SI9300589A - Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation - Google Patents
Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300589A SI9300589A SI9300589A SI9300589A SI9300589A SI 9300589 A SI9300589 A SI 9300589A SI 9300589 A SI9300589 A SI 9300589A SI 9300589 A SI9300589 A SI 9300589A SI 9300589 A SI9300589 A SI 9300589A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- layer
- therapeutic system
- transdermal therapeutic
- physostigmine
- adhesive
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG
Transdermalni terapevtski sistem za dajanje fizostigmina na kožo in postopek za njegovo pripravo
Izum se nanaša na transdermalni terapevtski sistem, ki vsebuje kot aktivno sestavino fizostigmin, kot tudi na postopek za njegovo pripravo.
Aplikacija fizostigmina, na primer za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, je bila v literaturi že večkrat opisana, pri čemer so učinkovitost substance ocenjevali različno. Ker ima alkaloid močan first pass effect - biološka uporabnost fizostigmina leži po oralnem dajanju pri 5 % - si odstopajoče rezultate razlagamo z načini aplikacije.
V DE-OS 35 28 979 je opisan sestavek, ki poleg fizostigmina vsebuje karboksilno kislino s srednjo dolžino verige; ta sestavek lahko nanesejo na obvezo, vložek ali kompreso, ki jo nanesejo s pomočjo povoja. Pri temu načinu aplikacije, ki sam po sebi ne predstavlja TTS, je predvideno, da obvezo, kompreso ali vložek oskrbijo z rezervoarno notranjo plastjo, neprepustno zaščitno zaporno folijo ali neprepustnim zaščitnim filmom, in med rezervoar in kožo namestijo difuzijsko krmilno membrano. Tako difuzijska krmilna membrana, kot tudi zaščitne folije pa niso bližje opisane. Karboksilne kisline so izrecno označene kot učinkovit transportni vehikulum za dajanje zdravila preko kože, ki sicer ne bi mogel priti skozi kožno bariero. Ta navedba pa znanstveno ne drži. V DE-PS 36 06 892 je opisana retardirana aplikacija fizostigmina in drugih aktivnih snovi, ki lahko učinkujejo transdermalno. Posebnega pripravka niso razkrili, pač pa so opozarjali na že po US-PS 3,921,363 opisan pripravek.
23348-1l/93-D3-Re.
Nadaljnji objavljen spis, ki opisuje transdermalno aplikacijo fizostigmina, je WO 91/15176. Ta OS ne presega navedb patenta DE 38 43 239, ki ga bomo nadalje ocenili spodaj. Poleg le nejasnih izvedb transdermalnih terapevtskih sistemov, se v nobenem izmed že zgoraj omenjenih dokumentov niso spoprijeli z nestabilnostjo fizostigmina, ki je bila poznana že prej. V ta namen pa lahko na primer napotimo k naslednji literaturi, v kateri so obravnavali nestabilnost fizostigmina:
(Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., prav tam 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. chem. Soc. (London) 101, 978 (1912));
Ta nestabilnost postavlja, zaradi hitre razgradnje aktivne snovi, uporabi fizostigmina v farmaciji ozke meje.
Problem hitre razgradnje fizostigmina v TTS nadalje razberemo iz patentnih spisov DE 38 43 238 in DE 38 43 239. V DE 38 43 239 opisan TTS vsebuje izključno lipofilna mehčala, medtem ko v DE 38 43 238 opisan sistem poleg lipofilnih mehčal vsebuje kot topila za fizostigmin še višje karboksilne kisline, namreč oleinsko kislino ali undecensko kislino. Te maščobne kisline so prav tako lipofilne snovi. Zato je obema sistemoma skupno, da dajeta na kožo fizostigmin iz lipofilne matrike, ki jamči stabilnost aktivne snovi.
Presenetljivo smo z naknadnimi preverjanji ugotovili, da TTS, ki smo ga pripravili po navedbah patentnih spisov DE 38 43 238 in DE 38 43 239, ne ustrezajo na zadovoljiv način ostrim zahtevam, ki naj bodo postavljene pri TTS glede samolepljivosti. Nosilni poizkusi so dali rezultat, da se TTS že po osem urnem nošenju niso več pri vseh testirancih zadovoljivo lepili. Po 24 urah je 10 % testirancev TTS izgubilo, in pri 15 % testirancev popolen površinski kožni stik ni več obstajal. Samo pri 75% testirancev je bilo lepilno obnašanje TTS zadovoljivo. TTS, ki so le pri 75% testirancev oz. pacientov držali neoporečno, pa niso izpolnjevali ostrih zahtev, ki morajo biti postavljene za terapevtske sisteme. Glede na definicijo vsebuje transdermalni terapevtski sistem eno ali več zdravilnih snovi, ki naj jih oddaja v naprej določeni hitrosti kontinuirno preko nekega določenega časovnega obdobja, na določeno uporabno mesto (Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung , 4. izdaja, založba Ferdinand Enke, Stuttgart, 1984, str. 26). Brez trajnega kožnega stika, preko določenega časovnega obdobja, fizostigmin ne more biti nadzorovano oddajan, s čimer postane predvidena terapija
23348-1 l/93-D3-Re.
vprašljiva oz. resno ogrožena.
Strokovnjaku je znano, da je lepilno obnašanje TTS s fizostigminom toliko boljše, kolikor bolj je polarno mehčalo, ki smo ga vdelali v sistem.
V eksperimentalnem deluje kasneje prikazano, daje - sicer z izjemami - lepilna moč v smislu izuma zgotovljenih TT-Sistemov toliko večja, koliko bolj hidrofilna je matrika. Kot merilo za hidrofilnost uporabimo hidrofilnost uporabljenih mehčal, namreč alkoholov.
Nadaljnje merilo za hidrofilnost mehčal je njihova HLB-vrednost, ki jo lahko izračunamo po naslednjih formulah:
HLB = 20 (1 _ Mo) M
Mo = molekulska masa hidrofobnega dela M = celokupna molekulska masa oziroma za ester
HLB = 20 (1 _ VZ) SZ
VZ = število umiljenja estra
SZ = kislinsko število odločene maščobne kisline (citirano po Voigt, Rudolf: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. predelana izdaja, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, str. 352)
HLB-vrednosti mehčal so podane v tabeli 5.
Ker mehčala hidrolitsko cepijo fizostigmin, je potrebno formulirati takšne matrike, ki so po eni strani, zaradi uporabe posebnih polarnih mehčal, hidrofilne, ki pa po drugi strani, zaradi zagotovitve posebno primernih polimernih sestavin, preprečujejo hidrolizo aktivne snovi.
Naloga izuma je torej zagotovitev TTS-ja, ki preko nekega časovnega obdobja vsaj 12 ur nadzorovano oddaja fizostigmin ali eno njegovih farmacevtsko neoporečnih soli, pri čemer je zagotovljena trajna in polna površinska pritrditev obliža na človeško telo in je istočasno zagotovljeno, da se fizostigmin v sistemu ne razgradi tako, da bi imel spremenjen način terapevtskega delovanja.
23348-1l/93-D3-Re.
To nalogo rešimo v smislu izuma s transdermalnim terapevtskim sistemom po zahtevku 1.
Pri tem lahko za aktivno snov neprepustna hrbtna plast sestoji iz prožnega ali neprožnega materiala. Materiali, ki jih lahko uporabimo za njeno pripravo so polimerne folije ali kovinske folije, kot aluminijeva folija, ki jih lahko uporabimo same ali prevlečene s polimernim substratom. Uporabimo lahko tudi tekstilne ploskovne tvorbe, kadar sestavine rezervoarja, zaradi njihovih fizikalnih lastnosti, skozi njih ne morejo prodreti. Pri prednostni izvedbeni obliki je hrbtna plast kompozit iz z aluminijem napaijene folije.
Postopek za pripravo TTS je predviden ustrezno značilnostim zahtevkov 7 in 8.
Rezervoarna plast sestoji iz prilepljive polimerne matrike in vsebuje aktivno snov fizostigmin ali njegove farmacevtsko neoporečne soli, mehčalo in, v danem primeru, potrebne dodatke.
Pri izbiri snovi za izdelavo rezervoarja, morajo biti istočasno izpolnjeni naslednji pogoji:
- razmeroma nestabilen fizostigmin se med skladiščenjem in/ali zdravljenjem ne sme niti hidrolitsko cepiti, niti biti oksidativno načet.
- rezervoarna plast mora imeti proti človeški koži dobro lepilno obnašanje preko celotnega predvidenega trajanja nošenja, vsaj 12 ur.
Te pogoje na presenetljiv način izpolnimo s kombinacijo v smislu izuma opisanih osnovnih polimerov in mehčal, pri čemer se pri izbiri osnovnega polimera ravnamo po kemičnih in fizikalnih lastnostih fizostigmina, kakor tudi po zahtevi, ki naj bo izpolnjena, daje matrika dovolj hidrofilna, da zagotovi lepilnost pri nošenju na koži.
Pri tem izhajamo iz spoznanja, da fizostigmina hidrolitsko ne cepijo polimeri, ampak mehčala. Zaradi tega mehčala ne smejo prekoračiti neke določene hidrofilnosti.
Topila, kot npr. metanol, etanol in izopropanol, ki niso mehčala v smislu izuma, ležijo s svojimi HLB-vrednostmi sicer znotraj mej v smislu izuma, vendar povzročajo
23348-U/93-D3-Re.
razgradnjo fizostigmina. Zaradi tega jih ne smemo uporabljati v rezervoarni plasti matrike.
Alkoholi z izredno nizkimi HLB-vrednostmi, npr. heptadekanol, nonadekanol in eikozanol lahko sicer ne cepijo fizostigmina, toda povzročajo slabše lepilno obnašanje sistema in zato v primerjavi s tigliceridi maščobnih kislin s srednjimi dolžinami verig, ne predstavljajo nobenega napredka.
Zategadelj moramo za fluks aktivne snovi skozi kožo potrebno hidrofilnost matrike udejaniti s polimeri s polarnimi funkcionalnimi skupinami, kot hidroksi-, karbonil-, karboksi- ali amino skupinami. Kot polimeri pridejo v poštev npr. poliakrilati ali polimetakrilati z zgoraj navedenimi polarnimi funkcionalnimi skupinami.
Ne da bi omejevali izum, so kot polimeri na akrilatni osnovi prednostni akrilatni kopolimeri iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline, z oz. brez titanovegaali aluminijevega- kelatnega estra. Kot metakrilati so prednostni kopolimeri na osnovi dimetilaminoetilmetakrilatov in nevtralnih estrov metakrilne kisline.
Primeri za mehčala v smislu izuma so višji alkoholi, ki so po eni strani dovolj hidrofilni, da z opisanimi polimeri tvorijo zahtevano hidrofilno matriko, po drugi strani pa niso dovolj polami, da bi fizostigmin v sistemu z alkoholizo cepili. Posebno so se izkazali nerazvejani ali razvejani, nasičeni ali nenasičeni alkoholi s 6 do 20 ogljikovimi atomi.
Vrsta možnih drugih dodatkov je odvisna od uporabljenega polimera, mehčala in aktivne snovi: glede na njihovo funkcijo jih lahko razdelimo v lepila, stabilizatorje, nosilce, difuzijo- in penetracijo-regulirajoče dodatke ali polnila. Ne da bi izum omejavali, naj omenimo kot polnila polimere, izbrane iz skupin polivinilpirolidonov. Druge fiziološko neoporečne snovi, ki pridejo tu v poštev, so strokovnjaku znane.
Ločljiva zaščitna plast, ki stoji v stiku z rezervoarno plastjo in ki jo pred uporabo odstranimo, sestoji npr. iz enakih materialov, kot jih uporabimo za pripravo hrbtne plasti, s predpostavko, da jo naredimo ločljivo npr. s silikonsko obdelavo.
Druge ločljive zaščitne plasti so npr. politetrafluoretilen, obdelan papir, celofan, polivinilklorid in druge. Če laminat v smislu izuma, pred nanosom zaščitne plasti,
23348-1 l/93-D3-Re.
razdelimo na terapevtsko ustrezne formate (obliže), imajo tako lahko formati zaščitne plasti štrleč konec, s pomočjo katerega jih lažje potegnemo od obliža.
Določanje stabilnostnih pogojev fizostigmina:
Kot mehčala uporabimo v primerjalnem primeru 1 trigliceride maščobnih kislin s srednjo dolžino verige, DAB 9 (nevtralno olje ), HLB-vrednost 1, ker to mehčalo, po navedbah DE 38 43 239, zagotavlja stabilnost fizostigmina. To lahko potrdimo eksperimentalno. V drugih primerih uporabljamo mehčala izbrana iz razreda spojin alkoholov (razvejane ali nerazvejane, nasičene ali nenasičene) s 6 do 20 ogljikovimi atomi). Presenetljivo uspe tudi tu eksperimetalen dokaz stabilnosti fizostigmina v TTS, čeprav v kompatibilnostnem testu te spojine hidrolitsko cepijo fizostigmin. Pri tem vsakokrat okoli 50 mg fizostigminske baze in okoli 100 mg alkohola v zaprti HPLC-posodi skladiščimo tri tedne, ob izključitvi svetlobe in zraka, pri 40°C.
Nato vzorcem vsakokrat dodamo 1 ml kloroforma in ocenimo obarvanje. Takoj nato vzorce tankoplastno-kromatografsko preiščemo.
Pogoji tankoplastne kromatografije so kot sledi:
Absorbent: kremenični gel - tankoplastna kromatografska plošča 60 F 254 Eluirno sredstvo: kloroform : aceton : dietilamin 5:4:1 Nasičevanje komore: 2 h
Čas poteka: 35 min
Nanosna količina:5 μΐ
Detekcija: 1. UV svetloba 254 nm
2. Jodova komora
Rezultati so podani v naslednji tabeli 1.
23348-1l/93-D3-Re.
Tabela 1
50 mg fizostigmina | Barva | Tankoplastno kromatografsko |
+ 100 mg mehčala | ovrednotenje: produkt razgradnje dokazljiv |
1. trigliceridi maščobnih kislin s srednjo dolžino
2. | verige metanol | brezbarvno temno rdeča | pribl. 20% |
3. | etanol | temno rdeča | pribl. 15% |
4. | izopropanol | temno rdeča - rdeča | pribl. 15% |
5. | 1-heksanol | temno rdeča - rdeča | + |
6. | 1-heptanol | rdeča | + |
7. | 1-oktanol | svetlo rdeča | + |
8. | 1-nonanol | svetlo rdeča | + |
9. | 1-dekanol | svetlo rdeča | + |
10. | 1-undekanol | svetlo rdeča | - |
11. | 1-dodekanol | svetlo rdeča | + |
12. | 1-tetradekanol | brezbarvno - svetlo rdeča | v sledeh |
13. | 1-pentadekanol | brezbarvno - svetlo rdeča | v sledeh |
14. | 1-heptadekanol | brezbarvno | v sledeh |
15. | 1-nonadekanol | brezbarvno | - |
16. | 1-eikozanol | brezbarvno | - |
17. | 2-oktildodekanol (1) | brezbarvno | - |
18. | oleilalkohol | rumena |
23348-ll/93-D3-Re.
Presoja barv:
Ker so razpadni produkti fizostigmina obarvani, lahko kot stabilne smatramo le raztopine, ki ostanejo brezbarvne (št. 1 in 14 - 17). Istočasno intenzivnost obarvanja dopušča sklepanja na stopnjo razgradnje.
TTS pripravimo po naslednji shemi:
Transdermalni terapevtski sistem v smislu predloženega izuma prednostno pripravimo tako, da aktivno snov skupaj s sestavinami prilepljive rezervoarne plasti, v danem primeru, v raztopini homogeno zmešamo in namažemo na za aktivno snov neprepustno hrbtno plast, nakar, v danem primeru, odstranimo topilo ali topila. Takoj nato lepilno plast opremimo z ustrezno zaščitno plastjo.
Izum pojasnjujemo s naslednjimi nadaljnjimi primeri:
Primer 1 (Primerjalni primer):
238 g samopremrežujočega, kislega (kislinsko število posušene mase pribl. 40) akrilatnega kopolimera iz 2-etil-heksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline (47,85%-ne v zmesi topil iz izopropanola, etilacetata, heptana, toluola in acetilacetona 26 : 37 : 32 : 4 :1), 50 g trigliceridov kaprilne/kaprinske kisline, 16 g fizostigminske baze in 20 g etilacetata ob mešanju zmešamo.
Takoj nato ob mešanju vsipamo 20 g kationskega kopolimerizata na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline. Ob izključitvi svetlobe mešamo 8 ur pri sobni temperaturi do popolne raztopitve in pridobljeno raztopino namažemo z 250 μτη raklom na aluminizirano in silikonizirano polietilensko folijo.
Potem, ko smo topilo z 20-minutnim sušenjem pri 60°C odstranili, pokrijemo lepilni film s poliestrsko folijo 15 μτη. S primernimi rezalnimi orodji izsekamo površino 10 cm2 in odstranimo mrežasto oblikovane robove.
Stabilnost aktivne snovi v sistemu izrazimo preko določitev vsebnosti neposredno po izdelavi oz. po tromesečnem skladiščenju. Pri tem nismo mogli določiti niti iz litera23348-ll/93-D3-Re.
ture znanih razgradnjih produktov eserolina in rubreserina, niti drugih, do sedaj še ne opisanih razgradnjih produktov. Vsebnost fizostigmina ustreza teroretični vrednosti. Pri tem smo uporabili naslednji postopek:
Priprava vzorcev:
obliž s pokrovno folijo s škarjami razdelimo na štiri dele, pokrovno folijo odstranimo in skupaj z obližnimi deli vsaj dve uri stresamo s 50 ml tetrahidrofurana (p.a.) v pred svetlobo zaščiteni stekleni posodi, ki se da zapreti, 10 min ultra sonificiramo in takoj nato centrifugiramo. Razredčimo za HPLC z metanolom in še enkrat centrifugiramo. Takoj nato s HPLC določimo vsebnost fizostigmina v centrifugatu.
Primer 1 ima zaradi uporabe trigliceridov lipofilno matriko. Izbrali smo ga, da bi pridobili standard, na podlagi katerega stabilnosti lahko merimo stabilnost primerov do 17.
Primere 2 -17 smo dokončali po enaki shemi kot primer 1. Namesto nevtralnega olja DAB 9, smo kot mehčalo uporabili višje alkohole s šest do dvajset ogljikovodikovimi atomi. Primera 15 in 16 nista primera v smislu izuma. Pri uporabi teh alkoholov pride do razgradnje fizostigmina.
Kvalitativne in kvantitativne sestave matrik po odstranitvi topil lahko povzamemo po naslednji tabeli 2. Vzorce smo po pripravi in skladiščenju pri 25°C oz. 40°C preiskali po enakem postopku, kot v primeru 1. Razgradnje aktivne snovi nismo - razen pri primerih 15 in 16, ki ne ustrezata izumu - mogli ugotoviti.
23348-1l/93-D3-Re.
Tabela 2 Sestava matrik
Primer | Kisel poliakrilat | Bazičen metakrilat | Fizostigmin | Mehčalo |
2 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-heksanol |
3 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-heptanol |
4 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-oktanol |
5 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-dekanol |
6 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-nonanol |
7 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-undekanol |
8 | 77% | 10% | 8% | 5 % 1-dodekanol |
9 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-dodekanol |
10 | 62% | 10% | 8% | 20 % 1-dodekanol |
11 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-tetradekanol |
12 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-pentadekanol |
13 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-heptadekanol |
14 | 72% | 10% | 8% | 10 % 1-dodekanol |
15 | 67% | 10% | 8% | 15 % propandiol |
16 | 67% | 10% | 8% | 15 % glicerin |
17 | 57% | 10% | 8% | 25 % 1-oktildodekanol (1) |
18 | 67% | 10% | 8% | 15 % 1-oleilalkohol |
Kisel polimer: akrilatni kopolimer iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline (kislinsko število posušenega lepila: pribl. 40).
Bazičen metakrilat: kationski kopolimerizat na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline (KOH-število: pribl. 180).
1-nonadekanola in 1-eikozanola pod temi pogoji nismo mogli vdelati.
Lepilnost smo določili eksperimentalno ob naslonitvi na preizkuševalni predpis
A.F.E.R.A. 4001 P 11. Kot lepilnost pri tem razumemo izmerjeno jakost, ki je potrebna, da preizkuševanec s površino 16 cm2 pod kotom 90° odlupimo od jeklene
23348-1l/93-D3-Re.
1Ϊ plošče. Podane vrednosti so vsakokrat srednje vrednosti iz določitve z vsakokrat po petimi preizkuševanci. Stokovnjaku je pri tem poznano, da pri največ primerih opazimo visoko oprijemalno sposobnost na človeško kožo takrat, kadar izražajo TTS po A.F.E.R.A. dobro lepilno obnašanje.
Tabela 3: Lepilnost sistemov v odvisnosti od dolžine verige kot mehčal uporabljenih alkoholov.
Primer | Mehčalo | Lepilnost (N) |
1 | 25 % trigliceridi maščobnih kislin s srednjo dolžino verige DAB 9 | 3,01 |
2 | 15 % 1-heksanol | 9,89 |
3 | 15 % 1-heptanol | 9,73 |
4 | 15 % 1-oktanol | 5,70 |
5 | 15 % 1-nonanol | 9,35 |
6 | 15 % 1-dekanol | 6,16 |
7 | 15 % 1-undekanol | 5,13 |
9 | 15 % 1-dodekanol | 5,53 |
11 | 15 % 1-tetradekanol | 2,52 |
12 | 15 % 1-pentadekanol | 1,03 |
13 | 15 % 1-heptadekanol | 0,42 |
Iz tabele 3 je razvidno, da imajo samo sistemi 11-13 manjšo lepilnost kot primer 1. Nadalje je razvidno, da z naraščajočo dolžino verige kot mehčalo uporabljenega alkohola lepilnost pada. (izjemi sta le primera 3 in 7).
23348-ll/93-D3-Re.
Tabela 4: Lepilnost v odvisnosti od deleža kislega poliakrilata.
Primer | 1-dodekanol | Lepilnost (N) | Kisel poliakrilat |
8 | 5% | 7,65 | 77% |
14 | 10% | 6,34 | 72% |
9 | 15% | 5,53 | 67% |
10 | 20% | 4,87 | 62% |
Vidimo, da lepilnost z naraščajočim deležem kislega poliakrilata narašča.
Tabela 4a:
Primer | Mehčalo | Lepilnost (N) |
15 | 15 % propandiol (1,2) | 13,27 |
16 | 15 % glicerin | 12,74 |
23348-ll/93-D3-Re.
Tabela 5: HLB-vrednosti mehčal
M | Mo | HLB = 20 Mo 1-- M | |
trigliceridi maščobnih | pribl. 504 | M - 6x16=408 | 1,0* |
kislin s srednjo dolžino verige DAB 9 metanol | 32,04 | 15,03 | 10,6 |
etanol | 46,07 | 29,06 | 7,4 |
izopropanol | 60,10 | 43,0 | 5,7 |
heksanol | 102,18 | 85,17 | 3,3 |
heptanol | 116,20 | 99,19 | 2,9 |
oktanol | 130,22 | 113,21 | 2,6 |
nonanol | 144,24 | 127,23 | 2,4 |
dekanol | 158,26 | 141,25 | 2,2 |
undekanol | 172,28 | 155,27 | 2,0 |
dodekanol | 186,3 | 169,29 | 1,8 |
tetradekanol | 214,34 | 197,33 | 1,6 |
pentadekanol | 228,36 | 211,35 | 1,5 |
heptadekanol | 256,47 | 239,46 | 1,3 |
nonadekanol | 284,73 | 267,25 | 1,2 |
eikozanol | 298,55 | 281,54 | 1,1 |
2-oktildodekanol | 298,55 | 281,54 | 1,1 |
oleilalkohol | 268,47 | 251,46 | 1,3 |
glicerin | 92,10 | 41,08 | n,i |
proprandiol | 76,10 | 42,09 | 8,9 |
*Podatek po DAB 9, komentar S 3399
Claims (8)
- Patentni zahtevki1. Transdermalni terapevtski sistem za dajanje fizostigmina na kožo, ki sestoji iz za aktivno snov neprepustne hrbtne plasti, prilepljive rezervoarne plasti, ki vsebuje 40 do 90 mas.% polimernega materiala in 0,1 do 20 mas.% fizostigminske baze ali ene njenih farmacevtsko neoporečnih soli, kakor tudi iz rezervoarno plast prekrivajoče, ponovno ločjive zaščitne plasti, označen s tem, da vsebuje rezervoarna plast polimerni material na akrilatni- in/ali metakrilatni osnovi in 0,1 do 40 mas.% mehčala, ki vsebuje hidroksilne skupine, s HLB-vrednostjo med 1,1 in 12,0.
- 2. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da rezervoarna plast kot polimerni material vsebuje akrilatne kopolimere iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline.
- 3. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da polimerni material na osnovi metakrilatov vsebuje kopolimer na osnovi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih estrov metakrilne kisline.
- 4. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo1- dodekanol.
- 5. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo2- oktildodekanol.
- 6. Transdermalni terapevtski sistem po zahtevku 1, označen s tem, da je mehčalo oleilalkohol.
- 7. Postopek za pripravo transdermalnega terapevtskega sistema po zahtevkih 1 do 6, označen s tem, da na neprepustno hrbtno plast nanesemo prilepljivo rezervoarno plast, pri čemer ta vsebuje 40 do 90 mas.% prilepljivega polimernega materiala in 0,1 do 20 mas.% fizostigminske baze ali ene njenih farmacevtsko neoporečnih soli, kot aktivne snovi, in to prekrijemo s ponovno ločljivo zaščitno plastjo, pri čemer uporabimo za rezervoarno plast homogeno zmes polimernega materiala na akrilatni- in/ali metakrilatni osnovi z 0,1 do 40 mas.% mehčala, ki vsebuje hidroksilne skupine, s HLB-vrednostjo med 1,1 in 12,0.23348-ll/93-D3-Re.
- 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da aktivno snov skupaj s sestavinoami lepljenja sposobne rezervoarne plasti, v danem primeru, v raztopini homogeno zmešamo in namažemo na za aktivno snov neprepustno hrbtno plast, nakar odstranimo - dokler obstaja - topilo ali topila in takoj nato lepilno plast prekrijemo z zaščitno plastjo in takoj nato laminat z razdelitvijo na posamezne TTS konfekcioniramo in te zavarimo v embalažo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4238223A DE4238223C1 (de) | 1992-11-12 | 1992-11-12 | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9300589A true SI9300589A (en) | 1994-06-30 |
Family
ID=6472735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9300589A SI9300589A (en) | 1992-11-12 | 1993-11-11 | Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5698216A (sl) |
EP (1) | EP0667774B1 (sl) |
JP (1) | JP3407073B2 (sl) |
KR (1) | KR100254573B1 (sl) |
CN (1) | CN1088457A (sl) |
AT (1) | ATE156356T1 (sl) |
AU (1) | AU684256B2 (sl) |
CA (1) | CA2147274C (sl) |
CZ (1) | CZ284008B6 (sl) |
DE (2) | DE4238223C1 (sl) |
DK (1) | DK0667774T3 (sl) |
EE (1) | EE03135B1 (sl) |
EG (1) | EG20527A (sl) |
ES (1) | ES2105334T3 (sl) |
FI (1) | FI952269A (sl) |
GR (1) | GR3024720T3 (sl) |
HR (1) | HRP931391B1 (sl) |
HU (1) | HUT72963A (sl) |
IL (1) | IL107547A (sl) |
LT (1) | LT3107B (sl) |
LV (1) | LV10749B (sl) |
MD (1) | MD937C2 (sl) |
MY (1) | MY111373A (sl) |
NO (1) | NO306760B1 (sl) |
NZ (1) | NZ257136A (sl) |
PL (1) | PL172999B1 (sl) |
RU (1) | RU2108812C1 (sl) |
SI (1) | SI9300589A (sl) |
SK (1) | SK280185B6 (sl) |
WO (1) | WO1994010999A1 (sl) |
YU (1) | YU71293A (sl) |
ZA (1) | ZA938413B (sl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
DE19828273B4 (de) * | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
AT500143A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3921363A (en) | 1974-05-17 | 1975-11-25 | Preston Metal & Roofing Prod | Cross member with end connector |
IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
US4680172A (en) | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
DE3843239C1 (sl) | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
DE3843238C1 (sl) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
US5350581A (en) * | 1989-12-14 | 1994-09-27 | Pharmetrix Corporation | Method for manufacturing transdermal devices |
NZ237241A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-25 | Pharmetrix Corp | Method for increasing the storage stability of physostigmine |
WO1991015176A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Pharmetrix Corporation | Device and method for enhanced administration of physostigmine |
JP4355469B2 (ja) * | 2002-03-08 | 2009-11-04 | 日本碍子株式会社 | アルミナ担持担体、触媒体及びアルミナ担持担体の製造方法 |
-
1992
- 1992-11-12 DE DE4238223A patent/DE4238223C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-27 DE DE59307089T patent/DE59307089D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 RU RU95113504A patent/RU2108812C1/ru active
- 1993-10-27 ES ES93923558T patent/ES2105334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 CZ CZ951244A patent/CZ284008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 KR KR1019950701873A patent/KR100254573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 WO PCT/EP1993/002970 patent/WO1994010999A1/de active IP Right Grant
- 1993-10-27 CA CA002147274A patent/CA2147274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-27 JP JP51164994A patent/JP3407073B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-27 AU AU53385/94A patent/AU684256B2/en not_active Ceased
- 1993-10-27 US US08/433,459 patent/US5698216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 HU HU9501390A patent/HUT72963A/hu unknown
- 1993-10-27 NZ NZ257136A patent/NZ257136A/en unknown
- 1993-10-27 AT AT93923558T patent/ATE156356T1/de active
- 1993-10-27 DK DK93923558.6T patent/DK0667774T3/da active
- 1993-10-27 PL PL93308531A patent/PL172999B1/pl unknown
- 1993-10-27 SK SK593-95A patent/SK280185B6/sk unknown
- 1993-10-27 EP EP93923558A patent/EP0667774B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 LV LVP-93-1204A patent/LV10749B/lv unknown
- 1993-11-09 IL IL10754793A patent/IL107547A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-10 YU YU71293A patent/YU71293A/sh unknown
- 1993-11-11 HR HRP4238223.8A patent/HRP931391B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002363A patent/MY111373A/en unknown
- 1993-11-11 EG EG71993A patent/EG20527A/xx active
- 1993-11-11 CN CN93112909A patent/CN1088457A/zh active Pending
- 1993-11-11 ZA ZA938413A patent/ZA938413B/xx unknown
- 1993-11-11 SI SI9300589A patent/SI9300589A/sl unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1469A patent/LT3107B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-26 MD MD94-0311A patent/MD937C2/ro active IP Right Grant
- 1994-11-18 EE EE9400145A patent/EE03135B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-10 FI FI952269A patent/FI952269A/fi unknown
- 1995-05-11 NO NO951864A patent/NO306760B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-16 GR GR970402363T patent/GR3024720T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR950015058B1 (ko) | 활성 성분으로 피소스티그민을 함유하는 경피 치료 시스템 및 그 제조방법 | |
KR100300477B1 (ko) | 활성성분으로서 갈란타민을 포함하는 경피치료시스템 | |
EP1225951B1 (en) | A dual adhesive transdermal drug delivery system | |
JP3021661B2 (ja) | 薬剤含有接着複合体の経皮放出デバイス | |
AU613814B2 (en) | Transdermal therapeutical system comprising physostigmine as active component and process for the production thereof | |
JPH08508266A (ja) | 皮膚へのエストラジオール放出用活性物質パッチ | |
JPH0667835B2 (ja) | 医薬組成物 | |
SI9300387A (en) | Transdermale therapeutic system containing active 17-beta estradiol (dry acid) | |
EP1865931A1 (en) | Transdermal patch | |
CN112915071A (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
SI9300589A (en) | Transdermal therapeutic system for administration of fisostigmin and procedure for its preparation | |
JP3980634B2 (ja) | 活性物質モルフィン−6−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物 | |
JP7219623B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
EP0544900A1 (en) | Transdermal nicotine absorption dosage unit and process | |
DK175236B1 (da) | Farmaceutisk præparat | |
KR20020066047A (ko) | 케토프로펜을 함유하는 경피투여 조성물과 이를 포함하는매트릭스형 경피투여 첩부제 | |
JPWO2002040031A1 (ja) | エストラジオール含有貼付剤 | |
SI8912405A (sl) | Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z norpseudoefedrinom kot dejavno sestavino |