EA000350B1 - Способ получения стрептограминов и производные стрептограминов - Google Patents

Description

Данное изобретение относится к новому способу получения стрептограминов общей

радикал Ri означает группу метил или этил, радикал R₂ означает атом водорода, и X и Y образуют вместе оксорадикал; или

R₁ означает радикал этил, R₂ и X означают атом водорода, и Y представляет атом водорода или гидроксирадикал; или

R₁ предствэяет радикал этил, R₂ иредставляет гидроксирадикал, и X и Y образуют вместе оксорадикал, исходя из производного синергистина общей

в которой радикалы R₁, R₂, X и Y определены выше.

Стрептограмины представляют собой известный класс соединений, содержащий компоненты группы В [к которой принадлежат продукты общей формулы (I)], которые в сочетании с компонентами группы А создают синергизм антимикробного действия.

Соединение общей формулы (I), в которой R₁ означает этил, и R₂ означает водород, известно под названием пристинамицин IB. Соединение общей формулы (I), в которой R₁ означает метил и R₂ означает водород, известно под названием вернамицин В дельта. Соединение общей формулы (II), в которой R₁ означает этил и R₂ означает водород, известно под названием пристинамицин IA. Соединение общей формулы (II), в которой R₁ означает метил, и R₂ означает водород, известно под названием пристинамицин IC или вернамицин В гамма. Соединение общей формулы (II), в которой R₁ означает этил, и R₂ означает гидрокси, известно под названием пристинамицин ID.

В документе Streptogramine als Model systeme fur den Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Ceorg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979, (Стрептограмины в качестве модельных систем для транспортировки катионов через мембраны), опубликованном в журнале Antibiotcs III, 521 (1975) и в документе Antibiotics of the virginamycin family, Inhibitors which contain synergistic components, C.Cocito, Microbiological Reviews, 154-98 (1979) описаны компоненты групп А и В стрептограминов. Авторами J.Preud'Homme, P.Tarridec и A.Belloc, Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968) описан природный пристинамицин, а также различные компоненты, входящие в его состав.

Общие методы деметилирования известны в литературе, например, методы, описанные в Tet. Lett., 18, 1567 (1977); J. Org. Chem., 49, 2795 (1984); J. C. S. Chem. Comm., 905 (1989), Tet.Lett., 33, 6991 (1992), однако эти методы не пригодны для таких нестойких соединений, как стрептограмины либо потому, что реакция не происходила, либо потому, что условия работы приводили к разложению этих соединений. Другие методы использовали токсичные реактивы, не полностью удаляемые из конечного продукта, что неприемлемо с фармацевтической точки зрения.

Заявитель обнаружил, что стрептограмины общей формулы (I) могут быть получены деметилированием соответствующего производного общей формулы (II) ^тем обработки перйодатом в уксуснокислой среде, с последующей обработкой в воднокислой среде или обработкой агентом, способным поглощать формальдегид ин ситу.

Используемым перйодатом преимущественно является перйодат тетра-И-бутиламмония или щелочной перйодат (перйодат натрия). Реакцию осуществляют в таком растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан), сложный эфир (например, этилацетат), нитрил (например, ацетонитрил) или в тетрагидрофуране, N-метилпирролидоне, или в случае необходимости в смеси этих растворителей, в присутствии или при отсутствии этиленгликоля. Реакцию осуществляют при температуре между 20 и 40°С.

Последующая обработка представляет собой гидролиз в водной среде, высвобождающей формальдегид. Можно проводить обработку полученного продукта в однородной водной среде, к которой добавлена сильная кислота, или непосредственно в кислой или некислой двухфазной среде; в частности, можно работать в смеси дихлорметан/вода. В этом случае pH водной среды будет преимущественно слабокислым; само собой разумеется, что кислотность среды может поддерживаться добавлением как сильной, так и слабой кислоты.

Используемые кислоты можно выбирать, например, среди трифторуксусной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, метансульфокислоты, паратолуолсульфокислоты или муравьиной кислоты. Обработку в кислой среде осуществляют при температуре между 0 и 40°С.

Когда осуществляют последующую обработку, можно также вводить дополнительно агент, способный связывать формальдегид; это вещество выбирают преимущественно среди гидроксиламина, бисульфита (например, бисульфита натрия), или перекиси водорода в водной среде. Операцию осуществляют преимущественно в двухфазной среде при температуре между 0 и 40°С, при pH между 1 и 7.

Полученные таким способом соединения общей формулы (I) можно очищать, в случае необходимости, обычными методами, такими как кристаллизация, осаждение, флешхроматография или ВЖЭХ.

Соединения общей формулы (I), в которой Ri означает радикал этил, R₂ и X представляют атом водорода, и Y представляет атом водорода или гидроксирадикал, являются новыми продуктами класса стрептограминов.

Следующие примеры, данные без ограничения, иллюстрируют способ по изобретению.

Пример 1. В трехгорлую колбу помещают 540 г сырого пристинамицина I [пристинамицин I_A 72,2% (433 г), пристинамицин I_B 4,2% (25 г), пристинамицин I_c 2,67% (16 г), пристинамицин ID 3,17% (19 г)], растворенного в смеси из 1460 см³ дихлорметана, 500 см³ уксусной кислоты и 40 см³ этиленгликоля. Добавляют 97,5 г перйодата TeTpa-N-бутиламмония, поддерживая температуру при 30°С. После 3 ч перемешивания при 30°С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 2000 см³ деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу снова промывают 2000 см³ деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу концентрируют до объема 800 см³. Добавляют к концентрату 1000 см метилэтилкетона и концентрируют смесь при пониженном давлении (1,5 кПа) до объема 1300 см³. Добавляют метилэтилкетон до общего объема 2400 см³ и охлаждают смесь до 0°С. Твердый осадок фильтруют, промывают 3 раза 250 см³ метилэтилкетона, затем сушат при 40°С при пониженном давлении (1,5 кПа). Получают 441 г белого твердого вещества, которое растворяют в 8800 см³ 0,25 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч, затем эстрагируют при помощи 3500 см³ дихлорметана, доводя pH водной фазы до 4 посредством 30%-ной щелочи натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 3500 см³ воды, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (50 кПа при 30°С) до объема приблизительно 1100 см³. В этот раствор добавляют 2200 см³ этанола и продолжают выпаривание при пониженном давлении до 1800 см³. После этого добавляют 3500 см³ этанола. Полученные кристаллы фильтруют при 10°С, затем споласкивают 3 раза 33 0 см³ холодного этанола, потом сушат при 40°С при пониженном давлении (1,5 кПа). Получают 360 г пристинамицина IB в форме белых кристаллов, с чистотой 80,7% или содержащих 290,4 г пристинамицина IB.

Кроме того, были получены 1,1% вернамицина В дельта т.е. выход конверсии составляет 41,2%, и 2% пристинамицина общей формулы (I), в которой Rj представляет этил, и R₂ представляет гидрокси, т.е. выход конверсии составляет 63% (анализ ВЭЖХ).

Пример 2. В трехгорлую колбу помещают 20 г пристинамицина I | пристинамицин I_A 76,5% (15,3 г), пристинамицин IB 7% (1,4 г)], растворенного в смеси из 28 см³ 1,2-дихлор-этана, 70 см³ уксусной кислоты и 2 см³ этиленгликоля. Добавляют 4,9 г перйодата натрия, поддерживая температуру при 25°C. После 6 ч перемешивания реакцию прекращают добавлением при перемешивании 100 см³ деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу снова промывают 50 см³ деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердое вещество поглощают в 400 см³ метилизобутилкетона и экстрагируют продукт 2 раза с помощью 320 см³, затем 80 см³ 0,2 н. серной кислоты. Водные фазы соединяют, затем экстрагируют 400 см³ дихлорметана. Органическую (|)азу декантируют, концентрируют досуха при пониженном давлении (30 кПа) при 30°С, затем сушат при пониженном давлении (150 Па) при 40°С и получают

12.5 г белого твердого вещества, содержащего 72% (9 г) пристинамицина IB и 5,6% (0,7 г) пристинамицина I_A. Выход конверсии 84,9%.

Пример 3. В трехгорлую колбу помещают 540 г сырого пристинамицина I (пристинамицин I_A 433 г, пристинамицин IB 25 г, пристинамицин I_C 16 г, пристинамицин I_D 19 г), растворенного в смеси из 1460 см³ дихлорметана, 500 см³ уксусной кислоты и 40 см³ этиленгликоля. Добавляют

97.5 г перйодата TeTpa-N-бутил-аммония, поддерживая температуру при 30°С. После 3 ч перемешивания при 30°С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 2000 см³ деминерализованной воды, содержащей 34,7 г хлоргидрата гидроксиламина. Водную фазу декантируют, затем отделяют. Органическую фазу промывают 2000 см³ воды. После декантации и отделения органическую фазу концентрируют до консистенции меда. Наливают в этот концентрат 2500 см³ этилацетата, затем концентрируют до конечного объема 1300 см³. Фильтруют суспензию при 5°C. Кристаллы промывают 3 раза с помощью 400 см³ свежего этилацетата и сушат при 40°С при остаточном давлении 1500 Па. Получают 331 г белого вещества с концентрацией 91% пристинамицина IB.

Пример 4. В трехгорлую колбу помещают 180 г сырого пристинамицина I (содержащего

111.1 г пристинамицина IA и 35,6 г пристинамицина IB), растворенного в смеси из 444 см³ дихлорметана, 128 см³ уксусной кислоты и 10 см³ этиленгликоля. Добавляют 25,9 г перйодата TeTpa-N-бутиламмония. После четырех часов перемешивания при 32°С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 1100 см³ городской воды. Две фазы декантируют и отделяют. Органическую фазу снова промывают подряд 4 раза, каждый раз с помощью 1400 см³ городской воды. Величину pH этих четырех промывок доводят до низкого значения с помощью 5 мл нормальной соляной кислоты, чтобы облегчить декантации. Эти четыре промывки, декантации и разделения осуществляют при 35°С. Органическую фазу концентрируют приблизительно в два раза. К этому концентрату приливают постепенно 600 см³ этилацетата, начиная кристаллизацию после добавления приблизительно третьей части. После добавления продолжают подачу этилацетата с параллельной отгонкой таким образом, чтобы сохранить постоянный объем в колбе, т.е. приблизительно 600 см³. После отгонки с постоянным объемом приблизительно 800 см³ суспензию охлаждают до 0°С и фильтруют. Остаток на фильтре промывают два раза 125 см³ этилацетата при 0°С и сушат при пониженном давлении (1,5 кПа) при 40°С до постоянного веса. Получают 120 г светло-бежевого вещества, содержащего 110 г пристинамицина IB.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения стрептограминов об- в которой радикал R₁ означает метил или этил, радикал R₂ означает атом водорода и X и Y образуют вместе оксорадикал, или

   R₁ означает этил, R₂ и X означают атом водорода и Y означает атом водорода или гидроксирадикал, или

   R₁ означает этил, R₂ означает гидроксирадикал и X и Y образуют вместе оксорадикал, отличающийся тем, что деметилируют производное стрептограмина общей формулы в которой радикалы R₁, R₂, X и Y определены выше, обработкой перйодатом, выбранным из перйодата TeTpa-N-бутиламмония или щелочного периодата, в уксусной среде, с последующим гидролизом в водной среде, либо в однородной среде, к которой добавлена сильная кислота, либо в двухфазной кислой или некислой среде.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной перйодат представляет собой перйодат натрия.
3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют агент, способный поглощать формальдегид ин ситу, выбираемый из гидроксиламина, бисульфита или перекиси водорода, в процессе последующего гидролиза.

   представляют атом водорода и Y представляет атом водорода или гидроксирадикал.