CN1181758A - 链阳性菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
通过下式(Ⅱ)的协同菌素衍生物在乙酸介质中用高碘酸盐处理,然后在水介质中处理,发生脱甲基而制备如上式(Ⅰ)的链阳性菌素的方法:式中:R1基表示甲基或乙基,R2表示氢原子,X和Y一起形成一个氧代基;或者R1基表示乙基,R2和X表示氢原子,Y表示氢原子或羟基;或者R1表示乙基,R2表示羟基,X和Y一起形成一个氧代基。
Description
本发明涉及由通式(II)的协同菌素制备下式(I)链阳性菌素的新方法:式中:-R1基表示甲基或乙基,R2表示氢原子,X和Y一起形成一个氧代基,或者-R1基表示乙基,R2和X表示氢原子,Y表示氢原子或羟基,或者-R1表示乙基,R2表示羟基,X和Y一起形成一个氧代基,
式中R1、R2、X和Y如前面所定义。
链阳性菌素是一类已知的化合物,它含有与A组分相结合的B组分[式(I)的化合物就属于这一组],产生抗菌活性的协同作用。
式中R1是乙基、R2是氢的式(I)化合物是已知的,其名称叫原始霉素IB。式中R1是甲基、R2是氢的式(I)化合物是已知的,其名称***霉素Bδ。式中R1是乙基、R2是氢的式(II)化合物是已知的,其名称叫原始霉素IA。式中R1是甲基、R2是氢的式(II)化合物是已知的,其名称叫原始霉素IC或春霉素Bγ。式中R1是乙基、R2是羟基的式(II)化合物是已知的,其名称叫原始霉素ID。
脱甲基的一般方法是已知的,比如在《四面体通讯》(Tet.Lett.)18,1567,(1977);《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),49,2795(1984);《化学协会杂志通讯》(J.C.S.Chem.Comm.)905(1989);《四面体通讯》33,6991(1992)中都有叙述,但是这些方法都不适用于不稳定的化合物,如链阳性菌素,要么是因为该反应不会发生,要么是因为操作条件使这些化合物降解。另外还有有毒的试剂介入,以及无法从产物中完全除去,从制药学的观点看,这都是无法接受的。
作为本发明的一个目的,现在已经发现,通式(I)的链阳性菌素可以通过相应的通式(II)的化合物脱甲基而得到,方法是在乙酸介质中用高碘酸盐处理,然后在乙酸水溶液中处理或用能就地消耗甲醛的试剂处理。
所用的高碘酸盐最好是高碘酸四(N-)丁基铵盐或碱金属高碘酸盐(高碘酸钠)。反应在有乙二醇存在或无乙二醇存在时在如氯化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷)、酯类(如乙酸乙酯)、腈类(如乙腈)的溶剂中或在四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮,以及必要时在这些溶剂的混合物中进行。反应在20-40℃的温度下进行。
随后的处理是在乙酸水溶液中进行水解放出甲醛。可以在添加了强酸的均相水溶液中处理得到的产物,或者直接在有酸或无酸的二相介质中进行处理来实现此操作,具体说可在二氯甲烷/水混合物中进行操作。在此情况下,水溶液的pH值优选为弱酸性,可以认为加入强酸还是弱酸调节介质的酸性是没有区别的。
使用的酸具体可选自三氟醋酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或甲酸。在酸性介质中的处理在0-40℃进行。
当进行后面的处理时,也可以再加入可以就地消耗甲醛的试剂,这些试剂最好选自在水介质中的羟胺、亚硫酸氢盐(如亚硫酸氢钠)或双氧水。操作优选在亚硫酸氢盐介质中,在0-40℃和pH值1-7的条件下进行。
如有必要,如此得到的式(I)化合物可以用传统的方法加以提纯,比如结晶、沉淀、快速色谱或高效液相色谱。
式中R1表示乙基、R2和X表示氢原子,而Y表示氢原子或羟基的式(I)化合物是链阳性菌素族的新化合物。
如下给出的非限制性实施例,用来说明本发明的方法。
实施例1
在一个三颈瓶中放入540g粗原始霉素I[原始霉素IA 72.2%(433g)、原始霉素IB 4.2%(25g)、原始霉素IC 2.67%(16g)、原始霉素ID 3.17%(19g)]在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基铵盐,并保持温度30℃。在30℃下搅拌3小时后,在搅拌下加入2000cm3脱盐水终止反应。倾析水相,用2000cm3脱盐水再一次洗涤有机相。倾析水相,将有机相浓缩至800cm3的体积。在浓缩液中加入1000cm3甲乙酮,将混合物在减压(1.5KPa)下浓缩至1300cm3的体积。再加入甲乙酮使总体积达到2400cm3,将混合物冷却至0℃。过滤沉淀下来的固体,用每次250cm3的甲乙酮洗涤三次,然后在40℃下减压(1.5KPa)干燥。如此得到441g白色固体,将其溶解于8800cm3的0.25N盐酸中,搅拌1小时,然后用3500cm3二氯甲烷萃取,并用30%的氢氧化钠将水相的pH值调节至4。倾析有机相,用3500cm3水洗涤,然后在减压(50KPa,30℃)下干燥浓缩,直至体积达到大约1100cm3。在此溶液中加入2200cm3乙醇,让其在减压下蒸发,直至1800cm3。这时加入3500cm3乙醇。在10℃下过滤得到的晶体,然后用每次330cm3的乙醇洗涤3次,再在40℃下减压(1.5KPa)干燥。如此得到360g呈白色晶体状的原始霉素IB,纯度80.7%,即含有290.4g原始霉素IB。
另外还得到1.1%的春霉素Bδ(转化率41.2%)和2%的式中R1是乙基、R2是羟基的式(I)化合物,转化率63%(高效液相色谱测试)。
实施例2
在一个三颈瓶中放入20g原始霉素I[原始霉素IA 76.5%(15.3g)、原始霉素IB 7%(1.4g)]在28cm3的1,2-二氯乙烷、70cm3醋酸和2cm3乙二醇混合物中的溶液。加入4.9g高碘酸钠,并保持温度25℃。搅拌6小时后,在搅拌下加入100cm3脱盐水终止反应。倾析水相,用50cm3脱盐水再一次洗涤有机相。倾析水相,将有机相在减压下浓缩至干。用400cm3甲基异丁基酮溶解固体,再用两次各320cm3、一次80cm3的0.2N硫酸萃取产物。合并水相,然后用400cm3二氯甲烷萃取。倾析有机相,然后在减压(30KPa)下浓缩至干,再在40℃下减压(150KPa)干燥,得到12.5g白色固体,含原始霉素IB72%(9g),原始霉素IA5.6%(0.7g)。转化率84.9%。
实施例3
在一个三颈瓶中放入540g粗原始霉素I(原始霉素IA 433g、原始霉素IB 25g、原始霉素IC 16g、原始霉素ID 19g)在1460cm3的二氯甲烷、500cm3醋酸和40cm3乙二醇混合物中的溶液。加入97.5g高碘酸四(N-)丁基铵盐,并保持温度30℃。在30℃下搅拌3小时后,在搅拌下加入2000cm3含有34.7g羟基胺盐酸盐的脱盐水终止反应。倾析水相,然后分离。用2000cm3水洗涤有机相。在倾析和分离后,有机相被浓缩至呈琥珀色。在此浓缩液中倒入2500cm3乙酸乙酯,然后浓缩至1300cm3的最终体积。在5℃下过滤悬浮液。用每次400cm3的新鲜乙酸乙酯洗涤晶体三次,然后在40℃下和在1500Pa的残留压力下燥。如此得到331g含91%原始霉素IB的白色产品。
实施例4
在一个三颈瓶中放入180g粗原始霉素I(含111.1g原始霉素IA和35.6g原始霉素IB)在444cm3的二氯甲烷、128cm3醋酸和10cm3乙二醇混合物中的溶液。加入25.9g高碘酸四(N-)丁基铵盐。在32℃搅拌4小时后,在搅拌下加入1100cm3自来水终止反应。倾析并分离两相。用每次1400cm3自来水再洗涤有机相四次。用5ml一当量盐酸再调节这四次的洗涤液使pH下降,以容易倾析。在35℃下倾析和分离这四次洗涤液。浓缩此有机相至约一半。逐渐将600cm3乙酸乙酯倒入此浓缩液中,在加入大约三分之一以后就开始引起结晶。此后,在加入乙酸乙酯的同时进行蒸馏,以使在烧瓶中体积保持不变,即大约600cm3。在蒸馏至大约800cm3的恒定体积之后,将悬浮液冷却至0℃,并过滤。用每次125cm3的乙酸乙酯在0℃下洗涤两次,在40℃下减压(1.5KPa)下干燥直至恒重。得到120g浅黄色产物,含原始霉素IB 110g。
Claims (6)
2.权利要求1的方法,其特征在于该高碘酸盐选自高碘酸四N-丁基铵盐或高碘酸碱金属盐。
3.权利要求2的方法,其特征在于该高碘酸碱金属盐是高碘酸钠。
4.权利要求1的方法,其特征在于随后的处理是在水介质中水解,可以是加入强酸的均相介质,也可以是含酸或不含酸的两相介质。
5.权利要求1的方法,其特征在于在随后的处理过程中加入能就地消耗甲醛的试剂,该试剂选自羟基胺、亚硫酸氢盐或双氧水。
6.一种链阳性菌素衍生物,其特征在于它符合如下结构式:其中,R1表示乙基、R2和X表示氢原子,而Y表示氢原子或羟基。
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