CZ285798B6 - Způsob přípravy streptograminů - Google Patents
Způsob přípravy streptograminů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285798B6 CZ285798B6 CZ973290A CZ329097A CZ285798B6 CZ 285798 B6 CZ285798 B6 CZ 285798B6 CZ 973290 A CZ973290 A CZ 973290A CZ 329097 A CZ329097 A CZ 329097A CZ 285798 B6 CZ285798 B6 CZ 285798B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- ethyl
- periodate
- pristinamycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Způsob přípravy streptograminů obecného vzorce I, ve kterém buď R.sub.1.n. znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, R.sub.2.n. znamená atom vodíku a X a Y tvoří společně oxo-skupinu, nebo R.sub.1.n. znamená ethylovou skupinu, R.sub.2.n. a X znamenají atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, nebo R.sub.1.n. znamená ethylovou skupinu, R.sub.2.n. znamená hydroxy-skupinu a X a Y tvoří společně oxo-skupinu, demethylací synergistinového derivátu obecného vzorce II, ve kterém R.sub.1.n., R.sub.2.n., X a Y mají výše uvedené významy, působením jodistanu v prostředí kyseliny octové a následným zpracováním ve vodném prostředí.ŕ
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy streptograminů obecného vzorce I
nhch3 (I) ve kterém
- buď R] znamená methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X a Y tvoří společně oxo-skupinu,
- nebo Rt znamená ethylovou skupinu, R2 a X znamenají atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu,
- nebo Ri znamená ethylovou skupinu, R2 znamená hydroxy-skupinu a X a Y tvoří společně oxo-skupinu, ze synergistinového derivátu obecného vzorce II
(II) ve kterém Rb R2, X a Y mají výše uvedené významy.
Dosavadní stav techniky
Streptograminy tvoří skupinu známých sloučenin obsahující složky skupiny B (ke které patří sloučeniny obecného vzorce I), které v kombinaci se složkami skupiny A generují synergii animikrobiálního účinku.
-1 CZ 285798 B6
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, je známa pod označením pristinamycin IB. Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, je známa pod označením vemamycin Bdelta. Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, je známa pod označením pristinamycin IA. Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R, znamená methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, je známa pod označením pristinamycin IC nebo vemamycin Bgama. Sloučenina obecného vzorce Π, ve kterém R] znamená ethylovou skupinu a R2 znamená hydroxy-skupinu, je známa pod označením pristinamycin ID.
Způsoby demethylace jsou již známé, přičemž jde například o způsoby popsané vTet.Lett., 18,1567 (1977), J.Org.Chem., 49,2795 (1984), J.C.S.Chem.Comm., 905 (1989), Tet.Lett., 33,6991 (1992). Nicméně tyto způsoby nebylo možné použít v případě tak křehkých produktů, jakými jsou streptograminy, a to vzhledem k tomu, že buď požadovaná reakce neprobíhá, nebo jsou reakční podmínky natolik drsné, že při nich dochází k rozkladu uvedených sloučenin. Jiné způsoby zase vyžaduji použití toxických reakčních složek, které nejsou zcela odstranitelné z finálního produktu, což je z farmaceutického hlediska nepřijatelné.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že streptograminy obecného vzorce I mohou být získány demethylací odpovídajících derivátů obecného vzorce II provedenou působením jodistanu v prostředí kyseliny octové a následným zpracováním ve vodném kyselém prostředí nebo působením činidla schopného spotřebovat formaldehyd in šitu.
Použitým jodistanem je výhodně tetra-N-butylamoniumperjodát nebo jodistan alkalického kovu (jodistan sodný). Reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan), ester (například ethylacetát), nitril (například acetonitril, nebo v tetrahydrofuranu, N-methylpyrrolidonu nebo případně ve směsi těchto rozpouštědel a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ethylenglykolu. Reakce se provádí při teplotě mezi 20 a 40 °C.
Následným zpracováním je hydrolýza ve vodném prostředí uvolňující formaldehyd. Tuto hydrolýzu je možné provést zpracováním získaného produktu v homogenním vodném prostředí, ke kterému byla přidána silná kyselina, nebo přímo ve dvoufázovém kyselém či nekyselém prostředí. Zejména lze pracovat ve směsi dichlormethanu a vody. Ve výhodném případě bude pH vodného prostředí slabě kyselé. Je samozřejmé, že kyselosti tohoto prostředí bude dosaženo bez rozdílu přidáním silné nebo slabé kyseliny.
Použité kyseliny mohou být zejména zvoleny z množiny zahrnující kyselinu trifluoroctovou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu mravenčí. Uvedené zpracování v kyselém prostředí se provádí při teplotě mezi 0 a 40 °C.
V případě, že se provádí následné zpracování, potom je rovněž možné navíc přidat činidlo, které je schopné spotřebovat formaldehyd in šitu, přičemž takové činidlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující hydroxylamin, hydrogensiřičitan (například hydrogensiřičitan sodný) a peroxid vodíku ve vodném prostředí. Tato operace se výhodně provádí ve dvoufázovém prostředí při teplotě mezi 0 a 40 °C a při hodnotě pH mezi 1 a 7.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce I může být případně přečištěna obvyklými postupy, mezi které zejména patří krystalizace, srážení, mžiková chromatografie nebo vysokovýkonná kapalinová chromatografie.
-2CZ 285798 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu, R2 a X znamenají atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, jsou novými sloučeninami skupiny streptograminů.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán za použití příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do tříhrdlé baňky se zavede 540 g pristinamycinu I v surovém stavu /pristinamycin IA: 72,2 % (433 g), pristinamycin IB: 4,2% (25 g), pristinamycin Ic: 2,67% (16 g), pristinamycin ID: 3,17 %(19 g)/ v roztoku ve směsi 1460 cm3 dichlormethanu, 500 cm3 kyseliny octové a 40 cm3 ethylenglykolu. Přidá se 97,5 g tetra-N-butylamoniumperjodátu, přičemž se udržuje teplota 30 °C. Po třech hodinách při teplotě 30 °C se reakce přeruší přidáním za míchání 2000 cm3 demineralizované vody. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se opětovně promyje 2000 cm3 demineralizované vody. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se zahustí až na objem 800 cm3. Ke koncentrátu se potom přidá 1000 cm3 methylethylketonu a směs se zahustí za sníženého tlaku (1,5 kPa) na objem 1300 cm3. Přidá se methylethylketon až k dosažení celkového objemu 2400 cm3 a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, třikrát promyje 250 cm3 methylethylketonu a potom vysuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (1,5 kPa). Takto se získá 441 g pevného bílého produktu, který se rozpustí v 8800 cm3 0,25N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu jedné hodiny, načež se extrahuje 3500 cm3 dichlormethanu, přičemž se pH vodné fáze nastaví na hodnotu 4 30% louhem sodným. Organická fáze se dekantuje, promyje 3500 cm3 vody a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (50 kPa při 30 °C ) až k dosažení objemu asi 1100 cm3. K tomuto roztoku se potom přidá 2200 cm3 ethanolu a v odpařování za sníženého tlaku se pokračuje až k dosažení objemu 1800 cm3. Potom se přidá 3500 cm3 ethanolu. Získané krystaly se odfiltrují při teplotě 10 °C, třikrát promyjí 330 cm3 chladného ethanolu a potom vysuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku (1,5 kPa). Takto se získá 360 g pristinamycinu IB ve formě bílých krystalů majících čistotu 80,7 %, tj. obsahujících 290,4 g pristinamycinu IB.
Jinak bylo získáno 1,1 % vemamycinu Bdelta, což je transformační výtěžek 41,2%, a 2% pristinamycinu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená ethylovou skupinu a R2 znamená hydroxy-skupinu, což představuje transformační výtěžek 63 %, stanoveno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Příklad 2
Do tříhrdlé baňky se zavede 20 g pristinamycinu I /pristinamycin IA: 76,5% (15,3 g), pristinamycin IB: 7% (1,4 g)/ v roztoku ve směsi 28 cm3 1,2-dichlorethanu, 70 cm3 kyseliny octové a 2 cm3 ethylenglykolu. Přidá se 4,9 g jodistanu sodného, přičemž se udržuje teplota 25 °C. Po šestihodinovém míchání se reakce přeruší přidáním za míchání 100 cm3 demineralizované vody. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se opětovně promyje 50 cm3 demineralizované vody. Vodná fáze se dekantuje a organická fáze se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Pevný podíl se vyjme 400 cm3 methylisobutylketonu a produkt se dvakrát extrahuje 320 cm3 a potom ještě 80 cm3 0,2N kyseliny sírové. Vodné fáze se sloučí a potom extrahují 400 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, zahustí k suchu za sníženého tlaku (30 kPa) při
-3CZ 285798 B6 teplotě 30 °C a potom vysuší za sníženého tlaku (150 Pa) při teplotě 40 °C, přičemž se získá 12,5 g bílého pevného podílu obsahujícího 72 % (9 g) pristinamycinu IB a 5,6 % (0,7 g) prystinamycinu IA. Konverzní výtěžek činí 84,8 %.
Příklad 3
Do tříhrdlé baňky se zavede 540 g pristinamycinu I v surovém stavu (pristinamycin IA: 433 g, pristinamycin IB: 25 g, pristinamycin Ic: 16 g, pristinamycin ID: 19 g) v roztoku ve směsi 1460 cm3 dichlormethanu, 500 cm3 kyseliny octové a 40 cm3 ethylenglykolu. Přidá se 97,5 g tetra-N-butylamoniumperjodátu, přičemž se udržuje teplota 30 °C. Po 3 hodinách míchání při teplotě 30 °C se reakce přeruší přidáním za míchání 2000 cm3 demineralizované vody obsahující 34,7 g hydroxylaminhydrochloridu. Vodná fáze se oddělí dekantací. Organická fáze se promyje 200 cm3 vody. Po rozdělení fází a dekantaci se organická fáze zahustí až k dosažení medové konzistence. Tato fáze se vlije do 2500 cm3 ethylacetátu a potom zahustí až k dosažení finálního objemu 1300 cm3. Suspenze se zfiltruje při teplotě 5 °C. Krystaly se promyjí třikrát vždy 400 cm3 čerstvě destilovaného ethylacetátu a vysuší při teplotě 40 °C za reziduálního tlaku 1500 Pa. Takto se získá 331 g bílého produktu majícího čistotu 91 % (91% obsah pristinamycinu Ib).
Příklad 4
Do tříhrdlé baňky se zavede 180 g pristinamycinu I v surovém stavu (obsahujícího 111,1 g pristinamycinu IA a 35,6 g pristinamycinu IB) v roztoku ve směsi 444 cm3 dichlormethanu, 128 cm3 kyseliny octové a 10 cm3 ethylenglykolu. Potom se přidá 25,9 g tetra-N-butylamoniumperjodátu. Po 4 hodinách míchání při teplotě 32 °C se reakce přeruší přidáním za míchání 1100 cm3 vodovodní vody. Obě fáze se oddělí dekantací. Organická fáze se opětovně promyje čtyřikrát vždy 1400 cm3 vodovodní vody. Hodnota pH těchto čtyř promytí se sníží přidáním 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové za účelem snadných dekantací. Tato čtyři promytí, dekantace a separace se provádí při teplotě 35 °C. Organická fáze se zahustí o faktor asi 2. Tento koncentrát se potom postupně nalije do 600 cm3 ethylacetátu, přičemž se po přidání třetiny z celého podílu iniciuje krystalizace. Po provedení tohoto přídavku se doplňuje ethylacetát tak, že při jeho paralelní destilaci zůstane objem v baňce konstantní, tj. asi 600 cm3. Po destilaci při konstantním objemu asi 800 cm3 se suspenze ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje. Filtrační koláč se dvakrát promyje 125 cm3 ethylacetátu při teplotě 0 °C a vysuší za sníženého tlaku (1,5 kPa) při teplotě 40 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 120 g světlebéžově zbarveného produktu, který obsahuje 110 g pristinamycinu IB.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy streptograminů obecného vzorce I nhch3 (I) ve kterém buď Ri znamená methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a X a Y tvoří společně oxo-skupinu, nebo Ri znamená ethylovou skupinu, R2 a X znamenají atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu, nebo Rj znamená ethylovou skupinu, R2 znamená hydroxy-skupinu a X a Y tvoří společně oxo-skupinu, vyznačený tím, že se synergistinový derivát obecného vzorce II (II) ve kterém R,, R2, X a Y mají výše uvedené významy, demethyluje působením jodistanu v prostředí kyseliny octové a následným zpracováním ve vodném prostředí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jodistan zvolí z množiny zahrnující N-butylamoniumperjodát a jodistan alkalického kovu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se jako jodistan alkalického kovu použije jodistan sodný.-5CZ 285798 B6
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že následným zpracováním je hydrolýza ve vodném prostředí provedená buď v homogenním prostředí s přídavkem silné kyseliny, nebo ve dvoufázovém kyselém nebo nekyselém prostředí.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se přidá činidlo schopné spotřebovat formaldehyd in šitu, zvolené z množiny zahrnující hydroxylamin, hydrogensiřičitan nebo peroxid vodíku, a to v průběhu následného zpracování.
- 6. Derivát streptograminu obecného vzorce I ve kterém R] znamená ethylovou skupinu, R2 a X znamenají atom vodíku a Y znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9504585A FR2733236B1 (fr) | 1995-04-18 | 1995-04-18 | Procede de preparation de streptogramines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329097A3 CZ329097A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ285798B6 true CZ285798B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=9478183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973290A CZ285798B6 (cs) | 1995-04-18 | 1996-04-16 | Způsob přípravy streptograminů |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5789537A (cs) |
| EP (1) | EP0821697B1 (cs) |
| JP (2) | JP3856342B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990007800A (cs) |
| CN (1) | CN1181758A (cs) |
| AP (1) | AP768A (cs) |
| AR (1) | AR002291A1 (cs) |
| AT (1) | ATE194991T1 (cs) |
| AU (1) | AU708419B2 (cs) |
| BR (1) | BR9604927A (cs) |
| CA (1) | CA2215991A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285798B6 (cs) |
| DE (1) | DE69609499T2 (cs) |
| DK (1) | DK0821697T3 (cs) |
| EA (1) | EA000350B1 (cs) |
| EG (1) | EG20782A (cs) |
| ES (1) | ES2148759T3 (cs) |
| FR (1) | FR2733236B1 (cs) |
| GR (1) | GR3033873T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802942A3 (cs) |
| IL (1) | IL117968A (cs) |
| IN (1) | IN185120B (cs) |
| NO (1) | NO974747L (cs) |
| NZ (1) | NZ307236A (cs) |
| OA (1) | OA10525A (cs) |
| PL (1) | PL322822A1 (cs) |
| PT (1) | PT821697E (cs) |
| SK (1) | SK140497A3 (cs) |
| TR (1) | TR199701204T1 (cs) |
| TW (1) | TW334437B (cs) |
| WO (1) | WO1996033213A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963102B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2796949B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2796950B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP1204676B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2003-10-22 | Aventis Pharma S.A. | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| KR20070027290A (ko) * | 2005-09-06 | 2007-03-09 | 엘지이노텍 주식회사 | 발광 소자 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2664894A1 (fr) * | 1990-07-19 | 1992-01-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. |
| FR2689518B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Microorganismes, procédé de préparation et utilisation. |
| IL121821A (en) * | 1993-02-17 | 2000-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses |
-
1995
- 1995-04-18 FR FR9504585A patent/FR2733236B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-16 DE DE69609499T patent/DE69609499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 EG EG32896A patent/EG20782A/xx active
- 1996-04-16 DK DK96913594T patent/DK0821697T3/da active
- 1996-04-16 PT PT96913594T patent/PT821697E/pt unknown
- 1996-04-16 CZ CZ973290A patent/CZ285798B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 BR BR9604927A patent/BR9604927A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-16 KR KR1019970707323A patent/KR19990007800A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-16 US US08/930,135 patent/US5789537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 ES ES96913594T patent/ES2148759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 AT AT96913594T patent/ATE194991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 CN CN96193360A patent/CN1181758A/zh active Pending
- 1996-04-16 WO PCT/FR1996/000575 patent/WO1996033213A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-16 HU HU9802942A patent/HUP9802942A3/hu unknown
- 1996-04-16 JP JP53151096A patent/JP3856342B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-16 AP APAP/P/1997/001121A patent/AP768A/en active
- 1996-04-16 PL PL96322822A patent/PL322822A1/xx unknown
- 1996-04-16 CA CA002215991A patent/CA2215991A1/fr not_active Abandoned
- 1996-04-16 NZ NZ307236A patent/NZ307236A/xx unknown
- 1996-04-16 SK SK1404-97A patent/SK140497A3/sk unknown
- 1996-04-16 EP EP96913594A patent/EP0821697B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-16 AU AU56528/96A patent/AU708419B2/en not_active Ceased
- 1996-04-16 TR TR97/01204T patent/TR199701204T1/xx unknown
- 1996-04-16 EA EA199700325A patent/EA000350B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 IN IN811DE1996 patent/IN185120B/en unknown
- 1996-04-18 ZA ZA963102A patent/ZA963102B/xx unknown
- 1996-04-18 TW TW085104644A patent/TW334437B/zh active
- 1996-04-18 IL IL11796896A patent/IL117968A/xx active IP Right Grant
- 1996-04-18 AR ARP960102238A patent/AR002291A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-14 NO NO974747A patent/NO974747L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 OA OA70108A patent/OA10525A/fr unknown
-
2000
- 2000-07-27 GR GR20000400169T patent/GR3033873T3/el not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-24 JP JP2006201006A patent/JP2007031434A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320172T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida. | |
| US20100069654A1 (en) | Process for the preparation of tauroursodesoxycholic acid | |
| HUE028257T2 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethylindol-1-yl) acetic acid esters | |
| KR100346672B1 (ko) | 3-o-치환 아스코르브산의 제조방법 | |
| CZ285798B6 (cs) | Způsob přípravy streptograminů | |
| SK283953B6 (en) | Method for preparing aloin by extraction | |
| EP1355898B1 (de) | Verfahren zur herstellung von flavon derivaten | |
| EP1575952B1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| DE69622715T2 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäure | |
| EP1395586A2 (de) | Verfahren zur herstellung von zolpidem | |
| US20130023681A1 (en) | Stabilized doxercalciferol and process for manufacturing the same | |
| DE10160721A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Deoxybenzoinen | |
| DE69115849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| DE102004040702B4 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Dioxazin-Derivats | |
| RU2181719C2 (ru) | N-нитрооксазолидины-1,3 и способ их получения | |
| EP1833814A2 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenen | |
| AU2687001A (en) | Method for preparing and isolating 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin | |
| MXPA97007749A (en) | Procedure for preparation of estreptogrami | |
| EP0175264B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| RU2009121C1 (ru) | Способ получения 2-метил-6-нитрофенола | |
| DE1445822C3 (de) | Aminoacyldenvate der 7 Amrnocephalo sporansaure und Verfahren zu ihrer Her stellung | |
| US20010034434A1 (en) | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| EP2070942A1 (de) | Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen | |
| CS206021B1 (cs) | Způaob izolace tricyklických bazických karbinolů | |
| FR2689128A1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide alpha-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique optiquement actif et intermédiaires. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010416 |