SK140497A3 - Method for preparing streptogramines - Google Patents

Description

Spôsob prípravy streptogramínov

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy streptogramínov všeobecného vzorca I

NHCH(I) v ktorom

- buď R^x znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,

R² znamená atóm vodíka a X a Y tvoria spoločne oxo-skupinu,

- alebo R¹ znamená etylovú skupinu, R² a X znamenajú atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu,

- alebo R^x znamená etylovú skupinu, R² znamená hydroxy-skupinu a X a Y tvoria spoločne oxo-skupinu, zo synergistínového derivátu všeobecného vzorca II

v ktorom R^x, R², X a Y majú vyššie uvedené významy.

Doterajší stav techniky

Streptogramíny tvoria skupinu známych zlúčenín obsahujúcich zložky skupiny B (ku ktorej patria zlúčeniny všeobecného vzorca I), ktoré v kombinácii so zložkami skupiny A generujú synergiu antimikrobiálneho účinku.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu a R² znamená atóm vodíka, je známa pod označením pristinamycín IB. Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R^x znamená metylovú skupinu a R² znamená atóm vodíka, je známa pod označením vernamycín Bdelta. Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu a R² znamená atóm vodíka, je známa pod označením pristinamycín IA. Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená metylovú skupinu a R² znamená atóm vodíka, je známa pod označením pristinamycín IC alebo vernamycín Bgama. Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu a R² znamená hydroxy-skupinu, je známa pod označením pristinamycín ID.

Spôsoby demetylácie sú už známe, pričom ide napríklad o spôsoby opísané v Tet-Lett., 18,1567(1977), J.Org.Chem., 49, 2795(1984), J.C.S.Chem.Comm., 905(1989), Tet.Lett.,33,6991 (1992). Avšak tieto spôsoby sa nemohli použiť v prípade tak krehkých produktov, akými sú streptogramíny, a to vzhľadom na to, že buď požadovaná reakcia neprebieha alebo sú reakčné podmienky natoľko drsné, že pri nich dochádza k rozkladu uvedených zlúčenín. Iné spôsoby zase vyžadujú použitie toxických reakčných zložiek, ktoré nie sú celkom odstrániteľné z finálneho produktu, čo je z farmaceutického hladiska neprijateľné .

Podstata vynálezu

Teraz sa najnovšie zistilo a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že streptogramíny všeobecného vzorca I sa môžu získať demetyláciou zodpovedajúcich derivátov všeobecného vzorca II uskutočnenou pôsobením jodistanu v prostredí kyseliny octovej a následným spracovaním vo vodnom kyslom prostredí alebo pôsobením činidla schopného spotrebovať formaldehyd in situ.

Použitým jodistanom je výhodne tetra-N-butylamóniumperjodát alebo jodistan alkalického kovu (jodistan sodný). Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán), ester (napríklad etylacetát), nitril (napríklad acetonitril, alebo v tetrahydrofuráne, N-metylpyrolidóne alebo prípadne v zmesi týchto rozpúšťadiel a v prítomnosti alebo v neprítomnosti etylénglykolu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 20 a 40 °C.

Následným spracovaním je hydrolýza vo vodnom prostredí uvoľňujúca formaldehyd. Túto hydrolýzu je možné uskutočniť spracovaním získaného produktu v homogénnom vodnom prostredí, ku ktorému sa pridala silná kyselina, alebo priamo v dvojfázovom kyslom alebo nekyslom prostredí. Pracovať sa môže najmä v zmesi dichlórmetánu a vody. Vo výhodnom prípade bude pH vodného prostredia slabo kyslé. Je samozrejmé, že kyslosť tohoto prostredia sa dosiahne bez rozdielu pridaním silnej alebo slabej kyseliny.

Použité kyseliny môžu byť zvolené najmä z množiny zahrňujúcej kyselinu trifluóroctovú, kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a kyselinu mravčiu. Uvedené spracovanie v kyslom prostredí sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 40 °C.

V prípade, že sa uskutočňuje následné spracovanie, potom je tiež možné naviac pridať činidlo, ktoré je schopné spotrebovať formaldehyd in situ, pričom takéto činidlo sa výhodne zvolí z množiny zahrňujúcej hydroxylamín, hydrogénsiričitan (napríklad hydrogénsiričitan sodný) a peroxid vodíka vo vodnom prostredí. Táto operácia sa výhodne uskutočňuje v dvojfázovom prostredí pri teplote medzi 0 a 40 °C a pri hodnote pH medzi 1 a 7.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže prípadne prečistiť obvyklými postupmi, medzi ktoré patrí najmä kryštalizácia, zrážanie, flash chromatografia alebo vysokovýkonná kvapalinová chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu, R² a X znamenajú atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, sú novými zlúčeninami skupiny streptogramínov.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný s použitím príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do trojhrdlovej banky sa zavedie 540 g pristinamycínu I v surovom stave [pristinamycín I : 72,2 % (433 g), pristinamycín I_b: 4,2 % (25 g), pristinamycín I_c: 2,67 % (16 g), pristinamycín I_d: 3,17 % (19 g)] v roztoku v zmesi 1460 cm³ dichlórmetánu, 500 cm³ kyseliny octovej a 40 cm³ etylénglykolu. Pridá sa 97,5 g tetra-N-butylamóniumperjodátu, pričom sa udržuje teplota 30 °C. Po troch hodinách pri teplote 30 °C sa reakcia preruší pridaním za miešania 2000 cm³ demineralizovanej vody. Vodná fáza sa dekantuje a organická fáza sa opätovne premyje 2000 cm³ demineralizovanej vody. Vodná fáza sa dekantuje a organická fáza sa zahustí až na objem 800 cm³. Ku koncentrátu sa potom pridá 1000 cm³ metyletylketónu a zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (1,5 kPa) na objem 1300 cm³. Pridá sa metyletylketón až sa dosiahne celkový objem 2400 cm³ a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Vylúčený pevný podiel sa odfiltruje, trikrát premyje 250 cm³ metyletylketónu a potom sa vysuší pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku (1,5 kPa). Takto sa získa 441 g pevného bieleho produktu, ktorý sa rozpustí v 8800 cm³ 0,25N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mieša počas jednej hodiny, následne sa extrahuje 3500 cm³ dichlórmetánu, pričom sa pH vodnej fázy nastaví na hodnotu 4 30 % lúhom sodným. Or5 ganická fáza sa dekantuje, premyje 3500 cm³ vody a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (50 kPa pri 30 °C) až sa dosiahne objem asi 1100 cm³. K tomuto roztoku sa potom pridá 2200 cm³etanolu a v odparovaní pri zníženom tlaku sa pokračuje až sa dosiahne objem 1800 cm³. Potom sa pridá 3500 cm³ etanolu. Získané kryštály sa odfiltrujú pri teplote 10 °C, trikrát premyjú 330 cm³ chladeného etanolu a potom vysušia pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku (1,5 kPa). Takto sa získa 360 g pristinamycínu I vo forme bielych kryštálov majúcich čistotu 80, 7 %, tzn. obsahujúcich 290,4 g pristinamycínu I_q.

Inak sa získalo 1,1 % vernamycínu Bdelta, čo je transformačný výťažok 41,2 %, a 2 % pristinamycínu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená etylovú skupinu a R² znamená hydroxy-skupinu, čo predstavuje transformačný výťažok 63 %, stanovené vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Príklad 2

Do trojhrdlovej banky sa zavedie 20 g pristinamycínu I [pristinamycín 1^: 76,5 % (15,3 g), pristinamycín 1^: 7 % (1,4 g)] v roztoku v zmesi 28 cm³ 1,2-dichlóretánu, 70 cm³ kyseliny octovej a 2 cm³ etylénglykolu. Pridá sa 4,9 g jodistanu sodného, pričom sa udržuje teplota 25 °C. Po šesťhodinovom miešaní sa reakcia preruší pridaním za miešania 100 cm³ demineralizovanej vody. Vodná fáza sa dekantuje a organická fáza sa opätovne premyje 50 cm³ demineralizovanej vody. Vodná fáza sa dekantuje a organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Pevný podiel sa vyberie 400 cm³ metylizobutylketónu a produkt sa dvakrát extrahuje 320 cm³ a potom ešte 80 cm³ 0,2N kyseliny sírovej. Vodné fázy sa zlúčia a potom extrahujú 400 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (30 kPa) pri teplote 30 °C a potom vysuší pri zníženom tlaku (150 Pa) pri teplote 40 °c, pričom sa získa 12,5 g bieleho pevného podielu obsahujúceho 72 % (9 g) pristinamycínu I a5,6 % (0,7 g) pristinamycínu I_A. Konverzný výťažok tvorí 84,4 %.

Príklad 3

Do trojhrdlovej banky sa zavedie 540 g pristinamycínu I v surovom stave (pristinamycín I : 433 g, pristinamycln I_q:25 g, pristinamycín 1^:16 g, pristinamycín I_d:19 g) v roztoku v zmesi 1460 cm³ dichlórmetánu, 500 cm³ kyseliny octovej a 40 cm³ etylénglykolu. Pridá sa 97,5 g tetra-N-butylamóniumperjodátu, pričom sa udržuje teplota 30 °C. Po troch hodinách miešania pri teplote 30 °C sa reakcia preruší pridaním za miešania 2000 cm³ demineralizovanej vody obsahujúcej 34,7 g hydroxylamínhydrochloridu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou. Organická fáza sa premyje 200 cm³ vody. Po rozdelení fáz a dekantácii sa organická fáza zahustí až sa dosiahne medová konzistencia. Táto fáza sa vleje do 2500 cm³ etylacetátu a potom zahustí, až sa dosiahne finálny objem 1300 cm³. Suspenzia sa sfiltruje pri teplote 5 °C. Kryštály sa premyjú trikrát, vždy 400 cm³ čerstvo destilovaného etylacetátu a vysušia pri teplote 40 °C pri reziduálnom tlaku 1500 Pa. Takto sa získa 331 g bieleho produktu s čistotou 91 % (91% obsah pristinamycínu I_b).

Príklad 4

Do trojhrdlovej banky sa zavedie 180 g pristinamycínu I v surovom stave (obsahujúceho 111,1 g pristinamycínu I_a a 35,6 g pristinamycínu I_b) v roztoku v zmesi 444 cm³ dichlórmetánu, 128 cm³ kyseliny octovej a 10 cm³ etylénglykolu. Potom sa pridá 25,9 g tetra-N-butylamóniumperjodátu. Po 4 hodinách miešania pri teplote 32 °C sa reakcia preruší pridaním za miešania 1100 cm³ vodovodnej vody. Obidve fázy sa oddelia dekantáciou. Organická fáza sa opäť premyje štyrikrát vždy 1400 cm³ vodovodnej vody. Hodnota pH týchto štyroch premytí sa zníži pridaním 5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej na účel ľahkých dekantácii. Tieto štyri premytia, dekantácia a separácia sa uskutočňujú pri teplote 35 °C. Organická fáza sa zahustí o faktor asi 2. Tento koncentrát sa potom postupne naleje do 600 cm³ etylacetátu, pričom sa po pridaní tretiny z celého podielu iniciuje kryštalizácia. Po uskutočnení tohoto prídavku sa doplňuje etylacetát tak, že pri jeho paralelnej destilácii zostane objem v banke konštantný, tzn. asi 600 cm³.

Po destilácii pri konštantnom objeme asi 800 cm³ ša suspenzia ochladí na teplotu 0 °C a sfiltruje. Filtračný koláč sa dvakrát premyje 125 cm³ etylacetátu pri teplote 0 °C a vysuší pri zníženom tlaku (1,5 kPa) pri teplote 40 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 120 g svetlobéžovo sfarbeného produktu, ktorý obsahuje 110 g pristinamycínu I_q.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy streptogramínov všeobecného vzorca I

   NHCH(I) v ktorom buď R¹ znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R² znamená atóm vodíka a X a Y tvoria spoločne oxo-skupinu, alebo R^x znamená etylovú skupinu, R² a X znamenajú atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, alebo R¹ znamená etylovú skupinu, R² znamená hydroxy-skupinu a X a Y tvoria spoločne oxo-skupinu, vyznačujúci sa tým, že synergistínový derivát všeobecného vzorca II (II) v ktorom R¹, R², X a Y majú vyššie uvedené významy, demetyluje pôsobenie jodistanu v prostredí kyseliny octovej a následným spracovaním vo vodnom prostredí.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že jodistan sa zvolí z množiny zahrňujúcej N-butylamóniumperjodát a jodistan alkalického kovu.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako jodistan alkalického kovu použije jodistan sodný.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že následným spracovaním je hydrolýza vo vodnom prostredí uskutočnená buď v homogénnom prostredí s prídavkom silnej kyseliny alebo v dvojfázovom kyslom alebo nekyslom prostredí.
5. 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa pridá činidlo schopné spotrebovať formaldehyd in situ, zvolené z množiny zahrňujúcej hydroxylamín, hydrogénsiričitan alebo peroxid vodíka, a to v priebehu následného spracovania.
6. 6. Derivát streptograminu všeobecného vzorca I v ktorom R^x znamená etylovú skupinu, R² a X znamenajú atóm vodíka a Y znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu.