JP3294616B2 - ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法 - Google Patents

２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法

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JP3294616B2 JP50865997A JP50865997A JP3294616B2 JP 3294616 B2 JP3294616 B2 JP 3294616B2 JP 50865997 A JP50865997 A JP 50865997A JP 50865997 A JP50865997 A JP 50865997A JP 3294616 B2 JP3294616 B2 JP 3294616B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、２−置換アリールピロール、並びにこのよ
うな化合物を含む組成物及び治療方法に関する。
サイトカイン媒介疾患とは、１種以上のサイトカイン
の過剰産生又は非調節の産生が起る疾患又は状態を指
す。インターロイキン−１（IL−１）及び腫瘍壊死因子
（TNF）は、種々の細胞によって産生されるサイトカイ
ンであり、炎症などの、免疫調整及び他の生理的状態に
関与する。
IL−１は種々の生物活性を媒介することが示された
（例えば、Dinarelloら、Rev.Infect.Disease,6,51（19
84）を参照されたい）。IL−１の多数の公知の生物活性
には、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグラ
ンジン又はコラゲナーゼ産生の刺激、好中球の化学誘
引、タンパク質の急性誘導、及び血漿鉄レベルの抑制な
どがある。
IL−１が関与する多数の疾患状態がある。これらの疾
患には、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、エンドトキ
シン血症、中毒性ショック症候群、エンドトキシンによ
って誘導される炎症性反応などの他の急性もしくは慢性
炎症性疾患、又は炎症性腸疾患、結核、アテローム動脈
硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、レイター症
候群、リウマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性
関節炎、及び急性滑膜炎などがある。IL−１活性が糖尿
病及び膵臓β細胞に関連するという証拠も最近示され
た。
過剰又は非調整のTNF産生は、リウマチ性関節炎、リ
ウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び他
の関節炎性疾患；敗血症、細菌性ショック、エンドトキ
シンショック、グラム陰性細菌性敗血症、中毒性ショッ
ク症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺
炎症疾患、珪肺、肺性肉様増殖、骨吸収疾患、再灌流傷
害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、インフルエンザ
などの感染による発熱と筋肉痛、感染もしくは悪性によ
る２次的悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による
２次的悪液質、AIDS関連コンプレックス（ARC）、ケロ
イド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、
及びピレーシスの媒介又は悪化に関与している。
TNFなどのモノカインは、単球及び／又はマクロファ
ージにおけるHIV複製を活性化することが知見されてい
る（Poliら、Proc.Natl.Acad.Sci.,87,782−784（199
0）を参照されたい）。それ故、モノカイン産生又は活
性の阻害は、Ｔ−細胞に関し上記のHIV進行を制限する
助けとなる。TNFはまた、サイトメガロウイルス（CM
V）、インフルエンザウイルス及びヘルペスウイルスな
どの他のウイルス感染に関し種々の役割にも関与してい
る。
IL−６は、免疫系、血液新生及び急性反応を生じさせ
るサイトカインであり、IL−１などに反応して幾つかの
哺乳動物細胞型で産生され、血管小胞性リンパ球増殖な
どの疾患に関連する。
インターロイキン−８（IL−８）は1987年に初めて同
定され特徴付けが行われた走化性因子である。IL−８に
は多数の異なる名前が付けられていた。即ち、好中球誘
引／活性化タンパク質−１（NAP−１）、単球由来好中
球走化性因子（MDNCF）、好中球活性化因子（NFA）、及
びＴ細胞リンパ球走化性因子などである。IL−１と同様
に、IL−８は単核細胞、線維芽細胞、及び内皮細胞など
の幾つかの型の細胞によって産生される。その産生はIL
−１、TNF及びリポ多糖（LPS）によって誘導される。IL
−８はインビトロで幾つかの細胞機能を刺激し、好中
球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球の化学誘引物質であり、
好塩基球からのヒスタミン放出を誘導し、リソゾーム酵
素の放出及び好中球からの呼吸バーストを引起す。IL−
８は、新規のタンパク質合成無くして、好中球表面での
Mac−１（CD11b/CD18）の発現を増加させることが知見
されている。この分野で、サイトカイン抑制性又は拮抗
性化合物、即ち、IL−１、IL−６、IL−８及びTNFなど
のサイトカインを妨害し、阻害し、又は拮抗できる化合
物の必要性が治療のために依然として存在する。
式Ｉを有する化合物は、過剰のIL−８活性を特徴とす
る疾患の治療にも有用である。過剰又は非調整IL−８産
生が疾患の悪化及び／又は発症に関与している多数の疾
患状態がある。このような疾患には、乾癬、炎症性腸疾
患、喘息、心臓及び腎臓再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候
群、血栓症、及び糸球体腎炎などがある。
本発明の化合物は、サイトカイン媒介疾患の治療に使
用される。
発明の概要 本発明は、式Ｉ （式中、 C5-10アリール基又はヘテロアリール基、但し、該アリ
ール基又は該ヘテロアリール基はRaから選択される１〜
３個の基で置換されている； ５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す、但しそ
の原子のうち１〜４個はヘテロ原子であり、そのヘテロ
原子のうち０〜４個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳで
あり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又は１〜
３個のRa基で置換されている； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメ
ンバーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）R
21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20R
23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR20R23;
SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;OCONR20R
23;OCONR20SO2R20C（NR20）NR20R23;CONR20SO2R21及びS
O2NR20CO2R21; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15ア
ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール
及びヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、
アリール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のもの
からなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合に
より置換されている：アリール、ヘテロアリール、O
R20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
（R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR
21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及び
Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20; R2は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシク
リル、但し、該アルキル、アルケニル、アルキニルは、
１〜２個のオキソ又はヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、
SO2、又はNR24から選択される）で場合により中断され
ている；該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテ
ロシクリルは以下のものからなる群から選択した１〜３
個で場合により置換されている；ハロ、ヘテロシクリ
ル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリール、OR20、S
R20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO2NR20R23、SO2
NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR23、NR20CO
2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2
R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20C
O2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R21; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15
アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、
CF3、OCF3、NO2、ヘテロシクリル、CN、Ｓ（Ｏ）R21、S
O2R21、COR20、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CON
R20R23、CO2R20,CONR20R23、CONR20SO2R21及びSO2NR20C
O2R21;但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、及
びヘテロシクリルは以下のものからなる群から選択され
る１〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハ
ロ、CN、アリール、ヘテロアリール、OR20、SR20、NR20
R23、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20CO
R21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20
CONR20R23、NR20C（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、
CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO
2R21、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバー
を表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15ア
ルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリー
ル、但し、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル及びアルキニルは、ハロ、ア
リール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の基
で場合により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバー
を表す:C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキ
ニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、
但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オ
キソ及び／又はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選
択される１〜２個のヘテロ原子によって場合により中断
されている；該アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハ
ロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN、
OR20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR20（（CH2）nO）mR
20（ｎは２〜４、、ｍは整数１〜３を表す）、SR20、NR
20R23、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO2NR20R23、SO2NR20COR
22、SO2NR20CONR20R23、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20C
ONR20R23、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、CONR20R23、C
ONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2
R22、及びOCONR20R23の１〜３個で場合によっては置換
されている； R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15ア
ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシ
クリル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
ル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、ア
リール又はヘテロアリール基で場合により置換されてい
る； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R
23及びSO2R22から選択される； 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が
存在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２
個のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが
結合している原子及び介在原子と組合されて、５〜10個
の原子を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５
〜10個の原子のうち少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ又
はＮから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリ
ルは１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原
子又はＳ原子を場合により含む）によって表される化合
物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
本発明に、式Ｉの化合物及び医薬として許容できる担
体からなる医薬組成物も含まれる。
本発明に、哺乳動物におけるサイトカイン媒介疾患の
治療方法であって、このような治療の必要のある哺乳動
物患者に、該サイトカイン媒介疾患の治療に有効な量の
式Ｉの化合物を投与することを特徴とする該方法も含ま
れる。
本発明に、糖尿病の治療の必要のある哺乳動物患者に
おける糖尿病の治療方法であって、該患者に抗糖尿病有
効量の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする該方法
が含まれる。
発明の詳細な説明 特記されていなければ、以下に記載の用語を用いて、
本発明を本明細書で詳細に説明する。
“アルキル”という用語は、特記されていなければ、
１〜15個の炭素原子を含む、一価のアルカン（炭化水
素）由来の基を指す。それは、直鎖、分岐鎖、又は環式
でありうる。好適な直鎖又は分岐鎖アルキル基には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及び
ｔ−ブチルがある。好適なシクロアルキル基には、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルがある。
アルキルはまた、シクロアルキレン部分を含むか、又
はそれによって中断される直鎖又は分岐鎖アルキル基も
含む。例には、以下の （式中、ｘ＋ｙ＝０〜10、ｗ＋ｚ＝０〜９）がある。
アルキル基のアルキレン及び一価アルキル部分は、シ
クロアルキレン部分に、任意の利用できる結合点で結合
できる。
置換アルキルが存在する場合、これは、各変化基に関
し定義された１〜３個の基で置換された、上記の直鎖、
分岐鎖又は環式アルキル基を指す。
“アルケニル”という用語は、２〜15個の炭素原子と
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐
鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭
素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族性（非
共鳴）炭素−炭素二重結合が存在しうる。好適なアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシ
クロヘキセニルがある。アルキルに関し上記のように、
アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環式部分は二重結合を
含みえ、置換アルケニル基を提供する場合、置換されう
る。
“アルキニル”という用語は、２〜15個の炭素原子と
少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分
岐鎖又は環式の炭化水素基を指す。最大３個の炭素−炭
素三重結合が存在しうる。好適なアルキニル基には、チ
エニル、プロピニル及びブチニルがある。アルキルに関
し上記のように、アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環式
部分は三重結合を含みえ、置換アルキニル基を提供する
場合、置換されうる。
アリールは、芳香族性環、例えばフェニル、置換フェ
ニルなどの基、並びに融合した環、例えばナフチルなど
を指す。従って、アリールは、少なくとも６個の原子を
有する少なくとも１個の環を含み、その中に最大10個の
原子を含み、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）三重結
合を有する、最大２個のこのような環が存在する。好適
なアリール基はフェニル及びナフチルである。同様にア
リール基は下記のように置換されうる。好適な置換アリ
ールには、１個又は２個の基で置換されたフェニル及び
ナフチルがある。
合計１〜４個の基が 結合しているように、Raから選択される１〜３個の基で
置換された５〜10員のアリール又はヘテロアリールを表
す。好適な フェニル及びナフチルである。
“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１個の
ヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含み、炭素原子又は窒素原
子が結合点であり、別の１個の炭素原子が場合によって
はＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で置換されてい
て、別の１〜３個の炭素原子が場合によっては窒素ヘテ
ロ原子で置換されている、５個又は６個の環原子を有す
る単環芳香族炭化水素基、又は８〜10個の原子を有する
二環芳香族基を指す。ヘテロアリール基は場合によって
は最大３個の基で置換されている。
従って、ヘテロアリールには、１個以上のヘテロ原子
を含む。芳香族基及び部分的芳香族基が含まれる。この
タイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジ
ン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジ
ン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジ
ン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンである。
５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す。１〜３
個の原子はＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であ
る。更に、別の最大３個の窒素原子、及び別の０〜１個
のＯ又はＳが存在しうる。ヘテロアリール基は、非置換
でも、最大３個のRa基で置換されていてもよい。HAr
は、プリニル、イミダゾリル又はイミダゾピリジンであ
る場合（その場合、窒素原子又は炭素原子に結合しう
る）を除いて炭素結合である。
よって表される好適なヘテロアリール基は以下のようで
ある：ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、
イミダゾピリジル及びピリミジニル。
“ヘテロシクロアルキル”及び“ヘテロシクリル”と
いう用語は、環内の炭素原子の一つが、Ｏ、Ｓ、SO、SO
2又はＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、
最大３個の別の炭素原子が場合によってはヘテロ原子で
置換えられうる、シクロアルキル基（非芳香族性）を指
す。
ヘテロシクリルは炭素又は窒素結合である。炭素結合
であり、窒素を含む場合、窒素はR24によって置換され
うる。ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピペリ
ジン−２−オンイルなどである。
“TNF媒介疾患又は疾患状態”という用語は、TNFそれ
自体の産生、又はIL−１もしくはIL−６など（これらに
限定されない）の放出される別のモノカインを誘導する
TNFによって、TNFが機能する任意の、及び全ての疾患状
態を指す。それ故、例えば、IL−１が主要成分であり、
その産生又は作用が、TNFに反応して悪化するか、分泌
される疾患状態は、TNFによって媒介される疾患状態と
考えられる。
本明細書で使用する“サイトカイン”という用語は、
細胞の機能に影響を与える任意の分泌ポリペプチドを意
味し、それは、免疫、炎症反応又は造血反応における細
胞相互作用を調節する分子である。サイトカインには、
モノカインやリンホカインがあるが（それらに限定され
ない）、それらに関らず細胞がそれらを産生する。サイ
トカインの例には、インターロイキン−１（IL−１）、
インターロイキン−６（IL−６）、インターロイキン−
８（IL−８）、腫瘍壊死因子α（TNF−α）、及び腫瘍
壊死因子β（TNF−β）がある（それらに限定されな
い）。
“サイトカインに拮抗・妨害する量、又はサイトカイ
ン抑制量”という用語によって、過剰又は非調整のサイ
トカインの産生又は活性によって悪化するか、又は引起
される疾患状態の予防又は治療処置のために、患者に与
えるときに、サイトカインのインビボ活性レベルを正常
又は正常以下のレベルまで減少させる、式Ｉの化合物の
量を意味する。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含みえ、
ラセミ体及び光学活性体で存在しうる。これらの化合物
の全ては、本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書中で、以下の略語を以下の意味で使用する。
本発明の化合物の一サブセットは、式Ｉの化合物 フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フ
ラニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択
される一メンバーを表す）に関する。このサブセット内
では、他の変化基の全ては、最初に定義された通りであ
る。
本発明の化合物の別のサブセットは式Ｉの化合物（Ra
は、ハロ、CN、R21、OR23、CO2R23及びCONR20R23からな
る群から選択される）に関する。このサブセット内で
は、他の変化基の全ては、最初に定義された通りであ
る。
本発明の別のサブセットは式Ｉの化合物 ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、ピリミ
ジニル及びイミダゾピリジルからなる群から選択される
一メンバーを表す）に関する。このサブセット内では、
他の変化基の全ては、最初に定義された通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、式Ｉの化合物
（R1は、Ｈ、C1-15アルキル及び最初に定義された置換C
1-15アルキルからなる群から選択される一メンバーであ
る）に関する。このサブセット内では、他の変化基の全
ては、最初に定義された通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、R2が以下の群の
一つから選択される一メンバーを表す式Ｉの化合物に関
する： ａ）オキソ又はNR24によって場合によって中断され、以
下のものからなる群から選択される１〜３個の基によっ
て場合によって置換されている−C1-7直鎖又は分岐鎖ア
ルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、
ヘテロアリール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、
SO2R23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR
20R21、NR20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R
20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R
21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及び
OCONR20R21; ｂ）オキソ又はNR24によって場合によって中断され、以
下のものからなる群から選択される１〜３個の基によっ
て場合によって置換されている−C4-7−シクロアルキ
ル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテ
ロアリール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R
23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR
20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（N
R20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20S
O2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R
21; ｃ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシル−C2-6−アルキル：ハロ、ヘテ
ロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリール、OR
20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO2NR
20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR23、
NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR
20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、S
O2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R21; ｄ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシル−C4-7−シクロアルキル：ハ
ロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリ
ール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO
2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR
23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR
20R21; ｅ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシルアミノ−C2-6−アルキル：ハ
ロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリ
ール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO
2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR
23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR
20R21; ｆ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシルアミノ−C4-7−シクロアルキ
ル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテ
ロアリール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R
23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR
20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（N
R20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20S
O2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R
21。
ピロールへの結合点は、ａ〜ｆに記載のものの左手側か
らである。このサブセット内では、他の全ての変化基は
最初に定義した通りである。
本発明の化合物の別のサブセットは、R3が、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; からなる群から選択されるメンバーを表すことを特徴と
する式Ｉの化合物に関する。
このサブセット内では、他の全ての変化基は最初に定義
した通りである。
本発明の化合物の好適なサブセットは、 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； Raは以下のものからなる群から選択されるメンバーを表
す：ハロ、CN、R21、OR23、CO2R23及びCONR20R23; 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）ピリミジニル、及び ｆ）イミダゾピリジン； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）非置換であるか、又は以下のものからなる群から選
択される１〜３個の基で置換されているC1-15アルキ
ル：アリール、ヘテロアリール、OR20、SR20、Ｎ
（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N（R20）２、SO2
NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR21、NR20CO
2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2
R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20C
O2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及びＣ（Ｏ）OCH2OC
（Ｏ）R20; R2は以下のものからなる群から選択される： ａ）オキソ又はNR24によって場合によって中断され、以
下のものかならる群から選択される１〜３個の基によっ
て場合によって置換されている−C1-7直鎖又は分岐鎖ア
ルキル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、
ヘテロアリール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、
SO2R23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR
20R21、NR20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R
20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R
21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及び
OCONR20R21; ｂ）オキソ又はNR24によって場合によって中断され、以
下のものかならる群から選択される１〜３個の基によっ
て場合によって置換されている−C4-7シクロアルキル：
ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロア
リール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、
SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20CO
R23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（N
R20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20S
O2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R
21; ｃ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものかならる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシル−C2-6−アルキル：ハロ、ヘテ
ロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリール、OR
20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO2NR
20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR23、
NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR
20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、S
O2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R21; ｄ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものかならる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシル−C4-7−シクロアルキル：ハ
ロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリ
ール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO
2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR
23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR
20R21; ｅ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシルアミノ−C2-6−アルキル：ハ
ロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリ
ール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO
2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR
23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR
20R21; ｆ）アルキル部分がオキソ又はNR24によって場合によっ
て中断され、以下のものからなる群から選択される１〜
３個の基によって場合によって置換されている−C1-4−
アルキル−アミノアシルアミノ−C4-7−シクロアルキ
ル：ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテ
ロアリール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R
23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR
20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（N
R20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20S
O2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R
21; R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; であることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。
式Ｉの最適化合物のサブセットは、 は以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェ
ニル、 ｘ）４−モルホリニル−フェニル、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミタゾ［4,5−ｂ］ピリジル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ａ）イソプロピル、 ｂ）tert−ブチル、 ｃ）フェネチル、 ｄ）ベンジル、 ｅ）２−アミノ−2,2−ジメチルエチル、 ｆ）４−アミノメチルベンジル、 ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イ
ル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｎ）イソブチル、 ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−
４−イル、 ｐ）Ｎ−モルホリニルメチル、 ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、 ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN） である場合、得られる。
式Ｉの最適化合物の別のサブセットは、 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェ
ニル、 ｘ）４−モルホリニル−フェニル、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミタゾ［4,5−ｂ］ピリジル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はC1-15アルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ａ）イソプロピル、 ｂ）tert−ブチル、 ｃ）フェネチル、 ｄ）ベンジル、 ｅ）２−アミノ−2,2−ジメチルエチル、 ｆ）４−アミノメチルベンジル、 ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イ
ル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｎ）イソブチル、 ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−
４−イル、 ｐ）Ｎ−モルホリニルメチル、 ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（メチル）−ピペリジン−４−イル−メチル、 ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN） である場合、得られる。
本発明の化合物の別のサブセットは、式Ｉ （式中、 Raから選択される１〜３個の基によって置換されてい
る、C5-10アリール基又はヘテロアリール基； ５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す、但しそ
の原子のうち１〜３個はヘテロ原子であり、そのヘテロ
原子のうち０〜３個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳで
あり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又は１〜
３個のRa基で置換されている； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメ
ンバーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）R
21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20COR21;NR20CONR20R
23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR20R23;
SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;SO2NR20CO
2R21;OCONR20R23;OCONR20SO2R20、及びＣ（NR20）NR20R
23; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15ア
ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール
及びヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、
アリール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のもの
からなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合に
より置換されている：アリール、ヘテロアリール、O
R20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
（R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CON（R20）２、NR20
COR21、NR20CO2R21、NR20CON（R20）２、Ｎ（R20）Ｃ
（NR20）NHR20、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO
2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCON（R20）２、OC
ONR20SO2R21、Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20及びOCONR
20R23; R2は以下のものからなる群から選択される:O、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）、SO2、又はNR24から選択される１〜２個のヘテ
ロ原子で場合により中断されている、C1-15アルキル、C
2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシクリル；
該アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロシクリ
ルは以下のものからなる１〜３個で場合により置換され
ている：ハロ、アリール、ヘテロアリール、OR20、S
R20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO2N（R20）
２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON（R20）２、NR20COR22、
NR20CO2R22、NR20CON（R20）２、Ｎ（R22）Ｃ（NR22）N
HR22、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2R
22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15
アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、
CF3、NO2、及びヘテロシクリル；但し、該アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、及びヘテロシクリルは以下のも
のからなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合
により置換されている：ハロ、CN、アリール、ヘテロア
リール、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R
22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON（R20）
２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON（R20）２、NR22C
（NR22）NHR22、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO
2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、及
びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバー
を表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15ア
ルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリー
ル、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル
は、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択される
１〜３個の基で場合により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバー
を表す:O、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択される
１〜２個のヘテロ原子によって場合によっては中断され
ている、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
キニル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリ
ールは以下のものからなる１〜３個で場合によっては置
換されている：ハロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテ
ロアリール、CN、OR20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR
20（（CH2）nO）mR20（ｎは２〜４、ｍは整数１〜３を
表す）、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO
2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON（R20）２、NR
20COR22、NR20CO2R22、NR20CON（R20）２、NR22C（N
R22）NHR22、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO2R22、NR
20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OCONHR20R
23及びOCON（R20）2; R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15ア
ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシ
クリル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
ル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、ア
リール又はヘテロアリール基で場合により置換されてい
る； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R
23及びSO2R22から選択される； ｎは１〜4; ｍは１〜4; 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が
存在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２
個のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが
結合している原子及び介在原子と組合されて、５〜10個
の原子を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５
〜10個の原子のうち少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ又
はＮから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリ
ルは１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原
子又はＳ原子を場合により含む）によって表される化合
物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
本発明の化合物の別のサブセットは、 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、及び ｅ）イミダゾピリジニル； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換されているアルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ａ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ又はNR23によって場合によっては置換されている
−C1-7−アルキル、 ｂ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ又はNR23によって場合によっては置換されている
−C4-7−シクロアルキル、 ｃ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ又はNR23によって場合によっては置換されている
−C1-4−アルキル−アミノアシル−C2-6−アルキル、 ｄ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ、NR23又はNR24によって場合によっては置換され
ている−C1-4−アルキル−アミノアシル−C4-7−シクロ
アルキル、 ｅ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ又はNR23によって場合によっては置換されている
−C1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−C2-6−アルキ
ル、 ｆ）１個の窒素原子によって場合によっては中断され、
オキソ、NR23又はNR24によって場合によっては置換され
ている−C1-4−アルキル−アミノアシルアミノ−C4-7−
シクロアルキル；但し、ピロールへの結合点はａ〜ｆに
記載のものの左手側からである； R3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、又は ｄ）CO2R20） であることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。
本発明の化合物の更に別のサブセットは、 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル、 ｇ）チオフェン−３−イル、 ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）3,4−ジクロロフェニル、及び ｒ）３−ヒドロキシフェニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニル）、及び ｉ）４−（３−メチルピリジル）； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ａ）イソプロピル、 ｂ）tert−ブチル、 ｃ）フェネチル、 ｄ）ベンジル、 ｅ）２−アミノ−2,2−ジメチルエチル、 ｆ）４−アミノメチルベンジル、 ｇ）グリシルアミノメチル、 ｈ）（Ｌ）−アラニルアミノメチル、 ｉ）２−アミノ−2,2−ジメチルアセチルアミノメチ
ル、 ｊ）N,N−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルアミノメチル、 ｋ）３−ピペリジンカルボニルアミノメチル、 ｌ）４−ピペリジンカルボニルアミノメチル、 ｍ）ピペリジン−４−イル、 ｎ）ピペリジン−３−イル、 ｏ）ピロリジン−３−イル、 ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン
−４−イル、及び ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、及び ｄ）Br） であることを特徴とするサブセットＡの式Ｉの化合物に
関する。
式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩には、例えば
非毒性の無機酸又は有機酸から形成される、式Ｉの化合
物の通常の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩がある。
例えば、このような通常の非毒性塩には、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、
硝酸などから得られる塩、及び有機酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ
マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造
される塩がある。
本発明の医薬として許容できる塩は、通常の化学方法
によって、塩基性部分又は酸性部分を含む式Ｉの化合物
から合成できる。一般的に、適切な溶媒中、又は溶媒の
種々の組合せ中で、遊離塩基又は遊離酸を化学量論量又
は過剰の所望の塩形成無機又は有機の、酸又は塩基と反
応させて塩は製造できる。
本発明の化合物は不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、
ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在
しうるが、光学異性体を含む全ての可能な異性体は本発
明に含まれるものとする。
本発明は、サイトカインの産生又は活性の拮抗又は阻
害の必要のある哺乳動物における該拮抗又は阻害の方法
であって、サイトカイン産生又は活性を拮抗又は阻害す
るための有効量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与し
て、サイトカイン産生又は活性を正常レベルに下方調整
し、又はある場合には正常以下のレベルに調整し、疾患
状態の軽減又は予防を特徴とする該方法に関する。
式Ｉの化合物は、過剰又は非調整サイトカイン産生、
より詳細には、単球及び／又はマクロファージなど（こ
れらに限定はされない）のこのような哺乳動物細胞によ
って産生される、IL−１、IL−６、IL−８又はTNFによ
って悪化するか、又は引起される、哺乳動物における疾
患状態の予防用又は治療用の医薬の製造に使用できる。
式Ｉの化合物は、IL−１、IL−６、IL−８及びTNFな
どのサイトカインを阻害し、それ故リウマチ性関節炎、
リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎及び他
の関節炎性状態などの炎症性疾患の治療にも有用であ
る。
式Ｉの化合物は、過剰又は非調整サイトカイン産生又
は活性によって媒介される他の疾患状態を治療するため
に使用できる。このような疾患には、敗血症（例えばグ
ラム陰性細菌敗血症）、殺菌性ショック、エンドトキシ
ンショック、中毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺性肉様増
殖、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流傷害、移植片対
宿主反応、同種移植、インフルエンザなどの感染による
発熱と筋肉痛、感染もしくは悪性化による２次的悪液
質、後天性免疫不全症候群（AIDS）による２次的悪液
質、AIDSと他のウイルス感染、ARC（AIDS関連症候
群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
性大腸炎、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエ
ンザウイルス及びヘルペスゾスターウイルスもしくはヘ
ルペス単純ウイルスＩとIIなどのヘルペスファミリーな
どのピレーシスがあるが、それらに限定されない。
式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎
炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び他の関節炎性疾
患；炎症性関節、皮膚炎、乾癬、又は日焼けなどの炎症
性皮膚状態；結膜炎などの炎症性眼疾患；ピレーシス、
疼痛、及び炎症関連の他の疾患などの炎症の治療のため
に局所使用もできる。
式Ｉの化合物は通常は、式Ｉの化合物と医薬として許
容できる担体からなる医薬組成物として製造される。式
Ｉの化合物は、第２の治療用活性化合物と組合せて投与
することもできる。これらの方法には、所望の組成物に
するために適宜、成分の混合、顆粒化及び圧縮がある。
使用する医薬担体は、例えば固体又は液体でありう
る。固体担体には、乳糖、粉末石膏、砂糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体には、シ
ロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などがある。同
様に、担体には、モノステアリン酸グリセロール又はジ
ステアリン酸グリセロールなど単独で、又はワックスと
の混合したものなどの時間遅延物質がありうる。
種々の医薬製剤を用いることができる。固体剤形を使
用する場合、典型的には組成物は、錠剤、硬ゼラチンカ
プセル、トローチ又はドロップの形態である。固体の量
は広く変るが、好ましくは約0.025mg〜約1gである。液
体剤形を使用する場合、組成物は典型的には、シロッ
プ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、滅菌注射用液
体、又は非水性液体懸濁液の形態である。
式Ｉの化合物は、液体、固体又は半固体の形態で局所
投与もできる。液体には、溶液、懸濁液、及びエマルシ
ョンがある。固体には、粉末、湿布などがある。半固体
には、クリーム、軟膏、ゲルなどがある。
本明細書記載の使用方法のための式Ｉの化合物の量
は、選択される化合物、疾患の種類と程度、及び他の因
子で変る。式Ｉの化合物の代表的局所用量は約0.01mg〜
約1500mgであり、１日に１〜４回、好ましくは１〜２回
投与する。
活性成分だけを未加工の化学物質として投与すること
が可能であるが、それを医薬組成物とすることが好まし
い。活性成分は典型的には約0.001〜約90重量％含まれ
る。
本発明のドロップは滅菌した水性又は油性溶液又は懸
濁液を含みうるし、適切な水溶液に活性成分を溶解し、
場合によっては殺細菌剤及び／又は殺菌類剤及び／又は
他の適当な保存剤を含ませ、場合によっては界面活性剤
を含ませることによって製造できる。次に、得られた溶
液を濾過で清澄化し、適切な容器に移し、容器を密封
し、オートクレーブするか、又は30分関98−100℃に維
持して滅菌することができる。あるいは、溶液を濾過で
滅菌し、無菌技術によって容器に移すことができる。ド
ロップに含ませるのに適した殺細菌剤及び殺菌類剤の例
には、硝酸フェニル水銀もしくは酢酸フェニル水銀（0.
002％）、塩化ベンザルコニウム（0.01％）、及び酢酸
クロロヘキシジン（0.01％）がある。油性溶液の製造に
適した溶媒には、グリセロール、希釈アルコール及びプ
ロピレングリコールがある。
本発明のローションには、皮膚又は眼への施用に適し
たものがある。眼用ローションは、場合によっては殺細
菌剤を含む滅菌水溶液を含みうるし、ドロップ製造方法
と同様の方法で製造できる。皮膚への施用のためのロー
ション又は糊膏は、アルコール又はアセトンなどの、乾
燥促進及び皮膚冷却のための物質、及び／又はグリセロ
ールなどの湿気付与剤又はヒマシ油もしくはピーナッツ
油などの油も含みうる。
本発明のクリーム、軟膏又はペーストは外部施用用の
活性成分の半固体組成物であり、単独の細分形態もしく
は粉末形態中で、又は溶液中もしくは水性か非水性液体
中の懸濁液中で、適切な機械を用いて、脂肪基剤もしく
は非脂肪基剤と活性成分を混合することによって製造で
きる。基剤には、硬、軟、もしくは液体パラフィンなど
の炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴム、ア
ーモンド油・トウモロコシ油・ピーナッツ油・ヒマシ油
・オリーブ油などの天然起源の油、羊毛脂肪もしくはそ
の誘導体、プロピレングリコールもしくはマクロゲルな
どのアルコールと混合したステアリン酸もしくはオレイ
ン酸などの脂肪酸がある。組成物中に、アニオン性、カ
チオン性、又はソルビタンエステルもしくはそのポリオ
キシエチレン誘導体などの非イオン性界面活性剤などの
適切な界面活性剤を導入できる。天然ゴム、セルロース
誘導体、又はシリカなどの無機物質、及びラノリンなど
の他の成分のような懸濁剤も含ませることができる。
本発明の方法は、非経口的に薬剤をデリバーすること
によっても行うことができる。本明細書で使用する“非
経口”という用語には、静脈投与、筋肉投与、皮膚内投
与、及び皮下投与が含まれる。静脈投与形態及び筋肉投
与形態が好ましい。このような投与の適切な投与剤形は
上記のように製造できる。本発明は、式Ｉの化合物を、
鼻内、直腸、経皮、もしくは膣にデリバーすることによ
っても行うことができる。
式Ｉの化合物は吸入によって投与できる。“吸入”に
よって、鼻内吸入投与、肺吸入投与、又は口吸入投与を
意味する。このような投与のための適切な投与剤形に
は、エアロゾル組成物、例えば計量済吸入器などが含ま
れる。
式Ｉの化合物（例えば化合物22及び22a）は化合物１
又はその保護物質を、シアン化カリウムの存在下アセト
フェノン（市販）と反応させて、次に高温でアルキルも
しくはアリールアミン、アンモニア又はそれらの等価物
（酢酸アンモニウム）で処理して製造する。
化合物１を下記のように製造する。ヘテロ芳香族アル
デヒド３をそれらのトリメチルシリルシアノヒドリン４
に変換する。アルデヒド５による脱プロトン化及び反応
によりトリメチルシリル保護ベンゾイン１を得る（Huni
g,S.,Wehner,G.,Chem.Ber.112,2062,1979）。
1,4−ジケトンのアンモニアとの縮合はピロールを生
じさせる（Paal Knor合成）。６などの1,4−ジケトン
を、一般的に酢酸又は四塩化チタンなどの酸触媒の存在
下、アンモニア（又は酢酸アンモニウムなどのアンモニ
アを生じさせる化合物）又は第１級アミンと反応させ
て、式Ｉの化合物を得る（スキームII参照）。適当な基
がピロール環上に存在するように、1,4−ジケトン６を
位置特異的に構築する。
１−アリール−２−ヘテロアリールエタノン７のアル
ファ−脱離基置換ケトン7aによるアルキル化により、1,
4−ジケトン６を得る（Iyer,R.N.,Gopalachari,R.,Ind.
J.Chem.,11,1260（1973）。アルキル化剤7aは以下のよ
うな種々の方法で製造する：ケトンの遊離基又は酸触媒
による臭素化；ケトンエノラートのハロゲン化；アルフ
ァ−ヒドロキシケトンのヒドロキシル基の臭化物、トリ
フレート、トシレート又はメシレートなどの脱離基への
変換）。
ヘテロアリールメチルアニオン８の活性化安息香酸９
（例えば、エスタル、酸塩化物、ニトリル、及びＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルアミド）への添加によってエタノン
７を製造する（Wolfe,J.F.ら、J.Org.Chem.39,2006（19
74）及びKaiser,E.M.ら、Synthesis 705（1975）及びOh
sawa,A.,Chem.Pharm.Bull.,26,3633（1978）を参照）。
化合物７への別のアプローチはアリールトリメチルシ
リル保護シアノヒドリン10のアルキル化による。10のTH
F中のリチウムジイソプロピルアミドによる処理及び脱
離基Ｌによって活性化されたヘテロアリールメチル基の
添加、続いてシリルシアノヒドリン基の酸触媒加水分解
によって、エタノン７を得る（Deuchert,K.,Hertenstei
n,U.,Hunig,S.,Wehner,G.,Chem.Ber.,112,2045（197
9））。
亜鉛及び四塩化チタンの存在下、1,3−ジケトン11の
ニトリル12による還元的交差カップリングにより、式Ｉ
の化合物を生じさせる（Gao,J.Hu,M.,Chen,J.,Yuan,S.,
Chen,W.,Tet Lett.,34,1617（1993））。1,3−ジケトン
11は、４をブロモアセトフェノンによりアルキル化して
製造する（スキームIII参照）。
1,4−ジケトン13は、スキームIVで下記のようにも製
造できる。ヘテロアリールアルデヒド14をメチルケトン
15と縮合させ、α，β−不飽和ケトン16を得る。シアン
化物又はチアゾリウム塩などの触媒の存在下、アリール
アルデヒド17を16と反応させて13を得る（Stetter,H.J.
ら、Heterocyclic Chem.,14,573,1977及びStetter,H.
ら、Organic Reactions,Vol40,407−496）。13のアミン
との縮合により式Ｉの化合物を得る。
あるいは、R2の変化は、R2アルデヒドの、上記ケトン
７から容易に得られるアルケン17bへの付加によって導
入できる。
中間体16を、18のアニオンとヘテロアリールアルデヒ
ド14とのHorner−Emmons反応により製造する。試薬18
は、ブロモケトン19とトリエチルホスファイトとの反
応、又はジエチルメチルホスホネートのリチウム塩とエ
ステル21との反応により製造する。
ニトロ基は、発煙硝酸と無水酢酸の存在下、22（又は
より進んでいない中間体）などの化合物の親電子ニトロ
化によりR3位置（一般的命令）でピロール核に導入され
る。
ハロゲンは、XeF2（R3＝Ｆ）、DMF中のＮ−クロロス
クシンイミド（R3＝Cl）、DMF中のＮ−ブロモスクシン
イミド（R3＝Br）、KI中のI2（R3＝Ｉ）などの試薬によ
る親電子ハロゲン化によって導入できる。この変換を行
うために、他の試薬も利用できる。試薬の選択は、使用
する試薬に感受性でありうる官能基の存在に依存する。
例えば、Pyrroles Part 1,R.Alan Jones編、Heterocycl
ic Compounds,Vol48,Part1,John Wiley,New York,1990,
pp.348−391を参照されたい。
位置３におけるアルキル基及びヘテロシクリルアルキ
ル基の導入を述べる。上記のように、式I aの化合物の
前駆体として1,4−ジケトン６の使用で記載したよう
に、直接導入は可能である。その位置にヒドロキシメチ
ル基を含むピロール23の製造は、式Ｉの化合物に容易に
変換される中間体を提供する。
ヒドロキシル基の活性化酸又はイソシアネートによる
アシル化は、式Ｉのそれぞれエステルとカーバメートを
提供する。ヒドロキシ基の脱離基24（例えばBr、Ｉ、C
l、トリフレートなど）への変換は、求核基を用いる置
換によってアルキル、ヘテロシクリル、アミン、チオー
ル基の導入を可能とする。適切な求核基には、例えばア
ルキルもしくはヘテロシクリルアニオン、第１級もしく
は第２級アミン、又はチオールなどがある。
ヒドロキシメチル置換ピロール23は、水素化アルミニ
ウムリチウムなどの還元剤との反応によりエステル25の
還元によって製造される。エステル25は、1,2−二置換
−２−ハロケトン26の３−ケトエステル27及びアンモニ
アもしくはアミン産生エステル25による処理によって製
造される（Hantzsch.Ber.Dtsch.Chem.Ges.23,1474,189
0）。あるいは、２−アミノケトン28を３−ケトエステ
ル27と反応させて25を生成させる。
23の別の合成方法は、水素化ホウ素ナトリウムなどの
還元剤によるアルデヒド29の還元である。アルデヒド
は、 Villsmeyer試薬（POCl3/DMF）によるR3−非置換ピロ
ールの処理によって製造される。
R2基の変化は、スキームIXに示されるように達成でき
る。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘ
テロ原子、並びにヘテロ原子置換アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクリル基は、31のヒドロキシ基由来の脱
離基の置換によって導入される。この位置における脱離
基（ブロミド、クロリド、メシレート、トシレート、及
びトリフレートなど）のアリル性により、脱離基が、ア
ミン；チオール；アルコキシド；アリール、アルキル、
ヘテロアリール及びヘテロシクリルアニオンにより非常
に置換されやすくなる。更にこの型の官能基は、有機金
属カップリング反応に利用される。アルコールは、水素
化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元によって
アルデヒド32から製造される。アルデヒド32は30の還元
的アルキル化に変換される（Ａ＝アミノ）。アルデヒド
32は、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ
シクリルアニオンと反応し、第２級アルコールが得られ
る。これらは脱水、還元され、式Ｉの更なるアナログを
与える。アルデヒド32は、上記スキームの一つで導入さ
れたアセタールの加水分解によって、又は非置換ピロー
ル33のVillsmeyer試薬（DMF/POCl3）による反応によっ
て得られる。
式Ｉのエステル及びニトリルは、1,2−二置換−２−
ハロケトン23のアンモニア又はアミン生成エステルＩと
共に24による処理によって、スキームＸで示されるよう
に製造できる（Hantzsch.Ber.Dtsch.Chem.Ges.23,1474,
1890）。あるいは、２−アミノケトン25は24と反応して
Ｉを生成する。
式Ｉの化合物の別の合成方法は、アルデヒド26の酸化
及びエステル化による。アルデヒドは、R3−非置換ピロ
ール22のVillsmeyer試薬（POCl3/DMF）による処理によ
って製造される。スキームXIを参照せよ。
ピロール22aは窒素上でシリル化され、塩化メチレン
などの溶媒中でシリルクロリドと塩基を用いる処理によ
って27を得る。次に、ピロール27は、塩基性条件下、ス
ルフィニルクロリドによってスルフィニル化され、28を
得ることができる（J.Org Chem,6317,1990）。ｍ−クロ
ロ過安息香酸又は過硫酸カリウムなどの試薬による28の
酸化によって、スルホン29を得る。シリル基の除去及び
ピロールの誘導体化により、式Ｉの化合物を得る。22a
はまた、トリメチルシリルクロリドの存在下対称スルホ
キシドによる22との反応によってスルフィド30に変換さ
れ、30を得ることができる。ｍ−クロロ過安息香酸など
の試薬による30の酸化により29を得る。シリルピロール
27はまた、酸塩化物によってアシル化され、ケトン31を
得ることができる。31からのシリル基の除去及びピロー
ルの誘導体化により、式Ｉの化合物を得る。22のような
ピロールはまた、Ｎ保護せずに、０℃でジクロロメタン
などの溶媒中でスルフィニルクロリドを用いる処理によ
って直接スルフィニル化されうる（J.Org Chem.5336,19
80）。上記の酸化によって、R3がSO2R21である式Ｉのピ
ロールを得ることができる。スキームXIIを参照せよ。
（注意:R1はまた、最終段階で除去でき、R1がＨである
化合物が得られる保護基でありうる。） アミノ酸エステル32は、適切に活性化されている酸33
（酸塩化物又はアミドカップリング反応で使用される他
の活性化基）によりアシル化され、34を得ることができ
る。エステル保護基の加水分解により、35を得る。DCC
などの酸活性化基を用いる処理による環化により、オキ
サゾリウム種36を得る。アルキン37の36への付加によ
り、３＋２シクロ付加、続いて二酸化炭素の消失によ
り、式Ｉのピロールが得られる。種々のR3基がこのよう
にして導入できる。スキームXIIIを参照せよ。
有機金属カップリング技術の使用によって、アリール
及びヘテロアリール環をピロール環に結合させる（Kali
nin,V.Synthesis,413,1991）。二つの別のアプローチ
が、ピロール環へのアリール及びヘテロアリール環の結
合のために使用される。ピロール環は、親電子基又は求
核基として作用する。
二つの結合した芳香族環又はヘテロ芳香族環のいずれ
も、ピロール環系に結合する（Alvarez,A.J.ら、J.Org.
Chem.,1653（1992））（芳香族環及びヘテロ芳香族環へ
の結合のためのボロン酸及びトリブチルスタンナンの使
用）。ピロール随伴（ペンダント）基の結合は、他の結
合しているAr、HAr、R2もしくはR3と共に、又はそれら
無しで行う。R2基は、アルケンがハロゲン化ヘテロアリ
ールと結合するHeck反応（Heck,R.F.Org.React.（198
2）,27,345）を用いて導入する。アルキンはハロゲン化
ヘテロアリールと結合して、R2でアルキン置換基を与え
る。これらのR2＝アルケン及びアルキン基は、今度は水
素化によってアルカンに還元されることができる。
結合反応のための求核基を含むピロールの合成はピロ
ール置換パターンによる。リチウムアニオンは、位置選
択的ハロゲン化ピロールの金属化、又はピロールの位置
選択的脱プロトン化、好ましくは指向性官能基の使用に
よって製造する。次に、得られたアニオンは、トリアル
キルスタンニルハライドもしくはホウ酸トリアルキルで
捕捉されうるか、又は適切なハライド塩を用いる処理に
よってマグネシウムもしくは亜鉛への金属交換反応が起
りうる。トリアルキルスタンニル基を導入するために使
用される別の方法は、パラジウム触媒の存在下、ブロ
モ、ヨード又はトリフレート置換ピロールのヘキサアル
キルジンチンとの結合である。
親電子基を導入するピロールの合成は、ピロールの位
置選択的ハロゲン化によって行いうる（Pyrroles Part
1,R.Alan Jones編,Heterocyclic Compounds,Vol.48,Par
t 1,John Wiley,New York,349−391（1990））。ハロゲ
ン化の位置選択性は、サイズ、性質及びピロール環での
置換位置、並びにＮ−アルキル保護基の存在もしくは非
存在による。トリフレートは、トリフレート無水物を用
いるヒドロキシピロールのアシル化によって製造されう
る。
使用される反応条件は、カップリング種の性質によ
る。マグネシウム、亜鉛及びスタンニルカップリング反
応の場合、使用される溶媒は、通常、無水条件化トルエ
ン又はDMFである。ボロン酸カップリングの場合、炭酸
ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、
水、トルエン、ジメトキシエタン又はエタノールの不均
一系を用いる。一般的に、反応は高温（80−100℃）で
起る。使用する触媒は、結合する成分の構造及び官能基
による。通常、テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（０）又はパラジウムビストリフェニルホスフィ
ンジクロリドを用いる。
４−ハロ置換ピロールの製造は、2,3,5−三置換ピロ
ールのハロゲンを用いる処理により達成されうる。ピロ
ールの位置４までのアルキル置換基は、1,2,3,4−四置
換1,4−ジケトンの合成、続いてアンモニア又はアミン
による環化により導入できる。あるいは、アルケン又は
アルキンの４−ハロピロールとの結合（Heck反応、総説
としてKalinin,V.,Synthesis 413（1991）参照）によっ
て、アルケニル及びアルキニル置換ピロールが生成さ
れ、それらは還元されるか、又は修飾されて、式Ｉの化
合物を得ることができる。
ピロールの直接的合成で使用される反応条件に安定
な、ハロゲン、スルフィド、ニトロ基、エーテル及びそ
の他の基のような官能基は、反応順序の最初の工程で導
入される。スルフィドは、ｍ−クロロ過安息香酸などの
試薬によりスルホキシド及びスルホンに酸化される。ス
ルフィドはまた、水中で、酸化及び塩素による塩素化に
よってスルホニルクロリドに変換される。
第１級アミンは、接触法（Pd/C,H2又はラネーニッケ
ル,H2）又は化学法（CoCl2,NaBH4）によってニトロ基か
ら製造する。第２級及び第３級アミンを得るためのアミ
ンのアルキル化は、還元的アルキル化（アルデヒド,NaC
NBH4）、又はK2CO3などの塩基の存在下、脱離基で置換
されたアルキル基によるアルキル化で達成される。ある
いは、第３級アミンは、ピロールへの反応順序中に得ら
れる。第１級又は第２級アミンの、活性化酸、クロロギ
酸、イソシアネート及びクロロスルホネートによるアシ
ル化により、それぞれアミド、カーバメート、ウレア、
スルホンアミドが生成する。
アミド及びウレアの別の製造方法は有用である。例え
ば、アミンのホスゲン又はその等価物による処理、続い
てアルコール又はアミンの中間体活性化クロロホルムア
ミドによるアシル化など。
カルボン酸は、合成の初期にエステルとして導入され
るのが最良である。けん化によりカルボン酸を得る。酸
のエステル交換反応又はエステル化によりエステルを得
る。カルボン酸は、アミンによる活性化及び反応によっ
てアミドに変換できる。フェノールは、ピロールへの反
応順序の初期に保護形態で最適に導入される。保護基の
除去によりフェノールを得て、それは次に、アルキル化
剤及び塩基の存在下アルキル化されエーテルを得ること
ができるか、又はイソシアネートでアシル化されカーバ
メートを得ることができる。フェノールは、酢酸銅（I
I）の存在下アリールビスムタンとの反応により、アリ
ールエーテルに変換できる。
アリール及びヘテロアリール基は、上記のカップリン
グ化学技術の適用によってピロール随伴アリール及びヘ
テロアリール基に結合させることができる。
上記２次変換の全ては当業者は周知である。反応工程
の順序及び条件は、構造及び存在する官能基による。保
護基は必要でありえ、Greene,T.W.ら、Protective Grou
ps in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,Inc.,19
91から選択されうる。ブロッキング基は容易に除去でき
る。即ち、所望ならば、分子の残りの部分の切断又はそ
の他の破壊を引起さない方法で、ブロッキング基は除去
できる。このような方法には、化学的及び酵素的加水分
解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤によ
る処理、フッ素イオンによる処理、遷移金属触媒及び求
核物質による処理、並びに接触還元などがある。
適切なヒドロキシル保護基の例は、トリメチルシリ
ル、トリメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、及び
アリルオキシカルボニルである。適切なカルボキシル保
護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−
クロロアリル、ベンジル、2,2,2−トリクロロエチル、
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチ
ル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、
ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブ
チルである。
以下の実施例は例であり、本発明の化合物を制限する
ものではない。
実施例１ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（ｔ−ブチル）−
３−（４−ピリジル）−ピロール 工程１ エタノール150mL中の水酸化ナトリウム10g（0.25m）
の溶液に、エタノール10mL中のピナコロン5g（0.05m）
と４−ピリドアルデヒド5.35g（0.05m）の混合物を加え
た。３時間後、反応混合液をEtOAc300mLと水100mLで希
釈した。相を分離し、有機相を水（２×100mL）とブラ
イン（100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合液を濾
過し、濾液を真空乾燥した。生成物をエタノールと水か
らの結晶化により精製した。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）:1.22（s,9H）,7.26（d,1H）,
7.41（m,2H）,7.56（d,1H）,8.74（m,.1H）。
工程２ 上記工程１の生成物0.15g（0.79mmol）、４−フルオ
ロベンズアルデヒド0.098g（0.79mmol）、ヨウ化3,4−
ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウ
ム20mg、及びトリエチルアミン0.05g（0.39mmol）の混
合物を80℃に３時間加熱した。反応混合物を水で希釈
し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合液を濾過し、濾液
を真空濃縮した。生成物をシリカゲルの中圧液体クロマ
トグラフィーで精製し、生成物を得た。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.17（s,9H）,2.82（dd,1H）,
3.67（dd,1H）,5.04（dd,1H）,7.06（t,2H）,7.19（t,2
H）,7.19（d,2H）,7.97（dd,2H）,8.50（d,2H）。
工程３ 工程２の生成物を酢酸（AcOH）1.0mLに溶解し、酢酸
アンモニウム0.5gで処理した。反応混合液を110℃に１
時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、EtOAc25mL
で希釈し、水３×10mLとブライン１×10mLで洗浄した。
有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣
を、２％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲル回転クロマ
トグラフィーで精製した。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.35（2,9H）,6.19（d,1H）,
7.05（t,2H）,7.20（m,2H）,7.25−7.36（m,2H）,8.03
（bs,1H）,8.41（d,12H）。
実施例２ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（ｎ−（CBz）−
ピペリジン−４−イル）−３−（４−ピリジル）−ピロ
ール 工程１ １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
−エタノン 窒素下、−78℃の無水THF6mL中のリチウムジイソプロ
ピルアミド（Aldrich Chemical Co.ヘプタン、THF、エ
チルベンゼン中2.0M）3.1mL（6.3mmol）の溶液に、４−
ピコリン0.5g（5.3mmol）を滴下添加した。反応混合液
を20分攪拌し、次に、THF中の４−フルオロ−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミド0.9g（5.3mmol）
で処理した。反応混合液を０℃に温め、ブライン10mLを
添加して反応を止めた。混合液を酢酸エチルで抽出し
（３×10mL）、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥した。
混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、標記化合物を橙色
の固体として得た。
H1 NMR（CDCl3,300MHz）4.23s（d,2H）,7.1−7.18（4
H）,8.02（dd,2H）,8.55（dd,2H）。
工程２ 室温の乾燥トルエン15mL中のＮ−カルボキシベンジル
−ピペリジン−４−カルボン酸（2.0g（7.6mmol））の
溶液に、DMF2滴を加え、次に塩化オキサリル1.05gを滴
下添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。真空に
して過剰のHClと塩化オキサリルを除去し、溶液を真空
濃縮し、酸塩化物を得た。物質をエーテル20mL中に溶解
し、乾燥三角フラスコ中で０℃に冷却した。その溶液
を、Ｎ−ニトロソメチルウレア5gから製造したジアゾメ
タンのエーテル溶液で処理した。溶液を20分間攪拌し、
次に、エーテル中のHCl 1M溶液8mLで処理した。反応混
合液を30分間攪拌し、次に酢酸エチル20mLとNaHCO3の飽
和溶液10mLで希釈した。相を分離し、有機相を水とブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合液を濾過し、濾
液を真空濃縮し、所望の生成物を得た。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.56（m,2H）,1.85（bm,2H）,
2.87（m,3H）,4.12（s,2H）,4.20（bs,1H）,5.12（br,2
H）,7.35（m,5H）。
工程３ 乾燥DMSO5.0mL中の工程１の生成物（0.5g（2.3mmo
l））の溶液に、THF中のヘキサメチルジシラジドナトリ
ウムの1M溶液2.4mL（2.4mmol）を加えた。10分後、工程
２の生成物0.72g（2.4mmol）の溶液をDMSO1mL中に加え
た。反応混合液を２時間攪拌し、酢酸エチル（20mL）で
希釈し、水（３×10mL）で洗浄した。一緒にした有機相
をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合液を濾過
し、濾液を真空濃縮した。残渣を、２％MeOH/CH2Cl2で
溶出するシリカゲルMPLCで精製し、所望の生成物を得
た。
FABms:C28H27N2O4F:474;実測値475（M+＋１）。
工程４ 酢酸アンモニウム2.0gの存在下、110℃で1.5時間、工
程３の生成物を、酢酸エチル5mL中で加熱した。反応混
合液をEtOAc（10mL）で希釈し、水で洗浄した。一緒に
した有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。混
合液を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、２％MeOH
/CH2Cl2で溶出するシリカMPLCで精製し、所望の生成物
を得た。
H1−NMR（CD3Cl3,300MHz）1.67（m,2H）,2.02（bd,2
h）,2.75−3.0（m,3H）,4.29（bd,2H）,5.12（s,2H）,
6.19（d,1H）,7.03（t,2H）,7.18（dd,2H）,7.25−7.39
（m,6H）,8.39（dd,2H）,8.52（bs,1H）。
FABms:C28H26N3O2F:455;実測値456（M+＋１）。
実施例３ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチルピリ
ジン−４−イル）−３−（４−ピリジル）−ピロール 室温の乾燥THF1mL中の実施例２の生成物（0.032g（0.
07mmol））の溶液に、THF中の水素化アルミニウムリチ
ウム1M溶液0.14mL（0.14mmol）を加えた。反応混合液を
２時間加熱還流した。水3mLを注意深く加え、混合液を
酢酸エチル（３×4mL）で抽出した。一緒にした有機抽
出液をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.81（m,2H）,1.95−2.12（m,
4H）,2.30（s,3H）,2.59（m,1H）,2.95（bd,2H）,6.19
（d,1H）,7.04（t,2H）,7.18（dd,2H）,7.27−7.38（m,
4H）,8.39（dd,2H）。
FABms:C21H22N3F:335;実測値336（M+＋１）。
実施例４ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−４
−イル）−３−（４−ピリジル）−ピロール 実施例２の生成物183mgを酢酸5mLに溶解した。10％Pd
/C 10mg存在下、大気圧下、溶液を25時間水素化した。
混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、生成物を得た。
FABms:C20H20N3F:231;実測値322（M+＋１）。
実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−COCH2NHCO2
−ｔ−ブチル）−ピペリジン−４−イル）−３−（４−
ピリジル）−ピロール ０℃のCH2Cl25mL中の実施例４の生成物35mg（0.086mm
ol）の溶液に、Ｎ−Bocグリシン15mg（0.086mmol）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール11.7mg（0.086mmo
l）、Ｎ−メチルモルホリン9.5μＬ（0.086mmol）、及
びEDC24.8mg（0.12mmol）を加えた。室温で一晩攪拌
後、反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し
た。混合液を濾過し、真空濃縮し、残渣を、５％MeOH/C
H2Cl2で溶出する分取TLCで精製した。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.44（s,9H）,1.55−1.70（m,
2H）,2.08（m,2H）,2.71−2.91（m,2H）,3.13（t,1H）,
3.80（d,1H）,3.98（m,2H）,4.67（d,1H）,5.51（bs,1
H）,6.19（s,1H）,7.05（t,2H）,7.18−7.31（m,4H）,
8.08（s,1H）,8.41（d,2H）。
FABms:C27H31N4O3F;478:実測値479（M+＋１）。
実施例６ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（（Ｎ−グリシ
ル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−ピリジル）−
ピロール 実施例５で製造した生成物9.8mgを、塩化メチレン中5
0％トリフルオロ酢酸中で、一晩攪拌した。反応混合液
を真空濃縮し、所望の生成物を得た。
FABms:C22H23N4OF:378;実測値379（M+＋１）。
実施例７ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−アセチルピ
ペリジン−４−イル）−３−（４−ピリジル）−ピロー
ル 実施例４の生成物10.0mgの溶液を、ピリジン0.5mL中
に溶解し、無水酢酸2.6μＬで処理した。溶液を一晩攪
拌し、水5mLで希釈し、酢酸エチル（２×5mL）で抽出し
た。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空
濃縮し、標記化合物を得た。
FABms:C22H22N3OF:363;実測値364（M+＋１）。
実施例８ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−（CBz）−
ピペリジン−４−イル）−３−（４−キノリニル）−ピ
ロール 工程１ −78℃のTHF20mL中のジイソプロピルアミン1.94gの溶
液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.6M溶液9.37g
を加えた。30分後、４−メチルキノリン1.43gを滴下添
加し、暗赤色の溶液を得た。１時間後、Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシ−４−フルオロベンズアミド2.26gを滴下添
加した。溶液を室温に1.5時間温めた。反応混合液を水2
0mLで希釈し、酢酸エチル（３×15mL）で抽出した。一
緒にした有機抽出液を水（１×15mL）で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。混合液を濾過し、真空濃縮し、残渣を、２
％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。
工程２ 実施例２工程４に記載の方法に従い、所望の生成物を
得た。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.7（m,4H）,2.05（bm,2H）,
2.80−3.05（m,3H）,4.30（9mb,2H）,5.12（s,2H）,6.1
2（s,1H）,6.81（t,2H）,7.02−7.45（m,8H）,7.65（t,
1H）,8.00（d,1H）,8.10（s,1H）,8.42（s,1H）,8.75
（d,1H）。
FABms:C32H28N3O2F:505;実測値506（M+＋１）。
実施例９ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペ
リジン−４−イル）−３−（４−キノリニル）−ピロー
ル 実施例８の生成物を、実施例４で記載した条件を適用
して標記化合物に変換した。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）1.90（m,2H）,2.02−2.18（m,
4H）,2.35（s,3H）,2.68（m,2H）,3.0（d,2H）,6.14
（s,1H）,6.82（t,2H）,7.03（m,2H）,7.19（d,1H）,7.
38（m,2H）,7.64（t,1H）,8.02（d,1H）,8.09（d,1H）,
8.30（bs,1H）,8.75（d,1H）。
FABms:C25H24N3F:385;実測値386（M+＋１）。
上記方法を用いて、以下の表の化合物を製造する。
実施例38 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−
ピペリジル）−３−（４−ピリジニル）−ピロール 工程1:4−アセチル−１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン ５℃に冷却した飽和Na2CO3水溶液（100mL）中の塩酸
４−アセチルピペリジン（22.6g,0.138mol）の攪拌溶液
に、クロロギ酸ベンジル（23.6mL,0.166mol）を10〜15
分かけて滴下添加した。得られた懸濁液を1/2時間攪拌
し、濾過した。固体をヘキサン（200mL）と酢酸エチル
（20mL）から再結晶化させ、白色固体として標記化合物
30.5gを得た。
融点87−89℃。
工程2:1−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニル）−３−（４−ピリジニル）−２−プロペン−
１−オン ４−ピリジンカルボキサアルデヒド（5.89g、0.055mo
l）、４−アセチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジン（13.07g,0.05mol）及びピペリジン
（4.26g,0.005mol）の溶液に、ピリジン15mLを加えた。
混合液を、100℃の油浴で20時間攪拌し、揮発成分を真
空除去した。残渣の油状物の、酢酸エチルで溶出するシ
リカゲルのクロマトグラフィーを行い、標記化合物（3.
78g）を無色油状物として得、それは淡黄色固体となっ
た。融点106−112℃。
工程3:4−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン
−４−イル）−２−（４−ピリジル）−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ブタン−1,4−ジオン DMF5mL中のｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
（2.44g,0.014mol）にNaCN（0.147g,0.003mol）を加
え、混合液をアルゴン下１時間攪拌した。この溶液を、
DMF10mL中の１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニル）−３−（４−ピリジル）−２−プロペ
ン−１−オンに加えた。混合液を65−75℃で20時間攪拌
した。揮発成分を真空除去した。残渣の油状物を酢酸エ
チルと飽和NaClに入れた。EtOAc抽出液を分離、乾燥、
濾過、真空濃縮し、油状物を得た。粗油状物の、酢酸エ
チルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、
標記化合物3.45gを黄色泡状物として得た。
工程4:5−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニル）−３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−ピロール 工程３からの1,4−ジケトン（3.45g,6.6mmol）を、実
施例１工程３の方法を用い、酢酸アンモニウム（20.3g,
0.264mol）と酢酸50mLと反応させ、標記化合物3.28gを
得た。融点180−181℃。
工程5:3−（４−ピリジル）−５−（４−ピペリジニ
ル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピロ
ール 工程４からの生成物（3.0g,0.006mol）を、酢酸中30
％HBr5mLと塩化メチレン5mL中で脱ベンジル化し、標記
化合物を固体として得た。融点238−240℃。
実施例39 実施例38工程４からの生成物（1.15g,2.27mmol）を、
実施例３の方法を用い、水素化アルミニウムリチウム
（0.86g,2.27mmol）で還元した。Ｎ−メチルピペリジニ
ルアナログを得た。融点221−222℃。
実施例40 Ｎ−アセチルピペリジニルアナログを、実施例７に記
載のように、無水酢酸とピリジンの代わりにTHF中の塩
化アセチルとトリエチルアミンを用いて、実施例38の生
成物から製造し、標的化合物を固体として得た。融点19
6−198℃。
実施例41 1,2−ジクロロエタン3mLとTHF2mL中の水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（95mg,0.45mmol）を用い、還
元的アミン化により、実施例38の生成物（111mg,0.3mmo
l）をベンズアルデヒド（35mg,0.33mmol）と反応させ、
標的化合物を固体として得た。融点212−214℃。
実施例42 粉末KOH（78mg,1.39mmol）をDMSO 1mL中で５分間攪
拌した。実施例54の生成物（134mg,0.348mmol）を加
え、混合液を3/4時間攪拌した。ヨウ化メチル（49mg,0.
348mmol）を加え、溶液を1/4時間室温で攪拌した。別の
ヨウ化メチル49mgを加えた。1/2時間後、水10mLを加
え、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルから単
離した粗生成物の、20％メタノール−クロロホルムで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標的化合
物を固体として得た。
実施例43 ３−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジル）−２−
tert−ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノン
（１）の製造 N2下、機械的攪拌子を装着した2Lの３首フラスコに、
ジイソプロピルエチルアミン54.6g（0.59m）とTHF150mL
を加えた。溶液を−20℃に冷却し、2.5M ｎ−ブチルリ
チウム268mL（0.67m）で20分かけて処理した。反応混合
液に、THF100mL中４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）ピリジン125g（0.56m）を30分かけて加え
た。反応混合液を−15℃で１時間攪拌し、次にTHF100mL
中に溶解した３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
108g（0.59m）の溶液で滴下処理した。反応液を０℃に
温め、１時間攪拌し、室温に温め、次に20％NH4Cl溶液1
Lの添加で反応を止めた。水相をEtOAc（３×500mL）で
抽出した。
一緒にした有機相を、水（１×500mL）、ブライン
（１×500mL）で洗浄し、次にMgSO4で乾燥した。混合液
を濾過し、濾液を真空濃縮し、黒色の油状物を得た。生
成物を、10−20％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピリジ
ル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロー
ル（３）の製造 J.Med.Chem.Vol.38,p.3293（1995）に従い精製した化
合物２、工程１の生成物0.7当量、及び酢酸アンモニウ
ム４当量の混合物を酢酸中で加熱還流する。反応混合液
を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥した。混合液を濾過し、次に真空濃縮し、残渣の
シリカゲルクロマトグラフィーを行い、所望の生成物を
得る。
５−［ピペリジン−４−イル］−４−カルボエトキシ−
３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピロール（４）の製造 AcOH中の３（0.4g,0.69mmol）と30％HBr4mLの混合液
をN2下、１時間攪拌した。次に、混合液をEtOAc−Et2O
−1N HClで処理し、相を分離した。水層をEtOAcで抽出
し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAc（３×）で抽出した。
有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカ
ラム（40mm）クロマトグラフィーを行ない、生成物をア
ンモニア飽和５％CH3OH−CHCl3で溶出した。融点233−
５℃（EtOAc−ヘキサン）。
分析値:C24H24F3N3O2・0.5H2Oとしての計算値C63.70、H
5.57、N9.29;実測値C63.98、H5.46、N9.20。1 H NMR（CDCl3,300MHz）1.0（t,3H）,1.85（m,5H）,2.
8（t,2H）,3.2（d,2H）,3.7（t,1H）,4.1（q,2H）,7.16
（d,3H）,7.3（t,1H）,7.4（s,1H）,7.46（d,1H）,8.52
（d,2H）,8.94（br,exch 1H）。
５−［Ｎ−メチルピペリジン−４−イル］−４−カルボ
エトキシ−３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピロール（５）の製造 Ar下、THF（70mL）中の３の溶液を、室温で1N LAH
（30mL,30mmol）で処理し、次に60℃に加熱した。0.5時
間後、反応混合液を室温に冷却し、飽和Na2SO4で処理し
た。懸濁液を濾過し、沈殿をEtOAcで洗浄した。水を濾
液に加え、液体相を分離し、水分画を２回の更なるEtOA
c洗浄液で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン
で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカラ
ム（40mm）クロマトグラフィーを行い、生成物をアンモ
ニア飽和10％CH3OH−CHCl3で溶出した。融点223−５℃
（EtOAc−ヘキサン）。
分析値:C25H26F3N3O2・0.25H2Oとしての計算値C64.99、
H5.78、N9.10;実測値C65.08、H5.70、N9.06。1 H NMR（CDCl3,300MHz）1.0（t,3H）,1.8（m,2H）,2.1
（m,4H）,2.15（s,3H）,3.0（d,2H）,3.6（m,1H）,4.05
（q,2H）,7.16（d,3H）,7.3（t,1H）,7.38（s,1H）,7.4
5（d,1H）,8.55（d,2H）,8.81（bs,1H）。
５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−４−メチル
−３−（４−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピロール（６）の製造 ５の製造を記載した方法を用い、混合物を一晩還流し
て、６を得た。融点245−７℃（CH2Cl2−ヘキサン）。
分析値:C23H24F3N3としての計算値C69.15、H6.06、N10.
52;実測値C68.78、H5.97、N10.56。
５−［Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピリ
ジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロ
ール（７）の製造 Ar下、４（0.25g,0.56mmol）、NaHCO3（100mg,1.2mmo
l）、CH3OH（5mL）、及び４−ビニルピリジン（0.47g,
4.6mmol）の混合液を加熱還流した。18時間後、反応液
を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAc（３×）で抽出した。
有機抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカ
ラム（40mm）クロマトグラフィーを行い、生成物をNH3
飽和CHCl3で溶出した。融点176−７℃（EtOAc−ヘキサ
ン）。
分析値:C31H31F3N4O2としての計算値C67.87、H5.70、N1
0.21;実測値C67.67、H5.60、N10.21。
実施例44 3,4−ジフルオロ−２−（４−ピリジル）−２−tert−
ブチルジメチルシリルオキシアセトフェノン（８）の製
造 実施例43工程１に記載の方法を用い、４−フルオロ−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミドの代わりに
3,4−ジフルオロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベン
ズアミドに置換えて、化合物８を製造した。
５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］−４−カルボエトキシ−３−（４−ピリジ
ル）−２−（3,4−ジフルオロメチルフェニル）ピロー
ル（９）の製造 実施例43工程２の方法を用い、化合物９を製造した。
５−（ピペリジン−４−イル）−４−カルボエトキシ−
３−（４−ピリジル）−２−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）ピロール（10）の製造 ４を製造するための実施例43に記載の方法を用い、化
合物10を製造した。融点261−２℃（EtOAc）。
分析値:C23H23F2N3O2・0.5H2Oとしての計算値C65.70、H
5.75、N9.99;実測値C65.97、H5.51、N9.88。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）0.95（t,3H）,1.75（m,4
H）,2.5（m,4H）,3.05（d,2H）,3.5（m,1H）,3.95（q,2
H）,6.9（d,1H）,7.15（d,2H）,7.3（m,3H）,8.45（d,2
H）,11.5（bs,1H）。
５−［Ｎ−メチルピペリジン−４−イル］−４−カルボ
エトキシ−３−（４−ピリジル）−２−（3,4−ジフル
オロフェニル）ピロール（11）の製造 ５を製造するための実施例43に記載の方法を用い、標
記化合物11を製造した。融点262−５℃（EtOAc）。
分析値:C24H25F2N3O2としての計算値C67.75、H5.92、N
9.88;実測値C67.61、H5.92、N9.67。1 H NMR（CDCl3,300MHz）1.0（t,3H）,1.8（m,2H）,2.1
（m,4H）,2.35（s,3H）,3.0（d,2H）,3.6（m,1H）,4.05
（q,2H）,7.16（d,3H）,7.31（t,1H）,7.38（s,1H）,7.
45（d,1H）,8.51（d,2H）、8.82（bs,1H）。
実施例45 １−（４−Ｎ−メチルピペリジニル）−２−シアノエ
タノン、実施例43工程１の反応生成物0.7当量、及び酢
酸アンモニウム４当量の混合物を、ベンゾインが消費さ
れるまで酢酸中で加熱還流する。反応混合液をEtOAcで
希釈し、水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥する。混
合液を濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例46 実施例１の生成物を塩化メチレンに溶解し、窒素下、
０℃で塩化ｎ−プロピルスルフィニル1.05当量で処理す
る。30分後、トリエチルアミンを加え、反応混合液を中
和する。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水とブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥する。混合液を濾過し、濾液
を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、所望の生成物を得る。
実施例47 窒素下、室温でDMF5mLに、POCl30.3g（2mmol）を滴下
添加する。15分後、実施例２の生成物0.37g（0.86mmo
l）の溶液を滴下添加する。出発物質が消費されるま
で、溶液を60℃に温めた。反応混合液を室温に冷却し、
水に氷水（20mL）に注いだ。飽和炭酸ナトリウム溶液を
添加して、混合液を塩基性にし、次にクロロホルム20mL
存在下攪拌した。クロロホルム相を分離し、水層をクロ
ロホルム（２×10mL）で抽出した。一緒にした有機相を
水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥する。混合液を濾
過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例48 窒素下、室温でN,N−ジメチルブチルアミド5mLに、PO
Cl30.3g（2mmol）を滴下添加する。15分後、実施例２の
生成物0.37g（0.86mmol）の溶液を滴下添加する。出発
物質が消費されるまで、溶液を60℃に温める。反応混合
液を室温に冷却し、次に氷水（20mL）に注ぐ。飽和炭酸
ナトリウム溶液を添加して、混合液を塩基性にし、次に
クロロホルム20mL存在下攪拌する。クロロホルム相を分
離し、水層をクロロホルム（２×10mL）で抽出する。一
緒にした有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
する。混合液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得
る。
実施例49 実施例43に記載の方法を用いて、化合物２の代わりに
EtO2CCH2C（Ｏ）Ｃ（CH3）３に置換え、所望の化合物を
得る。
実施例50 実施例１の生成物を、０℃でCH2Cl2中のメタ−クロロ
過安息香酸1.05当量と反応させる。反応混合液を室温で
一晩攪拌する。溶液をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、次いでブラインで洗浄する。溶液をMgSO4で乾
燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。
実施例51 実施例49の生成物を、酸への変換が完了するまで、DM
E/水中で過剰の水酸化リチウムと共に加熱還流する。反
応混合物を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、所望
の生成物を得る。
実施例52 実施例47の生成物を、ｔ−ブチルアルコールとメチル
２−ブテン（6:1比）に溶解する。次に、溶液を、一塩
基性リン酸ナトリウム1.5当量と塩化ナトリウム水溶液
で処理する。出発物質が消費されるまで、反応混合液を
室温で攪拌する。pHを希HClで5.5に調整する。生成物を
酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を水とブライン
で洗浄し、MgSO4で乾燥する。混合液を濾過し、濾液を
真空濃縮し、所望の生成物を得る。
実施例53 実施例51の生成物をDMFに溶解し、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、
フニッヒ塩基、及び触媒量のDMAPで処理する。混合液を
室温で一晩攪拌する。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣をクロマトグラフィ
ーで精製する。
実施例54−109 上記方法を用い、以下の式Ｉの化合物を製造できる。
実施例110 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキサミド（２）の製造 N2下、室温で攪拌しているDMF（20mL）中の１（6.6g,
0.025mol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（6.8
g,0.042mol）を加えた。0.5時間攪拌後、N,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン・HCl（4.4g,0.045mol）を加えた。
室温で一晩攪拌後、反応混合液を1.5N HClに注ぎ、次
にEtOAc（３×）で抽出した。有機抽出液を飽和NaHCO3
で逆洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣のカ
ラム（90mm）クロマトグラフィーを行い、生成物を50−
60％EtOAc−ヘキサンで溶出し、２を得た。
３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−
イル）−３−オキソプロパン（３）の製造 THF（75mL）中の２（4.0g,13mmol）の−10℃の冷却溶
液に、N2下、Et2O中の3M 臭化エチルマグネシウム溶液
（11mL,33mmol）を滴下添加した。添加後、氷浴を除去
し、室温に攪拌した。0.5時間後、反応液を3N HClに注
ぎ、水性混合液をEtOAc（３×）で抽出した。一緒にし
た有機抽出液をブライン、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥
し、濾過し、濃縮乾固し、３を3.6g得た。
２−ブロモ−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−４−イル）−３−オキソプロパン（４）の製造 48％HBr（100μＬ）含有Ar下、CH3OH（50mL）中の３
（3.3g,11.6mmol）の溶液に、臭素（1.9g,11.8mmol）を
室温で滴下添加した。一晩攪拌後、溶液を飽和NaHCO3に
注ぎ、水溶液をEtOAc（３×）で抽出した。一緒にした
有機抽出液をブラインで逆抽出し、乾燥し、濃縮乾固
し、４を4.3g得た。
３−トリフルオロメチル−２−（４−ピリジル）アセト
フェノン（５）の製造 Ar下、THF（100mL）中のジイソプロピルアミン（9.5
g,0.094mol）の溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中の2.
5M ｎ−Bu Li（0.094mol）を滴下添加した。−78℃で
10分後、４−ピコリン（5.9g,0.064mol）を加えた。
溶液を−78℃で15分間攪拌し、次にTHF（60mL）中の
３−トリフルオロメチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シ）ベンズアミド（15g,0.064mol）を−78℃で滴下添加
した。15分後、反応液を室温で攪拌した。３時間後、反
応液を飽和NH4Clに注ぎ、EtOAc（３×）で抽出した。一
緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮乾固し、標記化合物５を17g得た。
５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−
４−イル］−４−メチル−３−（４−ピリジル）−２−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピロール（７）の
製造 DMSO（10mL）中の５（1.5g,5.7mmol）の溶液に、Ar
下、室温でTHF中の1.0M ナトリウムビストリメチルシ
リルアミド（6mmol）を加えた。0.5時間後、DMSO（5m
L）中の４（2.0g,5.6mmol）の溶液を滴下添加した。5.5
時間後、2N AcOH（50mL）を加え、得られた溶液をEtOA
c（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、粗６を
得た。残渣を、NH4OAc（3.0g,39mmol）と酢酸（25mL）
で処理し、加熱還流した。12時間後、反応液をH2Oに注
ぎ、EtOAc（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液
をH2O、飽和Na2CO3で逆抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮
乾固した。残渣のカラム（60mm）クロマトグラフィーを
行い、生成物を30−50％EtOAc/ヘキサンで溶出し、化合
物７を370mg得た。
５−（ピペリジン−４−イル）−４−メチル−３−（４
−ピリジル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピロール（８）の製造 Ar下、30％HBr−酢酸（4mL）中の７（370mg,0.7mmo
l）の混合液を室温で攪拌した。１時間後、反応液を2N
HCl−EtOAc間で分配した。水層を飽和Na2CO3に注ぎ、
EtOAc（３×）で抽出した。一緒にした有機抽出液を乾
燥、濾過、濃縮乾固し、化合物８を79mg得た。融点239
−241℃（EtOAc）。1 H NMR（DMSO,300MHz）1.8（m,4H）,2.0（s,3H）,2.8
（m,3H）,3.2（d,2H）,3.35（bs,exch）,7.15（d,2H）,
7.45（m,4h）,8.45（d,2h）,11.0（br,1exch）。
分析値:C22H22F3N3・2.25H2Oとしての計算値C62.03、H
6.27、N9.87;実測値C62.08、H5.60、N9.66。
上記実施例に記載した方法を用いて、以下の化合物を
製造した。
実施例116 工程１ 塩酸２−メルカプト−４−メチルピリミジン（100g,
0.617mol）、ジメチルホルムアミド ジメチルアセター
ル（100mL,0.754）、ジイソプロピルエチルアミン（161
mL,0.926mol）及びトルエン（200mL）をアルゴン下、混
合し、４時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を真
空蒸発させた。飽和NaHCO3を加え、水層をエーテルで抽
出した。一緒にしたエーテル抽出液をブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥した。真空蒸留により、生成物を得
た。
工程２ 実施例２工程１に記載の方法を用い、但し、４−ピコ
リンを工程１の生成物で置換えて、４−フルオロ−［Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ］ベンズアミドを３−トリフル
オロメチル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）ベンズアミ
ドで置換えて、標的化合物を製造した。
工程３ 実施例２工程３に記載の方法と工程２の生成物を用い
て、標的化合物を製造した。
工程４ 実施例２工程４の方法と工程３の生成物を用いて、標
的化合物を製造した。
工程５ 工程４の生成物（10.34g,18.7mmol）、タングステン
酸ナトリウム（618mg,1.87mmol）、メタノール（20m
L）、酢酸エチル（100mL）、及び30％過酸化水素（8.50
mL,74.8mmol）を、アルゴン下混合し、加熱還流した。
飽和NaHCO3を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
した。混合液を真空蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン
（60:40）を用い、残渣のフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、生成物を得た。
工程６ 工程５の生成物（998mg,1.71mmol）とｓ−（−）−ア
ルファ−メチルベンジルアミン（2.20mmol,17.1mmol）
を混合し、125℃に24時間加熱した。反応液を飽和NaHCO
3に注いだ。水性分画を塩化メチレンで抽出し、ブライ
ンで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、酢酸エチル：ヘキサン
（60:40）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行
い、生成物を得た。
工程７ 工程６の生成物（818mg,1.34mmol）と3N 塩酸（10m
L）を混合し、24時間加熱還流した。溶液を冷却し、エ
ーテルで洗浄した。水層をNaOH水溶液で塩基性とし、酢
酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、塩化メチレン：メタノー
ル：水酸化アンモニウム（80:20:2）を用い、フラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、標的化合物を固体として
得た。融点123−127℃。1 H NMR（300MHz,CD3OD）δ7.95（d,1H）,7.75−7.50
（m,4H）,7.30−7.10（m,5H）,6.52（d,1H）,6.34（s,1
H）,4.80（s,br,1H）,3.40−3.20（m,3H）,3.00−2.80
（m,3H）,2.15（d,br,2H）,1.90−1.70（m,2H）,1.38
（d,3H）。
実施例117 実施例116の化合物（322mg,0.660mmol）、NaHCO3（61
mg,0.727mmol）、４−ビニルピリジン（0.5mL,4.64mmo
l）、及びメタノール（4mL）を加熱還流した。反応混合
液を飽和NaHCO3に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出
し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム（95:5:0.5）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得
た。エーテルで摩砕して固体を得た。融点99−109℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3）8.50（d,2H）,8.40（s,br,1
H）,8.06（d,1H）,7.75（s,1H）,7.65−7.55（m,2H）,
7.49−7.39（t,1H）,7.35−7.14（m,7H）,6.48（d,1
H）,6.39（d,1H）,5.25（d,1H）,5.00（s,br,1H）,3.10
（d,2H）,2.90−2.80（m,2H）,2.70−2.58（m,3H）,2.2
2−2.10（m,2H）,2.08−1.75（m,5H）,1.45（d,3H）。
実施例118 工程１ 実施例116工程１〜５、続いて実施例116工程６の方法
を用いるシクロプロピルアミンとの反応を使用して、標
的化合物を製造した。
工程２ 工程１の生成物（500mg,0.886mmol）、塩化メチレン
（15mL）、及び酢酸中30％臭化水素（1.82mL,8.86mmo
l）を、アルゴン下、氷冷却しながら混合した。２時間
後、反応溶液をエーテルで洗浄した。水層を、2N水酸化
ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。生成
物をNa2SO4で乾燥し、ヘキサン：酢酸エチル（80:20）
を用い結晶化した。融点208−209℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3）8.30（s,1H）,8.10（d,2H）,
7.90（m,1H）,7.70（m,1H）,7.60（m,1H）,7.50（m,1
H）,6.59（d,1H）,6.44（s,1H）,5.20（s,1H）,3.20
（m,2h）,2.80−2.60（m,4H）,2.05−1.95（m,2H）,1.8
0−1.60（m,4H）,0.80−0.60（m,2H）,0.50−0.40（m,2
H）。
実施例119 実施例116の方法を用い、工程６でメチルアミンに置
換えて、標的化合物を製造する。融点139−141℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3）8.35（s,1H）,8.10（d,1H）,
7.80（s,1H）,7.70−7.40（m,3H）,6.50（m,2H）,4.90
（s,1H）,3.25（d,2H）,2.90−2.70（m,6H）,2.10−1.9
0（m,3H）,1.80−1.60（m,2H）。
実施例120 実施例116の方法を用い、工程６でフェネチルアミン
に置換えて、標的化合物を製造する。融点177−178℃。1 H NMR（300MHz,CDCl3）8.30（s,1H）,8.10（d,1H）,
7.75（s,1H）,7.65（d,1H）,7.50（d,1H）,7.45（t,1
H）,7.33−7.10（m,4H）,6.50（d,1H）,6.45（d,1H）,
4.95（m,1H）,3.60−3.40（m,2H）,3.20（m,2H）,2.85
−2.66（m,5H）,2.00（m,2H）,1.80−1.60（m,2H）。
実施例121 実施例116の方法を用い、工程６でシクロペンチルア
ミンに置換えて、標的化合物を製造した。融点231−232
℃。
CHN分析値:C25H28F3N5・0.15H2Oとしての計算値C65.5
2、H6.23、N15.28;実測値C65.60、H6.39、N14.89。
実施例122 実施例116の方法を用い、工程６で２−アミノインダ
ンに置換えて標的化合物を製造した。融点193−194℃。
CHN分析値:C29H28F3N5・0.20H2Oとしての計算値C68.6
7、H5.64、N13.81;実測値C68.63、H5.65、N13.67。
実施例３に記載の方法を用い、以下の化合物を製造し
た。
CHN分析値:C29H30F3N5・2HCl・1.0H2Oとしての計算値C5
8.39、H5.75、N11.74;実測値C58.56、H5.90、N11.35。
実施例127 工程１ 実施例116工程１〜５に記載の方法を用い、続いて実
施例116工程６に従いアンモニアと反応させて、標的化
合物を製造した。
工程２ 工程１の生成物（1.37g,2.62mmol）と塩化メチレン
（10mL）を、アルゴン下、氷浴で冷却した。無水酢酸
（0.344mL,3.65mmol）とジイソプロピルエチルアミン
（1.26mL,7.30mmol）を加えた。反応液を室温に温め、
次に加熱還流した。反応液を飽和NaHCO3に注いだ。水分
画を塩化メチレンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（70:30）を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーを行い、黄色泡状物を得た。
工程３ 実施例118工程２の方法を用い、標的化合物を製造し
た。融点130−140℃。
実施例128 実施例127の化合物（150mg,0.350mmol）、１−ブロモ
−２−メチルプロパン（0.053mL,0.490mmol）、NaHCO3
（82mg,0.980mmol）、及びアセトニトリル（4mL）を、
アルゴン下、混合し、90℃に加熱した。混合液を飽和Na
HCO3に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機
抽出液をNa2SO4で乾燥し、塩化メチレン：メタノール：
水酸化アンモニウム（98:2:0.2）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィーを行った。標的化合物を酢酸エチルか
ら結晶化させた。融点170−180℃。
実施例129 工程１ 実施例２工程１に記載の方法に基づき、但し、代わり
に２−フルオロ−４−ピコリンと３−トリフルオロメチ
ル−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）−ベンズアミドを用
い、所望の生成物を得た。
H1 NMR（CDCl3,300MHz）4.38（s,2H）,6.83（s,1H）,
7.05（d,1H）,7.68（dd,1H）,7.89（d,1H）,8.20（dd,2
H）,8.25（s,1H）。
工程２ 実施例２工程３に記載の方法に基づき、但し、THF中
のナトリウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液の代わり
に水素化ナトリウム（鉱酸中の60％分散液）を用いて、
所望の生成物を得た。
H1−NMR（CDCl3,300MHz）1.56（bm,2H）,1.85（bm,2
H）,2.58（m,1H）,2.81（dd,1H）,2.89（m,2H）,3.66
（dd,1H）,4.18（bm,2H）,5.14（m,3H）,6.84（s,1H）,
7.10（d,1H）,7.35（m,5H）,7.58（dd,1H）,7.81（d,1
H）,8.09（d,1H）,8.18（dd,2H）。
工程３ 実施例２工程４に記載の方法に基づき、所望の生成物
を得た。融点184−185℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
分析値:C29H25F4N3O2としての計算値C66.53、H4.81、N
8.03;実測値C66.49、H4.85、N7.87。
実施例130 実施例129の化合物（1.00g,1.91mmol）とｐ−メトキ
シベンジルアミン（3.0mL,23.0mmol）を、アルゴン下、
混合し、５日間130℃に加熱した。混合液を飽和NaHCO3
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機抽出
液をNa2SO4で乾燥した。ヘキサン：酢酸エチル（60:4
0）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより油状
物を得、それを、メタノールを用いて結晶化させた。融
点179−180℃。
CHN分析値：計算値C69.36、H5.51、N8.74;実測値C69.4
5、H5.58、N8.83。
実施例131 実施例130の化合物（200mg,0.313mmol）と水酸化パラ
ジウム（220mg）を混合し、55psiで水素化した。24時間
後、混合液を濾過し、濾液を真空蒸発させた。塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム（95:5:0.5）を
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、標
的化合物を白色固体として得た。融点159−160℃。
CHN分析値:C29H29F3N4O・0.20H2Oとしての計算値C68.2
7、H5.81、N10.98;実測値C68.21、H5.63、N11.05。
実施例132 実施例３の方法を用い、但し、実施例130からの化合
物に置換えて、標的化合物を製造した。融点205−206
℃。
CHN分析値:C30H31F3N4O・0.35H2Oとしての計算値C68.3
8、H6.06、N10.63;実測値C68.44、H6.02、N10.49。
実施例133 工程１ 実施例130の方法を用い、但しｓ−（−）−アルファ
−ベンジルメチルアミンに置換えて標的化合物を製造し
た。
工程２ 実施例132工程７の方法を用い、遊離塩基として標的
化合物を製造した。エタノール中の6N塩化水素を用い、
二塩酸塩を製造した。融点119−135℃。
CHN分析値:C21H21F3N4・0.45H2Oとしての計算値C53.9
5、H5.15、N11.99;実測値C54.01、H5.41、N11.99。
生物アッセイ 本発明の化合物のサイトカイン阻害能力は、以下のイ
ンビトロアッセイで実証できる。
サイトカインのリポ多糖媒介産生 ヒト末梢血液単核細胞（PBMC）を、ChinとKostura、
J.Immunol.151,5574−5585（1993）の方法により新鮮ヒ
ト血液から単離した。全血を滅菌静脈穿刺によって、ヘ
パリンナトリウム（Upjohn,1000U/mL）1.0mLで被覆した
60mL注射器に集め、ハンクス平衡塩溶液（Gibco）で1:1
に希釈した。フィコール−ハイパックリンパ球分離培地
での遠心分離によって、赤血球をPBMCから分離する。PB
MCをハンクス平衡塩溶液中で３回洗浄し、次に、10％新
鮮自己由来ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン
（10U/mL）、及び0.05％DMSOを含むRPMI中に最終濃度２
×106細胞/mLに再懸濁する。リポ多糖（Salmonella型Re
545;Sigma Chemicals）を、最終濃度100ng/mLで細胞に
加える。適当な希釈で試験化合物0.1mLを含む96ウエル
プレートの各ウエルに、細胞のアリコート（0.1mL）を
素早く分配し、５％CO2中37℃で24時間インキュベート
する。培養期間の最後に、特異的ELISAを用い、細胞培
養上清のIL−１β、TNF−α、IL−６及びPGE2産生をア
ッセイする。
IL−１媒介サイトカイン産生 ヒト末梢血液単核細胞を、ChinとKostura、J.Immuno
l.151,5574−5585（1993）の方法により新鮮ヒト血液か
ら単離する。全血を滅菌静脈穿刺によって、ヘパリンナ
トリウム（Upjohn,1000U/mL）1.0mLで被覆した60mL注射
器に集め、ハンクス平衡塩溶液（Gibco）で1:1に希釈す
る。フィコール−ハイパックリンパ球分離培地での遠心
分離によって、赤血球をPBMCから分離する。PBMCをハン
クス平衡塩溶液中で３回洗浄し、次に、10％新鮮自己由
来ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（10U/m
L）、及び0.05％DMSOを含むRPMI細胞培養培地中に最終
濃度２×106細胞/mLに再懸濁する。次に、エンドトキシ
ンを含まない組換えヒトIL−１βを最終濃度50pMで加え
る。適当な希釈で試験化合物0.1mLを含む96ウエルプレ
ートの各ウエルに、細胞のアリコート（0.1mL）を素早
く分配し、５％CO2中37℃で24時間インキュベートす
る。培養期間の最後に、特異的ELISAを用い、細胞培養
上清のTNF−α、IL−６及びPGE2産生をアッセイする。
LPS又はIL−１刺激PBMCからIL−１β、TNF−α、IL−６
及びプロスタノイド産生の測定 IL−１β ELISA ヒトIL−１βは、以下の特異的捕捉ELISAによって細
胞培養上清又は全血で検出できる。96ウエルプラスチッ
クプレート（Immulon4;Dynatech）を、４℃で、ダルベ
ッコリン酸緩衝化生理食塩水（−MgCl2,−CaCl2）で希
釈した1mg/mLのプロテインＡアフィニティークロマトグ
ラフィー精製マウス抗ヒトIL−1bモノクローナル抗体
（LAO Enterprise,Gaithersburg Marylandからの腹水調
製物として購入）で12時間４℃で被覆する。プレート
を、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）−Tween（Kirkegaa
rd and Perry）で洗浄し、次に１％BSA希釈剤とブロッ
キング溶液を用いて室温で60分間ブロックし、次にPBS
Tweenで洗浄する。
IL−１β標準品を、E.coliから産生された精製組換え
IL−１βから調製する。最大濃度は10ng/mLであり、11
回の２倍連続希釈を行う。細胞培養上清又は全血からIL
−１βを検出するために、上清10−25mLを、PBS Tween
75−90mLと共に各試験ウエルに加える。サンプルを室温
で２時間インキュベートし、次に、自動プレート洗浄器
（Dennly）でPBSを用いて６回洗浄する。PBS−Tweenで
1:500に希釈したウサギ抗ヒトIL−１βポリクローナル
抗血清を、プレートに加え、室温で１時間インキュベー
トし、次にPBS−Tweenで６回洗う。結合したウサギ抗IL
−１βIgGの検出は、PBS−Tweenで1:10,000に希釈した
ヤギ抗ウサギIgGのFab′フラグメント−西洋ワサビペル
オキシダーゼ結合物（Accurate scientific）で行う。T
MBペルオキシダーゼ基質キット（Kirkegaard and Perr
y）を用い、450nmの吸収を測定するために96ウエルプレ
ートMolecular Devices分光光度計セットでの色強度の
定量により、ペルオキシダーゼ活性を測定した。吸光度
対濃度の標準曲線を用い、サンプルを評価する。一般的
に、４変数ロジスティック分析を用い、データに適合さ
せ、未知化合物の濃度を決める。
TNF−αELISA イミュロン４（Dynatech）96ウエルプラスチックプレ
ートを、マウス抗ヒトTNF−αモノクローナル抗体の0.5
mg/mL溶液で被覆する。２次抗体は、Genzymeから購入し
たウサギ抗ヒトTNF−αポリクローナル血清の1:2500希
釈液である。他の全ての操作は、IL−1bに関し上記のも
のと等しい。標準品は、PBS−Tween＋10％FBS又はHS
（ヒト血清）で調製する。TNF−α 20ng/mLを出発とす
る11回の２倍希釈を行う。
IL−6ELISA 分泌ヒトIL−６のレベルも、ChinとKostura、J.Immun
ol.151,5574−5585（1993）で前に記載の特異的捕捉ELI
SAによって測定する。PBS中に0.5mg/mLに希釈のマウス
抗ヒトIL−６モノクローナル抗体で、（Dynatech）ELIS
Aプレートを被覆する。２次抗体、即ちウサギ抗ヒトIL
−６ポリクローナル抗血清を、PBS−Tweenで1:5000に希
釈する。他の全ての操作は、IL−１βに関し上記のもの
と等しい。標準品は、PBS−Tween＋10％FBS又はHSで調
製する。IL−６ 50ng/mLを出発とする11回の２倍希釈
を行う。
PGE2産生 市販の酵素免疫アッセイを用い、LPS又はIL−１刺激P
BMCからの細胞培養上清中でプロスタグランジンE2を検
出する。アッセイキットをCayman Chemical（カタログ
番号514010）から購入し、製造業者の指示に正確に従い
アッセイを行う。
インターロイキン８（IL−８） 本発明の化合物のIL−８阻害活性も、以下のようにア
ッセイできる。初代ヒト臍帯内皮細胞（HUVEC）（Cell
Systems,Kirland,Wa）を、15％ウシ胎児血清（FBS）、
及びFGF（酸性線維芽細胞成長因子）とヘパリンからな
る１％CS−HBGF（ヘモグロビン成長因子）を添加した培
養培地で維持する。次に、細胞を20培希釈し、ゼラチン
被覆96ウエルプレートに入れる（250μＬ）。使用前
に、培養培地を新鮮培地で置換える（200μＬ）。次
に、緩衝液又は試験化合物（適当な濃度で25μＬ）を４
重のウエルを用い、各ウエルに加え、５％CO2雰囲気
下、37℃で湿気のあるインキュベーターで６時間、プレ
ートをインキュベートする。インキュベーション期間の
最後に、上清を取出し、Ｒ＆D Systems（Minneapolis,M
N）から得たIL−8ELISAキットを用い、IL−８濃度をア
ッセイする。全てのデータを、標準曲線に基づき、多重
サンプルの平均値（ng/mL）として得る。適当な場合に
は、非線型回帰分析によってIC50値を得る。
以下の非限定化合物は、IC50濃度100μＭ未満で１種
以上のサイトカインを阻害することが知見される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/501 Ａ６１Ｋ 31/501 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 19/00 19/00 29/00 29/00 31/00 31/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/04 403/04 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｋ (31)優先権主張番号 ９６０７２５４．１ (32)優先日 平成８年４月４日(1996．4．4) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０９２６４．８ (32)優先日 平成８年５月２日(1996．5．2) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 マンツロ，ネイサン・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ポンテイチエロ，ジエラルド・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 リバートン，ナイジエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平５−247038（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−288075（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−112363（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−176154（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−510511（ＪＰ，Ａ) 米国特許5354759（ＵＳ，Ａ) 米国特許4735958（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／18030（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／19067（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／16071（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（1994）, （３），ｐ．245−７ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1993）, 36（23），ｐ．3658−62 Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔ．，（1993），58 （２），ｐ．233−42 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1992），29（７），ｐ．1847− 50 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1991）, 34（１），ｐ．357−66 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1989），26（２），ｐ．489− 92 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1988）, 53（５），ｐ．976−83 Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．, （1987），117（12），ｐ．751−４ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1985）, 50（４），ｐ．425−32 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．88，要約番号37550 特願 平８−517478号（国際公開96／17841号 パンフレット) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（1994）, （３），ｐ．245−７ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1993）, 36（23），ｐ．3658−62 Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔ．，（1993），58 （２），ｐ．233−42 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1992），29（７），ｐ．1847− 50 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1991）, 34（１），ｐ．357−66 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1989），26（２），ｐ．489− 92 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1988）, 53（５），ｐ．976−83 Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．, （1987），117（12），ｐ．751−４ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1985）, 50（４），ｐ．425−32 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．88，要約番号37550 特願 平８−517478号（国際公開96／17841号 パンフレット) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (42)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、 C5-10アリール基又はヘテロアリール基、但し、該アリ
    ール基又は該ヘテロアリール基はRaから選択される１〜
    ３個の基で置換されている； ５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す、但しそ
    の原子のうち１〜４個はヘテロ原子であり、そのヘテロ
    原子のうち０〜４個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳで
    あり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又は１〜
    ３個のRa基で置換されている；但し、Ar及びHArはそれ
    ぞれテトラゾリルではなく、またArとHArが同時にフラ
    ニルを表わすことはなく； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメン
    バーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）
    R21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20
    R23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR
    20R23;SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;OCO
    NR20R23;OCONR20SO2R20C（NR20）NR20R23;CONR20SO2R21
    及びSO2NR20CO2R21; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール及
    びヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、ア
    リール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものか
    らなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合によ
    り置換されている：アリール、ヘテロアリール、OR20、
    SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR
    21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
    NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
    2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及び
    Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20; R2はヘテロシクリルであって、以下のものからなる群か
    ら選択した１〜３個で場合により置換されている：ハ
    ロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリ
    ール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO
    2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR
    23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
    NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
    2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR
    20R21; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15ア
    ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、CF
    3、OCF3、NO2、ヘテロシクリル、CN、Ｓ（Ｏ）R21、SO2
    R21、COR20、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR
    20R23、CO2R20,CONR20R23、CONR20SO2R21及びSO2NR20CO
    2R21;但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、及
    びヘテロシクリルは以下のものからなる群から選択され
    る１〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハ
    ロ、CN、アリール、ヘテロアリール、OR20、SR20、NR20
    R23、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20CO
    R21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20
    CONR20R23、NR20C（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、
    CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO
    2R21、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
    キニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリー
    ル、但し、該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ
    アリール、ヘテロシクリル及びアルキニルは、ハロ、ア
    リール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の基
    で場合により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニ
    ル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、但
    し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキ
    ソ及び／又はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択
    される１〜２個のヘテロ原子によって場合により中断さ
    れている；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ、
    ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CN、O
    R20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR20（（CH2）nO）mR
    20（ｎは２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を表す）、SR
    20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO2NR20R23、SO2N
    R20COR22、SO2NR20CONR20R23、NR20COR22、NR20CO
    2R22、NR20CONR20R23、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、C
    ONR20R23、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO
    2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23の１〜３個で場
    合によっては置換されている； R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシク
    リル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
    ル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、ア
    リール又はヘテロアリール基で場合により置換されてい
    る； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R23
    及びSO2R22から選択される； 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が存
    在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２個
    のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが結
    合している原子及び介在原子と組合されて、５〜10個の
    原子を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５〜
    10個の原子のうち少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ又は
    Ｎから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリル
    は１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原子
    又はＳ原子を場合により含む）によって表される化合
    物、又は医薬として許容できるその塩。
  2. 【請求項２】 フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フ
    ラニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
    オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択
    されるメンバーを表すことを特徴とする請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】Raはハロ、CN、R21、OR23、CO2R23及びCON
    R20R23からなる群から選択されることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ピリジル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、ピリミ
    ジニル及びイミダゾピリジルからなる群から選択される
    メンバーを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R1はＨ、C1-15アルキル及び置換されてい
    るC1-15アルキルからなる群から選択されるメンバーで
    あることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2は、オキソ又はNR24によって中断され、
    ハロ、ヘテロシクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロア
    リール、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、
    SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20CO
    R23、NR20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（N
    R20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20S
    O2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R
    21からなる群から選択される１〜３個の基によって場合
    によって置換されている−C4-7シクロアルキルであるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3が ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; からなる群から選択されるメンバーを表すことを特徴と
    する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； Raは以下のものからなる群から選択されるメンバーを表
    す：ハロ、CN、R21、OR23、CO2R23及びCONR20R23; 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）ピリミジニル、及び ｆ）イミダゾピリジン； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）非置換であるか、又はアリール、ヘテロアリール、
    OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR
    21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
    NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
    2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及び
    Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20からなる群から選択される１
    〜３個の基で置換されているC1-15アルキル； R2は、オキソ又はNR24によって中断され、ハロ、ヘテロ
    シクリル、アリール（Ra）0-3、ヘテロアリール、O
    R20、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO2NR20R
    23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R21、NR20COR23、NR
    20CO2R23、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NH
    R20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、
    SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2R23、及びOCONR20R21からな
    る群から選択される１〜３個の基によって場合によって
    置換されている−C4-7シクロアルキルであり； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェ
    ニル、 ｘ）４−モルホリニル−フェニル、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミタゾ［4,5−ｂ］ピリジル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
    ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
    ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イ
    ル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−
    ４−イル、 ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−アセチル）−ピペラジニル−フェ
    ニル、 ｘ）４−モルホリニル−フェニル、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミタゾ［4,5−ｂ］ピリジル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
    ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
    ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はC1-15アルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イ
    ル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−
    ４−イル、 ｑ）Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 ｓ）Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式Ｉ （式中、 Raから選択される１〜３個の基によって置換されてい
    る、C5-10アリール基又はヘテロアリール基； ５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す、但しそ
    の原子のうち１〜３個はヘテロ原子であり、そのヘテロ
    原子のうち０〜３個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳで
    あり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又は１〜
    ３個のRa基で置換されている；但し、Ar及びHArはそれ
    ぞれテトラゾリルではなく、またArとHArが同時にフラ
    ニルを表すことはなく； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメン
    バーを表す；ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）
    R21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20
    R23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR
    20R23;SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;SO2
    NR20CO2R21;OCONR20R23;OCONR20SO2R20、及びＣ（N
    R20）NR20R23; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール及
    びヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、ア
    リール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものか
    らなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合によ
    り置換されている：アリール、ヘテロアリール、OR20、
    SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CON（R20）２、NR20
    COR21、NR20CO2R21、NR20CON（R20）２、Ｎ（R20）Ｃ
    （NR20）NHR20、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO
    2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCON（R20）２、OC
    ONR20SO2R21、Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20及びOCONR
    20R23; R2はヘテロシクリルであって、以下のものからなる１〜
    ３個で場合により置換されている：ハロ、アリール、ヘ
    テロアリール、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）
    R22、SO2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20C
    ON（R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON（R20）
    ２、Ｎ（R22）Ｃ（NR22）NHR22、CO2R20、CON
    （R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO
    2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15ア
    ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、CF
    3、NO2、及びヘテロシクリル；但し、該アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、及びヘテロシクリルは以下のもの
    からなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合に
    より置換されている：ハロ、CN、アリール、ヘテロアリ
    ール、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO
    2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON
    （R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON
    （R20）２、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、CON（R20）
    ２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR
    20SO2R22、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
    キニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリー
    ル、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル
    は、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択される
    １〜３個の基で場合により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:O、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択される１
    〜２個のヘテロ原子によって場合によっては中断されて
    いる、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキ
    ニル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリ
    ールは以下のものからなる１〜３個で場合によっては置
    換されている：ハロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテ
    ロアリール、CN、OR20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR
    20（（CH2）nO）mR20（ｎは２〜４の整数、ｍは１〜３
    の整数を表す）、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO
    2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON
    （R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON
    （R20）２、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、CON（R20）
    ２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR
    20SO2R22、OCONHR20R23及びOCON（R20）2; R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシク
    リル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
    ル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、ア
    リール又はヘテロアリール基で場合により置換されてい
    る； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R23
    及びSO2R22から選択される； ｎは１〜4; ｍは１〜4; 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が存
    在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２個
    のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが結
    合している原子及び介在原子と組合されて、５〜10個の
    原子を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５〜
    10個の原子のうち少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ又は
    Ｎから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリル
    は１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原子
    又はＳ原子を場合により含む）によって表される化合
    物、又は医薬として許容できるその塩。
  12. 【請求項１２】 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、及び ｅ）イミダゾピリジル； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換されているアルキル； R2は、１個の窒素原子によって中断され、オキソ又はNR
    23によって場合によっては置換されている−C4-7−シク
    ロアルキルであり； R3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、又は ｄ）CO2R20; であることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル、 ｇ）チオフェン−３−イル、 ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）3,4−ジクロロフェニル、及び ｒ）３−ヒドロキシフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニル）、及び ｉ）４−（３−メチルピリジル）； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ｍ）ピペリジン−４−イル、 ｎ）ピペリジン−３−イル、 ｏ）ピロリジン−３−イル、 ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン
    −４−イル、及び ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、及び ｄ）Br; ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 フェニルであることを特徴とする請求項11に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジン、又は ｆ）ピリミジニル； ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換されているか、又は非置換のC1-15アルキル； であることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】R2は、オキソ又はNR24によって中断さ
    れ、NR20R23によって場合によっては置換されているC
    4-7シクロアルキルであることを特徴とする請求項11に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Raはハロ;CN、R21、OR23、CO2R23、CONR
    20R23及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択
    される； ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】R3は以下のものからなる群から選択され
    る： ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）アルキル、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、又は ｆ）CN; ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 以下のものからなる群から選択される： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； Raは以下のものからなる群から選択される：ハロ;CN、R
    21、OR23、CO2R23、CONR20R23及びテトラゾル−５−イ
    ル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、 ｅ）ピリミジニル、及び ｆ）イミダゾピリジン； R1は、Ｈ、又は非置換であるか、もしくは置換されてい
    るアルキル； R2は、オキソ又はNR24によって中断され、NR20R23によ
    って場合によっては置換されているC4-7−シクロアルキ
    ルであり、 R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）アルキル、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、又は ｆ）CN; ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−COCH3）−ピペラジニル−Ph、 ｘ）４−モルホリニル−Ph、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
    ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
    ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−４−
    イル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｏ）Ｎ−CBz−ピペリジン−４−イル、 ｐ）Ｎ−Bn−ピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−Ph−ピペリジン−４−イル、 ｓ）３−Ｎ−Me−ピペリジニル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−フルオロフェニル、 ｂ）４−クロロフェニル、 ｃ）３−フルオロフェニル、 ｄ）３−クロロフェニル、 ｅ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｆ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｇ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｈ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｉ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｊ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｋ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｌ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｍ）３−メチルフェニル、 ｎ）3,4−ジクロロフェニル、 ｏ）３−ヒドロキシフェニル、 ｐ）２−クロロフェニル、 ｑ）４−アミノメチルフェニル、 ｒ）４−ニトロフェニル、 ｓ）3,4−ジフルオロフェニル、 ｔ）２−メトキシフェニル、 ｕ）３−メトキシフェニル、 ｖ）４−メトキシフェニル、 ｗ）４−（４−（Ｎ−COCH3）−ピペラジニル−Ph、 ｘ）４−モルホリニル−Ph、 ｙ）３−トリフルオロメチルフェニル、 ｚ）４−メチルスルフィニルフェニル、及び aa）４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリニル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニル）、 ｉ）４−（３−メチルピリジル）、 ｊ）２−ピリミジニル、 ｋ）３−ピリダジニル、 ｌ）２−ピラジニル、 ｍ）２−（Ｎ−Boc−アミノ）−４−ピリジル、 ｎ）４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ｏ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−
    ピリジル、及び ｐ）４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はC1-15アルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ｇ）ピペリジン−４−イル、 ｈ）ピペリジン−３−イル、 ｉ）ピロリジン−３−イル、 ｊ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｋ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−４−
    イル、 ｍ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 ｏ）Ｎ−CBz−ピペリジン−４−イル、 ｐ）Ｎ−Bn−ピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−Ph−ピペリジン−４−イル、 ｓ）３−Ｎ−Me−ピペリジニル、 R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｅ）CO2R20、 ｆ）CONR20R23、及び ｇ）CN; ことを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】式Ｉ （式中、 Raから選択される１〜３個の基によって置換されてい
    る、C5-10アリール基又はヘテロアリール基； ５〜10個の原子を含むヘテロアリール基を表す、但しそ
    の原子のうち１〜３個はヘテロ原子であり、そのヘテロ
    原子のうち０〜３個はＮであり、０〜１個はＯ又はＳで
    あり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、又は１〜
    ３個のRa基で置換されている；但し、Ar及びHArはそれ
    ぞれテトラゾリルではなく、またArとHArが同時にフラ
    ニルを表わすことはなく； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメン
    バーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）
    R21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20
    R23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR
    20R23;SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;SO2
    NR20CO2R21;OCONR20R23;OCONR20SO2R20、及びＣ（N
    R20）NR20R23; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール及
    びヘテロシクリル、但し、該アルキル、アルケニル、ア
    リール、アルキニル及びヘテロシクリルは以下のものか
    らなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合によ
    り置換されている：アリール、ヘテロアリール、OR20、
    SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CON（R20）２、NR20
    COR21、NR20CO2R21、NR20CON（R20）２、Ｎ（R20）Ｃ
    （NR20）NHR20、CO2R20、COR（R20）２、CONR20SO
    2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCON（R20）２、OC
    ONR20SO2R21、Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20及びOCONR
    20R23; R2はヘテロシクリルであって、以下のものからなる１〜
    ３個で場合により置換されている：ハロ、アリール、ヘ
    テロアリール、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）
    R22、SO2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20C
    ON（R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON（R20）
    ２、Ｎ（R22）Ｃ（NR22）NHR22、CO2R20、CON
    （R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO
    2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15ア
    ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、CF
    3、NO2、及びヘテロシクリル；但し、該アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、及びヘテロシクリルは以下のもの
    からなる群から選択される１〜３個のメンバーで場合に
    より置換されている：ハロ、CN、アリール、ヘテロアリ
    ール、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO
    2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON
    （R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON
    （R20）２、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、CON（R20）
    ２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR
    20SO2R22、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
    キニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリー
    ル、但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル
    は、ハロ、アリール及びヘテロアリールから選択される
    １〜３個の基で場合により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:O、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択される１
    〜２個のヘテロ原子によって場合によっては中断されて
    いる、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキ
    ニル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロアリ
    ールは以下のものからなる１〜３個で場合によっては置
    換されている：ハロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテ
    ロアリール、CN、OR20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR
    20（（CH2）nO）mR20（ｎは２〜４の整数、ｍは１〜３
    の整数を表す）、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO
    2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON
    （R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON
    （R20）２、NR22C（NR22）NHR22、CO2R20、CON（R20）
    ２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR
    20SO2R22、OCONHR20R23及びOCON（R20）2; R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロシク
    リル、アリール及びヘテロアリール、但し、該アルキ
    ル、アルケニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、ア
    リール又はヘテロアリール基で場合により置換されてい
    る； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R23
    及びSO2R22から選択される； ｎは１〜4; ｍは１〜4; 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が存
    在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２個
    のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが結
    合している原子及び介在原子と組合されて、５〜10個の
    原子を含むヘテロシクリルを表しうる、但し、その５〜
    10個の原子のうち少なくとも１個の原子は、Ｏ、Ｓ又は
    Ｎから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリル
    は１〜３個の更なるＮ原子及び０〜１個の更なるＯ原子
    又はＳ原子を場合により含む）を有する化合物、又は医
    薬として許容できるその塩。
  24. 【請求項２４】Arは以下のものからなる群から選択され
    る： ａ）フェニル、 ｂ）ピリジル、 ｃ）ピリミジニル、 ｄ）チオフェニル、 ｅ）フラニル、 ｆ）イミダゾリル、 ｇ）チアゾリル、 ｈ）イソチアゾリル、 ｉ）オキサゾリル、及び ｊ）イソオキサゾリル； HArは以下のものからなる群から選択される： ａ）ピリジル、 ｂ）キノリル、 ｃ）プリニル、 ｄ）イミダゾリル、及び ｅ）イミダゾピリジン； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）置換されているアルキル； R2は、１個の窒素原子によって中断され、オキソ又はNR
    23によって場合によっては置換されているC4-7−シクロ
    アルキルであり； R3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20; であることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Arは以下のものからなる群から選択され
    る： ａ）フェニル、 ｂ）４−フルオロフェニル、 ｃ）４−クロロフェニル、 ｄ）３−フルオロフェニル、 ｅ）３−クロロフェニル、 ｆ）チオフェン−２−イル、 ｇ）チオフェン−３−イル、 ｈ）４−フルオロチオフェン−２−イル、 ｉ）４−フルオロチオフェン−３−イル、 ｊ）５−フルオロチオフェン−２−イル、 ｋ）５−フルオロチオフェン−３−イル、 ｌ）４−クロロチオフェン−２−イル、 ｍ）４−クロロチオフェン−３−イル、 ｎ）５−クロロチオフェン−２−イル、 ｏ）５−クロロチオフェン−３−イル、 ｐ）３−メチルフェニル、 ｑ）3,4−ジクロロフェニル、及び ｒ）３−ヒドロキシフェニル； HArは以下のものからなる群から選択される： ａ）４−ピリジル、 ｂ）４−（２−メチルピリジル）、 ｃ）４−（２−アミノピリジル）、 ｄ）４−（２−メトキシピリジル）、 ｅ）４−キノリル、 ｆ）４−ピリミジニル、 ｇ）９−プリニル、 ｈ）７−（イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジニル）、及び ｉ）４−（３−メチルピリジル）； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ｍ）ピペリジン−４−イル、 ｎ）ピペリジン−３−イル、 ｏ）ピロリジン−３−イル、 ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン
    −４−イル、及び ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、及び ｄ）Br; であることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】以下の表内の一つである請求項１に記載
    の化合物：
  27. 【請求項２７】以下の構造式の一つによって表される請
    求項１に記載の化合物：
  28. 【請求項２８】以下の表内の請求項１に記載の化合物：
  29. 【請求項２９】有効量の請求項１に記載の化合物と医薬
    として許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成
    物。
  30. 【請求項３０】有効量の請求項１に記載の化合物を医薬
    として許容できる担体と混合して製造された医薬組成
    物。
  31. 【請求項３１】式Ｉ （式中、 Raから選択される１〜３個の基で置換されている、C
    5-10アリール基又はピリジル基を表す； 非置換であるか、又は１〜３個のRa基で置換されている
    ピリジルを表す； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメン
    バーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）
    R21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20
    R23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR
    20R23;SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;OCO
    NR20R23;OCONR20SO2R20C（NR20）NR20R23;CONR20SO2R21
    及びSO2NR20CO2R21; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール及
    びピペリジニル、但し、該アルキル、アルケニル、アリ
    ール、アルキニル及びピペリジニルは以下のものからな
    る群から選択される１〜３個のメンバーで場合により置
    換されている：アリール、ピリジル、OR20、SR20、Ｎ
    （R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N（R20）２、SO2
    NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR21、NR20CO
    2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2
    R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20C
    O2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及びＣ（Ｏ）OCH2OC
    （Ｏ）R20; R2はピペリジニルであって、以下のものからなる１〜３
    個で場合により置換されている：ハロ、ピペリジニル、
    アリール（Ra）0-3、ピリジル、OR20、SR20、NR20R23、
    Ｓ（Ｏ）R23、SO2R23、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2
    NR20CONR20R21、NR20COR23、NR20CO2R23、NR20CONR20R
    23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、C
    ONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO2
    R23、及びOCONR20R21; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15ア
    ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、CF
    3、OCF3、NO2、ピペリジニル、CN、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R
    21、COR20、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20
    R23、CO2R20,CONR20R23、CONR20SO2R21及びSO2NR20CO2R
    21;但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、及び
    ピペリジニルは以下のものからなる群から選択される１
    〜３個のメンバーで場合により置換されている：ハロ、
    CN、アリール、ピリジル、OR20、SR20、NR20R23、Ｓ
    （Ｏ）R21、SO2R21、SO2NR20R23、SO2NR20COR21、SO2NR
    20CONR20R23、NR20COR21、NR20CO2R21、NR20CONR
    20R23、NR20C（NR20）NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR
    20SO2R21、NR20SO2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20SO
    2R21、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
    キニル、ピペリジニル、アリール及びピリジル、但し、
    該アルキル、アルケニル、アリール、ピリジル、ピペリ
    ジニル及びアルキニルは、ハロ、アリール及びピリジル
    から選択される１〜３個の基で場合により置換されてい
    る； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニ
    ル、ピペリジニル、アリール及びピリジル、但し、該ア
    ルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ及び／
    又はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択される１
    〜２個のヘテロ原子によって場合により中断されてい
    る；該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
    ピペリジニル、及びピリジルは、ハロ、ピペリジニル、
    アリール、ピリジル、CN、OR20、Ｏ（（CH2）nO）
    mR20、NR20（（CH2）nO）mR20（ｎは２〜４の整数、ｍ
    は１〜３の整数を表す）、SR20、NR20R23、Ｓ（Ｏ）
    R22、SO2R22、SO2NR20R23、SO2NR20COR22、SO2NR20CONR
    20R23、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CONR20R23、NR22C
    （NR22）NHR22、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R22、NR
    20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR
    20R23の１〜３個で場合によっては置換されている； R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ピペリジニ
    ル、アリール及びピリジル、但し、該アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、アリール又は
    ピリジル基で場合により置換されている； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R23
    及びSO2R22から選択される； 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が存
    在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２個
    のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが結
    合している原子及び介在原子と組合されて、ピペリジン
    環を表してもよい）によって表される化合物、又は医薬
    として許容できるその塩。
  32. 【請求項３２】 フェニル及びピリジルから選択される： Raは以下のものからなる群から選択されるメンバーを表
    す：ハロ、CN、R21、OR23、CO2R23及びCONR20R23; ピリジル； R1は、 ａ）Ｈ、又は ｂ）非置換であるか、又はアリール、ピリジル、OR20、
    SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR21、SO2NR20CONR20R23、NR20COR
    21、NR20CO2R21、NR20CONR20R23、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）
    NHR20、CO2R20、CONR20R23、CONR20SO2R21、NR20SO
    2R21、SO2NR20CO2R21、OCONR20R23、OCONR20SO2R21及び
    Ｃ（Ｏ）OCH2OC（Ｏ）R20からなる群から選択される１
    〜３個の基で置換されているC1-15アルキル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項31に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 以下のものからなる群から選択される： ４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、 ３−クロロフェニル、 ３−メチルフェニル、 3,4−ジクロロフェニル、 ３−ヒドロキシフェニル、 ２−クロロフェニル、 ４−アミノメチルフェニル、 ４−ニトロフェニル、 3,4−ジフルオロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−メチルスルフィニルフェニル、及び ４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ４−ピリジル、 ４−（２−メチルピリジル）、 ４−（２−アミノピリジル）、 ４−（２−メトキシピリジル）、 ４−（３−メチルピリジル）、 ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリ
    ジル、 ４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリ
    ジル、及び ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ピペリジン−４−イル、 ピペリジン−３−イル、 Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−
    イル、 Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項31に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 以下のものからなる群から選択される： ４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、 ３−クロロフェニル、 ３−メチルフェニル、 3,4−ジクロロフェニル、 ３−ヒドロキシフェニル、 ２−クロロフェニル、 ４−アミノメチルフェニル、 ４−ニトロフェニル、 3,4−ジフルオロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ３−トリフルオロメチルフェニル、 ４−メチルスルフィニルフェニル、及び ４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ４−ピリジル、 ４−（２−メチルピリジル）、 ４−（２−アミノピリジル）、 ４−（２−メトキシピリジル）、 ４−（３−メチルピリジル）、 ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリ
    ジル、 ４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリ
    ジル、及び ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はC1-15アルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ピペリジン−４−イル、 ピペリジン−３−イル、 Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−
    イル、 Ｎ−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項31に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】式Ｉ （式中、 Raから選択される１〜３個の基によって置換されてい
    る、C5-10アリール基又はピリジル基； 非置換であるか、又は１〜３個のRa基で置換されたピリ
    ジルを表す； 各Raは独立に以下のものからなる群から選択されるメン
    バーを表す：ハロ;CN、NO2、R21;OR23;SR23;S（Ｏ）
    R21;SO2R21;NR20R23;NR20COR21;NR20CO2R21;NR20CONR20
    R23;NR20SO2R21;NR20C（NR20）NHR20;CO2R23;CONR
    20R23;SO2NR20R23;SO2NR20COR21;SO2NR20CONR20R23;SO2
    NR20CO2R21;OCONR20R23;OCONR20SO2R20、及びＣ（N
    R20）NR20R23; R1は以下のものからなる群から選択される:H;C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、アリール及
    びピペリジニル、但し、該アルキル、アルケニル、アリ
    ール、アルキニル及びピペリジニルは以下のものからな
    る群から選択される１〜３個のメンバーで場合により置
    換されている：アリール、ピリジル、OR20、SR20、Ｎ
    （R20）２、Ｓ（Ｏ）R21、SO2R21、SO2N（R20）２、SO2
    NR20COR21、SO2NR20CON（R20）２、NR20COR21、NR20CO2
    R21、NR20CON（R20）２、Ｎ（R20）Ｃ（NR20）NHR20、C
    O2R20、CON（R20）２、CONR20SO2R21、NR20SO2R21、SO2
    NR20CO2R21、OCON（R20）２、OCONR20SO2R21、Ｃ（Ｏ）
    OCH2OC（Ｏ）R20及びOCONR20R23; R2はピペリジニルであって、以下のものからなる１〜３
    個で場合により置換されている：ハロ、アリール、ピリ
    ジル、OR20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO
    2R22、SO2N（R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON
    （R20）２、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON
    （R20）２、Ｎ（R22）Ｃ（NR22）NHR22、CO2R20、CON
    （R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO
    2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23; R3は以下のものからなる群から選択される:H、C1-15ア
    ルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ハロ、CF
    3、NO2、及びピペリジニル；但し、該アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、及びピペリジニルは以下のものから
    なる群から選択される１〜３個のメンバーで場合により
    置換されている：ハロ、CN、アリール、ピリジル、O
    R20、SR20、Ｎ（R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO2N
    （R20）２、SO2NR20COR22、SO2NR20CON（R20）２、NR20
    COR22、NR20CO2R22、NR20CON（R20）２、NR22C（NR22）
    NHR22、CO2R20、CON（R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2
    R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、及びOCONR20R23; R20は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:H、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アル
    キニル、ピペリジニル、アリール及びピリジル、但し、
    該アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ハロ、ア
    リール及びピリジルから選択される１〜３個の基で場合
    により置換されている； R21は以下のものからなる群から選択されるメンバーを
    表す:O、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、SO2又はNR24から選択される１
    〜２個のヘテロ原子によって場合によっては中断されて
    いる、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキ
    ニル、アリール及びピリジル、但し、該アルキル、アル
    ケニル、、アルキニル、アリール及びピリジルは以下の
    ものからなる１〜３個で場合によっては置換されてい
    る：ハロ、ピペリジニル、アリール、ピリジル、CN、OR
    20、Ｏ（（CH2）nO）mR20、NR20（（CH2）nO）mR20（ｎ
    は２〜４の整数、ｍは１〜３の整数を表す）、SR20、Ｎ
    （R20）２、Ｓ（Ｏ）R22、SO2R22、SO2N（R20）２、SO2
    NR20COR22、SO2NR20CON（R20）２、NR20COR22、NR20CO2
    R22、NR20CON（R20）２、NR22C（NR22）NHR22、CO
    2R20、CON（R20）２、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2N
    R20CO2R22、OCONR20SO2R22、OCONHR20R23及びOCON
    （R20）2; R22は以下のものからなる群から選択される:C1-15アル
    キル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ピペリジニ
    ル、アリール及びピリジル、但し、該アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニルは１〜３個の、ハロ、アリール又は
    ピリジル基で場合により置換されている； R23はR21又はH; R24は、アリール、COR22、CO2R22、CON（R20）２、R23
    及びSO2R22から選択される； ｎは１〜4; ｍは１〜4; 並びに、２個のR20基が存在するとき、R20及びR21が存
    在するとき、又はR20及びR23が存在するとき、その２個
    のR20基、R20及びR21、又はR20及びR23は、それらが結
    合している原子及び介在原子と組合されて、ピペリジン
    環を表してもよい）によって表される化合物、又は医薬
    として許容できるその塩。
  36. 【請求項３６】 フェニル及びピリジルから選択される； ピリジル； R1は、Ｈ又は置換されているアルキル； R2はオキソ又はNR23によって場合によっては置換されて
    いるピペリジニル； R3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）アルキル、 ｃ）ハロ、又は ｄ）CO2R20; であることを特徴とする請求項35に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 以下のものからなる群から選択される： フェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、 ３−クロロフェニル、 ３−メチルフェニル、 3,4−ジクロロフェニル、及び ３−ヒドロキシフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ４−ピリジル、 ４−（２−メチルピリジル）、 ４−（２−アミノピリジル）、 ４−（２−メトキシピリジル）、 ４−（３−メチルピリジル）； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ｍ）ピペリジン−４−イル、 ｎ）ピペリジン−３−イル、 ｏ）ピロリジン−３−イル、 ｐ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 ｑ）Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 ｒ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）ピペリジン
    −４−イル、及び ｓ）Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、及び ｄ）Br; ことを特徴とする請求項35に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 フェニル又はピリジル； ピリジル； Raは、ハロ;CN、R21、OR23、CO2R23及びCONR20R23から
    なる群から選択される； R1はＨ又は非置換の、もしくは置換されているアルキ
    ル； R2は、NR20R23によって場合によっては置換されている
    ピペリジニル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）ハロ、 ｃ）アルキル、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、又は ｆ）CN; ことを特徴とする請求項35に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 は以下のものからなる群から選択される： ４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、 ３−クロロフェニル、 ３−メチルフェニル、 3,4−ジクロロフェニル、 ３−ヒドロキシフェニル、 ２−クロロフェニル、 ４−アミノメチルフェニル、 ４−ニトロフェニル、 3,4−ジフルオロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ３−トリフルオロメチルフェニル、 ４−メチルスルフィニルフェニル、及び ４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ４−ピリジル、 ４−（２−メチルピリジル）、 ４−（２−アミノピリジル）、 ４−（２−メトキシピリジル）、 ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ピリ
    ジル、 ４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリ
    ジル、及び ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はH; R2は以下のものからなる群から選択される： ピペリジン−４−イル、 ピペリジン−３−イル、 Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 Ｎ−CBz−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−Bn−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−Ph−ピペリジン−４−イル、 ３−Ｎ−Me−ピペリジニル、 R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｄ）CO2R20、 ｅ）CONR20R23、及び ｆ）CN; ことを特徴とする請求項35に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 以下のものからなる群から選択される： ４−フルオロフェニル、 ４−クロロフェニル、 ３−フルオロフェニル、 ３−クロロフェニル、 ３−メチルフェニル、 3,4−ジクロロフェニル、 ３−ヒドロキシフェニル、 ２−クロロフェニル、 ４−アミノメチルフェニル、 ４−ニトロフェニル、 3,4−ジフルオロフェニル、 ２−メトキシフェニル、 ３−メトキシフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ３−トリフルオロメチルフェニル、 ４−メチルスルフィニルフェニル、及び ４−メチルスルホニルフェニル； 以下のものからなる群から選択される： ４−ピリジル、 ４−（２−メチルピリジル）、 ４−（２−アミノピリジル）、 ４−（２−メトキシピリジル）、 ４−（３−メチルピリジル）、 ２−（Ｎ−Boc−アミノ）−４−ピリジル、 ４−（２−Ｎ−アセチルアミノ）−ピリジル、 ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メチル）−ピリ
    ジル、及び ４−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノ）−ピリジル； R1はC1-15アルキル； R2は以下のものからなる群から選択される： ピペリジン−４−イル、 ピペリジン−３−イル、 Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、 Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、 Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、 Ｎ−CBz−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−Bn−ピペリジン−４−イル、 Ｎ−Ph−ピペリジン−４−イル、 ３−Ｎ−Me−ピペリジニル； R3は以下のものからなる群から選択される： ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Cl、 ｄ）Br、 ｅ）CO2R20、 ｆ）CONR20R23、及び ｇ）CN; ことを特徴とする請求項35に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】以下の表の一つである請求項31に記載の
    化合物：
  42. 【請求項４２】以下の構造式の一つによって表される請
    求項31に記載の化合物：
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