and then used in the reaction.
  • lower alkyl and Ariru are the respectively (ii) and (iv) synonymous.
  • the substituent in the substituted lower alkyl and the substituent in the substituted aryl have the same meanings as in the above (ix) and (X), respectively.
  • reaction is usually carried out at a temperature of -20 to 80 ° C. Ends in 24 hours from minutes to minutes.
  • step 2-5 at least one of R le and R 2e represents a substituent containing halogen, and at least one of R lf and R "represents a substituent containing carbonyl.
  • Halogen is the same as defined in (i) above]
  • Compound (la) can be obtained by treating compound (0) with a strong base such as sodium hydride or -butyllithium in a solvent such as THF and then reacting with gaseous or solid carbon dioxide.
  • a strong base such as sodium hydride or -butyllithium
  • THF a solvent such as THF
  • reaction is usually carried out at a temperature between -80-30, for 1-24 hours To end.
  • the conversion of the functional group contained in R 1 or R 2 in the compound (I) and the starting compound may be carried out by a known method other than the above-mentioned method [for example, Comprehensive Organic Transformations (Comprehensive Organic Transformations)].
  • the isolation and purification of the product in the above production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Compound (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers, or optical isomers, and the possible isomers and mixtures of the isomers at any of the efficiencies are included in the present invention. Used or encompassed by the present invention.
  • a salt of compound (I) when compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is.
  • the salt may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Test example Cell proliferation inhibitory activity against leukemia cell line and solid cancer cell line
  • the cell growth inhibition rate of the test compound against the human acute myeloid leukemia cell lines MV-4-11 and ML-1, and the human chronic myeloid leukemia cell line K562 was measured by the following method.
  • Each cell culture contains 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10437-028) and 13 ⁇ 4 benicillin / streptomycin (1: 1) (Gibco, Cat. No. 15140-122), Roswell Park Memorial The Institute's Medium (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • 7.5 ⁇ 10 4 cells / mL MV-4-11 cells prepared in the (ML- 1 cells, 2.5X 10 4 pieces ZmL in K562 cells)
  • TC MICROWELL 96U plate (Narujen 'Nunc, Catalog No. 163320) to each 80 L
  • the cells were inoculated and cultured at 37 ° C for 4 hours in a 5% CO 2 incubator.
  • test compound dimethyl sulfoxide adjusted to a final concentration of 10 ⁇ ml / L
  • Inhibition rate (%) of test compound against human colon cancer cell line Colo205 The measurement was performed by the following method.
  • Cell cultures include Roswell Park Memorial Institute containing 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10437-028) and 1%, penicillin Z streptomycin (1: 1) (Gibco, Cat. No. 15140-122). 's Medium (RPMI) 1640 medium (Gibco, catalog number 11875-093) was used.
  • Colo205 cells prepared in 4 1.25 ⁇ 10 Z mL were seeded at 80 L each on a TC MICROWELL 96F plate (Nalgene Nunc, catalog number 167008), and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator. A well to which 80 L of only RPMI medium was added was prepared as a blank.
  • a DMS0 solution of the test compound adjusted to a final concentration of 10 mol / L was added in 20 L portions.
  • 20 L of DMS0 was added so that the final concentration was 0.1%.
  • the cells were cultured at 37 ⁇ for 72 hours in a 5% carbonate incubator.
  • the cell growth inhibition rate (%) was determined in the same manner as in the above-mentioned leukemia cell line. '
  • Table 2 shows the results of each cell growth inhibition rate (%).
  • compound (I) is a human acute myeloid leukemia cell line.
  • MV-4-1 KML-1 showed cell growth inhibitory activity against human chronic myelogenous leukemia cell line K562 and human colon cancer cell line Colo205.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms, depending on its pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration, such as injection.
  • excipients such as lactose, mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, sucrose fatty acid esters, Surfactants such as sorbit fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • water physiological saline, olive oil, vegetable oils such as peanut oil, solvents such as ethyl oleate, propylene glycol, solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicyl, urethane, salt
  • solubilizers such as sodium benzoate, sodium salicyl, urethane, salt
  • Isotonic agents such as glucose, glucose, etc.
  • preservatives such as phenol, cresol, hydroxybenzoate, chlorobutanol
  • antioxidants such as ascorbic acid and sodium pyrosulfite
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection or the like. Although it depends on the age, weight, and symptoms of the patient, it is usually preferable to administer 0.01 to 100 mg / kg per day.
  • 1-Indazole-3-carboxylic acid (45.2 g, 279 ol) is suspended in THF (500 mL) and obtained according to a known method [eg, Synthesis, page 285 '(1992)]. To this was added dimethylammonium fumide (55.7 g, 308 mmol) of trihydroxybenzotriazole and luposimid hydrochloride (58.9 g, 307 mmol) with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl). And stirred overnight.
  • Step 5 The (1-indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (3,20 g, 6.15 mmol) obtained in Step 4 was dissolved in methanol (60 mL), and -formylmethyl benzoate (1.00 mL) was dissolved in methanol (60 mL). g, 6.09 mmol) and potassium carbonate (2.55 g, 18.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the solvent was distilled off by blowing air into the filtrate, and THF (0.6 mL), polyvinyl pyridine. (0.03 g, 0.29 mmol) and 4-formose chloroformate (3.5 mol) were added to the residue. / g, 0.03 g, 0.11 mmol) and shaken at room temperature overnight. After filtering the reaction mixture, the solvent was distilled off by blowing air to the filtrate, and ethanol was added to the residue.
  • Step 7 of Example 1 a THF solution of () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid obtained in Step 6 of Example 1 (0.125 mol / L) , 0.40 mL, 0.05 mmol) and isoamylamine-THF solution (1 mol / L, 0.08 mL, 0.08 mmol) to give compound 2 (1.2 mg, 73 ⁇ 4).
  • Step 7 of Example 1 a THF solution of () -4- [2- (1- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid obtained in Step 6 of Example 1 (0.125 mol / L, 0.40 mL, 0.05 mmol) and benzylamine-THF solution (1 mol / L, 0.08 mL, 0.08 mmol) to give compound 3 (1.3 mg, 7%).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.12 g, 0.40 mmol) obtained in Step 6 of Example 1, dimethylethylene Ndamine (0.07 mL, 0.60 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-water Compound 6 (0.06 g, ill) was obtained from the hydrate (0.07 g, 0.52 fraction 1) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.11 g, 0.57 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (2.50 g, 9.47 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 and morpholine (1.24 mL, 14.J mmol), 1-hydroxynzazotriazo monohydrate (1.70 g, 11.2 mmol) and triethyl_3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.54 g, 13.3 mmol) Compound 9 (2.65 g, 84%) was obtained.
  • Example 5 () -4- [2- (1-Indazol-3-yl) pinyl] benzoic acid obtained in Step 6 of Example 1 (0.35 g, 1.33 mmol),- Acetylethylenediamine (0.41 niL, 4.01 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.23 g, 1.51 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) lipodiimide hydrochloride ( Compound 11 (0.30 g, 643 ⁇ 4) was obtained from 0.36 g, 1.62 mmol).
  • Example 5 5-dimethoxymethyl-2- (2-morpholinoethoxy) benzoic acid (0.19 g, 0.59 mmol) obtained in Step 4 of Example 8, methylamine hydrochloride (0.08 g, 1.18 mmol) 1-Hydroxybenzotriazo mono-hydrate (0.13 g, 0.85 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.18 g, 1.17 imol) gave ⁇ methyl- 5-Dimethoxymethyl-2- (2-morpholinoethyl) benzamide (0.16 g, 94%) was obtained.
  • Step 5 of Example II -methyl-5-dimethoxymethyl-2- (2-morpholinoethyl) benzamide (0.16 g, 0.54 mmol) obtained in Step 1 was obtained in Step 4 of Example 1.
  • Compound 1 (0.06 g, 253 ⁇ 4) was obtained from (1-indazol-3-ylmethyl) triphenyl phosphonium iodide (0.13 g, 0.85 mmol) and potassium carbonate (0.08 g, 1.18 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared. -Acetylpiperazine (0.73 g, 5.67 mmol), 1-hydroxybenzotriazo mono-hydrate (0.33 g, 2.17 ol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Compound 13 (0.69 g, 98%) was obtained from (0.51 g, 2.66 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.20 g, 0.76 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 and methyl Compound 14 (0.12 g, 55 °) was obtained from amine hydrochloride (0.08 g, 1.19 mmol) and tolethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.20 g, 1.06. Mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added. , 4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (0.36 mL, 2.81 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethyla
  • the free base of compound 16 was obtained from 'minopropyl) carpoimimid hydrochloride' (0.51 g, 2.67 mmol), and then 4 mol / L hydrogen peroxide-ethyl acetate according to Example 15.
  • Compound 16 (0.56 g, 763 ⁇ 4) was obtained by treatment with a toluene solution.
  • Example 17 ()-4-U- [2- (l-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ piperazine-1-carboxylic acid 1, tridimethylethyl ester (compound, 17) 'Example According to 5, -4- [2- (1-Indazol-3-yl) pinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 marl ol), 4-(/ e //-butoxycarponyl) pidazine (0.53 g, 2.84 bandol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.33 g, 2.17 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) Compound 17 (0.27 g, 33% J) was obtained from carbodiimide hydrochloride (0.51 g, 2.66 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was obtained. From methylpiperazine (0.315 mL, 2.84 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (0.41 mL, 3.73 mmol), compound 21 ( 230 mg, 353 ⁇ 4).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1, (2-pyrimigel) piperazine (674 mg, 2.84 mmol), trethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.41 mL, 3.73 mmol) Thus, Compound 22 (56.0 mg, 7%) was obtained.
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1,- (2-furoyl) piperazine (512 mg, 2.84 mmol), tolethyl-.3- (3-dimethylaminopropyl) rupodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (0.42 mL, 3.82 mmol) to give compound 23 (436 mg, 53%).
  • Example 25 ( ⁇ -[2_ (2-pyridyl) ethyl] -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzamide (Compound 25) According to Example 5, () -4- [2- (1-Indazoyl-3-yl) bier] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • iodide (1-indazol-3-ylmethyl) tri Compound 27 (50.0 mg, 6%) was obtained from phenylphosphonium (8 mg, 3.01 mmol), (3-formylphenyl) methansulfonamide (880 mg, 3.01 mmol) and potassium carbonate (694 mg, 5.02 mmol). Obtained.
  • Example 28 ⁇ 3- [2- (1-Indazole-3-yl) vinyl] phenyl ⁇ benzenesulfonamide hydrochloride (Compound 28).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added.
  • -(Ethoxycarbonylmethyl) piperazine (606 mg, 2.84 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (332 mg, 2.46 mmol), tolethyl_3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride
  • Compound 30 (363 mg, 423 ⁇ 4) was obtained from (510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (0.42 mL, 3.82 mmol).
  • Example 31 () -1- ⁇ 4--Indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -4- (benzo [1,3] dioxo-l-5-yl) methylpiperazine (Compound 31 ) According to Example 5, () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (0.50 g, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • Example 5 According to Example 5, -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 Ethyl ruponate (0.42 mL, 2.84 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl pill) carbodiimide hydrochloride (510 mg , 2..67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.42 mL, 3.82 mmol) to give Compound 32 (346 mg, 45%).
  • Example 5 () -3- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained according to Step 6 of Example 1, -Acetyl piperazine (490 mg, 3.82 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) lipodimide hydrochloride (510 mg, 2.66 mmol) and -methylmorpholine (0.42 mL, 3.82 mmol) to give the free base of compound 36, then dissolve the free base of compound 36 in ethyl acetate (5.00 mL) and add 4 mol / L hydrogen chloride monoethyl acetate. The solution (1.00 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate precipitated from the reaction solution was collected by filtration to obtain Compound 36 (491 mg, 69%).
  • Example 5 0) -3- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained according to Step 6 of Example 1 -Acetylethylenediamine (290 mg, 3.82 mmol), 1-hydroxybenzotriazol monohydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg Compound 38 (240 mg, 363 ⁇ 4) was obtained from -methylmorpholine (420 H, 3.82 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • -Amino-to-acetylacetyl-biperidine (507 mg, 2.84 mmol)
  • tri-hydroxybenzotriazo-monolu-hydrate (332 mg, 2.46 mmol)
  • Compound 39 (156 mg, 21%) was obtained from salt (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (650 ⁇ , 5.73 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-Indazo-l-3-yl) vinyl] benzoic acid obtained in Step 6 of Example 1 (500 mg, 1.89 mmol),- Morpholino-propionyl piperazine hydrochloride (223 mg, 0.947 mmol), trihydroxybenzotriazole monohydrate (333 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( Compound 41 (491 mg, 58%) was obtained from 510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (1.00 mL, 9.55 mmol).
  • Example 42 () -triol ⁇ 4- [2_ (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoy ⁇ -4- (e-Butoxycarponylamino) piperidine (Compound 42) According to Example 5, () -4- [2- (1-indazole) obtained in Step 6 of Example 1 -3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol), 4-(//-butoxycalponylamino) piperidine (538 mg, 2.84 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (332 mg , 2.46 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.420 mL, 3.82 mmol) to give compound 42 (242 mg, 293 ⁇ 4).
  • Example 5 4- [2-indazol-3-yl) pinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol), 4- (acetylamino) piperone obtained in Step 6 of Example 1 was used. Lysine (404 mg, 2.84 mmol), trihydroxybenzotriazole-hydrate (332 mg, 2.46 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) Compound 43 (283 mg, 39%) was obtained from and -methylmorpholine (0.442 mL, 3.82 mmol).
  • Example 5 the () _4- [2_ (1-indazo) obtained in Step 6 of Example 1 was used.
  • — (R-3-yl) vinyl] benzoic acid (477 mg, 1.81 mmol)
  • 4_ (isonicotinyl) pidazine dihydrochloride (617 mg, 2.71 ol)
  • trihydroxybenzotriazole hydrate Compound 44 (108 mg) from (332 rag, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and -methylmorpholine (1.00 mL, 9.55 mmol). , 13%).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) pinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • -(Nicotinoyl) piperazine hydrochloride (617 mg, 2.71 mmol), trihydroxybenzotriazole monohydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 Compound 45 (58.6 mg, 1%) was obtained from mg, 2.67 bandol) and -methylmorpholine (1.00 mL, 9.55 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • -Benzoylpiperazine hydrochloride (643 ig, 2.71 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-hydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (510 Compound 46 (168 mg, 20%) was obtained from -methylmorpholine (1.00 mL, 9.55 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • -(Methanesulfonyl) pidazine hydrochloride (570 mg, 2.71 mmol), trihydroxybenzotriazo monohydrate (332 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopro Compound 47 (100 mg, 13%) was obtained from (pyr) carposimide hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.65 mL, 5.91 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (3.38 g, 12.8 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added.
  • tolueneethyl (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (3.68 g, Compound 49 (3.04 g, 593 ⁇ 4) was obtained from 19.2 mmol) and -methylmorpholine (2.8 mL, 25.6 mmol). .
  • Example 52 Methyl ⁇ () -4- [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] benzoylamino ⁇ acetate (Compound 52).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (1.50 g, 5.68 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 and glycine Methyl ester hydrochloride (856 mg, 6.82 mmol), trihydroxybenzotriazo mono-hydrate (1.30 g, 8.52 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( Compound 52 (1.65 g, 87%) was obtained from 1.63 g, 8.52 mmol) and -methylmorpholine (1.87 mL, 17.0 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] -2-methoxybenzoic acid (500 mg, 1.70 mmol), -acetylbiperazine (327 mg, 2.55 mmol), trihydroxybenzotriazole monohydrate (300 mg,, 2.22 mmol), and triethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (456 mg,
  • Example 63 (E) -N- [2- (Jethylamino) ethyl] -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzamide (Compound 63) According to Example 5, () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (4.00 g, 15.1 mmol),, -Gethylethylenediamine (2.60 mL, 18.2 mmol), trihydroxybenzotriazole hydrate (3.00 g, 19.70 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (4.10 g, 21.2 mmol) and -methylmorpholine Compound 3. (3.00 g, 55,) was obtained from (3.40 mL, 30.3 mmol).
  • dihydrochloride of compound 18 400 mg, 1.09 mmol
  • isovaleric acid 0.094 mL, 0.896 mmol
  • trihydroxybenzotriazole-hydrate L76 mg, 1.28 mmol
  • Compound 66 207 mg, 56%) was obtained from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (265 mg, 1.38 mmol) and methylmorpholine (0.400 mL, 3.64 ol).
  • Example 47 the dihydrochloride of compound 18 (400 mg, 1.09 mmol), triethylamine (0.420 mL, 3.01 mmol) and -toluenesulfonyl chloride
  • Example 5 compound 53 (300 mg, 0.932 ol), methylamine hydrochloride Salt (65.0 mg, 0.960 mmol), trihydroxybenzotriazo mono-hydrate (159 mg, 1.04 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (215 mg, 1.12 mmol)
  • Compound 70 (63 mg, 243 ⁇ 4) was obtained from-and -methylmorpholine (0.220 mL, 2.00 mmol).
  • dihydrochloride of compound 18 400 mg, 1.09 mmol
  • glycolic acid (68.0 mg, 0.896 mmol)
  • trihydroxybenzotriazole hydrate 178 mg, 1.29 mmol
  • the free base of compound 74 was obtained from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) propyldiimide hydrochloride (265 mg, 1.38 mmol) and -methylmorpholine (0.40 mL, 3.64 ol), followed by the liberation of compound 74.
  • Example 77 () -4- (1-Methylcyclopropane propylonyl) -tri ⁇ 4- [2- (1-indazole-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pidazine (Compound 77)
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) pinyl] benzoic acid (1.50 g, 5.68 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 3-alanineethyl ester hydrochloride (1.05 g, 6.81 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.30 g, 8.52 mmol), tretyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( Compound 79 (123 mg,-6%) was obtained from 1.63 g, 8.52 bandages 01) and -methylmorpholine (1.87 mL, 17.0 mmol).
  • Example 5 compound 50 (300 mg, 0.80 mmol), methylamine hydrochloride (64.8 mg, 0.96 mmol), trihydroxybenzotriazole monohydrate (184 mg, 1.2 mmol), triethyl-3- Compound 80 (22 mg, 73 ⁇ 4) was obtained from (3-dimethylaminopropyl) carpozimid hydrochloride (230 mg, 1.2 mmol) and methylmorpholine (0.264 mL, 2.4 bandage 01).
  • Example 5 compound 50 (300 mg, 0.80 ol) and getylamine (0.099 mL, 0.96 mmol), 1-hydroxybenzotriazo mono-hydrate (184 mg, 1.20 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (230 mg, 1.20 mmol) and- Compound 81 (48 mg, 143 ⁇ 4) was obtained from methylmorpholine (0.13 mL, 1.0 mmol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (3.00 g, 11.4 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was obtained. (/ Er / -butoxycalponyl) homopidazine (3.41 g, 17.0 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (1.99 g, 14.7 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) A conjugated compound 82 (1.52 g, 30 mg) was obtained from carbodiimide hydrochloride ('3.05 g, 15.9 band01) and -methylmorpholine (4.13 mL, 37.6 mmol).
  • Example 83 () -4- ⁇ 2-chloro-4- (2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ piperazine-tricarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (Compound 83)
  • Compound 83 (157 mg, 34%) was obtained from hydrochloride (268 mg, 1.40 ol).
  • Example 5 compound 50 (400 mg, 1.06 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-ammonium salt (400 mg, 1.6 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) )
  • Compound 86 (89 mg, 22%) was obtained from carbodiimide hydrochloride (307 mg, 1.6 mmol) and N-methylmorpholine (0.350 inL, 3.18 mmol).
  • dihydrochloride of compound 18 (320 mg, 0.963 ol), 3-hydroxyisovaleric acid (85.0 mg, 0.718 ol), trihydroxybenzotriazole hydrate (126 rag, Compound 90 (204 mg, 66 ⁇ ) was obtained from 0.932 mmol), 1-ethyl_3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (193 mg, 1.01 dragonol) and methylmorpholine (0.322 mL, 2.93 mmol). .
  • Example 5 compound 50 (500 mg, 1,33 mmol), dimethylamine hydrochloride (230 mg, 1.50 mmol), trihydroxybenzotriazole-hydrate (306 mg, 2.00 mmol), 1-ethyl Compound 92 (27 mg, 5%) was obtained from -3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (383 mg, 2.00 mraol) and -methylmorpholine (0.439 mL, 4.00 mmo 1).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] -2-methylbenzoic acid (970 mg, 3.32 mmol), (1,1-dimethyl) Ethoxycarbonyl) piperazine (926 mg, 4.98 mmol), trihydroxybenzotriazole-hydrate (661 mg, 4.32 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (891 mg) , 4.65 mmol) from ()-4- ⁇ 4_ [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] -2-methylbenzoyl ⁇ piperazine-1-carboxylic acid 1, dimethylethyl ester (980 mg, 66%).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (400 mg, 1.19 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added.
  • Methylbiperazin-2-one (780 mg, 5.18 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (210 mg, 1.55 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopro'pyr) carbodiimide hydrochloride
  • Compound 96 (198 mg, 46 mg) was obtained from (320 mg, 1.70 bandol) and -methylmorpholine (0.70 mL, 6.37 mmal).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (500 mg, 1.89 mmol) obtained in Step 6 of Example I,- (3-Aminopropyl) morpholine (0.365 mL, 2.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (333 mg, 2.46 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride (510 mg, 2.67 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.75
  • the crude product obtained was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the free base of compound 97, and then the free base of compound 97 was dissolved in ethyl acetate (5.00 mL).
  • Example 100 () -4_ (2-methoxyacetyl ⁇ 4- [2- (1-indazole-3-yl) bier] _2_methylbenzoyl ⁇ piperazine (Compound 100).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (250 mg, 0.83 mmol) obtained in Step 6 of Example 1, -('+)-2-Methylpiperazine (170 mg, 1.66 mmol), 1-Hydroxybenzotriazo mono-hydrate-(217 mg, 1.60 mmol), Tretyl-3- (3-dimethylaminopropyl )
  • the free base of Compound 102 was obtained from potassium lipodimide hydrochloride (303 mg, 1.58 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.23 mL, 2.08 tmol), and then the free base of Compound 102 was dissolved in methanol (2.00 mL). Then, 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Was.
  • Example 103 (S *,-() -toluene ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) bier] benzoyl ⁇ _3,5-dimethylpiperazine dihydrochloride (Compound 103) According to Example 5, () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (250 mg, 0.83 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) bier] benzoic acid (300 mg, 1.00 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared.
  • -(Piperazine-1-yl) ethanol (195 mg, 1.50 mmol)
  • 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (176 mg, 1.30 mmol)
  • 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl)
  • Compound 105 (230 mg, 61 mg) was obtained from luposimid hydrochloride (270 mg, 1.40 ol) and -methylmorpho, phosphorus (0.22 inL, 2.00 ol).
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (300 mg, 1.00 ol) obtained in Step 6 of Example 1 was used.
  • 1-isopropylpyrazine (192 mg, 1.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (176 mg, 1.30 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( 270 mg, 1.40 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.22 mL, 2.00 mmol) to give the free base of compound 107, then dissolve the free base of compound 107 in methanol (2.00 mL) and add 4 mol / L hydrogen chloride. A methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from acetone to obtain Compound 107 (24.5 mg, 5.5%).
  • Example 108 () -1- ⁇ 4- [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -4- [2- (dimethylamino) ethyl] pidazine dihydrochloride ( Compound 108) () _4- [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (300 mg, 1.00 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 according to Example 5 , 1- (2-dimethylaminoethyl) pidazine (235 mg, 1.50 mmol), trihydroxybenzotriazo mono-hydrate (176 mg, 1.30 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopro (Pill) Carposimide hydrochloride (270 mg, 1.40 mmol) and -methylmorpholine (0.22 mL, 2.00 mmol) to give the free base of compound 108, then dissolve the free base of compound 108 in methanol (2.00 mL) and add 4 mol
  • Example 5 () -4_ [2_ (1-indazol-3-yl) pier] benzoic acid (300 mg, 1.00 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 (440 mg, 5.00 mmol), 1-hydroxybenzotriazo mono-hydrate (176 mg, 1.30 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (270 mg, 1.40 mmol) and -methylmorpholine (0.22 mL, 2.00 mmol) to give compound 110 (40 mg, 123 ⁇ 4).
  • Example 115 4- ⁇ 4_ [2- (1-Indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -1-(/?-Propyl) pirazin-2-one hydrochloride (Compound 115)
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (128 mg, 0.42 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added.
  • 5-Butylbiperazin-2-one (121 mg, 0.63 mmol), trihydroxybenzotriazo-1-yl hydrate (75 mg, 0.55 mmol), trethyl-3_ (3-dimethylaminozulopyr) carbodiimide hydrochloride (115 mg, 0.59 mmol) and -methylmorpholine (0.24 mL, 2.10 mmol) to obtain the free base of Compound 116.
  • Example 5 According to Example 5, -4- [2-(-indazol-3-yl) vinyl] benzoic acid (250 mg, 0.83 mmol) obtained in Step 6 of Example 1, 1, 2, 3,6-tetrahydridopyridine (0.11 ml, 1.25 mmol), trihydroxybenzotriazole-hydrate (146 mg, 1.08 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (224 mg, 1.16 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.18 niL, 1.66 mmol) to give compound 117 (196 mg, 72%).
  • Example 5 compound 101 (300 mg, 0.72 tmol), methoxyacetic acid (0.05 ml, 0.62 mmol), trihydroxybenzotriazole hydrate (106 mg, 0.81 mmol), triethyl-3- (
  • the free base of compound 118 was obtained from 3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (16,1 mg, 0.87 r.l.ol) and -methylmorpholine. (0.34 mL, 3.10 mmol), and then the free base of compound .11 was obtained. It was dissolved in methanol (2.00 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from acetone to obtain Compound 118 (87 mg, 27%).
  • Example 5 compound 101 (500 mg, 1.19 mmol), / 3-hydroxyisovaleric acid (0, 12 mg, 0.99 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monolu-hydrate (174 mg, 1.29 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (270 mg, 1.39 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.50 mL, 4.46 mmol) to give the free base of compound 119, The free base of compound 119 was dissolved in methanol (2.00 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from acetone to obtain compound 119 (237 mg, 41%).
  • Example 121 () -triol ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -4_ [2-oxo-2- (pyrrolidine-1-yl) ethyl] pi Razine (Compound 121) () -4- [2- (1-Indazole-3-yl) bier] benzoic acid (300 mg) obtained in Step 6 of Example 1 according to Step 7 of Example 1.
  • Example 124 (5)-() -1- ⁇ 4- [2- (1-Indazol-3-yl) byl] benzoyl ⁇ _4- (pyrrolidine-3-ylcarbonyl) pidazine 2 Hydrochloride (Compound 124) Compound 18 (300 mg, 0.90 mmol), (-pyrrolidine-1,3_dicarboxylic acid tri-/-butyl ester (162 mg, 0.76 mmol), trihydroxybenzotriazo-one according to Example 5 Hydrate (133 mg, 0.99 mmol), tolethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (204 mg 1.06 bandol) and -methylmorpholine (0.17 mL, 1.52 mmol) The product was dissolved in methanol (2.00 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes at 60.
  • Example 5 compound 18 (200 mg, 0.60 ol), -dimethyldaricin (70 mg, 0.50 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-hydrate (88 mg, 0.65 mmol), 1-ethyl Compound 125 (77 mg, 313 ⁇ 4) was prepared from -3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (134 mg, 0.70 mmol) and -methylmorpholine (O.ll mL, 1.00 mmol).
  • Example 5 compound 18 (200 mg, 0.602 mmol), ⁇ methylmorpholine (0.132 niL, 1.20 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (161 mg, 0.842 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-luohydrate (106 mg, 0.783 bandol ol) and (3-methylbutyrylamino) acetic acid (115 mg, 0.722 bandol ol).
  • Example 127 () -4-[(2-methoxyethoxy) acetyl] -tri ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pidazine (Compound 127 ) '
  • Example 5 compound 18 (200 mg, 0.602 mmol), -methylmorpholine (0.132 mL, 1.20 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (161 mg, 0.842 mmol) Ol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (106 mg, 0.783 mmol) and 2-methoxyethoxy acetic acid (0.0674 mL, 0.722 mmol).
  • Example 128 () -4-ethoxyacetyl- 1- ⁇ 4_ [2_ (1-indazole_3_yl) vinyl] benzoyl ⁇ pidazine (Compound 128)
  • Example 132 () _4_dimethylcarbamoylamino-1- ⁇ 4- [2_ (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ piperidine (Compound 132)
  • Example 5 () -4- [2- (1-indazol-3-yl) bier] benzoic acid (200 mg, 0.76 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was added. , 1-Dimethyl-3- (piperidin-4-yl) peria (0.20 ml, 1.14 mmol), 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate (133 mg, 1.00 mmol), 1-ethyl- Compound 132 (195 mg) was obtained by crystallizing the crude product obtained from 3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (204 mg, 1.06 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.18 mL, 1.66 mmol) with ethyl acetate. , 623 ⁇ 4).
  • Step 7 of Example 1 () -4- [2- (zo-indazole-3-yl) pier] benzoic acid (50.0 mg, 0.189 mmol) obtained in Step 6 of Example 1 was prepared. ⁇ Methyl morpholine (0.0415 mL, 0.378 mmol), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl pill) carbodiimide hydrochloride (50.7 mg, 0.265 mmol), trihydroxybenztritriazole hydrate (33.2 mg, 0.246 mmol) and 1- (2-methoxyethyl) pirazin-2-one (44.8 mg, 0.284 mmol) in crude ethyl acetate solution (4 mol / L, 0.236 mL).
  • Compound 134 Compound 134
  • Example 135 () -triol ⁇ 4- [2- (1-indazole-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -4- [2-oxo-2- (isopropylamino) ethyl] pidazine 2 hydrochloride Salt (Compound 135)
  • Step 7 of Example 1 () -4- [2- (1- (1-indazol-3-yl) biel] benzoic acid) obtained in Step 6 of Example 1 (200 mg, 0.757 mmol) ), ⁇ Methyl morpholine (0.166 mL, 1.51 mmol), 1_ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (203 mg, 1.06 mmol), trihydroxybenzotriazo monohydrate ( 133 mg, 0.984 mmol) and the crude product obtained from -isopropyl-2- (piperazine-tolyl) acetamide (210 mg, 1.14 mmol).
  • Example 136 () -4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2_methylpropionyl) -toluene ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pidazine Hydrochloride (Compound 136)
  • dihydrochloride of compound 18 200 mg, 0.49 mmol
  • 4-acetate Tylaminobutyric acid 72 mg, 0.49 ol
  • 1-Hydroxybenzotriazole hydrate 87 mg, 0.64 mmol
  • Tolethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) lupusimid hydrochloride 133 mg, 0.69 mmol
  • -methylmorpholine .11 mL, 0.98 mmol
  • Example 138 () -4-Facetyl-methylaminoacetyl) -tri ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pidazine (Compound 138)
  • Example 139 () -4- ⁇ 4_ [2- (1-indazole-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ -1- (cyclopropyl) pidazine-2,6-dione (Compound 139)
  • Example 140 (-() -4-[(pyrrolidine-2-yl) caprolponyl] -tri ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoyl ⁇ pi ⁇ Razine (Compound 140)
  • Example 5 0.2 hydrochloride of compound 18 (100 mg, 0.25 mmol), N- (tert-butoxycarbonyl) -L-proline (53 mg, 0.25 t ol), 1-hydroxybenztriazole monohydrate (43 mg, 0.33 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride (66 mg, 0.35 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.06 mL, 0.50 mmol). It was dissolved in methanol (2.00 mL), 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (1.50 mL) was added, and the mixture was heated under reflux at 60 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate. The obtained crude product was crystallized from acetone to give Compound 140 (21 mg, 20%).
  • Example 141 () -4- ⁇ 4- [2- (1-indazol-3-yl) vinyl] benzoy ⁇ -1- (2-methoxyethyl) pirazine-2,6-dione (Compound 141) According to Example 5, () -4- 4- [2- (1 -Indazo-l-3-yl) vinyl] benzoic acid (200 mg, 0.76 mmol), 1_ (2-methoxyethyl) piperazine-2,6-dione (200 mg, 1.14 mmol), trihydroxybenzotriazole-water Compound (134 mg, 0.99 mmol), tolethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (204 mg, 1.06 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.17 mL, 1.52 mmol) to give compound 141 (155 mg, 49 %).
  • Example 142 () -4-[(piperidin-4-yl) caprolponyl] -1_ ⁇ 4-L2-(-indazol-3-yl) bier] benzoyl ⁇ piperazine dihydrochloride (Compound 142)
  • dihydrochloride of compound 18 200 mg, 0.49 mmol
  • isobutyl cotinoic acid-butyl ester 122 mg, 0.49 mmol
  • trihydroxybenztriazo monoluohydrate 86 mg, 0.64 mmol
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride 132 mg, 0.69 mmol
  • -methylmorpholine 0.1 mL, 0.98 mmol
  • dihydrochloride of compound 18 200 mg, 0.49 mmol
  • 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid 70 mg, 0.49 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazole hydrate 86 mg 143 (0.02 mg, 9%) from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimid hydrochloride (132 mg, .0.69 mmol) and ⁇ methylmorpholine (0.10 mL, 0.98 mmol).
  • Step 1 of Example 1 compound 18 (83 mg, 0.25 mmol), -methylproporin monohydrate (44 mg, 0.30 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (110 compound 145 (97 mg, 0.83 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) force from luposimid hydrochloride (160 mg, 0.85 mmol) and -methylmorpholine (0.12 mL, 1.10 t). , 87%).
  • Step 1 of Example 1 compound 18 (100 mg, 0.25 mmol), 4-methylmorpholine-2-carboxylic acid hydrochloride (56 mg, 0.30 mmol), trihydro.xyxenzotriazole hydrate (56 mg) 146 (60 mg, 52%) from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (82 mg, 0.43 ol) and -methylmorpholine (0.16 mL, 1.4 mmol).
  • 4-methylmorpholine-2-carboxylic acid hydrochloride 56 mg, 0.30 mmol
  • trihydro.xyxenzotriazole hydrate 56 mg
  • 146 60 mg, 52%) from 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide hydrochloride (82 mg, 0.43 ol) and -methylmorpholine (0.16 mL, 1.4 mmol).
  • Example 148 () _l- ⁇ 4- [2- (1-Indazol-3-yl) bier] benzoyl L-4-(.- butoxyl-propionylamino) pidazine (Compound 148)
  • Example 150 ()- ⁇ U- [2_ (1-indazole-3-yl) bier] benzoyl ⁇ -4- (morpholinocarbonylamino) pidazine (Compound 150)
  • Example 153 0-3-Dimethylamino-4- ⁇ [4- (2- (1-indazol-3-yl) vinyl) benzoyl] pyrazine-1-yl ⁇ -3-cyclobutene-1, 2-dione (compound 153)
  • step 2 of Example 151 3- ⁇ 4- [4- (2- (1-indazol-3-yl) vinyl) benzoyl] pyrazine obtained in Step 1 of Example 151- Triyl ⁇ -4-isopropoxy-3-cyclobutene-1,2-dione (110 mg, 0.24 mmol), 2.0 mol / L dimethylamine-methanol solution (0.90 mL, 1.8 mmol) and DMF (0.95 ML) Compound 153 (94 mg, 87%) was obtained. ,
  • Example 154 () -3_ (pyrrolidine-1_yl) -4- 4-[[4_ (2- (1 ⁇ indazol-3-yl) vinyl) benzoyl] piperazine-triyl ⁇ -3-cyclobutene- 1,2-dione (compound 154)
  • Example 156 () -3-morpholino-4- ⁇ [4- (2- (1-indazol-3-yl) vinyl) benzoyl] pyrazine-1-yl ⁇ -3-cyclobutene -1,2-dione (compound 156)
  • Example 157 () -3- (4-Methylbiperazine-1_yl) -4 _ ⁇ [4_ (2- (l-indazo-l-3-yl) bier) benzoyl] piperazine-tril-3-sik Mouth-butene-1,2-dione (compound 157)
  • Step 1 of Example 151 according to Step 2 of Example 151 () -3- ⁇ 4- [4- (2- (1-Indazol-3-yl) vinyl) benzoyl] pyrazine-1-yl ⁇ -4-isopropoxy-3-cyclobutene-1
  • Compound 157 (49 rag, 453 ⁇ 4) was obtained from 2,2-dione (100 mg, 0.21 mmol), -methylpiperazine (0.18 mL, 1.6 mmol) and DMF (0.86 mL).
  • Example 160 Formulation example (tablet)
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • an indazole derivative having antitumor activity or the like, or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.

Description

明細書
ィンダゾール誘導体
技 術 分 野
本発明は、 抗腫瘍活性等を有するインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩に.関する。
背 景 技 術
インダゾール誘導体としては、 種々の化合物が知られている [特開平 2 - 32059； W001/53268； WO02/10137； キミヤ ·ゲテロティクリシェスキーク · ソエティネニー (Kh imiya Ge t ero t s ikl i cheskikh Soed inen i i ) 、 7巻、 957 -959頁 （1978年） ] 。
特開平 2- 32059においては、 式 （I I)
Figure imgf000003_0001
{式中、 R3Aは水素原子、 ニトロ、 NR3A1R3A2 [式中、 R3A1及び R3A2は、 同一また は異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該低級アルキル の炭素数は 1〜6 である） 、 低級アルカノィル (該低級アルカノィルの炭素 数は 1〜6である） 等を表す] 等を表し、 R4Aは水素原子等を表し、 Arはピリ ジル、 置換もしくは非置換の 2-ォキソクロメニル [ 2-ォキソクロメニルはそ のベンゼン環上でェテニル （- CH=CH-) と結合し、 2 -ォキソクロメニル上の 置換基は炭素数 1〜6の低級アルキルまたは炭素数 1〜6の低級アルコキシで ある] または置換もしくは非置換のフエニル [該置換フエニル上の置換基 Q5A1、 Q5A2及び は、 同一または異なって水素原子、 ハロゲン、 ニトロ、 二 トロソ、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 炭素数 1〜6 の低級アルキル、 炭素数 1 〜6 の低級アルコキシ、 炭素数 1〜6 の低級アルコキシ力ルポニル、 N 5 R5A2
(式中、 R5A1及び R5A2は、 前記 R3A1及び R3A2と同義である） または
0 (CH2) ndNR5A3R5A4 (式中、 ndは 1〜6の整数を表し、 R5A3及び R5A4は、 前記 R3A1 及び R3A2と同義である） を表すか、 Q5A1〜Q5A3の任意の 2つが一緒になつて _0 ( C R5A5R5A6) 0 _ (式中、 末端の 2つの酸素原子は、 それぞれフエニル上の隣り 合う炭素原子上でフエニルに結合し、 R5A5及び R5A6は、 同一または異なって水 素原子または炭素数 1〜6の低級アルキルを表すか、 R5A5と R5A6が一緒になつ て炭素数 4または 5のアルキレンを形成する） を表す。 但し、 該置換フエ二 ルの置換基 Q5A1、 Q5A2及び Q5A3は、 '同時に水素原子ではない] を表す } で表さ れる化合物が開示されている。
WO01/532 8においては、 細胞分化抑制作用を有する、 式 （III)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R5Bは CH=CH- R5B1 (式中、 R5B1は置換もしくは非置換のアルキル.、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基等を表す） を 表し、 R3Bはアルキル、 ァリール、 CH=CH_R5B2 (式中、 R5B2は置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリール等を表す） 等を表す] で表される化合物が開示されている。
W002/10137においては、 C- jun N末キナーゼ（c_j un N- terminal Kinase, JN ) 阻害活性を有する、 式 （IV)
Figure imgf000004_0002
[式中、 R5Gは CH=CH_R5C1 (式中、 R5G1は置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のへテロアリール等を表す） を表し、 R3Cはハロゲン、 ヒド 口キシ、 アミノ等を表す] で表される化合物が開示されている。
また、 文献 [キミヤ · ゲテロティクリシェスキーク · ソエディネニー
(Khimiya Geterots ikl icheskikh Soedinenii)、 7巻、 957-959頁（1978年） ] においては、 式 （V)
Figure imgf000004_0003
(式中、 RtDはメトキシまたはニトロを表す） で表される化合物が開示されて いる。
'発 明 の 開 示 ,
本発明の目的は、 抗腫瘍剤等として有用なィンダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、 以下の （1) 〜 （24) に関する。
( 1 ) 式 （I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は C0NRlaRlb (式中、 Rla及び Rlbは、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ル、 置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の梭素環基を表す か、 または Rla及び Rlbが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する） または NRl eRld (式中、 Rleは置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル を表し、 Rldは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） を 表し、
R2は'水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 低級 アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、
CONR2aR21) (式中、 R2a及び R2bは、 同一または異なって水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R2a及び R2bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成する） または NR2eR2d (式中、 R2e及び R2dは、 同一または異なって水 素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルを表 す） を表す] で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る ¾。
( 2) R1が C0NRlaRlb (式中、 Rl a及び Rlbは、 それぞれ前記と同義である） であ り、 R2が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記
( 1) 記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容ざれる塩。
( 3) R1が NRleRld (式中、 Rle及び Rldは、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（1)記載のィンダゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 ，
(4) R1が C0NRlaRlb (式中、 Rla及び Rlbは、 それぞれ前記と同義である） であ り、 R2がハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである前記 （1 ) 記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩 ώ
( 5) R1が NRleRld (式中、 Rl e及び Rldは、それぞれ前記と同義で'ある）であり、 R2が水素原子である前記（1 )記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
( 6) 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
( 7) 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
( 8) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
( 9) 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病治療剤。
( 10) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する骨髄腫またはリンパ腫 治療剤。
( 11 ) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する固形癌の治療剤。 ( 12) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する乳癌、 子宮体癌、 子宮頸 癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸 癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の 治療剤。 , '
( 13) 抗腫瘍剤の製造のための、 前記，（1) 〜 （5) のいずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 14) 造血器腫瘍治療剤の製造のための、 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記 載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 15) 白血病治療剤の製造のための、 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載の ィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 16) 骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、 前記 （1) 〜 （5) のい ずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用。 '
( 17) 固形癌の治療剤の製造のための、 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載 のゴンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
( 18) 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭頸部癌、 骨肉腫、 メラノ 一マまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 前記 （1) 〜 （5) のい ずれかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
( 19) 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
( 20) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療 方法。
( 21) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病の治療方法。
( 22) 前記 （1 ) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 骨髄腫またはリン パ腫の治療方法。
(23) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含,む、 固形癌の治療方法。
(24) 前記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 乳癌、 子宮体癌、 子宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、.食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭頸部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による 癌の治療方法。
以下、 一般式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という。，他の式番号の 化合物についても同様である。
式 （I) の各基の定義において、
(i) ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられ る。
(ii) 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル及び低級 アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、 例えば炭素原子数 1から 10の直鎖状、 分枝鎖状、 環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが 挙げられ、 より具体的には、
(ii- a) 直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、 例えばメチル、 ェ チル、 n -プロピル、 ィソプロピル、 n -ブチル、 イソブチル、 ブチル、 tert-ブチ 、 /?-ペンチル、 ネオペンチル、 ?-へキシル、 /?-ヘプチル、 ? -才 クチル、 n-ノニル、 7?-デシル等を挙げることができ、
(ii-b) 環状の低 ^アルキルとしては、 例えばシクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シク口へキシル、 シク口へプチル、 シクロォクチル、 シクロデシル、 ノルァダマンチル、 ァダマンチル、 ビシクロ [2.2.1]へプチ ル、 ビシクロ [2.2.2]ォクチル、 ビシクロ [3.3.0]ォクチル、 ビシクロ [3.3.1] ノ二ル等を挙げることができ、
(ii-c) 直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキル としては、 例えばシクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロォ クチルェチル等を挙げることができる。
( i i i ) ァラルキルのアルキレン部分は、 前記低級アルキルの定義のうち、 ( i i-a) 直鎖または分枝鎖状の低級アルキルから水素原子を一つ除いたもの と同義である。
( iv) ァリール、 ァロイル、 ァリ一ルスルホニル及びァラルキルのァリ一ル 部分としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリ一 ル、 より具体的には、 環構成炭素原子数が · 6から 14 のァリール、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントラニル等を挙げることができる。
( V)低級アルカノィルとしては、例えば炭素原子数 1〜8の直鎖、分枝鎖状、 環状またはこれらの組み合わせからなる低級アルカノィル、 より具体的 は ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル、 バレリル、 ィソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロプチルカルポニル、 シクロプロピルメチ ルカルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシルカルポニル、 1- メチルシクロプロピル力ルポニル、 シクロへプチルカルポエル等を挙げるこ とができる。
(vi.) 複素環基としては、 例えば芳香族複素環基、 脂環式複素環基等が挙げ られ、 芳香族複素環基としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が縮合し た縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、 芳香族複素環基に含まれるヘテロ 原子の種類及び数は特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子及び酸 素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいて もよく > より具体的には、 環構成原子数が 5〜14個の芳香族複素環基、 例え ばフリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル、 インドリル、 ィ ンダゾリル、ベンゾィミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 キノリル、イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等を挙げることができ、 脂環式複素環基としては、 例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環 性の脂環式複素環基等が挙げられ、 脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の 種類及び数は特に限定されないが、 例えば窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよく、 より具体的には、例えばピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、 ピペリジル、 1， 2-ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モ ルホリニル、 チオモルホリニル、 ピラゾリニル、 ォキサゾリニル、 ジォキソ ラエル、 テトラヒドロピラエル、 テトラヒドロチォピラエル、 テトラヒドロ フリル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 .テトラヒドロ キノキサリニル、 ォク夕ヒドロキノリル、 インドリニル、 イソインドリニル 等が挙げられる。
(v i i ) 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例 えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環 基 （該単環性脂環式複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 含んでいてもよい） 、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 等が挙げられ、 より具体的に はピロリジニル、 ピロリ ドニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジ ル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 インドリニル、 ィ ソインドリニル等が挙げられる。 '
(vi i i ) ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は、 前記複素環基 （vi) における芳香族複素環基と同義である。
( ix) 置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルスルホ二 ル及び置換低級アルカノィルにおける置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、
( ix-a) ヒドロキシ、
( ix-b) ォキソ、
( ix-c) 力ルポキシ、 '
( ix-d) 低級アルコキシ、 (ix-e) 低級アルコキシ力ルポニル、
(ix-f) ァリールスルホニル、
(ix-g) ヘテロァロイル、
(ix-h) 置換もしくは非置換のァリール （該置換ァリールにおける置換基 は、 例えば置換数， 1〜3 の力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 メチレ ンジォキシ、 エチレンジォキシ等である) 、
(ix-i) 置換もしくは非置換の複素環基. [該置換複素環基における置換基 (ix-ia) は、 例えば置換数 1〜3の低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級ァ ルカノィル等であり、 該置換複素環基が置換脂環式複素環基である場合は、 該置換基はォキソであってもよい] 、
(ix-j) NR6aR6 [式中、 R6a及び R6bは、 同一または異なって水素原子、 置 換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ等である） ま たは寧換もしくは非置換の低級アル力ノィル （該置換低級ア 力ノィルにお ける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 低級アルコキ シ、.ァリール等である） を表すか、 または R6a及び R6bが隣接する窒素原子と 一緒になつて複素環基を形成する] 、 ，
(ix-k) CONR7aR7b (式中、 R7a及び R7bは、 それぞれ前記 R6a及び R6bと同義 である） 、
(ix-1) 低級アルコキシ低級アルコキシ等が挙げられる。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルスルホニル及 び置換低級アルカノィルにおける置換基の定義 （ix) において、 ハロゲンは 前記 （i) と同義であり、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ カルポニル及び低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル部分は、 前記
(ii) と同義であり、 低級アルコキシ低級アルコキシのアルキレン部分は、 前記低級アルキルの定義のうち、 （ii- a) 直鎖または分枝鎖状の低級アルキ ルから水素原子を一つ除いたものと同義であり、 ァリール及びァリ一ルスル ホエルのァリール部分は前記 （iv) と同義であり、 低級アルカノィルは前記
(V) と同義であり、 複素環基は前記 （vi) と同義であり、 隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される複素環基は前記 （vii) と同義であり、 ヘテロ ァロイルは前記 （viii) と同義である。
(X) 置換ァリール、 置換ァロイル、 置換ァラルキル、 置換ァリールスルホ ニル、 置換へテロアロイル、 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒にな つて形成される置換複素環基における置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、
(x-a) ハロゲン、
(X - b) ヒドロキシ、
(x_c) ニトロ、
(x-d) シァノ、
(x-e) ホルミル、
(X - f) 力ルポキシ、
(x-g) 低級アルコキシ力ルポニル、
(x-h) 置換もしくは非置換'の低級アルキル [該置換低級 ルキルにおけ る置換基は、 前記 （ix) と同義である] 、
.(X- i) 置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシに おける置換基は、 前記 （ix) と同義である] 、
(x-j) 置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィ ルにおける置換基は、 前記 （ix) と同義である] 、
(x-k) 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル [該置換低級アル キルスルホニルにおける置換基は、 前記 （ix) と同義である] 、
(x-1) 置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基 (X - la) は、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル （該置換低級アルキルにおけ る置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置換もしくは非 置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置 換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] 、
(x-m) 置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルに おける置換基は、 前記 （X- l a) と同義である] 、
( x-n) 置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基 は、 前記 （x- l a) と同義である] 、
( X - 0) 置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基 は、 前記 （i x- i a) .と同義である] 、
( X - p) NR8aR8 {式中、 R8a及び R8bは、 同一または異なって水素原子、 モノ もしくはジ低級アルキルアミノカルポニル、 置換もしくは非置換の低級アル キル [該置換低級アルキルにおける置換基は、 前記 （i x) と同義である] 、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル [該置換低級アル力ノィルにおける 置換基は、 前記 （i x) と同義である] 、 置換もしくは非置換の低級アルコキ シカルボニル [該置換低級アルコキシカルポニルにおける置換基は、 前記 ( i x) と同義である] 、 置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールに おける置換基は、 前記 （X- l a) と同義である] 、 置換もしくは非置換のァロ ィル [該置換ァロイルにおける置換基は、 前記 （X- l a) .と同 ήである] また は置換もしくは非置換の脂環式複素環カルポニル [該置換脂環式複素環カル ポ^ルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロキシ、 ォ キソ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級アル コキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは 置換の低級アル キル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば髩換数 1〜3 のヒドロ キシ等である） 、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アルコ キシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 等であ る] を表すか、 または R8a及び R8bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換も しくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置 換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、 ヒドロキシ、 ォキソ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級ァ ルコキシカルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のヒド ロキシ等である） 、 置換もレくは非置換の低級アルコキシ （該置換低級アル コキシにおける置換基は、 例えば置換数 1 ~ 3 のヒドロキシ等である） 等で ある] を形成する } 、
(x-q) C0NR9aR9 (式中、 R9a及び R9bは、 それぞれ前記 R8a及び R8bと同義で ある） 、
( x-r) 置換もしくは非置換のァリールスルホニル [該置換ァリールスル ホニルにおける置換基は前記 （X- l a) と同義である] 、
( x-s) 脣換もしくは非置換の低級シクロアルケニル {該置換低級シクロ アルケニルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のァミノ、 ォキソ、 モノ もしくはジ低級アルキルアミノ、 置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複 素環基における置換基は、 前記 （X- l a) と同義である] 等が挙げられる } 、
( x- t ) 置換もしくは非置換の脂環式複素環カルポニル [該置換脂環式複 素環カルポニルにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3 のハロゲン、 ヒドロ キシ、 ォキソ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 力ルポキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 ァラルキル、 ァロイル、 置換もしくは非置換の 低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は、 例え 置換数 1〜3 のヒドロキシ等である） 、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ （該置換低 級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である） 等である] 等が挙げられる。
置換複素環基が置換脂環式複素環基である場合の該置換基、 及び隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は前記
( x- a) 〜 ( x- t ) に加え、 後記 ( X- u) または （X- V) であってもよい。
(x-u) ォキソ
(x-v) -0 (CRl 0aRl o ) nO- (式中、 R1 Qa及び R1 Dbは、 同一または異なって水素 原子、 低級アルキル等を表し、 nは 2または 3を表し'、 末端の 2つの酸素原 子は、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基上の同一炭 素原子上で結合する）
置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリ一ルスルホニル、 置換へテロアロイル、 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形 成される置換複素環基における置換基の定義 （X) において、 ハロゲンは前 記 （i ) と同義であり、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 低級アルキルスルホニル、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ及 びモノもしくはジ低級アルキルアミノカルポニルの低級アルキル部分は前 記 ( i i ) と同義であり、 ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカ ルポエルの 2つの低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、 ァラルキルのアルキレン部分は前記 ( i i i ) と同義であり、 ァリール、 ァラ ルキル、 ァロイル及ぴァリ一ルスルホニルのァリ一ル部分は前記 ( i v) と同 義であり、 低級アルカノィルは前記 （V) と同義であり、 複素環基は前記
(vi ) と同義であり、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基 は前記 （v i i ) と同義であり、 ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分 は前記 （vi i i ) と同義であり、 脂環式複素環カルポニルにおける脂環式複素 環基部分は前記複素環基 （vi) における脂環式複素環基と同義であり、 低級 シクロアルケニルとしては、例えば炭素原子数 4から 8のシクロアルケニル、 より具体的にはシクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 シ クロへプテニル、 シクロォクテニル等が挙げられる。 '
化合物 （I) の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される 酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等 が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ァス パラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としてはナ トリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム 塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等が挙げられ、 アンモ ニゥム塩としてはアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩が挙げら れ、 有機アミン付加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン等の付加塩が挙げら れ、 アミノ酸付加塩としてはリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加 塩が挙げられる。
造血器腫瘍は、 例えば血球細胞等における腫瘍を指し、 これらに基づく病 態としては具体的には慢性骨髄性白血病、 急性骨髄性白血病等の白血病、 多 発性骨髄腫等の骨髄腫、 リンパ腫等が挙げられる。 次に化合物 （I) の製造法について説明する。
なお、 以下に記載の反応工程、 構造式、 表等における Me、 Et、 Pr、 'ΡΓ iBu、 'Bu Phはそれぞれメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 イソブ チル、 /er /-プチル、 フエニルを意味する。 また、 以下に記載の反応工程に おける各基の定義は、 特に断らない限り、 前記それぞれの基の定義と同義で める 0
また、 以下に示す製造法において、 定義.した基が実施方法の条件下で変化 するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用され る保護基の導入及び脱離方法 [例えば、 プロテクティブ · グループス ·ィ ン ·オーガニック · シンセシス第 3版 (Protective Groups in Organic . Synthesis, third edition) 、 グリ一ン (T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイ リ一 ' アンド 'サンズ ·ィンコーポレイテツド (John Wiley & Sons Inc. ) (1999年） ]等を用いることにより、 目的化合物を得ることができる。また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもセきる。
化合物 （I) は、 以下の反応工程に従い製造ずることができる。
製造法 1
化合物 (I) は、 公知の方法 [例えば、 ザ · ジャーナル ·ォブ ·オーガ二 ック · ケミストリー （J. Org. Chem.) 、 52巻、 19頁 （1987年） ；カナディ アン · ジャーナル ·ォブ · ケミストリー (Can. J. Chem.) 、 51 巻、 792頁
(1973 年） ] に準じて得られる化合物 （A) から、 下記の工程によって製造 することができる。
Figure imgf000016_0001
(式中、 Xは塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表し、 R1及び R2はそれぞれ 前記と同義である）
工程 1
化合物 (A) を、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン (THF) 、 , -ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （B) と反応させることにより、 化合物 （I) を得ること ができる。
塩基としては、 炭酸カリウム、 カリウム /er/-ブトキシド、 水素化ナトリ ゥム等が用いられる。 化合物 （A) に対して、 化合物 （B) 及び塩基はそれぞ れ 1〜10当量用いるのが好ましい。 反応は通常 0〜100 の間の温度で行わ れ、 1〜72時間で終了する。
製造法 2 '
化合物 （I) のうち、 R1または R2部分に特定の官能基を有する化合物 （la) は、 製造法 1または公知の方法 （例えば、 特開平 2-32059参照） に準じて得 られる R1または R2部分に他の官能基を有する化合物 （C) から、 下記の工程 によっても製造することができる。
なお、下記の工程において化合物 (la)等と示す全ての化合物が化合物 (I) の範囲に含まれるわけではないが、 便宜上、 化合物 （la) と表す。 また、 下 記の工程 2-1〜2-5において化合物 (0 と表記された化合物 あっても、 化 合物 (I) に含まれる化合物もある。 .
Figure imgf000017_0001
(式中、 Rle、 Rlf、 R2e及び R2f は、 それぞれ下記の各工程 2- 1〜2_5で定義す る基を表す。 ただし、 下記の各工程 2_1〜2- 5 で特に定義のない場合は、 Rle 及び Rlfは R1, R2e及び R2fは R2と同義である）
工程 2-1
(工程 2-1においては、 Rle、 R2eのうち少なくとも 1つは低級アルコキシカル ポニルであり、 Rlf、 R2f のうち少なくとも 1つはカルポキシである）
化合物 （C) を水中、 または水とメタノール、 エタノール、 THF等との混合 溶媒中、 水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、 加水分解に付 すことにより、 化合物 （la) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 酸または塩基は 0.1〜10当量用いるのが好ましい。 反応は通常 20〜100 °Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。 工程 1-1 '
(工程 2-2においては、 Rl e、 R2 eのうち なくとも 1つは二トロであり、 Rl f、 R"のうち少なくとも 1っはァミノである）
化合物 （C) を水、 エタノール等の溶媒中、 もしくはそれらの混合溶媒中 または無溶媒で、 濃塩酸、 酢酸等の酸存在下、 スズ、 鉄等め還元剤で処理す るか、 または水、 メタノール、 エタノール、 THF、 DMF等の溶媒中もしくはそ れらの混合溶媒中、 パラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネ一ニッケル等の触媒 存在下、 水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、 ギ酸アンモニゥム'等の水 素供与体存在下、 還元反応に付すことにより、 化合物 （l a) を得ることがで きる。 ， · 化合物 （C) に対して、 濃塩酸、 酢酸等の酸は 1〜100当量、 スズ、 鉄等の 還元剤は 1〜20当量用いるのが好ましい。 化合物 （C) に対して、 触媒は 0. 5〜1 00重量％、 水素供与体は 1〜100当量用いるのが好ましい。 反応は通常 0〜1 00 での間の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。 '
工程 2-3
[工程 2- 3においては、 Rl e、 R2eのうち少なくとも 1つはカルポキシであり、 Rl f、 R2 fのうち少なくとも 1つは CONR1^11 (式中、 R1 D及び R1 1はそれぞれ前記 Rl a及び Rl bと同義である） である]
化合物 ( 0 をジクロロメタン、 THF、 1，4-ジォキサン、 DMF、 -メチルピ ペリ ドン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジ ィミ ド、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩、 ポリマーバウンド-卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド、 トリフエニルホスフィンォキシド · トリフルォロメタンスルホ: 酸無水 物等の縮合剤、 及び卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 -ヒドロキシコハク 酸イミド等の活性化剤存在下、 HNR 11 (式中、 R1 ()及び R1 1はそれぞれ前記と 同義である） で表される化合物 （V) と反応させることにより、 化合物 （l a) を得ることができる。
化合物 （C) に対して'、 縮合剤、 活性化剤及び化合物 （V) はそれぞれ 1〜 20 当量用いるのが好ましい。 反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 3 0分間から 24時間で終了する。 なお化合物 （V) の種類によっては、 あらか じめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることも できる。
工程 2-4 、 、
[工程 2 - 4においては、 Rle、 R2eのうち少なくとも 1っはァミノであり、 Rl f、 のうち少なくとも 1つは NHS02Ru (式中、 R12は置換もしぐは非置換の低級 アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表す） である]
R12の定義において、 低級アルキル及びァリールはそれぞれ前記 （i i ) 及び ( iv) と同義である。 置換低級アルキルにおける置換基及び置換ァリールに おける置換基は、 それぞれ前記 （i x) 及び （X) と同義である,。 ■ 化合物 ( 0 をジクロロメタン、 THF、 1， 4-ジォキサン、 DMF、 -メチルビ ペリ ドン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジ ン、 P-ジ チルァミノピリジン、 ポリビニルピリジン、 4_モルホリノメチル ポリスチレン、 4-ピペリジノポリスチレン等の塩基存在下、 l 12S02C l (式中、 R12は前記と同義である） で示される化合物 （VI) または（R12S02) 20 (式中、 R12_は前記と同義である）で示される化合物（VI I) と反応させることにより、 化合.物 （l a) を得ることができる。
化合物 ( 0 に対して、 塩基、 化合物 (VI ) または化合物 (VI I) はそれぞ れ 1〜20当量用いるのが好ましい。 反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行わ れ、 30分間から 24時間で終了する。
工程 2 - 5
[工程 2-5においては、 Rl e、 R2eのうち.少なくとも 1つはハロゲンを含む置換 基を表し、 Rl f、 R "のうち少なくとも 1つは力ルポキシを含む置換基を表す。 ここでハロゲンは、 前記 （i ) と同義である]
化合物 ( 0 を THF 等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 -ブチルリチウム等 の強塩基で処理した後、 気体もしくは固体の二酸化炭素等を反応させること により、 化合物 （l a) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 強塩基は 1〜10当量、 二酸化炭素は 1〜200当量用 いるのが好ましい。 反応は通常- 80〜30 の間の温度で行われ、 1〜24時間 で終了する。
化合物 （I) 及び原料化合物における R1または R2に含まれる官能基の変換 は、 上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·オーガ ニック · 卜ランスフォーメーションズ (Comprehens ive Organic
Trans fo mat ions), R. C. ラロック （larock) 著、 （1989年） ] によっても 行うことができる。 ' 上記の方法を適宜組み合わせて実施する.ことにより、 所望の位置に所望の 官能基を有する化合物 （I) を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用いられる 方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマ卜グラフ ィ一等を適宜組み合わせて行うことができる。 また、 中間体においては、 特 に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) には、 位置異性体、 幾何異性体または光学異性体のような異 性体が存在し得るが、 可能な異性体及び該異性体のいかなる ヒ率における混 合物も本発明で使用されるか本発明に包含される。
化合物 （I) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I) が塩の形で得られる ときはそのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られるときは適当な溶媒 に化合物 （I) を溶解または懸濁し、 酸または塩基等を加えて塩を形成させ ればよい。
また、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各 種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 それら付加物も本発明に包 含される。
以下、 第 1表に、 本発明の化合物の具体例を示すが、 本発明の範囲はこれ らの化合物に限定されることはない。
Figure imgf000021_0001
第 1表
Figure imgf000021_0002
第 1表 （続き）
Figure imgf000022_0001
第 1表 （続き)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000025_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000026_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000027_0001
第 1'表 （続き）
Figure imgf000028_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000029_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000030_0001
第 1表 （続き）
Figure imgf000031_0001
次に、 化合物 （I) の薬理作用について試験例で説明する。
試験例： 白血病細胞株及び固形癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 MV- 4-11、 ML- 1、 ヒト慢性骨髄性白血病細胞 株 K562に対する試験化合物の細胞増殖抑制率 （« の測定を以下の方法で実 施した。 . ，
各細胞の培養には、 10% 牛胎児血清 （ギブコ社、 カタログ番号 10437-028) 及び 1¾ ベニシリン /ストレブ卜マイシン (1： 1) (ギブコ社、 カタログ番 号 15140 - 122) を含む Roswell Park Memorial Institute' s Medium (RPMI) 1640培地 （ギブコ社、 カタログ番号 11875- 093) を使用した。 7.5X104個 /mLに調製した MV-4-11細胞 （ML- 1細胞、 K562細胞では 2.5X 104個 ZmL) を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン ' ヌンク社、 カタログ番号 163320) に 80 Lずつ播種し、 37 °Cで 4時間、 5% 炭酸ガスインキュベーター内に おいて培養した。 ブランクとして RPMI培地のみを 80 / L添加したゥエルも 用意した。 MV- 4- 11細胞、 ML-1細胞及び K562細胞に対して、 '最終濃度が 10 uml/Lとなるように調整した試験化合物めジメチルスルホキシド
(JDMS0) 溶液を 20 il ずつ添加した。 コントロールとブランクのゥエルに は最終濃度が 0.1%となるように DMS0を 20 Lずつ添加した。試験化合物添 加後、 37 °Cで 72時間、 5% 炭酸ガスインキュベーター内において培養した。 RPMI培地で 50 こ希釈した WST-1試薬 {4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4- ni trophenyl) -2^-5-te trazol io] -1, 3-benzene disul f onate sodium salt}
(ロシュ . ダイァグノスティックス社、 カタログ番号 1644807) を 20 ill 加え、 37 で 1 時間インキュベートした後に、 マイクロプレート分光光度 計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社） を用い、 450 nm (対照波 長 690 nm) の吸光度を測定した。 試験化合物を添加せず DMS0のみを加えた ゥエル （コントロール） の値を 100%、 RPMI培地のみのゥエルの値を 0%とし て、 試験化合物を加えた.ゥエルの相対増殖率 （％) を算出し、 その値を 100 から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率 （％) とした。 本値が大きいほ ど、 細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。
ヒト大腸癌細胞株 Colo205 に対する試験化合物の細胞増殖抑制率 （％) の 測定を以下の方法で実施した。
細胞の培養には、 10% 牛胎児血清 （ギブコ社、 カタログ番号 10437- 028) 及び 1%,ペニシリン Zストレプトマイシン (1 ： 1) (ギブコ社、 カタログ番 号 15140- 122) を含む Roswell Park Memorial Institute' s Medium (RPMI) 1640培地 （ギブコ社、 カタログ番号 11875- 093) を使用した。 1.25X104個 Z mLに調製した Colo205細胞を TC MICROWELL 96F plate (ナルジェン · ヌン ク社、 カタログ番号 167008) に 80 Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5¾ 炭酸ガスインキュベーター内において培養した。 ブランクとして RPMI 培地 のみを 80 L添加したゥエルも用意した。 Colo205細胞に対して、 最終濃度 が 10 mol/Lとなるように調整した試験化合物の DMS0溶液を 20 'Lずつ 添加した。コントロールとブランクのゥエルには最終濃度が 0.1%となるよう に DMS0を 20 Lずつ添加した。 試験化合物添加後、 37 X：で 72時間、 5% 炭酸 スインキュベータ一内において培養した。 以下、 前記の白血病細胞株 と同様の方法で細胞増殖抑制率 （％) を求めた。 '
各細胞増殖抑制率 （％) の結果を、 第 2表に示す。 第 2表
化合物 V-4-11 (¾) ML- 1 (¾) K562 (¾) Colo205 (¾)
(10wmol/L) (lO/imol/L) (lOwmol/L) (10 mol/L)
1 98 93 95 -
7 97 97 98 89
8 95 84 95 -
9 91 90 98 -
10 91 83 99 41
13 94 90 99 ―
• 14 76 84 98 -
15 91 94 100 92
16 89 97 94 -
18 98 76 91 85
19 97 89 78 89
27 94 77 55 80
32 94 80 86 85
40 98 67 96 88
41 97 83 95 90
44 98 85 92 91
46 98 82 93 87
47 97 88 88 91
51 98 89 95 90 第 2表 （続き)
Figure imgf000034_0001
第 2表 （続き）
Figure imgf000035_0001
第 2表の結果によれば、 化合物 （I) はヒト急性骨髄性白血病細胞株
MV-4-1 K ML- 1、 ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 K562及びヒト大腸癌細胞株 Co l o205に対して細胞増殖抑制活性を示した。
化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 その薬理作用 投与 目的等に応じ、 そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として有効な量の化合物 （I ) またはその 薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製 造できる。 この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、 広い範囲 の形態をとることができる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射等の 非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖、 マンニット等の賦形剤、 デンプン . 等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビエルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、 ショ糖脂肪酸エステル、 ソルピ ット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。 錠 剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、 水、. 生理食塩水、 ォリーブ油、 落花生油等の 植物油、 ォレイン酸ェチル、 プロピレングリコール等の溶剤、 安息香酸ナト リウム、 サリチル弊ナトリウム、 ウレタン等の可溶化剤、 食塩、 グルコース 等の等張化剤、 フエノール、 クレゾ一ル、 ヒドロキシ安息香酸エステル、 クロロブ夕ノール等の保存剤、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等の 抗酸化剤等を常法により用いることができる。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 経口的または注射剤 等として非経口的に投与可能であり、 その有効用量及び投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常一日当たり、 0.01〜100 mg /kg を投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。
実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル H-應 R)においては、 化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないことが ある。尚、 シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上、 巾広いシグナルであることを表す。
実施例 1 ： (E) -N, -ジメチル -4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベン ズアミド （化合物 1) ' 工程 1
1 -インダゾール- 3-カルボン酸 （45.2 g， 279 匪 ol) を THF (500 mL) に 懸濁し、 公知の方法 [例えば、 シンセシス （Synthesis) 、 285'頁 （1992年） ] に準じて得られる トヒドロキシベンゾトリアゾ一ルのジメチルアンモニゥ ム虚 (55.7 g, 308 mmol) 及び 1 -ェチル- 3-(3-ジメチルアミノプロピル）力 ルポジイミ ド塩酸塩 （58.9 g, 307 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反 応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をァセ トン Z水混合溶媒より再結晶することにより、 -ジメチル- 1 -ィンダゾ一 ル _3_カルポキサミド (37.7 g, 11%) を得た。 " lH-匪 R (270 MHz, CDC13) δ 3.22 (s, 3H) , 3.40 (s， 3H) , 7.24 (ddd, / = 1.3， 6.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 1.0， 6.9, 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd， / = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, / = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 10.7 (brs, 1H). TOF-MS (m/z)； 190 [Mil]1
工程 2
水素化リチウムアルミニウム （13.7 g， 36.1 mmol) を THF (500 mL) に懸 濁し、 窒素気流下、 室温で、 工程 1で得られた ^ -ジメチル- 1 -インダゾ一 ル- 3 -カルボキサミド （34.2 g, 181 mmol) の THF (250 mL) 溶液を加え、 30 分間攪拌した。 反応液に硫酸ナトリゥム十水和物を加えてさらに 1時間攪拌 し、 セライ ト濾過後、 減圧下溶媒を留去することにより、 3-ジメチルァミノ メチル -1 -インダゾール (24.2 g， 76%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.33 (s, 6H) , 3.85 (s, 2H) , 7.16 (ddd, / = 1.3, 6.6， 7.9 Hz, , 1H), 7.38 (ddd, / = 1.0, 6.6, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, / = 1.0， 7.9 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H). 工程 3
工程 2で得られた 3-ジメチルァミノメチル -1 -ィンダゾール（25.6 g， 146 mmol) を酢酸ェチル （350 mL) に溶解し、 ヨウ化メチル （33.3mL， 535 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 生成した沈殿を濾取することにより、 ヨウ化 (Iff-ィンダゾ一ル -3-ィルメチル）トリメチルアンモニゥム (45.0 g, 97¾) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0 - ） δ 3.12 (s, 9H) , 4.91 (s, 2H) , 7.27 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, / = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, V = 8.1 Hz, 1H)， 8.02 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.7 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 190 [M-127]+
工程 4
工程 3で得られたヨウ化 (1 -ィンダゾール- 3 -ィルメチル）トリメチルアン モニゥム （45.0 g, 142 mmol) を DMF (220 mL) に溶解し、 トリフエニルホ スフイン （44.7 g, 170 mmol) を加え、 2.5 時間加熱還流した。 室温に冷却 後、 ジェチルエーテルを加えて終夜攪拌し、 生成した沈殿を濾取することに より、 ヨウ化 (iff-ィンダゾール- 3-ィルメチル） トリフエニルホスホニゥム
(68.3 g， 92%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 5.58 (d, / = 15.2 Hz, 2H) , 6.98 (ddd, ' / = 1.0, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (ddd, / = 1.0， 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, /= 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.85 (ra, 15H), 13.1 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 393 [M-127]+
工程 5 . 工程 4で得られたヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル）トリフエニルホ スホニゥ厶 （3,20 g, 6.15 mmol) をメタノール （60 mL) に溶解し、 -ホル 'ミル安息香酸メチル （1.00 g， 6.09 mmol) 及び炭酸カリウム （2.55 g， 18.5 mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =15 /1) で精製し、 さらに酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテル混合溶媒にて トリチユレーションすることにより、 ( ) + [2- ィンダゾール- 3-ィル） ビニル]安息香酸メチル （0.87 g, 51%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 3.84 (s, 3H) , 7.21 (dd， / =, 7.1, 8.3 Hz， 1H), 7.40 (dd, / = 7.1， 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.55- (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (d, / = 16.5 Hz, 1H)， T.84 (d， / = 8.1 Hz, 2H) , 7.95 (d， / .= 8.1 Hz, 2H)， 8.19 (d, / = 8.3 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 279 [M+l]+
工程 6
工程 5で得られた（ ) - 4_[2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]安息香酸メ チル （0.71 g, 2.54 mmol) をメタノール （2.6 mL) に溶解し、 水酸化ナト リウム水溶液 （1 mol/L, 5.00 mL) を加えて 1.5時間加熱還流した。 減圧下 メタノールを留去し、 残渣を氷冷下、 6 mol/L 塩酸にて pH 3 以下とし、 生 成した沈殿を濾取することにより、 （ ) - 4- [2- (1 ^ィンダゾール- 3-ィル）ビ ニル]安息香酸 （0.70 g, 定量的） を得た。
lH-NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 7.21 (dd, / = 7.1， 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, 7 = 7.1, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 16.5 Hz, 1H)， 7.70 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 265 [M+l]+
工程 Ί
工程 6で得られた（ )_4- [2_(1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]安息香酸一 THF溶液 （0.125 mol/L, 0.40 mL, 0.05 mmol) 、 ジメチルァミン一 THF溶液 (1 mol/L, 0.08 mL, 0.08 mmol) 、 卜ヒドロ'キシベンゾトリアゾ一ルー THF 溶液 （0.33 mol/L, 0.20 mL , 0.07 mmol) 及びポリマ一バウンド-卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド （1 mol/g, 0.07 g, 0.07 mmol) の混合物を室温で終夜振とうした。 反^混合物を濾過後、 濾液に空気 を吹きつけることにより溶媒を留去し、 残渣に THF (0.6 mL) 、 ポリビニル ピリジン.（0.03 g， 0.29 mmol)及び 4 -ク口ロホルミルポリスチレン（3.5 mol/g, 0.03 g, 0.11 mmol) を加えて、 室温で終夜振とうした。 反応混合物を濾過 後、 濾液に空気を吹きつけることにより溶媒を留去し、 残渣にェタノ一ル
(0.5 mL) 及びィォ 交換樹脂 [Bio- Rad AG (登録商標） 1 X- 8 OH form, 0.15 g] を加えて 10分間振とう後、 混合物を濾過し、 樹脂をエタノールで洗浄し た後、 4 mol/L 塩化水素—酢酸ェチル溶液で吸着物を溶出した。 溶出液に空 気を吹きつけることにより溶媒を留去し、 残渣を薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム Zメタノール = 9 ) で精製することにより、 化合物 1 (0.4 mg, 3¾) を得た。
T0F-MS (m/z)； 292 [M+l]+
実施例 2： ( ) - -(3-メチルブチル） -4- [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ピニ ル]ベンズアミド （化合物 2) '
実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4-[2- (1 - インダゾール -3-ィル）ビニル]安息香酸の THF溶液 （0.125 mol/L, 0.40 mL, 0.05 mmol) 及びイソアミルァミン— THF溶液 （1 mol/L， 0.08 mL, 0.08 mmol) より、 化合物 2 (1.2 mg, 7¾) を得た。
TOF-MS (m/z)； 334 [M+l]+
実施例 3 : ( ) - -ベンジル -4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンズ アミ ド （化合物 3)
実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 - インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸の THF溶液 (0.125 mol/L, 0.40 mL, 0.05 mmol) 及びベンジルァミン— THF溶液 （1 mol/L, 0.08 mL, 0.08 mmol) より、 化合物 3 (1.3 mg, 7%) を得た。
TOF-MS (m/z)； 354 [M+l]+ 実施例 4 : ( )- -(2-メトキシェチル）- 4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニ ル]ベンズアミド (化合物 4)
' 実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2- (1 - インダゾール- 3-ィル）ビエル]安息香酸— THF 溶液 （0.125 mol/L, 0.40 mL, 0.05 mmol) 及び 2-メトキシェチルアミン— THF溶液 （1 mol/L， 0.08 mL, 0.08 mmol) より、 化合物 4 (0.5 nig, 3¾) を得た。
TOF-MS (m/z)； 322 [M+l]+
実施例 5： ( ) - Λ 2-メトキシェチル） - -メチル- 4- [2 - (1 -インダゾール- 3- ィル）ビニル]ベンズアミド （化合物 5)
実施例 1の工程 6で得られた（ )- 4- [2- (1 -ィンダゾール- 3マイル）ビニル] 安息香酸 （0.18 g， 0.67 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 -（2-メトキシェ チル）メチルアミン (0.11 mL, 1.00 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物 (0.12 g, 0.85 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.18 g， 0.92 mmol) を加え、'室温で 2時間 攪拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食 塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルムノメタノ ール =25 1) で精製することにより、 化合物 5 (0.22 g, 99%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.97 (s, 3H) , 3.20 (brm, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.50 (brm, 2H) , 7.20 (dd, / - 7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (m， 1H)， 7.40 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.75 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 336 [M+l]+
実施例 6 : ( )- -（2-ジメチルアミノエチル）_4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィ ル）ビニル]ベンズアミド (化合物 6)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.12 g, 0.40 mmol) 、 ジメチルェチレ ンジァミン （0.07 mL, 0.60 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水 和物 (0.07 g, 0.52 画 1) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0.11 g, 0.57 mmol) より、 化合物 6 (0.06 g， ill) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ) 6 2.18 (s, 6H) , 2.40 (t, / = 6.6 Hz, 2H) , 3.31 (m, 2Η), 7.21 (dd,， / = 7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd， / = 7.3, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.85 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (brm, 1H), 13.2 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 335 [M+l]+
実施例 7： (E) - ΛΜ5- [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル] -2- (2-モルホリ ノエトキシ）フエ二ル}メタンスルホンアミ ド （化合物 7)
工程 1
4-ヒドロキシ- 3-二トロべンズアルデヒド（6.37 g, 38.1 mmol)の DMF (10.0 mL) 溶液に、 炭酸カリウム （15.8 g， 114 mmol) 及び 2- (N -モ :ルホリノ）ェチ ルクロリ ド塩酸塩 （7.09 g, 38.1 mmol) を加えて 80 で 7時間攪拌した。 室温まで冷却後、 反応混液に水 （40 mL) を加えて酢酸ェチル （100 mLX4) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 次いで 4 mol/L塩化水素—酢酸ェ チル溶液で処理することにより、 4_ (2 -モルホリノエトキシ） -3-二トロベン ズアルデヒド塩酸塩 （6.07 g， 50¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 3.24-4.00 (m, 10H), 4.78 (ί, / = 4.7 Hz, 2Η), 7.62 (d， ゾ = 8.8 Hz, 1H)， 8.22 (dd, / = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 8.48 (d, J : 2.0 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H) , 11.6 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 281 [M+H] +
工程 2
工程 1 で得られた 4 -（2-モルホリノエトキシ） -3-二トロべンズアルデヒド 塩酸塩 （2.97 g, 9.38 mmol) のジクロロメタン （10.0 mL) 溶液に、 オルト ぎ酸トリメチル （15.0 mL, 13.7 mmol) 及び 10%塩化水素—メタノール溶液 (5.00 mL) を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に炭酸カリウム （10.0 g, 72.4 mmol) を加えて室温で 5時間攪拌し、 減圧下溶媒を留去した。 水 （50 iiiL) を加えた後に酢酸ェチル （50 mLX3) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後に減圧下、 溶媒を留去することにより、 4-ジメトキシメチル - 1- (2-モルホリノエトキシ）- 2-ニトロベンゼン （2.98 g, 97%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.60 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, / =.5.6 Hz, 2H), 3.32 (s„ 6H) , 3.71 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.25 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 5.39 (s， 1H), 7.07 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H)， 7.93 (d， レ： 1Λ Hz, 1H) .
ESI- MS (m/z)； 327 [M+H] +
工程 3
工程 2で得られた 4 -ジメトキシメチル- 1-（2-モルホリノエトキシ）- 2-二ト 口ベンゼン （2.97 g, 9.10 mmol) のエタノール （30.0 mL) 溶液に酸化白金 (0.02 g, 0.10 mmol) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 時間攪拌した。 反 応混液を濾過し、 減圧下、 濾液の溶媒を留去することにより得られた粗生成 物を、 酢酸ェチル /へキサン = 1/1から結晶化することにより、 5 -ジメトキ シメチル- 2- (2-モルホリノエトキシ）ァニリン (0.70 g, 26¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.57 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.78 (t, / = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.72 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 3.91 (brs, 2H) , 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H)， 6.76-6.81 (m, 3H) .
ESI- MS (m/z); 297 [M+H] +
工程 4
工程 3で得られた 5 -ジメトキシメチル- 2- (2-モルホリノエトキシ）ァニリ ン （0.27 g， 0.91 mmol) のジクロロメタン （2.00 mL) 溶液に、 塩化メタン スルホニル (0.11 mL, 1.42 mmol) 及びピリジン (0.50 mL, 6.18 mmol) を 加えて室温で 10 時間攪拌した。 反応溶液に塩酸 （3 mol/L, 3.00 mL) を加 えて室温で 20分間攪拌した後に、 飽和重曹水 （50 ml) にて中和し、 酢酸ェ チル （50 mLX3) で抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下、. 溶媒を留去することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム、 次いでメタノール/クロ口ホルム = 1/6) にて 精製することにより、 3-メタンスルホニルアミノ- 4-(2-モルホリノエトキ シ）ベンズアルデヒド （0.28 g, 95%) を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.56 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.70 (t, / = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H) , 3.80 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.28 (t, / = 5.5 Hz, 2H)， 7.14 (d: / = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, = 2.0， 8.4 Hz, 1H) , 8.03 (d， / = 2.0 Hz, 1H), ,9.91 (s, 1H) .
ESI- MS (m/z)； 327 [M-H]"
工程 5
工程 4で得られた 3-メタンスルホニルァミノ- 4-(2-モルホリノエトキシ) ベンズアルデヒド （0.27 g, 0.83 mmol) の DMF (5.0 mL) 溶液に、 実施例 1 の工程 4で得られたヨウ化 (Iff-ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリフエ'ニルホ スホニゥム （0.40 g, 0.77 mmol) 及び炭酸カリウム （0.23 g, 1.66 mmol) を加えて室温で 2時間、 次いで 60 °Cで 11時間攪拌した。 室温まで冷却後、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー [ァミノタイプ化学結合型シリカゲル Chromatorex (登録商瘭) NH、 富士シ リシァ製；酢酸ェチル、 次いでメタノール 酢酸ェチル =1/19] にて精製 し さちに酢酸ェチルから結晶化することにより、 化合物 7 (0.05 g, 14%) を得た。 '
Ή-NM (300 MHz, CDC13) δ 2.58-2.61 (m， 6H) , 2.94 (s， 3H) , 3.87 (brt, / = 4.7 Hz, 4H), 4.23 (t， / = 5.6 Hz, 2H) , 7.07 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m， 1H), 7.39 (d, /= 16.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m， 3H)， 7.77 (d, J = 1Λ Hz, 1H) , 8.04 (d, / = 8.2 Hz, 1H). ESI-MS (m/z)； 443 [M+H] +
実施例 8： ( )-5-[2-(1 -ィンダゾ一ル- 3 -ィル）ビニル ]-2- (2-モルホリノエ トキシ）ベンズアミ ド (化合物 8)
工程 1
4 -ヒドロキシベンズアルデヒド （10.0 g, 81.9 mmol) のクロ口ホルム （100 mL) 溶液に臭素 （4.30 mL, 83.5 mmol) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反 応溶液に水 （100 mL) を加え、 減圧下、 有機層の溶媒を留去することにより、 3-ブロモ -4-ヒドロキシベンズアルデヒドを淡黄色固体 （定量的） として得 た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.27 (s, 1H), 7.15 (d, / = 8. Hz, 1H), 7.78 (dd, / = 1.9, 8. Hz, 1H), 8.04 (d, / = 1.9 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H) . ESI- MS (m/z)； 199, 201 [M-H] - 工程 2 . 、
実施例 7の工程 1 に準じて、 工程 1で得られた 3-ブロモ -4-ヒドロキシべ ンズアルデヒド (14.3 g, 71.0 mmol) 、 炭酸カリウム （20.0 g, 145 匪 ol) 及び 2-( -モルホリノ）ェチルクロリ ド塩酸塩 （13.5 g, 72.6- mmol) より、 3 -ブロモ -4- (2-モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （10.9 g, 49%) を得た。 ， '
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.65 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.91 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.26 (t, / = ,5.6 Hz, 2H) , 7.00 (d， / = 8.4 Hz, 1H)， 7.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 8.08 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 9.84 (s， 1H). " '
ESI - MS (m/z)； 314, 316 [M+H]
工程 3
実施例 7の工程.2に準じて、 工程 2で得られた 3 -プロモ- 4 -（2-モルホリノ エトキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩 （4.08 g, 13.0 mmol) 、 オルトぎ酸トリ メチル （20.0 mL, 18.3 mmol) 及び 10%塩化水素—メタノール溶液 （10 mL) より、 1 -ブロモ -5-ジメ トキシメチル -2- (2-モルホリノエトキシ）ベンゼン
(4.57 g, 98%) を得た。 』
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.60 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.85 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H)， 3.71 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.25 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 5.39 (s， 1H), 7.07 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, f = 2.2 Hz, 1H) .
ESI-MS (m/z)； 327 [M+H] +
工程 4
工程 3で得られた 1-ブロモ -5-ジメトキシメチル- 2_ (2 -モルホリノエトキ シ）ベンゼン （3.11 g， 8.63 mmol) の THF (40.0 mL) 溶液を- 78 に冷却し、 77 -プチルリチウム （1.60 mol/L, 20.0 mL, 32.0 mmol) を 3分間かけて滴下 し、 -78 °Cで 5分間攪拌した。 ドライアイスを反応溶液に加えて室温まで昇 温しながら 3時間攪拌し、 減圧下、 反応溶液の溶媒を留去した。 得られた残 査に 1 mol/L 酢酸アンモニゥム水溶液 （30 iL) を加え、 HP- 20 カラムクロ マトグラフィ一 （水、 次いでァセトニトリル Z水 = 2/1) にて精製し、 酢酸 ェチル /へキサン = 1Z1 から結晶化することにより、 5 -ジメ トキシメチル - モルホリノエトキシ）安息香酸 （0.58 g, 21%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.64 (brt, / = 4.8 Hz, 4H) , 2.83 (t, / = 5.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H) , 3.70 (brt, / = 4.8 Hz, 4H) , 4.19 (t， / = 5.6 Hz, 2H) , 5.31 (s, 1H) , 6.95 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (dd, / 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7. 3 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
ESI - MS (m/z)； 362 [M+H] +
工程 5
工程 4で得られた 5-ジメトキシメチル- 2- (2-モルホリノエ '卜'キシ）安息香 酸 （0.40 g， 1.23 mmol) の DMF (5.00 mL) 溶液に 1-ヒド tiキシベンゾトリ ァゾ一ルのアンモニゥム塩 （0.30 g, 1.97 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.35 g, 1.84 mmol) を加えて 室温で 35時間攪拌した。 さらに減圧下、 反応溶液の溶媒を留去し、 塩酸 （3 mol/L, 3.00 mL) を加えて室温で 1 時間攪拌した。 飽和重曹水 （50 mL) を 加えて中和し、 酢酸ェチル （50 mLX3) にて抽出した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去することにより、， 5-ホルミル- 2-(2_モルホリ ノエトキシ）ベンズアミド （0.25 g, 73¾) を得た。
'Η—腿 R (300 MHz， CDC13) δ 2.55 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 2.87 (t, / = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (brt, / = 4.7 Hz, 4H) , 4.32 (t, 5.4 Hz, 2H)， 5.80 (brs, 1H), 7.10 (d, /= 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.71 (d， J = 2.2 Hz, 1H), 9.98 (s， 1H).
ESI-MS (m/z)； 279 瞻]+
工程 6 '
実施例 7の工程 5に準じて、 工程 5で得られた 5-ホルミル- 2- (2-モルホリ ノエトキシ）ベンズアミド （0.20 g, 0.72 mmol) 、 実施例 1の工程 4で得ら ' れたョゥ化 (iff-ィンダゾ一ル -3 -ィルメチル） トリフエニルホスホニゥム
(0.38 g, 0.72 mmol) 及び炭酸カリウム （0.20 g， 1.45 mmol) より、 化合 物 8 (0. i3 g, 46%) を得た。
-匪 R (300 MHz, CDC13) δ 2.55 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.84 (t, / - 5.4 Hz, 2H), 3.71 (brt, / = 4.6 Hz, 4H)， 4.27 (t, /= 5.4 Hz, 2H) , 5.71 (brs, 1H)， 7.00 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m， 1H)， 7. 0-7.51 (m, 2H) ,
7.44 (d， / = 16.5 Hz, 1H), 7.53 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.69- (dd, J = 2.4,
8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 8.45 (d, / = 2.4 Hz, 1H)， 8.62 (brs, 1H), 10.1 (brs, 1H). .
ESI-MS (m/z)； 393 [M+H]+
実施例 9： ( )_l-{4- [2- (1 -インダゾール _3-ィル）ピエル ]}ベンゾィルモル ホリン （化合物 9)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （2.50 g, 9.47 mmol) 、 モルホリン （1.24 mL, 14.J mmol)、 1 -ヒドロキシ ンゾトリァゾ一ルー水和物 （1.70 g， 11.2 mmol) 及び卜ェチル _3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（2.54 g, 13.3 mmol) より、 化合物 9 (2.65 g， 84%) を得た。
!H-丽 R (270 MHz, CDC13) 6 3.50-3.80 (brm, 8H) , 6.91 (d, /= 3.3 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 6H)， 7.66 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 8.07 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 10.2 (br, 1H) .
ESI-MS (m/z)； 334 讓]+
実施例 10： ( ) -(2-モルホリノエチル） - 4_[2_(1 -インダゾール- 3_ィル） ビニル]ベンズアミ ド (化合物 10)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) _4_[2_(1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.30 g, 1.14 mmol) 、 2-モルホリノエチルァ ミン（0.22 mL, 1.71 mmol)、卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物（0.20 g, 1.31 mmol) 及び 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （0.31 g, 1.62 mmol) より、 化合物 10 (0.2 g, 55%) を得た。 【11一顧 R (270 MHz, CDC13) δ 2.54 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.64 (t, / = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (q, 7= 5.5 Hz, 2H) , 3.76 (brt, / = 4.8 Hz, 4H) , 6.92 (brm, 1H), 7.26 (t, / = 6.6 Hz, 1H)， 7.43 (t, / = 7.3 Hz, 2H) , 7.51 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, / = 8.4 Hz， 2H) , 7.79 (d， / = 8.4 Hz, 2H)， 8.04 (d, / = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 377 [M+H] + ,
実施例 11 : ( ) - [2- (ァセチルァミノ）ェチル ]-4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3 - ィル）ビエル]ベンズアミド （化合物 11)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ピニル]安息香酸 （0.35 g, 1.33 mmol) 、 -ァセチルエチレンジ ァミン (0.41 niL, 4.01 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (0.23 g, 1.51 mmol) 及び 1-ェチル _3- (3 -ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジイミド塩酸塩 （0.36 g, 1.62 mmol) より、 化合物 11 (0.30 g, 64¾) を得 た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.81 (s, 3H) , 3.19-3.31 (m, 4H) , 7.21 (t， / = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t， / = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.88 (m， 4H) , 7.98 (brm, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (brt, J = 8.1 Hz, 1H)， 13.3 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 349 [M+H] +
実施例 12 : ( ) - メチル -5- [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル ]-2- (2-モ ルホリノエトキシ）ベンズアミド （化合物 12)
工程 1
実施例 5に準じて、実施例 8の工程 4で得られた 5-ジメトキシメチル -2- (2 - モルホリノエトキシ）安息香酸 （0.19 g， 0.59 mmol) 、 メチルァミン塩酸塩 (0.08 g, 1.18 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （0.13g, 0.85 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩 酸塩 （0.18 g, 1.17 imol) より、 ^メチル- 5-ジメトキシメチル- 2- (2-モル ホリノエチル）ベンズアミド （0.16 g， 94%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.56 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.88 (t, / = 5.4 Hz, 2H) , 3.05 (d， / = 4.8 Hz, 3H) , 3.75 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.32 (t, / = 5.4 Hz, 2H) , 7.07 (d， / = 8.6 Hz, 1H)， 7.99 (dd, / = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.71 (d， / - 2.2 Hz, 1H)， 9.97 (s, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 293 [M+H] +
工程 2 .
実施例 Ίの工程 5に準じて、 工程 1で得られた -メチル -5-ジメトキシメ チル- 2- (2-モルホリノエチル）ベンズアミド (0.16 g， 0.54 mmol) 、 実施例 1 の工程 4で得られたヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル)トリフエニル ホスホニゥム （0.13 g, 0.85 mmol) 及び炭酸カリウム （0.08 g, 1.18 mmol) より、 化合物 12 (0.06 g, 25¾) を得た。 ，
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.56 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 2.85 (t, / = 5.4 Hz, 2H)， 3.07 (d, / = 4.8 Hz, 3H) , 3.76 (brt, / = 4.6 Hz, 4H) , 4.26 (t, / = 5.4 Hz, 2H), 6.98 (d， / = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.42 (d, / = 16.5 Hz, 1H)， 7.43-7.50 (ι, 2H) , 7.53 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, / = 2.3, 8.6 Hz, 1H)， 8.04 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (d， / = 2.3 Hz, 1H)， 8.53 (brs, 1H), 9.99 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 407 [M+H] +
実施例 13： ( ) -4-ァセチル- 1- {4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベ ンゾィル}ピぺラジン (化合物 13)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ )-4- [2 -（1 -ィンダゾ一 ル -3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 mmol) 、 4-ァセチルピペラジン (0.73 g, 5.67 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （0.33 g, 2.17匪 ol) 及び 1 -ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩 酸塩 （0.51 g, 2.66 mmol) より、 化合物 13 (0.69 g, 98%) を得た。
lH-丽 R (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.81 (s, 3H)， 3.42-3.63 (brm, 8H) , 7.22 (t, / = 7.2 Hz, 1H)， 7.41 (t, J = Ί.2 Hz, 1H)， 7. 5 (d， / = 8.3 Hz, 2H)， 7.52-7.68 (m, 3H) , 7.80 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 375 [M+H] + 実施例 U : ( ) - -メチル -4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンズァ ミド （化合物 14)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3_ィル）ビニル]安息香酸（0.20 g, 0.76 mmol)、メチルアミン塩酸塩（0.08 g, 1.19 mmol) 及び 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （0.20 g, 1.06. mmol) より、 化合物 14 (0.12 g， 55¾) を得た。 ^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) <5 2.79 (d, / = 4.4 Hz, 3H) , 7.21 (t, J = ΊΛ Hz, 1H), 7.40 (t, / = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.88 (m， 7H) , 8.2.0 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (brm, 1H)， 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 278 [M+H] + ,
実施例 15 : ( ) ジェチル- 4-[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベン- ズアミド塩酸塩 （化合物 15)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) - 4- L2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 mmol) 、 ジェチルアミン (0.29 mL, 2.80 mmol) 及び 1 -ェチル -3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩 （0.51 g, 2.67 匪 ol) より化合物 15の遊離塩基を得、 次いで化合 物 15 の遊離塩基を酢酸 （5 mL) に溶解し、 4 mol/L 塩化水素 -酢酸ェチル 溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 生成した沈殿を濾取す ることにより、 化合物 15 (0.11 g， 18%) を得た。
[H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.10 (brm, 6H), 3.27-3.37 (brm, 4H) , 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (t, / = 6.9 Hz, 1H)， 7.49-7.64 (m, 3H) , 7.75 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz， 1H) , 10.9 (br, 1H). ,
ESI-MS (m/z) ; 320 [M+H] +
実施例 16 : ( ) -4-エチレンジォキシ- 1_{4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビ ニル]ベンゾィル }ピペリジン塩酸塩 （化合物 16)
実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g， 1.89 mmol) 、 1, 4-ジォキサ- 8-ァザ スピロ [4.5]デカン （0.36 mL, 2.81 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩' （0.51 g, 2.67 mmol) より化合物 16 の遊離塩基を得、 次いで実施例 15 に準じて、 4 mol/L 坶化水素—酢酸ェチ
'ル溶液で処理することにより、 化合物 16 (0.56 g, 76¾) を得た。
-丽 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.61-1.71 (brm, 4H) , 4.17-4.39 (brm， 8H) ,
7.20 (t, / = 8.1 ,Ηζ, 1H), 7.39 (t， / = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, / = 8.1
Hz, 2H), 7.47-7.64 (m, 3H) , 7.76 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2
Hz, 1H), 11.0 (br, 1H). .
ESI - MS (m/z)； 390 [M+H] + '
実施例 17 : ( ) - 4- U- [2-(l -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペラジン- 1-カルボン酸 1,卜ジメチルェチルエステル (化合物, 17) ' 実施例 5に準じて、実施例 1の工程 6で得られた -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル -3-ィル）ピニル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 匪 ol) 、 4- (/e//-ブトキシカル ポニル）ピぺラジン （0.53 g， 2.84 匪 ol) 、 1-ヒド ロキシベンゾト リァゾ一 ルー水和物 (0.33 g, 2.17 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメ ルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.51 g， 2.66 mmol) より、 化合物 17 (0.27 g, 33%J を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.41 (s, 9H) , 3.23-3.57 (brm, 8H) , 7.20 (t, / = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, / = 7.2 Hz, 1H)， 7.42 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 16.7 Hz, 1H)， 7.55 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs， 1H).
ESI-MS (m/z)； 431 [M-H] - 実施例 18： ( ) - 1- {4-[2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペラジン （化合物 18)
工程 1
化合物 17 (0.27 g, 0.62 mmol) のメタノール （2 mL) 溶液に 10% 塩化水 素—メタノール溶液 （2 mL) を加え、 60 で 30分間攪拌した。 室温に冷却 した後、 メタノールを留去することにより、 化合物 18 の 2塩酸塩 （0.21g， 74%) を得た。 工程 2
工程 1で得られた化合物 18の 2塩酸塩 （0.10g) にクロ口ホルム （20 mL) 及び飽和重曹水 （20 mL) を加え、 室温で 1 時間攪拌した後、 クロ口ホルム にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルから結晶化し た後、 酢酸ェチル Zへキサン （1:1) 混合溶媒で洗浄することにより、 化合 物 18 (0.022 g， 27¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.78-3.02 (m, 4H) , 3.32-3, 89 (m, 4H) , 7.20-7.52 (m, 7H) , 7.60 (d, / =,8.4 Hz, 2H) , 8.03 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 10.8 (brs, 1H). ,
APCI-MS (m/z)； 333 [M+H]+
実施例 19 : ( ) -4- {4- [2- (1 -イ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペラジン- 1-力ルポアルデヒド (化合物 19)
実施例 5 に準じて、 化合物 18 (0.40 g, 0.95 mmol) 、 ぎ瞌 (0.03 mL) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (0,27 g, 1.96 mmol) 及び 1-X チル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （0.17 g, 0.90 mmol) より、 化合物 19 (0.34 g, 99¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i/6) δ 3.45-3.57 (brm, 8H) , 7.21 (t， / = 7.2 Hz， 1H), 7.40 (t, / - 7.2 Hz, 1H)， 7.45 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 7.54 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.06 (s, 1H)， 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 361 [M+H]+
実施例 20 : ( -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }-4- メチルピペリジン （化合物 20)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4_[2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ビエル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 mmol) 、 4-メチルピペリジン (0.34 mL, 2.84 mmol) , 1_ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジィミド塩酸塩（510 mg, 2.67 mmol)及び ^メチルモルホリン（0.41 mL, 3.73 mmol) より化合物 20 ( 160 mg, 25%) を得た。
H - NMR (270 MHz, CDC13) d 0.92 (d, / - 6.3 Hz, 3H)， 1.02-1.16 (m, 2H) , 1.58-1.64 (m， 3H), 2.82-2.94 (brm, 4H) , 7.20 (dt, / = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H) , 7.49-7.54 (m, 2H)， 7.61 (d, / = 17.0 Hz, 1H), 7.76 (brd, / = 8.3 Ηζ,, 2H) , 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 13.2 (br， 1H).
ESI— MS (i/z)； 346 [M+H] +
実施例 21 : ( ) - 1- {4_[2-(1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル } - 4- メチルピペラジン （化合物 21)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 mmol) 、 -メチルピペラジン (0.315 mL, 2.84 mmol) 、 1-ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボ ジィミ ド塩酸塩（510 mg, 2.67 mmol)及び -メチルモルホリン（0.41 mL, 3.73 mmol) より化合物 21 (230 mg, 35¾) を得た。
-丽 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.20 (s， 3H) , 2.32-2.40 (m, 4H) , 3.47-3.53 (m, 4H), 7.21 (dt, / = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.66 (m,_ 2H), 7.68 (d, / = 16.8 Hz, 1H) , 7.77 (brd, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 13.2 (br， 1H).
ESI- MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 22 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4_(2-ピリミジニル）ピぺラジン （化合物 22)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g， 1.89 mmol) 、 -(2-ピリミジェル） ピぺラジン （674 mg, 2.84 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミド塩酸塩（510mg， 2.67 mmol)及び^メチルモルホリン（0.41 mL, 3.73 mmol) より化合物 22 (56.0 mg, 7¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.45-3.56 (brm, 4H) , 3.75-3.84 (brm, 4H) , 6.66 (t, / = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, / = 7.9， 0.8 Hz, 1H)， 7.40 (dt, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 4H) , 7.66 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.79 (brd, / = 8.0 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 13.2 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 411 [M+H] +
実施例 23：. ( ) - 4_(2-フロイル）-卜 {4_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニ ル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 23)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 -(2-フロイル）ピぺ ラジン （512 mg, 2.84 mmol) 、 卜ェチル -.3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （510 mg, 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 23 (436 mg, 53%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ) δ 3.48-3.81 (brm, 8H) , 6.63 (m,, 1Η), 7： 02 (d， / = 3.5 Hz, 1H), 7.21 (t， / = 7.4 Hz, 1H)， 7.39 (t, / = 7.1 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 4H) , 7.78-7.84 (m, 3H)， 8.20 (d，. / = 8.1 Hz, 2H) , 13.2 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 427 [M+H] +
実施例 24： ( ) -1- {4- [2-(l -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }- 4- フエニル- 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン (化合物 24)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2_(1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g， 1.89 mmol) 、 4-フエニル- 1， 2, 3， 6 - テトラヒドロピリジン塩酸塩 （555 mg, 2.84 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （510 mg, 2.66 mmol) 及び N_ メチルモルホリン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 24 (98.9 mg, 12¾) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ) δ 2.57 (br, 2H) , 3.30 (br, 2H) , 4.01-4.03 (m, 2H), 7.23 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.58 (m, 10H), 7.64 (d, ゾ = 16.6 Hz, 1H)， 7.80 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 406 [M+H]+
実施例 25 : (^- - [2_(2-ピリジル）ェチル ]-4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィ ル）ビニル]ベンズアミ ド (化合物 25) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ 一ル- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 2 -（2 -アミノエチル） 'ピリジン （0.34 mL， 2.84 mmol) 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 25 (238 mg, 34%) を得た。
^- MR (270 MHz, DMS0_i6) δ 3.01 (t, J = Ί.2 Hz, 2H) , 3.62 (q, / = 6.8 Hz, 2H), 7.18-7.30 (m， 3H)， 7.40 (t， / = .7.1 Hz, 1H) , 7.51-7.86 (m, 8H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (brd, / = 4.0 Hz, 1H), 8； 57 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 369 [M+H] + ,
実施例 26 : ( ) - 4- [2_(1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル [3- (2-ォキソピ 口リジン-卜ィル）プロピル]ベンズアミド塩酸塩 （化合物 26)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 卜（3:ァミノプロピ ル）- 2-ピロリジノン （0.27 mL, 1.93 mmol) 、 ί_ェチル _3-(3 -ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg, 2.67 mmol) 及び -メチルモル ホリン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 26 の遊離塩基を得、 次いで化合 物 26の遊離塩基を酢酸 （5.00 mL) に溶解させ、 4 mol/L 塩化水素一酢酸ェ チル溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液から析出 した沈殿を濾取することにより化合物 26 (124 mg, 15%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.70 (quin, / = 6.9 Hz, 2H) , 1.93 (quin, / = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (t, / = 8.1 Hz, 2H) , 3.23 (brt, / = 7.0 Hz, 4H) , 3.35 (t, / = 7.0 Hz, 2H), 7.21 (dt, / = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H) , 7.67 (d, /= 16.7 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 4H)， 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 27： ( ) -ΛΜ3- [2- (1 -インダゾ一ル -3-ィル）ビニル]フエ二ル}メタ ンスルホンアミド (化合物 27)
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾール -3-ィルメチル）トリ フエニルホスホニゥム （8 mg, 3.01 mmol) 、 (3-ホルミルフエニル）メ 夕ンスルホンアミ ド (880 mg, 3.01 mmol) 及び炭酸カリウム （694 mg， 5.02 mmol) より化合物 27 (50.0 mg, 6%) を得た。
^- MR (270 MHz, CDC13) δ 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H)， 7.42-7.53 (m, 9H)„ 8.03 (d， / = 8.1 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 314 [M+H] +
実施例 28： {3- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]フエ二ル}ベン ゼンスルホンアミド塩酸塩 （化合物 28) .
実施例 1の工程 5に準じて、 ヨウ化（1 -ィンダゾ一ル- 3-ィルメチル)トリ フエニルホスホニゥム （672 mg, 2.3 mmol) 、 (3-ホルミルフエニル）ベン ゼンスルホンアミ ド （500 mg, 1.91 mmol) 及び炭酸カリウム （528 mg， 3.82 mmol) より化合物 28の遊離塩基を得、 次いで実施例 15に準じて、 4mol/L塩 化水素—酢酸ェチル溶液で処理することにより、 化合物 28 (85.3 mg, 12%) を得た。 ' '
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 6.85-7.10 (in, 2H) , 7.25 (d, / = 2.4 Hz, 1H)， 7.3.6-7.55 (in, 7H) , 7.23-7.64 (m, 4H) , 7.84-7.90 (m, 2H) , 8.03 (d, / = 8.1 H2, 1H).
APCI-MS (m/z)； 376 [M+H]+
実施例 29 ： (E)-\-U-[2-(\H-^ンダゾール -3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4- (エトキシカルポニルメチル）ピペラジン (化合物 29)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3_ィル）ビエル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 1- (エトキシカルポ ニルメチル）ピぺラジン （490 mg, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ルー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリ ン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 29 (86.7 mg, 11%) を得た。
lH -腿 (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.18 (t, / = 7.2 Hz, 3H) , 2.48-2.55 (m, 4Η)， 3.30 (s， 2H), 3.51-3.68 (m, 4H) , 4.08 (q, / = 7.2 Hz, 2H) , 6.81 (d, / = 12.9 Hz, 1H), 6.92-6.99 (in, 2H) , 7.24-7.33 (m, 4H) , 7.50 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (brd, / = 8.2 Hz, 2H) , 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 30 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} '- 4 -（2-モルホリノ- 2-ォキソェチル]ピぺラジン （化合物 30)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 1- (エトキシカルポ ニルメチル）ピぺラジン （606 mg, 2.84 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 （332 mg, 2.46 mmol) 、 卜ェチル _3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリ ン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 30 (363 mg, 42¾) を得た。 .
!H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.49-2.54 (m, 4H) , 3.21 (s， 2H) , 3.35-3.58 (m, 10H), 7.21 (t, / = 7.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H) , 7.50-7.66 (m, 4H), 7.76 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.19 (brd, ゾ = 8.1 Hz, 2H) , 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 460 [M+H] +
実施例 31 : ( ) -1- {4- -イ ンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 4- (ベンゾ [1， 3]ジォキソ一ル- 5-ィル）メチルピペラジン （化合物 31 ) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2-(1 -インダゾ ール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.50 g, 1.89 mmol) 、 4- (ベンゾ [1， 3]ジォ キソール- 5-ィル）メチルピペラジン (626 mg, 2.85 mmol) 、 1_ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg, 2.66 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 31 (246 mg, 28%) を得た。
'H-N R (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.48-2.49 (m, 4H) , 3.41 (br, 6H) , 5.98 (s, 2H), 6.82-6.86 (m， 2H), 7.22 (d, / = 7.4 Hz, 1H)， 7.36-7.41 (m, 4H) , 7.54 (d, ゾ = 6.8Hz, 1H)， 7.56 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 467 [M+H] + 実施例 32： ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビュル]ベンゾィル } - 4- エトキシカルポニルピペラジン （化合物 32)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 卜ピペラジン力ルポ ン酸ェチルエステル （0.42 mL， 2.84 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2..67 mmol) 及び^メチルモルホリ ン （0.42 mL, 3.82 mmol) より化合物 32 (346 mg, 45%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） 6 1.18 (t, /= 7.1 Hz, 3H) , 3.27-3.43 (m, 8Η) , 4.05 (q, / = 7.1 Hz, 2H) , 7.21 (t, / = 7. l .Hz, 1H), 7.37-7.45 (m'， 3H) , 7.53-7.67 (m， 3H) , 7.78 (d,. / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (brd， 7= 8.2 Hz, 1H), 13. (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 33： 卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベ ゾィル }- 4- メトキシピぺリジン塩酸塩 （化合物 33)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2-(1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.30 g， 1.1 imol) 、 4-メトキシピベリジ ン (200 mg, 1.71 mmol) 、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボ ジィミ ド塩酸塩（305mg, 1.60 mmol)及び -メチ.ルモルホリン（0.3mL， 32.28 mmol) より化合物 33の遊離塩基を得、 次いで化合物 33の遊離塩基を酢酸ェ チル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L塩化水素—ジォキサン溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液から析出した沈殿を濾取する ことにより、 化合物 33 (45.7 mg, 10%) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1. 3 (br, 2H) , 1.83-1.90 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.40-3.47 (i, 1H) , 4.64 (br, 4H) , 7.20 (d， /= 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.39 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.52 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.57 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.76 (d, / = 8.1 Hz, 2H)， 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 362 [M+H] + 実施例 34： ( ) - 1- {4-[2_(1 -インダゾール -3-ィル）ビニル]ベンゾィル } - 4- メタンスルホ二ルビペリ ン: ：酸塩 （化合物 34)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )-4- [2-(1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （0.40 g, 1.52 mmol) 、 4-メタンスルホニル ピぺリジン （469 mg, 2.35 mmol) 、 1_ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミド塩酸塩（410 mg, 2.13 mmol)及ぴ -メチルモルホリン（0.34 mL, 3.03 mmol) より化合物 34 の遊離塩基.を得、 次いで化合物 34の遊 塩 基を酢酸ェチル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一酢酸ェチル溶 液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液から析出した 沈殿を濾取することにより、 化合物 34 (8.2 mg, 1.2%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, MS0 - ) δ 1.16 (br, 2H) , 3.37 (br， 6H), 3.82 (s, 3H) , 3.91 (br, 1H), 7.22 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 1H), 7.33 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, / - 8.2 Hz,' 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H).
ESL-MS (m/z)； 410 [M+H] +
実施.例 35 ： ω-1- {4- [2- (1 -イ ンダゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} -4- (2-ピリジル）ピぺラジン塩酸塩 （化合物 35)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ピニル]安息香酸 （0.50 g， 1.89 mmol) 、 2_ピリジルピペラジ ン (671 mg, 2.84 mmol) 、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルアミノプロピル）カルボ ジィミド塩酸塩（510mg， 2.67 mmol)及び -メチルモルホリン（0.84mL, 7.64 匪 ol) より化合物 35 の遊離塩基を得、 次いで化合物 35 の遊離塩基を酢酸 (5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1.00 mL) を 加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液から析出した沈殿を濾取するこ とにより化合物 35 (190 mg, 23¾) を得た。
^- MR (270 MHz, DMS0— 6) 6 3.60-3.81 (m, 8H) , 6.96 (brt, / = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (t， / = 7.2 Hz, 1H)， 7.29-7.40 (m, 2H) , 7.47-7.62 (m， 4H) , 7.65 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.81 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H) , 7.95-8.06 (m， 2H) , 8.19 (brd, ゾ = 8.1 Hz, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 410 [M+H] +
実施例 36： ( )_4-ァセチル- 1_{3- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベ ンゾィル}ピペラジン塩酸塩 （化合物 36)
実施例 5に準じて、 実施例 1の工程 6に準じて得られた（ ) -3- [2-(1 -ィ ンダゾール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 -ァセチルピ ペラジン （490 mg, 3.82 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和 物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジィミド塩酸塩（510mg， 2.66 mmol)及び -メチルモルホリン（0.42mL, 3.82 mmol) より化合物 36の遊離塩基を得、 次いで化合物 36の遊離塩基を酢酸ェ チル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液から析出した沈殿を濾取する ことにより化合物 36 (491 mg, 69%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.02 (s， 3H) , 3.51-3.61 (br , 8H) , 7.19 (t， 1H, / = 7.9 Hz), 7.30 (brd, / = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (brd, / = 5.8 Hz, 1H), 7.44-7.66 (m, 4H) , 7.75 (brm, 1H), 7.80 (brd, / = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 375 [M+H] +
実施例 37： ( ) - 4_{3_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }モ ルホリン塩酸塩 （化合物 37) '
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6 に準じて得られた（ ) - 3- [2-(1 -ィ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸（500 mg, 1.89 mmol)、モルホリン（0.33 mL, 3.82 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （332 mg， 2.46 mmol)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（510 mg, 2.66 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.42 mL, 3.82 miol) より化合 物 37の遊離塩基を得、 次いで化合物 37の遊離塩基を酢酸ェチル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1.00 mL) を加えて室温 にて 30分間攪拌した。 反応溶液から析出した沈殿を濾取することにより化 合物 37 (240 mg, 34%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO— 6) δ 3.50-3.90 (brm, 8H) , 7.20 (brt, /= 7.8 Hz, 1H)， 7.27 (brd, / = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (brd, / = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.66 (m, 4H), 7.73 (m, 1H)， 7.80 (brd, / = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 33,4 [M+H] +
実施例 38： ( ) - - [2- (ァセチルァミノ）ェチル ]-3- [2- (1 -インダゾール- 3 - ィル）ビニル]ベンズアミド塩酸塩 （化合物.38)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6 に準じて得られた 0)- 3- [2- (1 -ィ ンダゾール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 -ァセチルェ チレンジァミン （290 mg, 3.82 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 一水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.66 mmol) 及び -メチルモルホリン （420 H , 3.82 mmol) より化合物 38 (240 mg, 36¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) 6 1.82 (s, 3H) , 3.22-3.35 (m, 4H) , 7.21 (dt， / = 7.9, 0.7 Hz, 1H)， 7.37-7.99 (m， 7H) , 8.19 (brs, 1H)， 8.20 (br t, J = 8-4 Hz, 1H), 13.3 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 349 [M+H] +
実施例 39： ( ) - - U -ァセチルピペリジン- 4-ィル） -4- [2- ( 1 -インダゾ一ル - 3 -ィル）ビニル]ベンズアミド （化合物 39)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 4-ァミノ-卜ァセチ ルビペリジン （507 mg, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー 水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミ ド塩酸塩 （510 mg, 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリン （650 βΐ, 5.73 mmol) より化合物 39 ( 156 mg, 21%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) <5 1.53-1.62 (m， 2H) , 1.72-1.78 (m, 2H)， 1.98-2.07 (m, 2H)， 2.82 (brd, ！ = 10.7 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H)， 3.79 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 3H)， 7.50-7.57 (m, 2H) , 7.66 (d, / = 16.2 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.82 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (brd, / = 8.1 Hz, 1H), 13. (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 40 : ( ) -卜 {4_[2-(1 -インダゾール- 3-ィル）ピエル]ベンゾィ ル}- 4- (ピバロィル）ピぺラジン （化合物 40)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89 rnmol) 、 -ピバロィルピペラ ジン （587 mg， 2.8 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （332 mg, 2.46 nimol) 、 1-ェチル -3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド 塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン (1.04mL, 9.55 mmol) より化合物 40 (74.7 mg， 10%) を得た。 > '
'H-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 1.19 (s, 9H) , 3.31-3.59 (m， 8H) , 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H)， 7.38 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (t， / = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.67 (m, 3H) , 7.78 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.19 (brd, / = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (br, 1H). " '
ESI- MS (m/z)； 417 [M+H] +
実施例 41 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール _3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4 -（モルホリノカルポニル）ピぺラジン (化合物 41)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ —ル -3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol), -モルホリノ力ルポ ニルピペラジン塩酸塩 （223 mg, 0.947 mmol), 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 （333 mg, 2.46 mmol), 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリ ン （1.00 mL, 9.55 mmol) より化合物 41 (491 mg, 58%) を得た。
Ή-N R (270 MHz, DMS0 - 6) δ 3.15-3.28 (m, 8H) , 3.54-3.57 (m, 8H) , 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (t, ゾ = 7.8 Hz, 1H) , 7.49-7.69 (m, 3H)， 7.71 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (brd, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 446 [M+H] +
実施例 42 : ( ) -卜 {4- [2_(1 -イ ンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4- ( e -ブトキシカルポニルァミノ）ピペリジン （化合物 42) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ 'ール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 4 -(/ /-ブトキシカ ルポニルァミノ）ピぺリジン （538 mg， 2.84 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾト リアゾールー水和物 （332 mg, 2.46 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモル ホリン （0.420 mL, 3.82 mmol) より化合物 42 (242 mg, 29¾) を得た。
■H-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 1.14-1.16 (m, 2H)， 1.37 (s， 9H) , 1.61-1.98 (m, 2H), 2.88-3.31 (m, 2H), 3.51 (br, 2H) , 4.29 (br, 1H), 6.88 (d, / - 7.1 Hz, 1H), 7.21 (t, / = 7.1 Hz, 1H)， 7.37 (d， / = 8.1 Hz, 2H)'， 7.41 (t, = 7.9 Hz， 1H), 7.66-7.70 (m, 3H) , 7.77 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (brd, / = 8.1 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 447 随] +
実施例 43 : ( ) -卜 {4- [2- ( -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}-4- (ァセチルァミノ）ピペリジン (化合物 43)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた 4-[2- インダゾ ール -3-ィル）ピニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 4- (ァセチルァミノ） ピぺリジン （404 mg, 2.84 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水 和物 （332 mg, 2.46 mmol) 、 卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （510 mg, 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （0· 42 mL, 3.82 mmol) より化合物 43 (283 mg, 39%) を得た。
!H-丽 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.32 (brm, 2H), 1.78-1.98 On, 2H) , 1.79 (s, 3Η), 3.06 (brm, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H) , 7.48-7.66 (m, 3H) , 7.76-7.86 (m， 3H) , 8.19 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 44 : ( ) -卜 {4- [2_(1 -インダゾ一ル - 3_ィル）ピエル]ベンゾィ ル}- 4- (イソニコチノィル）ピぺラジン （化合物 44)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )_4- [2_(1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （477 mg, 1.81 mmol) 、 4_ (イソニコチノィ ル）ピぺラジン 2塩酸塩 （617 mg， 2.71 匪 ol) 、 卜ヒド ロキシベンゾトリ ア ゾールー水和物 (332 rag, 2.46 mmol) 、 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg, 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリ ン （1.00 mL, 9.55 mmol) より化合物 44 (108 mg, 13%) を得た。
^- MR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.36-3.70 (m, 8Η) , 7.22 (t, 1Η, /= 7.4 Hz), 7.38-7.67 (m 8H) , 7.80 (d, 2H, / = 8.1.Hz), 8.20 (d, 1H, / = 8.2 Hz), 8.68 (d， 2H, / = 5.8 Hz), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 438 [M+H]+
実施例 45 : ( ) - 1-U- [2- (1 -イ ンダゾ一ル _3_ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4- (ニコチノィル）ピぺラジン (化合物 45)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ピニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 4- (ニコチノィル）ピ ペラジン塩酸塩 （617 mg, 2.71 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物 ( 332 mg, 2.46 mmol), 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67匪 ol) 及び -メチルモルホリン （1.00 mL, 9.55 mmol) より化合物 45 (58.6 mg, 1%) を得た。
lH—匪 R (270 MHz, DMS0-<6) δ 3.33-3.58 (m, 8H) , 7.22 (t， = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.83 (dd, / - 8.1, 0.9 Hz, 3H) , 8. 0 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 8.68 (dd, / = 4.9， 1.5 Hz, 2H) , 13.2 (br, 1H).
ESI - MS (m/z)； 438 [M+H] +
実施例 46 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -イ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}- 4- (ベンゾィル）ピぺラジン （化合物 46)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 4-ベンゾィルピペラ ジン塩酸塩 （643 ig, 2.71 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー水 和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （1.00 mL， 9.55 mmol) より化合物 46 (168 mg, 20%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, DMSO - ) δ 3.36-3.70 (m, 8H) , 7.22 (t, ゾ = 7.1 Hz, 1H), 7.38-7.68 (m, 11H), 7.79 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 437 [ +H] +
実施例 47 : ( ) -卜 U- [2- (1 -ィ ンダゾ一ル- 3-ィル）ピエル]ベンゾィ ル}_4_ (メタンスルホニル）ピぺラジン (化合物 47)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 4- (メタンスルホ二 ル）ピぺラジン塩酸塩 （570 mg, 2.71 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリン (0.65 mL, 5.91 mmol) より化合物 47 (100 mg, 13%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 2.92 (s， 3H) , 3.15-3.25 (m， 6Η), 3.51-3.65 (m， 2Η)， 7.22 (t, / = 7.9 Hz, 1H)， 7. 0 (t, / = 8.3 Hz, 'ΐΗ), 7.46 (d, / = 7.9 Hz, 2H), 7.52-7.69 (m， 3H)， 7.81 (d, / = 7.9 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 411 [M+H] +
実施例 48 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル） ビニル]ベンゾィ ル}-4- [(1 -イミダゾール-卜ィル）力ルポニル]ピぺラジン (化合物 48) 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) の THF (20 mL) 溶液にェチル ァミン （177 mg, 2.18 minol) 及び （352 mg， 2.18 mmol) を加え室温にて 1.5 時間攪抨した。 反応溶液に、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー （クロロホルム/ァセトン =1Z 1) にて精製し、 化合物 48 (350 mg, 44¾) を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0— ） δ 3.59 (br, 8H) , 7.04 (d, / = 2.1 Hz, 1H) ,. 7.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, / = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, / = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J'= 8.2 Hz, 2H) , 8.05 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H) , 13.2 (br, 1H). ESI- MS (m/z)； 427 [M+H] +
実施例 49 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4- (エトキシカルポニル）ピペリジン (化合物 49)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （3.38 g, 12.8 mmol) 、 イソ二ペコチン酸ェ チル（2.4mL, 15.4 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物（2.94 g, 19.2 mmol), 卜ェチル （3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩 酸塩 （3.68 g， 19.2 mmol) 及び -メチルモルホリン （2.8 mL, 25.6 mmol) より化合物 49 (3.04 g, 59¾) を得た。 .
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-i/6) δ 1.02 (dd， / = 1.83, 6.1 Hz, 2H) , 1.18 (t, / = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H) , 1.85 (brs， 2H) , 2.59-2.67 (m, 1H), 3.03 (brs, 2H), 4.07 (t, / = 7.2 Hz, 2H)， 7.18-7.27 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48-7.59 (m, 2H) , 7.63-7.66 (m, 1H), 7.77 (d, / = 8.3 Hz, 2H)， 8.20 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 13.2 (s， 1H).
ESI- MS (m/z)； 404 [M+H] +
実施例 50 : ( ) -1- {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4 -(カルボキシ）ピぺリジン (化合物 50)
化合物 49 (1.0 g, 2.80 mmol) をエタノール （40 mL) に溶解した後、 0 で 2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 （15.0 mL) を加え室温まで昇温した。 6時間攪拌した後、 2 mol/L 塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮し、 酢酸ェチル、 メタノールで再 結晶することにより化合物 50 (654 mg, 70¾) を得た。
'Η -丽 R (300 MHz, DMS0 - 6) δ 1.44-1.53 (m, 2H) , 1.85 (brm, 2H) , 2.71 (brs, 2H), 3.04-3.34 (brm, 3H) , 4.30 (brm, 1H)， 7.20 (in, 1H)， 7.40 (dd, / = 3.3， 1.4 Hz, 2H), 7.50-7.65 (ι, H) , 7, 77 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI-MS (m/z)； 376 [M+H] +
実施例 51 : ( ) -卜 {4_[2-(1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}- 4- (モルホリノカルポニル)ピペリジン （化合物 51)
実施例 5に準じて、 化合物 50 (250 mg, 0.67 mmol) , モルホリン （0.087 mL， 0.99 imol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （133 mg, 0.870 mmol) 及び 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(178 mg, 0.93 匪 ol) より化合物 51 (101 mg, 34%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ 1.45-1.65 (m, 4H) , 2.93-3.32 (brm, 3H), 3.43-4.03 (brm, 10H), 7.18-7.23 (m, 1H)， 7.37-7.41 (m, 2H) , 7.50-7.65 (m, 4H), 7.76 (d, ゾ = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d， 7 = 8.1 Hz, 1H), 13.20 (s， 1H) , 7.79 (d, / = 8.4 Hz, 2H)， 8.04 (d， / = 8.1 Hz, 1H).
ESI- MS (m/z)； 445 [M+H] + ,
実施例 52 : {( )- 4-[2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィルアミ ノ}酢酸メチル （化合物 52) .
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工 6で得られた（ )- 4- [2-(1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （1.50 g, 5.68 mmol) 、 グリシンメチルエス テル塩酸塩 （856 mg, 6.82 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水 和-物 (1.30 g, 8.52 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （1.63 g, 8.52 mmol) 及び -メチルモルホリン （1.87 mL， 17.0 mmol) より化合物 52 ( 1.65 g, 87%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0— 6) δ 3.62 (s, 3H) , 3.90 (dd, J = 17.8, 5.7 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 1H)， 7.67 (m, 1H), 7.81 (d, / = 8.3 Hz, 2H)， 7.90. (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 7.9 Hz, 1H)， 8.35 (m, 1H), 8.79 (m, 1H)， 13.2 (s, 1H).
ESI- MS (m/z)； 336 [M+H]+
実施例 53 : {( )- 4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィルアミ ノ}酢酸 （化合物 53)
化合物 52 (1.65 g, 4.93 mmol) を THF (30 mL) に溶解後、 0 で 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 （15.0mL) を加え、 70 で 1時間攪拌した。 2mol/L 塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた 後、 濃縮し、 酢酸ェチル、 メタノールで再結晶することにより化合物 53 (662 mg, 42¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- ） d 3.90 (d, / - 5.8 Hz, 2H) , 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.51-7.71 (m, 3H) , 7.83 (dd， / - 21.8, 8.4 Hz, 4H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 8.76 (m, 1H) , 13.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 32 [M+H]+
実施例 54： ( ) -4-ァセチル- 1- {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2- メトキシベンゾィル}ピぺラジン (化合物 54)
実施例 5 に準じて、 ( ) -4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-メト キシ安息香酸 （500 mg, 1.70 mmol) 、 -ァセチルビペラジン （327 mg， 2.55 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （300 mg, ,2.22 mmol) 、 卜ェチル -3_(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （456 mg,
2.40 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.40 niL, 3.41 mmol) より化合物 54 (108 mg, 14¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, MS0- 6) δ 1.99 (s， 3H) , 3.13-3.66 (brm, 8H) , 3.90 (s, 3H), 7.22 (t, /= 8.1 Hz, 2H) , 7.34-7.43 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 16.5 Hz, 1Η)-， 7.51-7.57 (m, 2H), 7.66 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 55 : ( ) -4-シクロプロパン力ルポニル- 1- {4- [2- (1 -インダゾ一ル - 3 -ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 55)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg， 1.09 mmol) 、 シクロ プロピルカルボン酸 （0.078 mL， 0.987 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ルー水和物 (173 mg, 1.28 匪 ol)、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （265 mg， 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン (0.20 mL, 1.82 mmol) .より化合物 55 (343 mg, 87¾) を得た。
!H-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 4H) , 2.81 (m, 1H)，
3.54-3.98 (m, 8H) , 7.21 (dt, / = 7.9, 1.1 Hz, 1H)， 7.36-7.67 (m, 6H) , 7.79 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). ESI- MS (m/z)； 401 [M+H]+ 実施例 56 : ( ) -4-イソプチリル- 1- {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニ ル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 56)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 rag, 1.09 mmol) 、 2-メチ ルプロピオン酸 （0.092 mL， 0.987 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾー ルー水和物 （173 mg， 1.28匪 ol)、 1-ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （265 mg， 1.38匪 ol) 及び^メチルモルホリン （0.40 mL, 3.64 mmol) より化合物 56 (201 mg, 51¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0- ） <5 0.68-0.78 (m, 6H) , 3.33-3.79- (m, 9H) , 7.21 (dt, ゾ = 8· 1， 1.5 Hz, 1Η)， 7.39 (dt, / - 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, / = 8.2 Hz, ,2H), 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br， 1H).
ESI- MS (m/z)； 403 [M+H] + - 実施例 57： ( ) - 4-(2-チォフェン力ルポニル） -卜 {4-[2-(1 -ィンダゾ一ル -3 -ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 57) ! '
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩' (400 mg, 1.09 mmol) 、 2-チォ フェンカルボン酸 （127 mg, 0.987 mmol) 、 1-匕ドロキシベンゾトリアゾー ルー水和物 （173 mg, 1.28 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピ ル）カルポジイミド塩酸塩 （265 mg, 1.38 匪 ol) 及び ^メチルモルホリン
(0.400 mL, 3.64 mmol) より化合物 57 (382 mg, 88¾) を得た。
LH-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 3.38-3.98 (m, 8H) , 7.13 (dt, / = 8.6， 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t, / = 7.4 Hz, 1H)， 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.78 (t, / = 8.3 Hz, 3H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 443 '[M+H] +
実施例 58 : ( )-4- (3-チォフェン力ルポニル） -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾール - 3-ィル)ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン （化合物 58)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 3-チォ フェンカルポン酸 （127 mg, 0.987 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾー ルー水和物 （173 mg, 1.28 mmol) 、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミド塩酸塩（265 mg, 1.38 mmol)及び -メチルモルホリン（0.40 ml, 3.64 mmol) より化合物 58 (356 mg, 82%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.38-3.98 (m, 8H) , 7.13 (dt, J = 8.6， 2.3
Hz, 1H), 7.21 (t， / = 7.4 Hz, 1H) , 7.37-7.68 (m, 7H) , 7.67-7.88 (m, 3H) ,
8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br， 1H).
ESI- MS (m/z)； 443 [M+H] +
実施例 59： ( ) -4-ェチルァミノカルポニル _1- {4- [2- ( -インダゾール- 3_ ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン （化合物 59)
化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) の THF (20 mL).溶液にトリエ チルァミン （0.42 mL， 3.01 mmol) 及びェチルイソシァネ一ト （117 mg， 1.65 腿 ol) を加え室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加え析出した'結晶を 濾取、 乾燥することにより化合物 59 (218 mg, 55%) を得た。
—丽 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.00 (t, /= 7.1 Hz, 3H) , 3.00-3.07 (m， 2H) , 3.33-3.44 (m, 8H) , 6.55 (t, / = 5.3 Hz, 1H), 7.21 (t， / = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t， / = 8.3 Hz, 2H) , 7.50二 7: 67 (m, 3H) , 7.78 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H) . ESI- MS (m/z)； 404 [M+H]+
実施例 60： ( ) - 4-ブチリル-卜 {4-[2-(1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ピニル]ベ ンゾィル}ピペラジン (化合物 60)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 /?-酪酸 (0.082 mL, 0.896 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （173 rag, 1.28 mmol) 、 卜ェチル _3_ (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （265 mg， 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.40mL， 3.64 mmol) より化合物 60 (221 mg, 61%) を得た。
一 NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 0.88 (t, / = 7.4 Hz, 3H) , 1.50 (q, / = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (t， / = 7.3 Hz, 2H) , 3.81-3.98 (m, 8H) , 7.21 (t， / = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.53-7.67 (m， 3H), 7.78 (d, / = 8. Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 403 [M+H]+ 実施例 61 ： 4-アミノアセチル - 1- {4- [2_(1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニ ル]ベンゾィル }ピペラジン塩酸塩 （化合物 61)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （800 mg, 2.18匪01) 、 N-Uert- ブトキシカルポニル）グリシン （314 mg, 1.79 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物 （315 mg, 2.56 mmol) 、 1_ェチル _3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （482 mg， 2.51 匪01) 及び -メチルモ ルホリン (0.80 mL, 7.28 mmol)より（ ) -4 - ( / /-ブトキシカルポニルアミ ノ）ァセチル -1- U_[2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ピニル]ベンゾィル }ピぺ ラジンを得た。 実施例 18に準じ、 ( ) -4- ( / /-ブトキシカルボニルァミノ） ァセチル-卜 {4- [2-(1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジ ンを 10% 塩化水素一メタノール溶液で処理し、 化合物 61 (448 mg, 64%) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.41-3.68 (m, 8H) , 3.88-3.92 (brd, / = 2.9 Hz, 2H), 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.67 (m, 7H) , 7.8o'(d, / = 8.3 Hz, 2H), 8.14 (brm, 1H), 8.20 (d， / = 8.3 Hz, 1H).
ESL-MS (m/z)； 390 [M+H] +
実施例 62： (E)-N-( ォキソ -2-モルホリノエチル） -4- [2- (1 -インダゾール -3 -ィル）ビニル]ベンズアミド (化合物 62)
実施例 5に準じて、 化合物 53 (250 mg, 0.776 mmol) 、 モルホリン （0.098 mL, 1.12 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （149 mg, 0.97 匪 ol) 及び 卜ェチル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩
(200 mg, 1.04 mmol) より化合物 62 ( 105 mg, 36%) を得た。
lH-腿 (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.15-3.31 (m, 1H), 3.40-3.59 (m, 8H)， 4.13 (d, /= 5.7 Hz, 2H), 7.21 (t, /= 7.7 Hz, 1H)， 7.35-7.42 (m, 2H) , 7.52-7.65 (m， 2H), 7.72 (d, / = 15. Hz, 1H), 7.86 (dd， J = 24.8, 8.4 Hz, 4H) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (t， / = 5.9 Hz, 1H) .
ESI- MS (m/z)； 391 [M+H] +
実施例 63： (E) -N- [2- (ジェチルァミノ）ェチル] -4- [2- (1 -ィンダゾール -3- ィル）ビニル]ベンズアミド (化合物 63) 実施例 5に準じて、 （ ) -4- [2- (1 -インダゾール -3-ィル）ビニル]安息香酸 (4.00 g, 15.1 mmol)、 , -ジェチルエチレンジァミン（2.60 mL， 18.2mmol)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (3.00 g, 19.70 mmol) 、 1-ェチ ル- 3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （4.10 g， 21.2 mmol) 及び -メチルモルホリン （3.40 mL, 30.3 mmol) より.化合物 63 (3.00 g, 55¾) を得た。 "
(H— NMR (300 MHz, DMS0 - ） δ 0.97 (t, / - 7.5 Hz, 6H) , 2.54 (m, 8Η) , 7.20
(ι, 1Η), 7.40 (in, 1H), 7.51-7.69 (m, 3H) , 7.81 (dd, / = 18.3, 8.3 Hz,
4H), 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (in, 1H), 13.2 (s， 1H).
ESI- MS (m/z)； 363 [M+H] + .
実施例 64 : ( ) -1- {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ピニル]ベンゾィル }- 4- アミノピペリジン (化合物 64)
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾー ル- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （500 mg， 1.89 mmol) 、 4- ブトキシカル ポニルアミノ）ピぺリジン (538 mg, 2.84 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾ卜リ ァゾールー水和物 (332 mg, 2.46 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホ リン （0.420 mL, 3.82 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （10.0 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （5.0 mL) を加えて 60 °C にて 90 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸カリ ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルで 結晶化すること'により化合物 64 (435 mg, 66%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, 薦 0- 6) δ 1.15-1.20 (m, 2H) , 1.72-2.00 (m, 2H) , 2.79-3.60 (m, 7H) , 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54 (d, / = 16.9 Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d， / = 16.9 Hz, 1H)， 7.78 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, I = 8.3 Hz, 1H).
ESI- MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 65： ( ) -4-メトキシァセチル- 1-{4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビ ニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 65)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 メトキ シ酢酸 （0.069 mL, 0.896 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和 物 (173 mg, 1.28 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩，（265 mg， 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.40 mL， 3.64 mmol) より化合物 65 (225 mg, 62¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 3.28 (s, 3H) , 3.33-3.49 (m， 8H) , 4.10 (s, 2H), 7.21 (t， / = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， .7.44 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI - MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 66： ( ) -4- (3-メチルプチリル）-卜 {4- [2- ( -ィンダゾ一ル- 3-ィル) ビニル]ベンゾィル}ピペラジン (化合物 66)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 イソ吉 草酸 （0.094 mL, 0.896 mmol) 、 卜ヒドロキシペンゾトリァゾールー水和物 (L76 mg, 1.28 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩 （265 mg, 1.38 mmol) 、 及び メチルモルホリン （0.400 mL, 3.64 匪 ol) より化合物 66 (207 mg, 56%) を得た。
一 NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 0.89 (d, / = 6.6 Hz, 6H)， 1.93-2.03 (m, 1H), 2.21 (d, / = 6.8 Hz, 2H) , 3.39-3.52 (m, 8H)， 7.21 (t, / = 7.3 Hz, 1H)， 7.38 (d， / = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) , 7.79 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). ESI-MS (m/z)； 417 [M+H] +
実施例 67： ( ) -4- (4_メチルフエニルスルホニル） -卜 {4- [2- (1 -インダゾー ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 67)
実施例 47 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 トリ ェチルァミン （0.420 mL, 3.01 mmol) 及び -トルエンスルホニルクロリ ド
(376 mg, 1.97 mmol) より化合物 67 (210 mg, 48%) を得た。
lH-醒 R (270 MHz, DMS0 - 6) δ 2.42 (s， 3H) , 2.94-3.26 (m, 4H) , 3.39-3.57 (m, 4H), 7.20 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.64 (m, 10H)， 7.74 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 487 [M+H] +
実施例 68 : ( )_4- (2-メチル - 2-ヒドロキシプロピオニル） -卜 {4_[2- (1 -ィ ンダゾ―ル -3 -ィル）ビニル]ベンゾィル}ピペラジン （化合物 68)
実施例 5 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg， 1.09 mmol) 、 -ヒ ドロキシイソ酪酸 （93.2 mg, 0.896 imol). 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ —ルー水和物 (176 mg, 1.28 mmol) 、 1 -ェチル- 3-（3 -ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （265 mg， 1.38 mmol) 及び^メチルモルホリン (0.40 mL, 3.64 mmol) より化合物 68 (223 mg, 60%) を得た。 ■ Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.52 (s, 6H) , 3.71-3.99 (m, 8H) , 5.65 (br, 1H), 7.41 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d， / = 8.2 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.87 (m, 3H) , 7.98 (d， / = 8. Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.4 (br, 1H). "
ESI-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 69： ( ) - 4-ァセチル-卜 {2-クロ口 _4- [2-(l -インダゾール- 3-ィル） ビニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 69)
実施例 5 に準じて、 （ ) -4- [2- (1ガ-インダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-クロ 口安息香酸（100 mg, 0.34mmol)、#-ァセチルピペラジン（64mg, 0.50 mmol) , 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (67 mg, 0.44 mmol) 、 卜ェチル -3_(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （90 mg, 0.47 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.40mL， 3.41 mmol) より化合物 69 (42 mg, 30%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 2.04 (s, 3Η),' 3.12-3.91 (br, 8H) , 6.71-7.69 (m, 8H)，， 7.99 (d， / = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 409 [M+H] +
実施例 70： 4- [2- (1 -インダゾール -3-ィル）ビニル ]- vV- (メチルカルバ モイルメチル）ベンズアミ ド (化合物 70)
実施例 5 に準じて、 化合物 53 (300 mg, 0.932 匪 ol)、 メチルァミン塩酸 塩 (65.0 mg, 0.960 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （159 mg, 1.04 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （215 mg， 1.12 mmol) 及び -メチルモルホリ ン （0.220mL， 2.00 mmol) より化合物 70 (63 mg, 24¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, D,MS0 - 6) δ 2.59 (d, / = 4.6 Hz, 3H)， 3.19-3.45 (in, 1H)， 3.82 (d， /= 5.9 Hz, 2H) , 7.20 (m, 1H), 7.39 (m, 1H)， 7.51-7.71 (m， 3H) , 7.84 (dd, J = 27.8, 8.4 Hz, 4H) , 8.20 (d, / = 8..1 Hz, 1H) , 8.73 (m, 1H)， 13.2 (s, 1H).
ESI-MS (m/z)； 335 [M+H] +
実施例 71 ： ( ) -4- (^ァセチルァミノ）ァセチル- 1- {4- [2- (1 「インダゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン (化合物 71)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 -ァセ チルダリシン (105 mg, 0.896 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー 水和物 （175 mg, 1.28 mmol) 、 1 -ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （265 mg, 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.400 m 3.64 mmol) より化合物 71 (320 mg, 83¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.98 (s, 3H)， 3.42-3.58 (m, 8H) , 3.94-3.98 (m, 2H), 7.21 (t, / = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, / = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7..67 (m, 3H) , 7.79 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.97 (t, / = 5.5 Hz, 1H)， 8.20 (d, = 7.9 Hz", 1H) , 13.2 (br， 1H).
ESI-MS (m/z)； 432 [M+H] 1
実 施例 72 ： ( ) -4- (3- ヒ ド ロ キ シ -2,2-ジ メ チ ル プ ロ ピ オ 二 ル）-卜 {4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル)ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン （化 合物 72) ,
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg， 1.09 mmol) 、 3-ヒド 口キシ- 2， 2-ジメチルプロピオン酸 （106 mg， 0.896 mmol) 、 卜ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ルー水和物 (176 mg, 1.28 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （265 mg, 1.38 mmol) 及び N- メチルモルホリン （0.40 mL, 3.64 mmol) より化合物 72 (40 mg, 10%) を得 た。
^-NMR (270 MHz, DMSO - 6) <5 1.15 (s， 6H) , 3.41-3.42 (m， 2H)， 3.45-3.65 (m, 8H), 4.58 (t， 7 = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H)， 7.38 (d, / = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.51-7.67 (m, 3H) ， 7.79 (d, 7 = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 433 [M+H]+ ,
実施例 73： ( ) 4-ァセチル _1- {2-メチル -4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル） ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 73) '
実施例 5 に準じて、 ( ) -4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-メチ ル安息香酸（174mg， 0.60 mmol)、 -ァセチルピペラジン（114 mg， 0.892 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 （118 mg， 0.873 mmol), 卜ェチ ル- 3_(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （160 mg, 0.835 mmol)及び^メチルモルホリン （0.40mL， 3.41 mmol) より化合物 73 (37 mg, 16%) を得た。 !
-匪 R (270 MHz, CDC13) δ 2.17 (s, 3H) , 2.36 (s, 3Η) , 3.19-3.49 (br, 4H1, 3.57-3.85 (br, 4H) ? 6.86-7.52, (m, 8H)， 8.04 (d, / = 8.1 Hz, 1H). ESI-MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 74 : ( ) - 4-ヒドロキシァセチル - 1- U_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル） ビニル]ベンゾィル }ピペラジン塩酸塩 （化合物 74)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 グリコ ール酸 （68.0 mg, 0.896 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和 物 (178 mg, 1.29 mmol) 、 1 -ェチル -3 -（3-ジメチルアミノプロピル）力ルポ ジイミド塩酸塩（265mg， 1.38 mmol)及び -メチルモルホリン（0.40mL, 3.64 匪 ol) より化合物 74 の遊離塩基を得、 次いで化合物 74 の遊離塩基を 1，4- ジォキサン （2.0 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素— 1， 4-ジォキサン溶液 (2.0 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液から析出した沈殿 を濾取することにより化合物 74 (200 mg, 52%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.41-3.52 (m, 4H) , 3.55-3.65 (m, 4H) , 4.10 (s, 2H), 7.20 (t, / = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 7. 3 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.66 (m, 3H), 7.78 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 8.20 (d,
/ = 8.4 Hz, 1H).
ESI- MS (m/z)； 391 [M+H]+
実施例 75： ( )_4 -メトキシカルポニル -1- {4- -インダゾール- 3-ィル） ビニル]ベンゾィル }ピペラジン塩酸塩 （化合物 75)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )_4- [2- (1 -インダゾ ール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （1.00 g, 2.97 mmol) 、 -メトキシカルボ二 ルビペラジン （970 mg, 4.47 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ルー 水和物 (520 mg, 3.85 mmol) 、 1 -ェチル - 3-(3-ジメチルアミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩（800 mg, 4.17 mmol)及び -メチルモルホリン（1.30mL， 11.8 mmol) より化合物 75 (1.00 g, 78%) を得た。
- NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.41-3.52 (m, 4H) , 3.61 (s， 3H) , 3.78-4.00 (m, 4H)， 7.21 (t, / - 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, / = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.56 (d, / =' 8.4 Hz, 1H)， 7.63 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.3 Hz,.1H).
ESI -MS (m/z)； 391 [M+H]+ ' · 実施例 76： ( ) -4- {4- [2- (1 -インダゾール _3-ィル）ピニル]ベンゾィル }チ オモルホリン塩酸塩 （化合物 76)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4_[2_(1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg， 1.89匪 ol) 、 チオモルホリン （0.307 mL, 3.05 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （333 mg， 2.46 mmol)、卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（510 mg, 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （1.00 mL, 9.55 mmol) より化合 物 76の遊離塩基を得、 次いで化合物 76の遊離塩基を 1，4-ジォキサン （2.0 mL) に溶'解させ、 4 moL/L 塩化水素一 1， 4-ジォキサン溶液 （2.0 mL) を加え て室温にて 30分間攪拌した。 反応,溶液から析出した沈殿を濾取することに より化合物 76 (443 mg, 57%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.55-2.74 (m, 4H) , 3.48-3.71 (m, 4H) , 7； 20 (t, / = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t， J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.5 Hz, 2H) ,
7.53 (d， / = 16.3 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.63 (d, / = 16.3 Hz, 1H)， 7.77 (d, / = 8. Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.2 Hz， 1H).
ESI- MS (m/z)； 350 [M+H] +
実施例 77 : ( ) -4- (1-メチルシクロプロパン力ルポニル） -卜 {4- [2- (1 -イン ダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル}ピぺラジン （化合物 77)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 1塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 1 -メチ ルシクロプロパンカルポン酸 （0.091 mL, 0.896 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ルー水和物 (176 mg, 1.28 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチル ァミノプロピル）カルポジイ ミ ド塩酸塩 （265 mg, 1.38 匪 ol) ,及び^メチル モルホリン （0.40 mL, 3.64 mmol) より化合物 77 (311 mg, 67¾) を得た。
-龍 R (270 MHz, DMS0- ） δ 0.48-0.57 (m, 2H) , 0.80-0.84 (m, 2H)， 1.24 (s， 3H), 3.48-3.71 (m, 8H) , 7.23 (t, / = 7.1 Hz, 1H)， 7.41 (t, ' / = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 16.1 Hz, '1Η)， 7.58 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.11 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 415 [M+H] +
実施例 78 : ( ) - 4-(3，3_ジメチルブチリル）-卜 {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3_ ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 78)
実施例 5 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 1.09 mmol) 、 tert- ブチル酢酸 （0.115 mL， 0.896 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー 水和物 (176 mg, 1.28 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （265 mg， 1.38 mmol) 及び -メチルモルホリン (0.400 mL, 3.64 腿01) より化合物 78 (201 mg, 52%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 0.98 (s， 9H) , 2.25 (brs, 2H) , 3.41-3.54 (m, 8H)， 7. 1 (t, / = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, / = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, / = 16.2 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). ESI- MS (m/z)；' 431 [M+H] +
実施例 79： ( ) -#-[2- (エトキシカルポニル）ェチル ]-4- [2-(l -インダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]ベンズアミド (化合物, 79)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )-4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ピニル]安息香酸 （1.50 g, 5.68 mmol) 、 /3-ァラニンェチル エステル塩酸塩 （1.05 g， 6.81 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール —水和物 （1.30 g, 8.52 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （1.63g, 8.52匪01) 及び -メチルモルホリン （1.87 mL， 17.0 mmol) より化合物 79 (123 mg, - 6%) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.17 (t, / = 7.1 Hz, 3H) , 2.58 (t, / = 7.1 Hz, 2H), 3.39-3.53 (m, 2H) , 4.0 (q, / = 7.1 Hz, 2H) , 7.23-7.17 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.49-7.72 (m, 3H) , 7.79 (dd， J = 16.3, 8.4 Hz, 4H) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55 (m, 1H), 13.2 (s， 1H).
ESI- MS (m/z)； 364 [M+H] +
実施例 80： ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペ ジン- 4-カルボン酸メチルアミド （化合物 80)
実施例 5 に準じて、 化合物 50 (300 mg, 0.80 mmol) 、 メチルァミン塩酸 塩 （64.8 mg, 0.96 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （184 mg, 1.2 mmol) 、 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド 塩酸塩 （230 mg， 1.2 mmol) 及び メチルモルホリン （0.264 mL， 2.4匪01) より化合物 80 (22 mg, 7¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 2.78 (d, / = 4.4 Hz, 3H) , 3.14-3.65 (m, 9H)， 7.18-7. 4 (m, 1H)， 7.36-7.42 (in, 1H), 7.50-7.68 (m, 3H)， 7.78 (d, / = 5.5 Hz, 2H), 7.84 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 8.42 (d, / = 4.5 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H).
ESI-MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 81 ： ( ) - 1- {4_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペリジン- 4-力ルポン酸ジェチルアミド （化合物 81)
実施例 5に準じて、化合物 50 (300 mg, 0.80匪 ol)、ジェチルアミン（0.099 mL, 0.96 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （184 mg， 1.20 mmol)、卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（230 mg, 1.20 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.13 mL, 1. 0 mmol) より化合 物 81 (48 mg, 14¾) を得た。
—匪 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 0.99 (t, / = 7.1 Hz, 3H) , 1.12 (t, / = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.59 (m, 4H), 2.49 (m， 1H), 2.82-3.29 (m, 4H) , 3.35-3.43 (m， 4H), 7.17-7, 23 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.53-7.65 (m, 2H) , 7.77 (d, / - 8.2 Hz, 2H), 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (s， 1H).
' ESI- MS (m/z)； 431 [M+H] +
実施例 82： ( ) -1 - ( /e/ /-ブトキシカルボニル） -4- {4- [2- (1 -.ィンダゾ一ル -3 -ィル）ビニル]ベンゾィル }ホモピペラジン (化合物 82)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6,で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （3.00 g, 11.4 mmol) 、 卜（/er/-ブトキシカ ルポニル）ホモピぺラジン (3.41 g, 17.0 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リ ァゾールー水和物 (1.99 g, 14.7 mmol) 、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （'3.05 g, 15.9匪01) 及び -メチルモルホ リン （4.13 mL, 37.6 mmol) よりィ匕合物 82 (1.52 g, 30¾) を得た。
'H-N R (270 MHz, DMS0— 6) δ 1.41 (s, 9H) , 1.52 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 3.33-3.69 (m, 8H) , 7.21 (t, / = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, / = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.77 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 7.6 Hz, 1H), 13. (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 447 [M+H] +
実施例 83： ( )-4- {2-クロ口- 4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベン ゾィル }ピぺラジン-卜カルボン酸 1， 1-ジメチルェチルエステル (化合物 83) 実施例 5 に準じて、 ( ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2-ク口 口安息香酸 （300 mg, 1.00 mmol) 、 ( er/-ブトキシカルボ二ル）ピペラジ ン (280 mg, 1.51 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (199 mg, 1.30 mmol) 及び卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （268 mg, 1.40 匪 ol) より化合物 83 (157 mg, 34%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 1.47 (s, 9H) , 3.23-3.57 (m, 6H) , 3.71-3.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H) , 7.42-7.55 (m, 4H) , 7.62 (d, 7= 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 10.1-10.2 (brs, 1H).
ESI- MS (m/z)； 467 [ +H] +
実施例 84 : ( ) -4-{2-メチル _4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベン ゾィル }ピペラジン- 1-力ルポアルデヒド (化合物 84)
実施例 5 に準じて、 （ ) -4- [2-(1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]- 2-メチ ル安息香酸 （221 mg, 0.761 mmol) 、 -ホルミルピぺラジン (0.120mL， 1.13 mmol) 、 1-ヒ.ドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 （151 mg,, 0.982 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（203 mg, 1.06 mmol) より化合物 84 (4.5 mg, 13%) を得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.37 (s， 3Η) , 3.25-3.32 (br, 4Η) , 3.51-3.85 (br， 4Η), 6.88 (m, 1H), 7.19-7.31 (m， 3H) , 7.42-7.53 (m, ' 4H) , 8.04 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 10.1 (br, 1H).
ESJ-MS (m/z)； 375 [MIH] +
実施例 85： ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベン.ゾィル }ホ モピペラジン 2塩酸塩 （化合物 85)
化合物 82 (100 mg, 0.224 mmol) のメタノール （10.0 mL) 溶液に 10% 塩 化水素一メタノール溶液 （10.0 mL) を加え、 60 °Cで 2時間攪拌した。 室温 に冷却後に析出した結晶を濾取することにより化合物 85 (48.7 rag, 47%) を 得た。
'H-N R (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.00-2.18 (m, 2Η) , 3.21-3.32 (m, 4Η) , 3.45-3.69 (m, 4Η) , 7.21 (ί, / = 7.3 Hz, 1Η)， 7.38 (t， / = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 9.37 (br, 2H), 9.60 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 86： ( ) -1- {4_[2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペリジン- 4-カルボン酸アミド （化合物 86)
実施例 5に準じて、 化合物 50 (400 mg, 1.06 mmol) 、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾールーアンモニゥム塩 （400 mg, 1.6 mmol) 、 1-ェチル -3- (3 -ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （307 mg, 1.6 mmol) 及び N- メチルモルホリン （0.350 inL, 3.18 mmol) より化合物 86 (89 mg, 22%) を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.47 (brs,.2H) , 1.72 (brs, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.34 (brs, 2H) , 3.45 (brs, 2H) , 6.82 (brs, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H)， 7.39 (m, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.76 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 375 [M+H] +
実施例 87： ( ) -卜 {4- [2- ( -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル } - 4_ ヒドロキシピペリジン (化合物 87)
実施例 5に準じて、 （ ) -4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビ :ニル]安息香酸 (300 mg, 1.89 mmol) 、 4-ヒドロキシピペリジン （230 mg, 2.27 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （434 mg, 2.84 mmol) 、 卜ェチ ル- 3 -（3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （543.5 mg， 2.84 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.623mL, 5.67 mmol) より化合物 87 (99.1 mg, 15%) を得た。
^-NMR (300 MHz, DMS0- 6) δ 1.36 (brs, 2H) , 1.74 (brs, 2H)， 3.20 (brs, 2H)， 3.48 (brs, 2H) , 3.73 (brs, 1H)， 4.81 (br, 1H), 7.21 (in, 1H)'， 7.39 (m, 3H), 7.55 (m, 3H) , 7.76 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.19 (d, / = 8.4 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 348 [M+H] +
実施例 88： (^ -メチル- -（2_ォキソ -2-モルホリノエチル） -4- [2- (1 -ィ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンズアミド (化合物 88)
工程 1
実施例 5に準じて、 （ ) - 4_[2_(1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 (1.50 g, 5.68 mmol) 、 サルコシンェチルエステル塩酸塩 （1.05 g， 6.81 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （1.31 g, 6.81匪01) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （1.63 g, 8.52 mmol) 及び -メチル乇ルホリン （1.87 mL, 17.0 mmol) より得られた 化合物に、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 （20 ml) を加えて中和し、 引き 続きろ過することにより（ ) - -メチル - -力ルポキシメチル- 4_[2- (1 -ィン ダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンズアミド （1.04 g, 55¾) を得た。
工程 2
実施例 5 に準じて、 工程 1 で得られた（ ) -N-メチル- -力ルポキシメチル -4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンズアミド (300 mg, 0.89 mmol)、 モルホリン (0.093 mL, 1.07 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー 水和物 (205 mg, .1.3 匪 ol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）力 ルポジイミド塩酸塩 （256 mg， 1.34 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.294 mL, 2.67 mmol) より化合物 88 (218 mg, 6U) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS( 6) δ 2.94 (s, 3H) , 3.20-3.60 (m, 8H) , 4.33 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (d， 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H) , 7.53-7.60 (m, 3H), 7.73-7.80 (m， 2H) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 13.2 (s, 1H). ESI- MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 89： ( ) - 4- {4- [2_(1 -インダゾ一ル -3_ィル）ピニル]ベンゾィル }ピ ペラジン- 2-オン (化合物 89)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4_[2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ビエル]安息香酸 （ 500 mg, 1.89 mmol) 、 ピぺラジン- 2-オン (284 mg, 2.83 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （332 mg, 2.46 龍 ol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び -メチルモルホリン （850 mL, 7.73 mmol) よ り化合物 89 (309 mg, 60¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0— 6) δ 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.55-3.64 (m, 2H) , 4.00-4.04 (brs, 2H) , 7.21 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t， / = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.52 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.58 (d， / = 8.0 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 7.80 (d, = 8.1 Hz, 2H) , 8.13 (br, 1H), 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 347 [M+H] +
'実施例 90 : 4- (3_メチル -3-ヒドロキシプチリル） -卜 {4- [2- (1 -インダ ゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 90)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （320 mg， 0.963 皿 ol) 、 ；3 -ヒ ドロキシイソ吉草酸 （85.0 mg， 0.718 匪 ol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 (126 rag, 0.932 mmol), 1-ェチル _3_(3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （193 mg， 1.01 龍 ol) 及び メチルモルホリ ン （0.322 mL, 2.93 mmol) より化合物 90 (204 mg, 66¾) を得た。
【H -醒 R (270 MHz, DMS0- 6) δ -1.18 (s， 6H) , 3.30 (s， 2H) , .3.36-3.55 (m, 8H), 4.76 (br, 1H), 7.21 (t, / = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, / = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, / = 16.3 Hz, 1H), 7.57 ' (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 7.79 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 433 [M+H]+
実施例 91 ： ( ) - _(3_ォキソ _3-モルホリノプロピル）- 4- [2- (1 -インダゾ一 ル -3-ィル）ビニル]ベンズアミ ド (化合物 91)
ェ稈 1 '
化合物 79 (1.0 g, 2.75 mmol) を THF (30 mL) に溶解し、 2 mol/L水酸化 ナトリウム水溶液（20 mL) を加えた後、 中和、 ろ過することにより（ )- _(2 - 力ルポキシェチル） -4- [2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]ベンズアミ ド
(710 mg, 77%) を得た。
工程 2
実施例 5に準じて、 ( ) - -(2-力ルポキシェチル） -4- [2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]ベンズアミド （300 mg, 0.900 mmol) 、 モルホリン （0.094 mL, 1.07 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （206 mg， 1.34 mmol)、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（257 mg, 1.34 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.295 mL, 2.69 mmol) より化合 物 91 (466 mg, 66¾) を得た。 ^- MR (270 MHz, DMSO- ） δ 2.57-2.63 (m, 2H) , 3.27-3.31 (in, 3H) , 3.36-3.39 (m, 4H) , 3.44-3.55 (m, 4H) , 7.21 (m, 1H), .7.39 (m, 1H), ■7.50-7.63 (m, 3H) , 7.69-7.87 (m, 4H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H).
ESI-MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 92： ( ) -1- {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピ ペリジン- 4 -カルボン酸ジメチルアミド （化合物 92)
実施例 5 に準じて、 化合物 50 (500 mg, 1, 33 mmol) 、 ジメチルァミン塩 酸塩 （230 mg, 1.50 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （306 mg, 2.00 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド 塩酸塩 （383 mg， 2.00 mraol) 及び -メチルモルホリン （0.439 mL, 4.00 mmo 1) より化合物 92 (27 mg, 5%) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0- ） δ 1.43 (brs, 2H) , 1.53 (brs, 2H) , 2.80 (s, 3H), 2.92 (brs, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.20 (brs, 2H) , 4.00 (brs, 1H), 4.44 (brs, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.38 (m， 3H) , 7.55 (m， 3H) , 7.76 (d,. / = 8.1 Hz, 2H), 8.19 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
ESI-MS (m/z)； 403 [M+H] +
実施例 93： ( ) - - [2- (ジェチルカルバモイル）ェチル ]_4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]ベンズアミド (化合物 93)
実施例 5に準じ、 実施例 91の工程 1で得られた（ ) - -(2-カルポキシェチ ル）- 4- [2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル]ベンズアミ ド (400 mg, 1.25 mmol) 、 ジェチルァミン （0.155 mL, 1.5 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ルー水和物 (287 mg, 1.88 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （359 mg， 1.88 mmol) 及び -メチルモルホ リン （0.041 mL, 3.7 mmol) より化合物 93 (119 mg, 24%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, MS0 - ） δ 0.91 (t, / = 7.1 Hz, 3H) , 0.98 (t, / = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 1H), 3.19 (dd, / = 12.6, 6.9 Hz, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.39 (dd, / = 12.9, 6.9 Hz, 2H) , 7.08-7.14 (m, 1H), 7.27-7.33 (m， 1H), 7.43-7.62 (m， 2H) , 7.72 (dd, = 19.5， 8.3 Hz, 5H) , 8.12 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8. 2 (t, / = 5.5 Hz, 1H), 13.1 (s， 1H) .
APCI-MS (m/z)； 391 [M+H]+
実施例 94： ( ) - -ジェチルカルバモイルメチル- 4_[2-(l -インダゾール- 3- ィル）ビニル]ベンズアミ ド (化合物 94)
実施例 5に準じて、 化合物 53 (300 mg, 0.932 mmol) 、 ジェチルァミン （123 mg, 1.12 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 （214 g， 1.40 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸锒
(268 mg, 1.40 mmol) より化合物 94 (103 mg, 29%) を得た ώ
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— ） δ 1.02 (t, / = 7.0 Hz, 3H) , 1.16 (t, / = 7.0 Hz, 3H)， 3.27-3.36 (m, 4H) , 4.10 (d, / = 5.5 Hz, 2H) , 7.21. (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.53-7.71 (m, 3H) , 7.86 (dd, / = 26.4， 8.1 Hz, 4H) , 8.20 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (s， 1H), 13.2 (s, 1H) .
ESI- MS (m/z)； 377 [M+H] +
実施例 95 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2-メチルベン ゾィル }ピペラジン 2塩酸塩 （化合物 95)·
工程 1
実施例 5 に準じて、 ( ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル ]-2-メチ ル安息香酸 （970 mg, 3.32 mmol) 、 (1， 1-ジメチルエトキシカルポニル） ピぺラジン （926 mg, 4.98 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水 和物 （661 mg, 4.32 mmol) 及び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （891 mg, 4.65 mmol) より（ ) - 4- {4_[2- (1 -イ ンダ ゾ一ル- 3 -ィル）ビニル ]-2 -メチルベンゾィル }ピペラジン- 1-カルボン酸 1， ジメチルェチルエステル (980 mg, 66%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.57 (s, 9H) , 2.36 (s， 3H) , 3.24-3.28 (br, 2H), 3.36-3.38 (br, 2H) , 3.50-3.56 (br, 2H) , 3.76-3.82 (br, 2H) , 7.18 (d, / = 5.1 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 5H) , 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.1 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 447 [M+H] +
工程 2 工程 1で得られた（ ) -4- {4- [2- ( -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル ]-2-メチ ルペンゾィル }ピぺラジン- 1-カルボン酸 1, 1-ジメチルェチルエステル (980 •mg， 2.20 mmol) を 10%塩化水素一メタノール溶液で処理し、 化合物 95 (585 mg, 77¾) を得た。 ， Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.26 (s, 3H) , 3.04-3.41 (br, 4H) , 3.55-3.60 (br， 4H), 7.14-7.64 (m， 8H) , 8.18 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 9.35-9.45 (br, 2H).
ESI-MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 96 : ( ) -4- {4- [2- (1 -インダゾール -3_ィル）ビニル]ベンゾィル卜 1 - メチルピペラジン- 2-オン （化合物 96) ,
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （400 mg， 1.19 mmol) 、 卜メチルビペラジン -2-オン (780 mg, 5.18 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (210 mg, 1.55 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロ'ピル）カルポジ イミド塩酸塩 （320 mg， 1.70匪 ol) 及び -メチルモルホリン (0.70mL， 6.37 mmal) より化合物 96 ( 198 mg, 46¾) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.87 (s， 3Η) , 3.37-3.39 (m, 2Η) , 3.60-3.82 (brm, 2Η), 4.03-4, 09 (m, 2H) , 7.21 (t， / = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7. 7 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.51 (d， J : 16.1 Hz, 1H), 7.56 (d， / = 8.1 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 360 [M+H]+
実施例 97： ( ) - -（3-モルホリノプロピル）- 4- [2- (1 -ィンダゾール- 3 -ィ ル）ビニル]ベンズアミ ド 2塩酸塩 （化合物 97) ·
実施例 5 に準じて、 実施例 Γの工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （500 mg, 1.89 mmol) 、 -（3-アミノブロピ ル）モルホリン (0.365 mL, 2.50 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ル 一水和物 （333 mg, 2.46 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （510 mg， 2.67 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.75 mL, 6.82匪01) り得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル） で精製し、 化合物 97 の遊離塩基を得、 次いで化合物 97 の遊離塩基を酢酸ェチル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一酢 酸ェチル溶液 （1.00 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液か ら析出した沈殿を濾取することにより化合物 97 (340 mg, 78¾) を得た。 'H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) 6 1.98 (br, 2H) , 3.03-3.12 (m, 4Η) , 3.34-3.44 (m, 4Η), 3.73-3.97 (m, 4H) , 7.21 (t, / 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, / = 7.4 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d， / = 16.7 Hz, 1H)， 7.81 (d, / = 7.4 Hz, 2H) , 7.90 (d， / = 7.4 Hz, 2H) , 8.21 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 8.71 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 391 [M+H] +
実施例 98： ( ) -4_(3-メ トキシプロピオ二ル）- 1- {4- [2- (1 -インダゾール -3 -ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 98)
実施例 5 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （400 mg, 0.99 mmol) 、 β -3- メトキシプロピオン酸 （84.4 mg， 0.82 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾ "ルー水和物 (178 mg, 1.32 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （265 mg, 1.38mmol) 及び -メチルモルホリ ン （0.4 mL, 1.64 匪 ol) よ 0化合物 98 (220 mg, 59%) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 2.58 (t， J = 6.2 Hz, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.26-3.29 (m, 2H) , 3.52-3.57 (m， 8H), 7.21 (t, / = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 99 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4- (モルホリノカルポニルァミノ）ピペリジン （化合物 99)
化合物 64 (500 mg, 1.19 mmol) を塩化メチレンに溶解し、 0 でト,リエ チルァミン (0.498 mL, 3.57 mmol) 、 4-モルホリンカルポニルクロリ ド (468 mg, 2.62 mmol) 及び卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （200.2 mg, 1.04 mmol) を加え 4 時間攪拌することにより化合物 99 (1.5 mg, 0.3¾) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0 - ） 6 1.37 (brs, 4H) , 1.77 (brs, 4Η), 3.18-3.53 (m, 9H), 6.30 (d, / = 7.1 Hz, 1H), 7. 0-7.23 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H)， 7.53-7.65 (m, 4H) , 7.76 (d， / = 7.9 Hz, 2H) , 8.18 (d, / = 8.1 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 460 [M+H] +
実施例 100 : ( ) - 4_(2-メトキシァセチル {4- [2- (1 -インダゾール- 3 -ィ ル）ビエル] _2_メチルベンゾィル }ピペラジン （化合物 100) .
メトキシ酢酸 （0.019 mL, 0.24 mmol) の THF (5.0 mL) 溶液に、 化合物 95 (0.10 g, 0.29 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 （52mg， 0.337 mmol) 及び 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （69 mg, 0.36 mmol) を加え、 60 で 1 時間攪拌した。 反応溶液に 酢酸ェチル及び飽和重曹水（4.0mL) を加え抽出した。有機層を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノ'一ル =10/1) にて精製した後、 これに酢酸ェチルを加え、 析出した沈殿を濾取することに よ _り化合物 100 (39 mg, 39¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ） δ 2.27 (s, 3H) , 3.19 (brs, 2H) , 3.29 (brs, 3H), 3.37 (brs, 2H) , 3.51 (brs, 2H)， 4.10 (brd, 2H) , 7.21 (t， / = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7. 0 (t, / = 6.6 Hz, 1H), 7.49 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.60 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 3H) , 8.19 (d, ゾ = 8.4 Hz, 1H), 13.18 (s, 1H)
APCI-MS (m/z)； 419 [M+H]+
実施例 101 ： ( -（ ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ピエル]ベンゾィ ル}-3-メチルピペラジン 2塩酸塩 （化合物 101)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4_[2- (1 ^インダゾ ール- 3-ィル）ピニル]安息香酸 （250 mg， 0.83 mmol) 、 （ _ (+) - 2-メチルピ ペラジン （170 mg, 1.66 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和 物 （217 mg, 1.60 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジィミ ド塩酸塩（303 mg， 1.58 ramol)及び^メチルモルホリン（0.23mL, 2.08 mmol) より化合物 101の遊離塩基を得、 次いで化合物 101の遊離塩基をメタ ノ一ル （2.00mL) に溶解させ、 4moL/L塩化水素—メタノール溶液 （1.50mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで 結晶化することにより化合物 101 (158 mg, 45%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.26 (br, 3H) , 2.75 (br, 1H)， 3.05-3.34 (m, 6H), 7.22 (dd, / - 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd， / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J : 16.1 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 9.47-9.51 (i, 1H)， 9.65 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 347 [M+H] + ,
実施例 102： ( -（^-卜 {4- [2- ( 1 -インダゾ一ル -3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}- 3-メチルピペラジン 2塩酸塩 （化合物 102)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2-(1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （250 mg， 0.83 mmol) 、 （ - ('+) - 2-メチルピ ペラジン （170 mg， 1.66 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和 物- (217 mg， 1.60 mmol) 、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジィミド塩酸塩（303 mg, 1.58 mmol)及び^メチルモルホリン（0.23mL， 2.08 腿 ol) より化合物 102の遊離塩基を得、 次いで化合物 102の遊離塩基をメタ ノール （2.00mL) に溶解させ、 4moL/L塩化水素一メタノール溶液（1.50mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで 結晶化することにより化合物 102 (50 mg, 14%) を得た。
lH-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.26 (br, 3H) , 2.75 (br, 1H)， 3.09-3.45 (m, 6H)， 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 7.49 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, ゾ = 16.8 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.1 Hz, 1H), 7.8.1 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 9.47-9.51 (m, 1H), 9.65 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 347 [M+H] 1
実施例 103： (S*, -（ ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾ ィル }_3， 5-ジメチルピペラジン 2塩酸塩 （化合物 103) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2-(1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （250 mg, 0.83 mmol) 、 2， 6-ジメチルピペラ ジン (243 mg, 1.66 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (217 mg, 1.60 mmol) 、 卜ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （303 mg， 1.58 mmol) 及び メチルモルホリン （0.23 mL， 2.08 mmol) より化合物 103の遊離塩基を得、 次いで化合物 103の遊離塩基をメタノール (2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を 加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 · アセトンで結 晶化することにより化合物 103 (140 mg, - 51%) を得た。
'Η -丽 R (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.28 (br, 6H) , 3.03-3.33 (br"4H), 4.5 (br, 2H), 7.24 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H)， 7.41 (dd, / = 8.3, 8.3 Hz, 1H)， 7.50 (d， / = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, / = 8.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J : 16.7 Hz, 1H), 7.66 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d， / = 8.3 Hz， 2H) , 8.21 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 9.48-9.51 (m, 1H), 9.87-9.90 (m, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 361 [M+H] +
実施例 104 ： ( ) -卜 {4_[2-(1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}_4_ェチルピペラジン 2塩酸塩 （化合物 104)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール -3-ィル）ビニル]安息香酸 （300 mg, 1.00 mmol) 、 ^ェチルピペラジン
(171 mg, 1.50 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （176 mg, 1.30 mmol) 、 卜ェチル _3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸 塩 （270 mg, 1. 0 mmol) 及び ^メチルモルホリン （0.22 mL, 2.00 mmol)' より化合物 104の遊離塩基を得、 次いで化合物 104の遊離塩基をメタノール
(2.00, mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を 加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結 晶化することにより化合物 104 (280 mg, 65%) を得た。
!H-匪 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.27 (t, / = 7.4 Hz, 3H) , 3.03-3.14 (m, 4Η) , 3.46 (br, 2Η), 4.54 (br, 4H) , 7.22 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H)， 7.50 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, / = 7. Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.67 (d， / = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 11.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 361 [M+H] +
実施例 105 ： {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン （化合物 105)
実施例 5に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （300 mg， 1.00 mmol) 、 2- (ピペラジン- 1-ィ ル）エタノール (195 mg, 1.50 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー 水和物 (176 mg, 1.30 mmol) 、 1-ェチル -3_ (3 -ジメチルァミノプロピル）力 ルポジイ ミ ド塩酸塩（270 mg， 1.40腿 ol)及び -メチルモルホ,リン（0.22 inL, 2.00 匪 ol) より化合物 105 (230 mg, 61¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ） δ 2.41-2.49 (m, 8H) , 3.48-3.55 (m, 4H) , 4.43 (t, / = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, / = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m， 1H), 7.23 (d, ゾ = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 16.7 Hz, 1H)， 7.67 (d, / = 8.1 Hz, 1-H)， 7.78 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / Ξ 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 377 [M+H] + '
実施例 106 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 4-モルホリノピぺリジン （化合物 106)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )_4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （300 mg， 1.00 mmol), 4_モルホリノピペリ ジン ( 255 mg, 1.50 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リァゾールー水和物 (176. mg, 1.30 mmol) 、 1 -ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （270 mg, 1.40 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.22 mL, 2.00 mmol) より化合物 106 (319 mg, 77%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.31-1.43 (m, 2H) , 1.81 (br, 2H), 2.38 (br, 2H), 2.42 (br, 4H) , 2.86-3.00 (m, 2H)， 3.55-3.58 (m, 4H) , 4.44 (br, 1H), 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, / = 8.3 Hz, 1H)， 7.41 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.59 (d， / = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 417 [M+H]+
実施例 107 ： ( ) -卜 {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4-イソプロピルピぺラジン塩酸塩 （化合物 107)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （300 mg, 1.00 龍 ol) 、 1-イソプロピルピぺ ラジン (192 mg, 1.50 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (176 mg, 1.30 mmol) 、 1 -ェチル -3 -（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド塩酸塩 （270 mg， 1.40 mmol) 及び^メチルモルホリン ，(0.22mL， 2.00 mmol) より化合物 107の遊離塩基を得、 次いで化合物 107の遊離塩基をメタ ノール （2.00mL) に溶解させ、 4moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで 結晶化することにより化合物 107 (24.5 mg, 5.5%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.28 (d， / = 6.8 Hz, 6H) , 3.15 (br, 1H)， 3.33-3.41 (m, 8H) , 7.23 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 8.3,
8.3 Hz, 1H), 7.52 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.67 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.82 (d, / = 8.3 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H) , 10.0 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 375 [M+H]+
実施例 108 ： ( ) -1- {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4- [2- (ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン 2塩酸塩 （化合物 108) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )_4- [2- (1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （300 mg, 1.00 mmol) 、 1- (2-ジメチルアミ ノエチル）ピぺラジン （235 mg， 1.50 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物 （176 mg, 1.30 mmol) 、 卜ェチル -3 -（3 -ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （270 mg， 1.40 mmol) 及び -メチルモルホリン (0.22 mL, 2.00 mmol) より化合物 108の遊離塩基を得、 次いで化合物 108 の遊離塩基をメタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタ ノール溶液 （1.50 mL) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液を減圧 下濃縮し、 アセトンで結晶化することにより化合物 108 (144 nig, 30%) を得 た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.86 (s, 6H) , 3.17-3.53 (m, 12H), 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.40 (dd, / = 7.8， 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, / = 8.3 Hz, 2H)， 7.57 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J二 16.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J : 16.7 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 8.3 Ηζ,.2H) , 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 10.0 (br， 1H).
ESI-MS (m/z) ; 404 [M+H] +
実施例 109 ： ( ) -卜 {4-[2-(1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}-4_(2-メトキシェチル）ピぺラジン塩酸塩 （化合物 109)
ブロモ（1 -ィンダゾール- 3-ィルメチル）トリフエニルホスホニゥム （473 mg， 1.00 mmol) をメタノール （10 mL) に溶解し、 4- [4- (2-メトキシェチル） ピぺラジン- 1-力ルポニル]ベンズアルデヒド （230 g, 0.83 顏 ol) 及び炭酸 カリウム （345 mg， 2.50 mmol) より化合物 109 の遊離塩基を得、 次いで化 合-物 109 の遊離塩基をメタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水 素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて室温にて 30分間攪拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化することにより化合物 109 ( 178 mg, 38¾) を得た。 .
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ） <5 3.13-3.17 (m, 2H) , 3.32 (s， 3H) , 3.46 (br, 8H)， 3.70-3.74 (m, 2H) , 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.57 (d， / = 8.2 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.82 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 10.0 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 391 [M+H] +
実施例 110 : ( ) - -[2- (ェチルァミノ）ェチル ]-4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3- ィル）ビニル]ベンズアミ ド (化合物 110)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4_[2_(1 -インダゾ ール -3-ィル）ピエル]安息香酸 （300 mg, 1.00 mmol) 、 -ェチルエチレンジ ァミン （440 mg, 5.00 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (176 mg, 1.30 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩 （270 mg, 1.40 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.22 mL， 2.00 mmol) より化合物 110 (40 mg, 12¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 1.03 (t, 7.1 Hz, 3H) , 2.52-2.60 (m, 2H) , 2.68 (t, / = 6.6 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 3H) , 7.22 (dd， / = 7.1, 7.1 Hz, 1H)， 7.41 (dd, / = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J : 16.6 Hz, 1H), 7.80 (d, 7 = 8.3 Hz, 2H) , 7.88 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 8.22 (d, ヒ 8.3 Hz, 1H), 8. 0 (t， / = 8.3 Hz, 1H)， 13.2 (br, 1H). ,
APCI-MS (m/z)； 335 [M+H]+
実施例 111 ： (2-アミノエチル） - 4_[2_(1 -インダゾール - 3_ィル）ビニ ル]ベンズアミド 2塩酸塩 （化合物 111)
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2 -（1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （300 mg， 1.00 匪 ol) 、 (2-アミノエチル）力 ルバミン酸 tert -プチ)]/ (240 mg， 1.50 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 (176 mg, 1.30 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （270 mg, 1.40 mmol) 及び^メチルモルホリ ン （0.22 mL， 2.00 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00 mL). に溶解させ、 4 moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °C にて 30 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化す ることにより化合物 111 (206 mg, 54%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 2.98-3.04 (m， 2H) , 3.52-3.57 (m, 2Η)， 7.23 (dd, / - 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.83 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.95 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.04 (br, 2H)， 8.22 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 8.76 (t, 7 = 5.3 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z)； 307 [M+H] +
実施例 112 : ( ) -(メチルァミノ）ェチル ]-4- [2- (1 -インダゾール- 3 - ィル）ビエル]ベンズアミド塩酸塩 （化合物 112)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2- ィンダゾ ール- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （300 mg, 1.00 mmol) 、 -メチルエチレンジ ァミン （111 mg, 1.50 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (176 mg, 1.30 mmol) 、 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジ イミド塩酸塩 （270 mg， 1.40匪 ol) 及び -メチルモルホリン （0.22mL， 2.00 mmol) より化合物 112の遊離塩基を得、 次.いで化合物 112の遊離塩基をメタ ノール （2.00mL) に溶解させ、 4moL/L塩化水素—メタノール溶液 （1.50mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで 結晶化することにより化合物 112 (105 mg, 29%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 2.58-2.61 (m, 3H) , 3.11 (br, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 7.23 (dd, /= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 8.3, 8.3 Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 8, 3 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.96 (d, / = 8.3 Hz, '2H)， 8.22 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 8.80—8.84 (m, 2H) .
APCI-MS (m/z)； 321 [M+H] +
実施例 113： 卜メトキシァセチル- 4- U- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル） ビエル]ベンゾィル }ホモピぺラジン （化合物 113)
実施例 5に準じて、 化合物 85 (285 mg, 0.68 mmol) 、 メトキシ酢酸 （0.05 ml, 0.62 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （110 mg, 0.81 mmol)、卜ェチル _3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（166 mg, 0.87 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.34 mL, 3.10 mmol) より化合 物 113 (98 mg, 35%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.22-3.77 (m, 13H), 4.11 (br, 2H), 7.22 (dd, / = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H) 7.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.56 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.78 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 114： ( ) -1- (3-メチル -3-ヒドロキシプチリル）- 4- {4- [2- (1 -インダ ゾール -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ホモピペラジン （化合物 114)
'実施例 5に準じて、 化合物 85 (285 mg, 0.68 mmol) 、 ]3 -ヒドロキシイソ '吉草酸（73 mg, 0.62 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 （110 mg, 0.81 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩 （166 mg， 0.87 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.34mL， 3.10 mmol) より化合物 114 (62 mg, 20¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 1.12-1.19 (m, 6H) , 1.91 (br, 1H), 3.53 (br, 12H), 7.22 (dd， / = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H) , 7.54 (d, J : 16.8 Hz, 1H), 7.56 (d, ゾ = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d， / = 16.8 Hz, 1H)， 7.78 (d, = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8. Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI- MS (m/z)； 447 [M+H] +
実施例 115 : 4- {4_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 1- (/?-プロピル）ピぺラジン- 2 -オン塩酸塩 （化合物 115)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2^(1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （260 mg， 0.87 mmol) 、 1- プロピルピペラ ジン- 2-オン （309 mg, 1.74 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水 和物 (153 mg, 1.13 mmol) 、 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルアミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （234 mg, 1.22 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.50 mL, 4.35 mmol) より化合物 115 の遊離塩基を得、 次いで化合物 115 の遊離塩基 をメタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 (1.50 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化することにより化合物 115 (240 mg, 65¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, 薦0- 6) δ 0.83 (t, 7.4 Hz, 3H)， 3.26-3.63 (m, 6H) , 3.73 (br, 2Η), 4.11 (br, 2H) , 7.22 (dd， J = 7.1， 7.1 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 7.8， 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, / = 7.1 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 8.21 (d, / = 8.4 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 389 [M+H] +
実施例 116 : ( ) -4- {4- [2-(l -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} -卜（^c-プチル）ピぺラジン- 2-オン塩酸塩 （化合物 116)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2-(1 -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （128 mg, 0.42 mmol) 、 卜 5 -ブチルビペラ ジン- 2-オン （121 mg, 0.63 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水 和物 （75 mg, 0.55 mmol) 、 卜ェチル - 3_(3-ジメチルアミノズロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （115 mg, 0.59 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.24mL， 2.10 mmol) より化合物 116 の遊離塩基を得、 次いで化合物 116 の遊離塩基 をメタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 (1.50 mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化することにより化合物 116 (74 mg, 40%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 0.78 (t， / = 7.3 Hz, 3H) , 1.05 (d, / = 6.9 Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H) , 3.23-3.32 (m, 1H), 4.39 (br, 6H) , 7.21 (dd， / = 8.1， 8.1 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.55 (d, / = 8.1 Hz, 'lib, 7.65 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.1 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 403 [M+H]+
実施例 117 : ( ) -1- - [2- (1 -イ ンダゾール- 3-ィ ル）ビエル]ベンゾィ ル}- 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン （化合物 117)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた -4- [2- ( -ィンダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （250 mg, 0.83 mmol) 、 1， 2， 3， 6-テトラヒド 口ピリジン （0.11 ml, 1.25 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水 和物 （146 mg, 1.08 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （224 mg, 1.16 mmol) 及び^メチルモルホリン （0.18 niL， 1.66 mmol) より化合物 117 (196 mg, 72%) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.15 (br, 2H) , 3.44-4.03 (m, 4H) , 5.74-5.88 (in, 2H) , 7.21 (dd, /= 7.1， 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.52 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d， / = 16.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.77 (d, 7 = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). APCI-MS (m/z)； 330 [M+H] +
実施例 118： )-（ ) -4-メトキシァセチル - 3 -メチル -卜 { 4- [ 2 - ( 1 -インダゾ 'ール -3-ィル）ビエル]ベンゾィル }ピペラジン塩酸塩 （化合物 118)
実施例 5に準じて、 化合物 101 (300 mg, 0.72腿 ol) 、 メトキシ酢酸 （0.05 ml, 0.62 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （106 mg, 0.81 mmol)、卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（16,1 mg, 0.87 龍 ol) 及び -メチルモルホリン.（0.34 mL, 3.10 mmol) より化合 物 118 の遊離塩基を得、 次いで化合物 .11 の遊離塩基をメタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化す ることにより化合物 118 (87 mg, 27¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i/6) 6 1.08-1.15 (m， 3H)， 3.29 (s, 3H)， 4.04 (br, 9H), 7.22 (dd， /= 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 7.38-7.45 (m, 1H) ， 7.53 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.65 (d， / = 16.6 Hz, 1H) ， 7.80 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8. Hz, 1H). APCJ-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 119 ： (5) - (E) -4- (3-メチル -3-ヒ ドロキシプチリル） -3-メチル - 1 - {4- [2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン塩酸塩 (化合物 119)
実施例 5 に準じて、 化合物 101 (500 mg, 1.19 mmol) 、 /3-ヒドロキシィ ソ吉草酸 （0, 12 mg, 0.99 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和 物 （174 mg， 1.29 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボ ジィミド塩酸塩（270 mg, 1.39 mmol)及び^メチルモルホリン（0.50mL， 4.46 mmol) より化合物 119の遊離塩基を得、 次いで化合物 119の遊離塩基をメタ ノール （2.00mL) に溶解させ、 4moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50mL) を加えて室温にて 30 分間攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで 結晶化することにより化合物 119 (237 mg, 41%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.04-1.18 (m, 9H) , 2.30 (br, 1H)， 4.02 (br, 9H), 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.38-7.46 (m, 1H)， 7.53 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.65 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 7.80 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H) . APCI-MS (m/z)； 447 [M+H] +
実施例 120 : ( ) -4- [2- インダゾール -3-ィル）ビニル]- -(ピペリジン - 4_ィル）ベンズアミド 2塩酸塩 （化合物 120) ·
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2_(1 -インダゾー ル -3-ィル）ピニル]安息香酸 （500 mg, 1.66 mmol) 、 \ - tert -ブトキシカル ポニル -4-アミノピペリジン （500 mg, 2.49 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾト リアゾ一ルー水和物 （291 mg, 2.16 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （450 mg, 2.32 mmol) 及び -メチルモル ホリン （0.37 mL， 3.32 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 raoL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 にて 30 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化す ることにより化合物 120 (337 mg, 48%) を得た。 .
Ή-NMR (270 MHz, MS0- 6) δ 1.78- 1.85 (m, 2H) , 1.96-2.09 (m, 2H) , 3. QO-3.03 (m, 2H) , 3.30-3.-34 (m, 2H) , 4.07 (br、 lH)， 7.22 (dd, J : 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 8.4， 8.4 Hz, 1H)， 7.56 (d, / - 16.8 Hz, 1H)， 7.73 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.91 (d, / = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, / = 8. Hz, 1H)， 8.50 (d, / = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 347 [M+H] +
実施例 121 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4_[2-ォキソ - 2—（ピロリジン- 1-ィル）ェチル]ピぺラジン （化合物 121) 実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 - インダゾール- 3-ィル）ビエル]安息香酸 (300 mg, 1.14 mmol) 、 -メチルモ ルホリン (0.25 mL, 2.28 mmol) 、 1 -ェチル- 3-（3 -ジメチルアミノプロピル) カルポジイミ ド塩酸塩 （305 mg， 1.59 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 （200 mg, 1.48 mmol) 及び 2- (ピペラジン -1-ィル） -卜（ピロ リジン-卜ィル）エタノン （337 mg, 1.71 mmol) より得られた粗生成物を酢 酸ェチル Zメタノール混合溶媒でトリチュレーシヨンすることにより化合 物 121 (298 mg, 60%) を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.72-1.91 (m, 4Η) , 3.28 (t, /= 6.5 Hz, 2H) , 3.45 (t, / = 6.5 Hz， 2H)， 3.40-7.70 (br, 8H) , 7.22 (t, / = 7.8 Hz, 1H)， 7.38 (t， / = 7.8 Hz, 1H)， 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.78 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 8.21 (d， / = 8.4 Hz, 1H), 13.22 (s, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 444 [M]+
実施例 122 ： (^-卜 {4- [2- (1 -ィ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 3 -ァミノピロリジン 2塩酸塩 （化合物 122) ,
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4-[2- (1 -インダゾー ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （800 mg, 2.66 mmol) 、 （ピロリジン - 3_ィル） 力ルバミン酸 /er/-ブチルエステル （1.00 g， 5.32 mmol) 、 卜ヒドロキシ ベンゾトリァゾ一ルー水和物 (470 mg, 3.46 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （720 mg, 3.72 mmol) 及び N- メチルモルホリン (0.58 mL, 5.32 mmol) より得られた生成物を、 メタノー ル （5.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （2.00 mL) を加えて 60 °Cにて 1時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 122 (398 mg, 38%) を得た。
-画 R (270 MHz, DMS0-i/6) δ 2.23 (br, 1H), 3.54-3.87 (m， 6H) , 7.22 (dd, / = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 7.7, 7.7 Hz, 1H)， 7.54 (d, / = 8· 3 Hz, 2H), 7.55 (d, / - 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 16.8 Hz， 1H), 7.66 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (br, 1H), 8.42 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 333 [M+H]+
実施例 123 : ( -（ ) -1- {4- [2- (1 -インダゾール -3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 4- (2 -ァミノ- 3 -ヒドロキシプロピオニル）ピぺラジン 2 塩酸塩 （化合物 123)
実施例 5 に準じて化合物 18 (300 mg, 0.90 mmol) 、 - ( -ブトキシカ ルポ二ル）- L_セリン （155 rag, 0.76 mmol) 、 1-ヒドロキシ _ベンゾトリアゾ 一ルー水和物 （133 mg, 0.99 mmol) 、 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァ.ミノプロ 'ピル）カルポジイミド塩酸塩 （204 mg, 1.06 mmol) 及び -メチルモルホリン (0.17 mL, 1.52 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00 mL) に溶 解させ、 4 moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化すること により化合物 123 (290 mg, 78%) を得た。 .
醒 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.63-3.73 (in, 8H) , 4.43 (br, 1H)， 4.95 (br, 3H), 7.22 (dd， / = 7.7， 7.7 Hz, 1H)， 7.41 (dd, / = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.53 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 7.56, (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.66 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.20-8.23 (m, 3H).
APCI-MS (m/z)； 420 [M+H] +
実施例 124 : (5)- ( )-1- {4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビ レ]ベンゾィ ル}_4- (ピロリジン- 3-ィルカルポニル）ピぺラジン 2塩酸塩 （化合物 124) 実施例 5に準じて化合物 18 (300 mg, 0.90 mmol) 、 （ -ピロリジン- 1, 3_ ジカルボン酸 卜 //-ブチルエステル （162 mg, 0.76 mmol) 、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ルー水和物 （133 mg, 0.99 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （204 mg 1.06匪 ol) 及び - メチルモルホリン (0.17 mL, 1.52 mmol) より得られた生成物を、 メタノー ル （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 にて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 124 (278 mg， 61¾) を得た。 ' Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) <5 1.78-1.94 (m, 2H) , 2.40 (br, 1H), 3.15-3.26 (m、 2H), 3.58 (br, 8H) , 4.60 (br, 2H) , 7.22 (dd, / = 7.1， 7.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 8.2, 8.2 Hz, 1H)， 7.47 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.82 (d, /= 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, /= 8.2 Hz, 1H)， 8.50 (br, 1H) 9.96—9.98 (m, 1H). APCI-MS (m/z)； 430 [M+H]+
実施例 125： ( ) -4-ジメチルアミノアセチル -l-{4- [2- (1 -インダゾール- 3_ ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン （化合物 125)
実施例 5 に準じて、 化合物 18 (200 mg, 0.60 匪 ol) 、 -ジメチルダリ シン （70 mg, 0.50 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （88 mg, 0.65 mmol) 、 1_ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド 塩酸塩 （134 mg， 0.70 mmol) 及び -メチルモルホリン (O.ll mL, 1.00 mmol) より化合物 125 (77 mg, 31¾) を樽た。
Ή-N R (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.17 (s, 6H) , 3.08 (br， 2H) , 3.50-3.58 (m, 8H) ， 7.21 (dd， / = 7.1， 7.1 Hz, 1H), 7.37-7. 6 (m, 1H),, 7.47 (d, J : 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 16.6 Hz, 1H)， 7.64 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.79 (d， / = 8.1 Hz, 2H) , 8.20 (d， / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 418 [ +H] +
実施例 126： ( ) -4- [(イソプチリルァミノ）ァセチル]-卜 {4- [2- (1 -イ ンダ ゾ ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 126)
実施例 5に準じて、 化合物 18 (200 mg, 0.602 mmol) 、 ^メチルモルホリ ン (0.132 niL, 1.20 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （161 mg, 0.842 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾー ルー水和物 （106 mg, 0.783匪 ol) 及び（3-メチルプチリルァミノ）酢酸 （115 mg, 0.722 匪 ol) より得られた粗生成物 （174 mg) を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 80/20) で精製し、 さらに 酢酸ェチル /エタノール混合溶媒にてトリチユレーシヨンすることにより 化合物 126 (105 mg, 37¾) を得た。
'Η -腿 R (300 MHz, DMS0- 6) δ 0.89 (d, /= 6.0 Hz, 6H) , 1.90-2.08 On, 3Η) , 3.25-3.75 (br, 8Η)， 3.80-4.04 (br. s, 2H) , 7.22 (t, /= 6.9 Hz, 1H)， 7.41 (t, / = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 7.8 Hz, 1H)， 7.66 (d, / = 16.8 Hz, 1H)， 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (br, 1H), 8.21 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 13.22 (s, 1H). APCI-MS (m/z)； 474 [M]+
実施例 127： ( ) -4- [(2-メトキシェトキシ）ァセチル] -卜 {4- [2- (1 -ィンダ ゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 127) '
実施例 5に準じて、 化合物 18 (200 mg, 0.602 mmol) 、 -メチルモルホリ ン (0.132 mL, 1.20 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 （161 mg, 0.842 匪 ol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾー ルー水和物 （106 mg， 0.783 mmol) 及び 2 -メトキシェトキシ酢酸 （0.0674 mL, 0.722 mmol) より得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ク ロロホルム/メタノール = 80Z20) で精製することにより化合物 127 (0.011 g， 4¾) を得た。 ， .
'H-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.25 (s， 3Η) , 3.40-3.65 (m, 12H), 4.18 (s, 1H), 7.22 (t, / = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t， / = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d， / = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, / = 16.4 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 16.4 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 7.9 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.6 Hz, 1H), 13.21 (s， 1H).
APCI-MS (m/z)； 449 [M]+
実施例 128： ( ) - 4-エトキシァセチル - 1- {4_[2_(1 -インダゾ一ル _3_ィル） ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 128)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （300 mg, 0.741 mmol), -メチ ルモルホリン (0.163 mL, 1.48 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （199 mg, 1.04 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物 (130 mg, 0.963 mmol) 及びエトキシ酢酸 （0.0700 mL， 0.741 mmol) より得た粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (ク ロロホルム Zメタノール = 90/10) にて精製し、 さらに酢酸ェチル /メタノ ール混合溶媒にて再結晶することにより化合物 128 (62.0 mg, 20¾) を得た。 'H-NMR (300 MHz, DMS0 - 6) δ 1.13 (t, / = 6.9 Hz, 3H) , 3.40-3.65 (br， 8H)， 3. 7 (q, / = 6.9 Hz, 2H) , 4.13 (brs, 2H) , 7.22 (t, / = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t， J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 8.4 Hz, 1H)， 7.65 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 8. l.Hz, 2H), 8.21 (d, 7 - 8.4 Hz, 1H), 13.22 (s, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 419 [M]+
実施例 129： ( ) -4- (3 -ァミノプロピオ二ル）- 1- {4- [2-(1 -ィンダゾ一ル- 3- ィル）ビエル]ベンゾィル }ピペラジン 2塩酸塩 （化合物 129)
実施例 5に準じて化合物 18 (300 mg, 0.90匪 ol)、 3- ( -ブトキシカル ポニルァミノ）プロピオン酸 （U3 mg, 0.75 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾト リァゾールー水和物 (132 mg, 0.98 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （202 mg, 1.05 mmol) 及び^メチルモル ホリン （0.16mL, 1.50 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00mL) に溶解させ、 4 moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °C にて 40 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化す ることにより化合物 129 (0.11 mg, 24%) を得た。
lH_NMR (270 MHz, DMS0-i/6) δ 2.70-2.75 (m， 2Η) , 3.01-3.03 (m, 2Η) , 3.56 (br, 8Η)， 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7. 7 (d， / = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d， ゾ = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.62-7： 69 (m, 2H) , 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.20 (d, / = 8.2 Hz, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 404 [M+H] +
実施例 130： ( ) -4 - [(フエ二ルァセチルァミノ）ァセチル] -卜 {4- [2- (1 -ィ ンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン （化合物 130)
実施例 5に準じて、 化合物 18 (366 mg, 0.90匪 ol) 、 フエナセツル酸 （175 mg, 0.90 mmol) 、 卜ヒドロキシ,ベンゾトリアゾールー水和物 （132 mg, 0.98 mmol)、卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（202 mg, 1.05 mmol) 及び -メチルモルホリン （0.16 mL, 1.50 mmol) より化合 物 130 (0.21 mg, 46¾) を得た。
lH-匪 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 3.56 (br, 10H)， 3.99-4.00 (m， 2H)， 7.18-7.33 (m， 6H), 7.38-7.41 (m, 1H)， 7.45 (d， / - 8.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, / = 16..6 Hz, 1H), .7.65 (d, / = 16.6 Hz, 1H) , 7.80 (d， / = 8.4 Hz, 2H) , 8.16 (t, ゾ = 5.4 Hz, 1H)， 8.21 (d， / =' 8.4 Hz, 1H) 13.2 (br, 1H). APCI-MS (m/z)； 508 [M+H] +
実施例 131： 4- (2-ァミノ- 2-メチルプロピオ二ル）- 1- {4- [2 -（1 -インダ 'ゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペラジン 2塩酸塩 （化合物 131)
実施例 5 に準じて化合物 18 (300 mg, 0.90 mmol) 、 2- ( /er/-ブトキシカ ルポニル）ァミノ- 2 -メチルプロピオン酸 （153 mg, 0.75 mmol) 、 1 -ヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物 （132 mg, 0.98 mmol) 、 卜ェチル - 3- (3_ ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （202 mg, 1.05 mmol) 及び -メチルモルホリン (0.16 mL, 1.50 mmol) より得られた生成物を、 メ夕ノ ール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 t:にて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 ァセト ンで結晶化することにより化合物 131 (0.10 mg, 23%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.57 (br， 6H) , 3.65 (br， 4H) , 4.36 (br， 4H) , 7.22 (dd, / = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (dd， / = 8.4， 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d， / = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, / = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, ' / = 16.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 8.21 (d， J = 8..4 Hz, 1H), 8.27 (br, 2H) .
APCI-MS (m/z)； 418 [M+H]+
実施例 132： ( ) _4_ジメチルカルバモイルァミノ- 1- {4- [2_(1 -インダゾー ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピペリジン （化合物 132)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ —ル- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （200 mg, 0.76 mmol) 、 1， 1-ジメチル- 3- (ピ ペリジン- 4-ィル）ゥレア (0.20 ml, 1.14 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ卜リ ァゾ一ルー水和物 (133 mg, 1.00 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （204 mg， 1.06 mmol) 及び^メチルモルホ リン （0.18 mL， 1.66 mmol) より得られた粗生成物を酢酸ェチルで結晶化す ることにより化合物 132 (195 mg, 62¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.38 (br, 2H) , 1.75 (br, 2H) , 2.77 (s, 6H) , 3.02 (br, 2H), 3.69 (br, 2H) , 4.30 (br, 1H), 6.01 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.41 (ni， 1H), 7.45 (d， 2H, / = 8.4 Hz), 7.53 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 7.80 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.21 (d， / = 8.4 Hz, 1H) 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z)； 418 [M+H] +
実施例 134 : ( ) - 4- {4_[2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 1- (2-メトキシェチル）ピぺラジン- 2-オン塩酸塩 （化合物 134)
実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (ゾ - インダゾール- 3-ィル）ピエル]安息香酸 (50.0 mg， 0.189 mmol) 、 ^メチル モルホリン （0.0415 mL, 0.378 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （50.7 mg， 0.265 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾ卜リアゾールー水和物 (33.2 mg, 0.246 mmol) 及び 1- (2-メトキシェチル) ピぺラジン- 2-オン （44.8 mg， 0.284 mmol) より得られた粗生成物を塩化水 素一酢酸ェチル溶液 （4 mol/L, 0.236 mL) で処理することにより化合物 134
(10.0 mg, 12¾) を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0-i6) d 3.26 (s, 3H) , 3.40-3, 55 (m, 4H) , 3.60-4.20 (bL, 6H), 7.22 (t, / = 7.0 Hz, 1H)， 7.40 (t， / = 7.0 Hz, 1H)， 7.48 (d, / = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d， / = 17.0 Hz, 1H), 7.56 (d， / = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, ■/ = 17.0 Hz, 1H), 7.81 (d， / = 7.4 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 7.6 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 405 [M+H] +
実施例 135 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 4- [2-ォキソ -2- (イソプロピルアミノ）ェチル]ピぺラジン 2 塩酸塩 （化 合物 135)
実施例 1 の工程 7に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ )- 4- [2- (1 - インダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]安息香酸 （200 mg, 0.757 mmol) 、 ^メチル モルホリン （0.166 mL, 1.51 mmol) 、 1_ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド塩酸塩 （203 mg, 1.06 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾト リアゾ一ルー水和物 （133 mg, 0.984 mmol) 及び -イソプロピル- 2- (ピペラ ジン-卜ィル）ァセトアミ ド （210 mg, 1.14 mmol) より得られた粗生成物を シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー (クロ口ホルム Zメタノ一ル = 80/ 20) で精製し、 さらに 4 mol/L塩化水素一酢酸ェチル溶液 （0.665 mL) で処 '理することにより化合物 135 (99.7 mg, 26%) を得た。 ' ^-NMR (300 MHz, , DMS0— 6) δ 1.10 (d, / = 6.9 Hz, 1H), 3.20-3.65 (br， 8H) , 3.95 (s, 2H)， 4.03 (q, / = 6.9 Hz, 1H) , 7.41 (t， / = 7.8 Hz, 1H)， 7.50 (d, / = 8.4 Hz, 2H)， 7.56 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.58 (d, ゾ = 8.1 Hz, 1H)， 7.67 (d, / = 16.5 Hz, 1H)， 7.82 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.22 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 8.67 (d, / = 7.5 Hz, 1H), 10.61 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 432 [M+H]+
実施例 136 : ( ) -4-(3-ヒドロキシ -2-ヒドロキシメチル -2_メチルプロピオ 二ル）-卜 {4- [2-(1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン 塩酸塩 （化合物 136)
実施例 5 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （300 mg, 0.741 mmol) 、 -メ チルモルホリン (0.163 mL, 1.48 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノ プロピル）カルポジイミド塩酸塩 （199 mg, 1.04 mmol) 、 1-ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物 (130 mg, 0.963 mmol) 及び 3-ヒドロキシ- 2-ヒド 口キシメチル- 2-メチルプロピオン酸 （99.4 mg， 0.741 mmol) より得られた 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノー ル = 80/20) で精製し、 さらに 10% 塩化水素一メタノール溶液 （0.932 mL) で処理した後、 アセトンでトリチユレ一シヨンすることにより化合物 136
(10.0 mg, 3%) を得た。
-丽 R (300 MHz, DMS0- 6) δ 3.17 (brs, 3H) , 3.60-3.85 (br, 4H) , 4.00-4.45 (br, 8H)， 7.22 (t, / = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, / = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (d, / = 16.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.5 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8. Hz, 2H) , 8.21' (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 9.14 (br. s, 1H).
実施例 137 : ( ) -4- [4- (ァセチルァミノ）プチリル] -卜 {4- [2- (1 -インダゾ —ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 137)
実施例 5に準じて、 化合物 18 の 2塩酸塩 （200 mg, 0.49 mmol) 、 4-ァセ チルァミノ酪酸 （72 mg, 0.49 匪 ol) 、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールー 水和物 （87 mg, 0.64 mmol) , 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジィミド塩酸塩（133 mg, 0.69 mmol)及び -メチルモルホリン（ .11 mL, 0.98 mmol) より化合物 137 (0.12 mg, 52¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ） δ 1.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 2.31-2.34 (m, 2H)， 3.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.51 (br, 8H) , 7.22 (dd, /= 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m， 1H)., 7.45 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d， / = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d，. / = 16.8 Hz, 1H)， 7.80 (d， / = 8.4 Hz, 2H)， 8.21 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 13.2 (br, 1H) . ESI- MS (m/z)； 460 [M+H] + ,
実施例 138： ( ) -4- Fァセチル- メチルァミノァセチル） -卜 {4- [2-(1 -ィ ンダゾ一ル -3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 138)
実施例 5 に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （300 mg, 0.741 mmol) 、 -メ チルモルホリン (0.163 mL, 1.48 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノ プロピル;)カルポジイミド塩酸塩 （199 mg, 1.04 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾ リァゾ一ルー水和物 (130 mg, 0.963 mmol) 及び ァセチルサルコシン (77.7 mg, 0.593 mmol) より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 90Z10) で精製し、 さらに酢酸 ェチル /メタノール混合溶媒にてトリチユレ一シヨンすることにより化合 物 138 (54.8 mg, 25%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0— 6) δ 2.02 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.42-3.60 (br, 8H), 4.18 (s， 2H), 7.22 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, / = 7.6 Hz, 1H)， 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.56 (d， / = 8.1 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 13.21 (s, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 446 [M]+
実施例 139 : ( ) -4-{4_[2- (1 -インダゾール - 3_ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 1- (シクロプロピル）ピぺラジン- 2， 6-ジオン （化合物 139)
実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -インダゾ ール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （150 mg, 0.57 mmol) 、 1,- (シクロプロピル） ピぺラジン- 2, 6 -ジオン （100 mg, 0.86 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物 (100 mg, 0.74 mmol) 、 1-ェチル _3- (3-ジメチルアミノプ 口ピル）カルポジイミド塩酸塩 （153 mg, 0.80 ramol) 及び^メチルモルホリ ン （0.13 niL， 1.14 mmol) より化合物 139 (64 mg, 28¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - ） 6 0.57-0.64 (m, 2H) , .0.86-0.94 (m, 2H) , 2.43-2.49 (m, 1H)， 4.44 (br, 4H) , 7.23 (dd, / = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.56· (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.83 (d， / = 8.2 Hz, 2H)， 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 401 [M+H]+
実施例 140： ( -（ ) -4- [(ピロリジン- 2-ィル）力ルポニル] -卜 {4- [2- (1 -ィ ンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化合物 140)
実施例 5に準じて化合物 18の.2塩酸塩 （100 mg, 0.25 mmol) 、 N-(tert- ブトキシカルポ二ル）- L-プロリン (53 mg, 0.25 腿 ol) 、 1 -ヒド ロキシベン ゾトリアゾールー水和物 (43 mg, 0.33 mmol) 、 1了ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （66 mg, 0.35 mmol) 及び ^メチルモ ルホリン （0.06 mL, 0.50 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （ 1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和重曹 水と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物をアセトンで結晶化する ことにより化合物 140 (21 mg, 20%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0_i/6) δ 1.85-1.91 (m, 4H) , 2.32-2.36 (m， 2H), 3.14-3.21 (m, 4H) , 3.57 (br, 4H) , 4.52 (br, 1H), 7.22 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, / = 8.2, 8.2 Hz, 1H)， 7.47 (d, / = 8.2 Hz， 2H) , 7.53 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 16.6 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.6 Hz, 1H)， 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H). APCI-MS (m/z)； 430 [M+H]+
実施例 141 : ( ) -4- {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}- 1-(2-メトキシェチル）ピぺラジン - 2， 6-ジオン （化合物 141) 実施例 5 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2-(1 -インダゾ —ル -3-ィル）ビニル]安息香酸 （200 mg, 0.76 mmol) 、 1_(2-メトキシェチ ル）ピペラジン- 2， 6 -ジオン （200 mg, 1.14 mmol) 、 卜ヒドロキシベンゾト リアゾールー水和物 （134 mg, 0.99 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （204 mg， 1.06 mmol) 及び^メチルモル ホリン （0.17 mL, 1.52 mmol) より化合物 141 (155 mg, 49%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.23 (s， 3H) , 3.41 (t, /= 6.3- Hz, 2H)， 3.8 (t, /= 6.3 Hz, 2H), 4.51 (br, 4H) , 7.23 (dd， / = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (dd， / = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7. 9 (d, / = 8.1 Hz, 2H)， 7.56 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 8.22 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z)； 419 [M+H] +
実施例 142： ( ) -4- [(ピペリジン- 4-ィル）力ルポ二ル]- 1_{4-L2- ( -インダ ゾール -3-ィル）ビエル]ベンゾィル}ピペラジン 2塩酸塩 （化合物 142) 実施例 5に準じて化合物 18の 2塩酸塩 （200 mg, 0.49 mmol) 、 イソニぺ コチン酸 -ブチルエステル （122 mg, 0.49 mmol) 、 卜ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ルー水和物 (86 mg, 0.64 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （132 mg, 0.69 mmol) 及び -メチルモ ルホリン （0.1 mL， 0.98 mmol) より得られた生成物を、 メタノール （2.00mL) に溶解させ、 4 moL/L塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 にて 30 分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 アセトンで結晶化す ることにより化合物 142 (0.09 mg, 41%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, 薦 0- 6) δ 1.76 (br, 6H) , 2.94 (br, 2H), 3.25-3.63 (m， 9H), 7.22 (dd， / = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, / = 7.4, 7.4 Hz, 1H)， 7.46 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, / = 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, / = 16.8 Hz, 1H)， 7.66 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.83 (br, 1H，）.
ESI-MS (m/z)； 444 [M+H]+ , 実施例 143 ： ω-4-[(1-メ チル ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル） 力 ルポ 二 ル]-卜 {4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン (化 '合物 143)
実施例 5に準じて、 化合物 18の 2塩酸塩 （200 mg, 0.49 mmol) 、 1-メチ ルピペリジン -4-カルボン酸 （70 mg, 0.49 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾト リァゾールー水和物 (86 mg, 0.64 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルアミノ プロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （132 mg, .0.69 mmol) 及び^メチルモルホ リン （0.10 mL， 0.98 mmol) より化合物 143 (0.02 mg, 9%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.58- 1.59 (m, 4H) , 1.91 (br， 2H) , 2.15 (s, 3H)， 2.76-2.80 (m, 2H) , 3.51 (br, 9H) , 7.22 (dd， / = 7.7,. 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, / = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7. , 55 (d， / = 16.6 Hz, 1H), 7.65 (d， ゾ = 16.6 Hz, 1H)， 7.80 (d, ゾ = 8.4 Hz, 2H) , 8. 1 (d, ゾ = 8.4 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H) . ESI- MS (m/z)； 458 [M+H]+
実施例 144 ： (E) -4- [N, N-ジ （2-ヒ ド ロキシェチル） ア ミ ノ アセチ ル 1-卜 {4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン 2塩 酸塩 （化合物 144)
実施例 5 に準じて、 化合物 18 (D 2塩酸塩 （150 mg, 0.370 mmol) 、 -メ チルモルホリン （0.0812 mL， 0.740 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （99.3 mg， 0.370 mmol) 、 卜ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ルー水和物 （64.9 mg， 0.481 mmol) 及びジ（ヒドロキシェ チル）ァミノ酢酸 （60.4 mg, 0.370 匪 ol) より得られた粗生成物を C- 18 力 ラムクロマトグラフィー (水 Zメタノール' =67 33)で精製し、さらに 10%塩 化水素一メタノール溶液 （0.775 mL) で処理し、 酢酸ェチルでトリチュレー シヨンすることにより化合物 144 (43.5 mg, 21¾) を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0- 6) δ 2.72-7.76 (brm, 2H) , 3.20-3.25 (brm, 4H) , 3.22-3.26 (brm, 4H) , 3.60-3.80 (br, 8H)， 7.21 (t, / = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d， / = 7.8 Hz, 2H) , 7.54 (d, / = 18.6 Hz, 1H), 7.56 (d， / = 9. Hz, 1H), 7.65 (d, / = 18.6 Hz, 1H), 7.80 (d, / = 7.8 Hz, 2H), 8.20 (d, / = 9.4 Hz, 1H), 8.94 (br. s, 1H).
ESI - MS (m/z)； 417 [M-C2H402] +
実施例 145 ： ω-4-['(1-メ チル ピ ロ リ ジ ン - 2 -ィ ル） 力 ルポ二 ル]- 1- {4-[2-(1 -ィンダゾール- 3-ィル)ピニル]ベンゾィル }ピぺラジン （化 合物 145)
実施例 1の工程 1に準じて、 化合物 18 (83 mg, 0.25 mmol) 、 -メチルプ 口リン 1水和物 （44 mg， 0.30 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1 水和物 (110 mg, 0.83 mmol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力 ルポジィミド塩酸塩（160 mg, 0.85 mmol)及び -メチルモルホリン（0.12 mL, 1.10 腿 ol) より、 化合物 145 (97 mg, 87%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.75-2.31 (m， 6H)， 2.38 (s， 3H) , 3.16-3.22 (m， 1H), 3.30-4.00 (m, 8H) , 7.21-7.28 (m, 1H), 7.36-7.42 (m， 1H), 7.43 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 7.50-7.52 (m, 3H) , 7.61 (d, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.02 (d， / = 8.2 Hz, 2H).
APCI-MS (m/z)； 444 [M+H] +
m例 1 6 ： ω-4-[(4-メ チルモルホ リ ン +ィ ル） 力 ルポ二 ル]- 1-{4- [2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル)ビニル]ベンゾィル }ピぺラジン （化 合物 146)
実施例 1 の工程 1 に準じて、 化合物 18 (100 mg, 0.25 mmol) 、 4-メチル モルホリン- 2-カルボン酸塩酸塩 （56 mg, 0.30 mmol) 、 卜ヒドロ.キシベン ゾトリァゾールー水和物 (56 mg, 0.40 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （82 mg, 0.43 匪 ol) 及び -メチルモ ルホリン （0.16 mL, 1.4 mmol) より、 化合物 146 (60 mg, 52%) を得た。 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 2.17-2.27 (m, 1Η), 2.35-2.44 (m, 4H) , 2.67 (brd, /= 11.4 Hz, 1H), 2.90 (brd, /= 11.8 Hz, 1H), 3.30-4.00 (m, 10H), 4.25-4.28 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.36-7.51 (m， 6H) , 7.60 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, / = 8.2 Hz, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 460 [M+H] +
実施例 147 : ( )_4-ヒドロキシ- 1- - [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビュル] (化合物 147)
化合物 18 (0.35 g， 1.1 mmol) をメタノール （2· 1 mL) に溶解し、 31% 過
'酸化水素水 （0.13 g, 1.1 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液 に亜硫酸水素ナトリウム （0.1 g， 0.96 mmol) を加え、 沃化カリウムでん粉 用紙で過酸化水素の消失を確認した後、 析出した結晶を濾取して取り除いた。 減圧下、 濾液の溶媒を留去し、 得られた粗生成物を分取シリカゲルクロマト グラフィ一 [ァミノタイプ化学結合型シリカゲル Chromatorex (登録商標） NH、 富士シリシァ製、 メタノールノクロロホルム = 1Z9] により精製して、 化合物 147 (57 mg, 15¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i/6) 6 2.44-2.52 (m, 4H) , 2.95-3.29 (brm, 4Η) , 7.28 (brt， / = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m， 3H) , 7.60 (d， J = 16.7 Hz, 1H),
7.61-7.63 (m, 1H), 7.70 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.84 (d, 7 - 8.4 Hz, 2H) ,
8.27 (d, / = 8.2 Hz, 1H)， 8.30 (s, 1H), 13.1-13.4 (m, 1H).
APCI-MS (m/z)； 349 [M+H] +
実施例 148： ( )_l-{4- [2- (1 -インダゾ一ル- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル L- 4- ( · -ブチルォキシ力ルポニルァミノ）ピぺラジン (化合物 148) 実施例 1 の工程 1 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 - インダゾール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （66 mg, 0.25 匪 ol) 、 W098/35951 に記載の合成法に準じて合成した 卜（ -ブチルォキシ力ルポニルァミノ） ピぺラジン （60 mg, 0.30 mmol) 、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和 物 （44 mg, 0.32 mmol) 、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）力ルポ ジイミ ド塩酸塩 （71 mg， 0.35 mmol) 及び -メチルモルホリン （55 0.50 mmol) より、 化合物 148 (97 mg, 87¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- ) δ 1.39 (s, 9H) , 2.66-2.82 (m, 4H) , 3.30-3.72 (m, 4H), 7.22 (brt, / = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H) , 7.54 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.79 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 448 [M+H] +
実施例 149 : ( ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル}-4 -アミノピペラジン （化合物 149)
実施例 18に準じて、 化合物 148 (85 mg, 0.19 mmol) 、 メタノール （0.19 mL)及び 10%塩化水素—メタノール溶液（0.38mL)より、化合物 149, (28 mg, 42¾) を得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.46-2.82 (m, 4H) , 3.40-4.00 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 4H) , 7.51 (s， 2H) , 7.59 (brd, / = 8.1 Hz, 2H)， 8.02 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 10..8-12.0 (m, 1H).
APCI-MS (m/z)； 348 [M+H] +
実施例 150 : ( ) -卜 U- [2_(1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベンゾィ ル}-4- (モルホリノカルボニルァミノ）ピぺラジン (化合物 150)
実施例 1 の工程 1 に準じて、 実施例 1 の工程 6で得られた（ ) - 4- [2- (1#- インダゾール- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （68 mg, 0.26 mmol) 、 卜モルホリ ノカルポニルアミノピペラジン (65 mg, 0.30 mmol) 、 1 -ヒドロキシベンゾ トリァゾールー水和物 (46 mg, 0.33 mmol) 、 1 -ェチル -3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジイミ ド塩酸塩 （68 mg, 0.35 mmol) 及び -メチルモル ホ ijン （56 l, 0.51 mmol) より、 化合物 150 (87 mg, 74%) を得た。 Ή-NMR (270 MHz, CD30D) δ 2.69-2.95 (m, 4H) , 3.35-3.39 (m, 4H) , 3.62-3.86 (m, 8H) , 7.22-7.28 (m， 1H)， 7.40-7.47 (m, 3H) , 7.53-7.57 (m, 3H), 7.75 (brd, / = 8.3 Hz, 2H) , 8.12 (d, / = 8.3 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 461 [M+H] +
実施例 151 : ( ) -3-ァミノ- 4- {[4 -（2 -（1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル）ベ ンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }- 3-シクロブテン- 1, 2-ジオン （化合物 151) 工程 1
実施例 18で得られた（ ) - 1 - { 4- [2 - ( 1 -インダゾール- 3-ィル）ビエル]ベン ゾィル }ピペラジン （1.0 g, 2.5 mmol) をメタノール （9.9 mL) に溶解し、 3， 4-ジイソプロポキシ -3-シクロブテン- 1， 2-ジオン （0.69 g, 3,5 mmol) 及 びトリエチルァミン （0.69mL， 4.9mmol) を加え、 室温で 13時間攪拌した。 反応溶液を減圧下で溶媒留去した後に、 得られた粗生成物にエタノールを加 え攪拌し、 析出した結晶を濾取して （ ) - 3- {4_[4- (2_(1 -インダゾール- 3 - ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル}- 4-ィソプロポキ、ン- 3-シクロ ブテン- 1，2-ジオン （0.94 g -， 81%) を得た。 , 工程 2
工程 1で得られた（ ) -3-{4- [4- (2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル）ベン ゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }-4-ィソプロポキシ -3-シクロブテン- 1，2-ジォ ン （87 mg, 0.19 mmol) をメタノール （0.74 mL) 及び DMF (0.5 mL) に溶解 し、 塩化アンモニゥム （100 mg， 1.9匪 ol) 及びトリェチルアミン (0.26mL， 1.9 匪 ol) を加えて、 50 で 4 時間攪拌した。 飽和重曹水を加えて反応を 停止し、 クロ口ホルム （100mLX2) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成 物にメタノール （5mL) を加えて結晶化を行ない、 化合物 151 (16.3 mg, 21%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 3.45-3.90 (m, 8H) , 7.22 (brt, J： 7.5 Hz, 1H)， 7.41 (brt, / = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, / = 8.3 Hz, 2H),' 7.55 (d, / = 16.7 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 10.0 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.7 Hz, 1H)， 7.7_5 (br s， 2H)， 7.81 (d， / = 8.3 Hz, 2H) , 8. 1 (d， / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 426 [M-H]一
実施例 152： ( )- 3 -メチルァミノ- 4-{[4-(2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニ ル）ベンゾィル]ピペラジン- 1-ィル}-3-シクロブテン- 1, 2-ジオン （化合物 152)
実施例 151 の工程 2 に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた ( ) - 3- {4_[4- (2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン -卜ィル }-4_イソプロポキシ -3-シクロブテン- 1, 2-ジオン （120 mg, 0.25 mmol) 、 40% メチルァミン一メタノール溶液 （0.16 mL， 1.9 匪 ol) 及び DMF
(0.99 mL) より、 化合物 152 (112 mg, 100%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMSO- ） δ 3.18 (s， 3H) , 3.50-3.82 (m, 8Η) , 7.19-7.24 (m, 1Η), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.47 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, / = 16.9 Hz, 1H), 7.56 (d, / = 6.7 Hz, 1H)， 7.66 (d， / = 16.9 Hz, 1H), 7.80 (d， / = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d， / = 8.2 Hz, 1H) .
APCI-MS (m/z)； 442 [M+H] +
実施例 153 : 0 - 3-ジメチルァミノ- 4- {[4- (2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビ ニル）ベンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル } -3-シクロブテン - 1， 2 -ジオン （化合物 153)
実施例 151 の工程 2 ,に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた 3- {4- [4- (2- (1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン -卜ィル }- 4-イソプロポキシ -3-シクロブテン- 1,2-ジオン (110 mg, 0.24 mmol) 、 2.0 mol/L ジメチルァミン一メタノール溶液 （0.90 mL， 1.8 mmol) 及び DMF (0.95 ML) より、 化合物 153 (94 mg, 87%) を得た。，
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - 6) δ 3.17 (s, 6H) , 3.48-3.85 (m, 8H) , 7.20-7.25 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.47 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 9.7 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.6 Hz, 1H)， 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.1 Hz, 1H)， 13.2 (brs, l'H)'.
APCI-MS (m/z)； 456 [M+H] +
実施例 154： ( )- 3_ (ピロリジン - 1_ィル） - 4- {[4_(2- (1 ^ィンダゾール -3 -ィ ル）ビニル）ベンゾィル]ピペラジン-卜ィル }- 3-シクロブテン- 1,2-ジオン (化合物 154)
実施例 151 の工程 2 に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた 0)- 3- U- [4- (2-(1 -ィンダゾール- 3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン - 1-ィル }-4-イソプロポキシ - 3-シクロブテン _1，2-ジオン （100 mg， 0.22 mmol) 、 ピロリジン （O. mL, 1.6 mmol) 及び DMF (0.86 niL) より、 化合 物 154 (97 rag, 93¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- 6) δ 1.84-1.89 (m， 4H) , 3.49-3.91 (m, 12H), 7.19-7.25 (m， 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.57 (d， / = 9.9 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d, ゾ = 8.2 Hz， 2H) , 8.21 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H). APCI-MS (m/z)； 482 [M+H] +
実施例 155 : ( )-3-ピペリジノ- 4- {[4- (2_(1 -インダゾール- 3-ィル）ビニ ル）ベンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }- 3-シクロブテン -1,2-ジオン （化合物 155)
実施例 151 の工程 2 に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた ( )_3- {4- [4- (2- (1 -ィンダゾ一ル -3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン -1 -ィル }-4-イソプロポキシ -3-シクロブテン _1， 2-ジオン （100 mg, 0.22 mmol) 、 ピぺリジン （0.16 mL, 1.6 mmol) 及び DMF (0.86 mL) より、 化合 物 155 (93 mg, 87%) を得た。
'H-NMR (270 MHz， DMS0— ） δ 1.57-1.65 (m, 6H) , 3.47-3； 85 (m, 12H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.38-7.43 (m， 1H),' 7.47 (d， / = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.57 (d, / = 9.7 Hz, 1H), 7.66 (d,. / = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs， 1H). APCI-MS (m/z)； 496 [M+H] +
実施例 156： ( ) -3-モルホリノ -4- {[4 -（2- (1 -ィンダゾ一ル- 3 -ィル）ビニ ル）ベンゾィル]ピぺラジン- 1-ィル }- 3-シクロブテン- 1,2-ジオン (化合物 156)
実施例 151 の工程 2 に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた 3-{4- [4- (2- (1 -ィンダゾール -3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン -1-ィル }- 4-イソプロポキシ -3-シクロブテン _1，2-ジオン （100 mg, 0.21 mmol) 、 モルホリン （0.14 mL, 1.6 mmol) 及び DMF (0.86 mL) より、 化合 物 156 (79 mg, 74%) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 3.57-3.83 (m, 16H)， 7.19-7. 5 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.46 (d, / = 8.2 Hz, 2H)， 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.81 (d, / = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d， / = 8.2 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z)； 498 [M+H]+
実施例 157 : ( ) - 3- (4 -メチルビペラジン - 1_ィル） - 4_{[4_(2-(l -インダゾ —ル- 3 -ィル）ビエル）ベンゾィル]ピペラジン-卜ィルト 3 -シク口プテン - 1, 2-ジオン (化合物 157)
実施例 151 の工程 2 に準じて、 実施例 151 の工程 1 で得られた ( ) -3- {4- [4- (2- (1 -ィンダゾ一ル- 3-ィル）ビニル）ベンゾィル]ピぺラジン -1-ィル }-4-イソプロポキシ -3-シクロブテン- 1, 2-ジオン （100 mg， 0.21 mmol) 、 -メチルピペラジン （0.18 mL， 1.6 mmol) 及び DMF (0.86 mL) よ り、 化合物 157 (49 rag, 45¾) を得た。
'H- MR (270 MHz, DMS0- 6) 6 2.20 (s, 3H) , 2.38-2.42 (ι, 4Η) , 3.52-3.82 (m, 12H), 7.19-7.25 (m， 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.46 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, / = 16.9 Hz, 1H)， 7.57 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, / = 16.9 Hz, 1H)， 7.81 (d, / = 8.1 Hz, 2H) , 8.21 (d, / = 8.2 Hz, 1H). APCI-MS (m/z)； 511 [M+H] +
実施例 158 : ( -（ ) -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ビニル]ベンゾィ ル} - 3_ァミノピロリジン （化合物 158)
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル- 3-ィル）ビニル]安息香酸 （700 mg, 2.65 mmol) 、 ?) - (ピロリジン- 3 -ィ ル）力ルバミン酸 -ブチルエステル （740 mg， 3.98 mmol) 、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾールー水和物 （470 mg, 3.46 mmol) 、 卜ェチル - 3-(3 -ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （710 mg， 3.72 mmol) 及び - メチルモルホリン (0.608 mL, 5.32 mmol) より得られた生成物を、 メタノ ール （1.5 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素一メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 60分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に 飽和炭酸力リゥム水溶液と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物を 酢酸ェチルで結晶化する;！とにより化合物 158 (506 mg, 58¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0- <6) δ 1.59-1.99 (m， 4H) , 3.08-3.18 (m, 1H)， 3.67-3.78 (m, 4H)， 7.22 (dd, / = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd， / = 7.6， 7.6 Hz, 1H)， 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.64 (d， / = 16.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.21 (d, / = 8.2 Hz， 1H), 13.2 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 333 [M+H] +
実施例 159 : )- U -卜 {4- [2- (1 -インダゾール- 3-ィル）ピニル]ベンゾィ ル}- 3-ァミノピロリジン （化合物 159)
実施例 5 に準じて実施例 1 の工程 6で得られた（ ) -4- [2- (1 -ィンダゾ一 ル -3-ィル）ビニル]安息香酸 （700 mg， 2.65 mmol) 、 （ -（ピロリジン- 3 -ィ ル）力ルバミン酸 /e/ -ブチルエステル （740 g, 3.98 mmol) .、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ルー水和物 （470 mg, 3.46 mmol) 、 1-ェチル - 3-(3 -ジ メチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （710 mg, 3.72 mmol) 及び - メチルモルホリン （0.608 mL, 5.32 mmol) より得られた生成物を、 メタノ ール （1.5 mL) に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素—メタノール溶液 （1.50 mL) を加えて 60 °Cにて 60分間加熱還流した。 .反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣に 飽和重曹水と酢酸ェチルを加え抽出した。 得られた粗生成物.をアセトンで結 晶化することにより化合物 159 (190 mg, - 22¾) を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0-i6) δ 1.59-1.99 (m, 4H) , 3.08—3.18 (m, 1H), 3.67-3.78 (m， 4H), 7.22 (dd, / = 7.6, 7.6 Hz, 1H)， 7.40 (dd， / = 7.6， 7.6 Hz, 1H)， 7.51-7.57 (m, 4H) , 7.64 (d, / = 16.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8. Hz, 2H), 8.21 (d, J : 8.2 Hz, 1H), 13.2 (brs, 1H).
APCI-MS (m/z)； 333 [M+H] +
実施例 160：製剤例 （錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 2 ！) mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素
産業上の利用可能性
本発明により、 抗腫瘍活性等を有するィンダゾ一ル誘導体またはその薬理 学的に許容される塩等が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000120_0001
[式中、 R1は C0NRlaRlb (式中、 Rla及び Rlbは、 同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す か、 または Rl a及び Rlbが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する） または NRl eRl d (式中、 Rl eは置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル を表し、 Rldは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） を 表し、
R2は水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 低級 アルコキシ力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルコ.キシ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 C0NR2aR2b (式中、 R2a及び R2bは、 同一または異なって水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、 または R2a及び R2bが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成する） または NR2eR2d (式中、 R2e及び R2dは、 同一または異なって水 素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルカノィル、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のァリールスルホニルを表 す） を表す] で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る 。
2. R1が C0NRl aRlb (式中、 Rl a及び Rlbは、それぞれ前記と同義である）であり、 R2が水素原子または置換もし <：は非置換の低級アルコキシである請求の範囲 1記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3. R1が NRl eRld (式中、 Rle及び Rldは、 それぞれ前記と同義である） であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲 1記載のィンダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. R1が C0NRlaRlb (式中、 Rl a及び Rlbは、それぞれ前記と同義である）であり、 R2がハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 1 記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5. R1が NRleRld (式中、 Rle及び Rldは、 それぞれ前記と同義である） であり、 R2が水素原子である請求の範囲 1記載のィンダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
6. 請求の範囲 1〜5のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
7. 請求の範囲 1〜5のいずれかに記載のィンダゾール誘導体^たはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
8. 蘼求の範囲 1〜5のいずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
9. 請求の範囲 1〜5のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病治療剤。
10. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する骨髄腫またはリンパ腫治 療剤。
11. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する固形癌の治療剤。
12. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾ一ル誘導体またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する乳癌、子宮体癌、子宮穎癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療 剤。
1 3. 抗腫瘍剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 4. 造血器腫瘍治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載 のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 5. 白血病治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のィ ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 6. 骨髓腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいず れかに記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使 用。
1 7. 固形癌の治療剤の製造のための、 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載の ィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 8. 乳癌、 子宮体癌、 子宮類癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 滕癌、 肺癌、 口頭頸部癌、 骨肉腫、 メラノ —マまたは脳腫瘍による癌の治療剤の製造のための、 請求の 囲 1〜5 のい ずれかに記載のィンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用。
1 9. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 腫瘍の治療方法。
20. '請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 造血器腫瘍の治療方 法。
2 1 . 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 白血病の治療方法。
2 2. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 骨髄腫またはリンパ 腫の治療方法。
2 3. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 固形癌の治療方法。 -
24. 請求の範囲 1〜5 のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 乳癌、 子宮体癌、 子 宮頸癌、 前立腺癌、 膀胱癌、 腎癌、 胃癌、 食道癌、 肝癌、 胆道癌、 大腸癌、 直腸癌、 塍癌、 肺癌、 口頭類部癌、 骨肉腫、 メラノーマまたは脳腫瘍による 癌の治療方法。
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