JP3407073B2 - フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム及びその製造方法 - Google Patents
フィゾスチグミンの皮膚への投与のための経皮療法システム及びその製造方法Info
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Description
皮療法システムと、その製造方法に関する。
グミンの応用は、幾度も文献に記載されており、それに
よってその物質の効能が種々に異なって判断されてい
た。そのアルカロイドは高い第一パス効果を示すため、
即ち、経口投与後のフィゾスチグミンの生物的利用度は
5%の範囲にあるため、その異なる結果は異なる応用形
態に帰せねばならない。
加えて、中鎖カルボン酸を含む組成が記載されており、
この組成は、ドレッシング(包帯等を張り付けること)
によって適用される包帯、付着または湿布に応用可能で
ある。この種の応用は、TTS(経皮療法システム)それ
自体ではないが、内部貯蔵層、不浸透性保護障壁箔また
は不浸透性保護膜を備える包帯、湿布または付着を提供
し、かつ、拡散制御膜をその貯蔵と皮膚との間に施すよ
うに意図される。その拡散制御膜もその保護箔も詳しく
は記載されていない。そのカルボン酸は、皮膚を介した
フィゾスチグミンの投与のための効果的な媒介物であっ
て、それを使用しないならば皮膚障壁に対する浸透が不
可能であろう、と明確に記述されている。しかしなが
ら、この記述は、科学的観点からは筋道の立ったもので
はない。独国特許第3606892号には、経皮的に実行され
る、フィゾスチグミンと他の活性物質の遅延応用が記載
されているが、具体的な配合が開示されてはいない。よ
り詳しく言うと以前に記載された配合(米国特許第3,92
1,363)が参照されているだけである。
としては、国際公表第91/15176号がある。この刊行物
は、以下に検討する独国特許第3843239号の教示を越え
てはいない。経皮療法システムに関するごくあいまいな
記述の他には、上記二つの刊行物はいずれも、ごく初期
に明らかにされたフィゾスチグミンの不安定さについて
は取り扱っていない。しかしながら、この点では、例え
ば、フィゾスチグミンの不安定さを取り扱った文献(エ
ベルW.Pharmaz.Ztg.37、483(1988);ヘルツィヒJ.マ
イヤH.Mh.Chem.18、379(1987);ヘルツィヒJ.リーブ
H.ibidem39、285(1918);ソルヴェイA.A.J.Chem.Soc.
(ロンドン)101、978(1912))が参照されよう。
学でのフィゾスチグミンの使用を厳しく制限する。
は、また、独国特許第3843238号と第3843239号でも取り
扱われている。独国特許第3843239号に記載されたTTSは
親油性軟化剤を専用に含有するのに対して、独国特許第
3843238号に記載されたシステムは親油性軟化剤とは別
にむしろ長鎖のカルボン酸、即ち、オレイン酸またはウ
ンデセン酸、をフィゾスチグミンの溶剤として含有す
る。その上、これらの脂肪酸は親油性物質である。こう
して、これら二つのシステムは、活性物質の安定性を確
保する親油性母剤から皮膚へとフィゾスチグミンが放出
されるという共通点を有する。
の教示に従って調合されたTTSは、TTSの自己接着性に適
用されねばならないという厳密な必要条件に十分には合
致しないということが、対照試験によって分かった。TT
Sの消耗試験では、被験者のうちの幾人かのケースで、
ほんの8時間の消耗後にそのTTSはもはや被験者の表面
に完全にはくっつかないという結果が出た。24時間後に
は、被験者の10%がそのTTSを既に消失しており、被験
者の15%のケースでは、もはや全体的な皮膚接触はなか
った。TTSの接着挙動が満足であったのは被験者の75%
のケースにおいてのみであった。しかしながら、TTS
が、主訴の原因が分からない被験者あるいは患者の75%
のみに接着しているというのでは、療法システムに適用
されねばならないという厳密な必要条件を満たしている
とは言えない。定義によれば、経皮療法システムは、所
定の率で、所定の期間中継続して、所定の適用場所に放
出される、一つまたはそれ以上の薬剤を含有する(ハイ
ルマン・クラウス著『治療システム−プログラム薬品投
与の考え方と実現』、第4版、フェルディナント・エン
ケ出版、シュトットガルト、1984、p.26)。上記所定の
期間永続する皮膚接触なしには、フィゾスチグミンを制
御された状態で放出できないし、そして、そのことは、
望ましい療法を疑問にしたり、著しく危険にさらしたり
する。
極性を増やすにつれて、改善するということは当業者に
知られている。
親水性が大きくなればなるほど、本発明により製造され
るTTシステムの接着力が大きくなるということが示され
よう。親水性の基準としては、採用した軟化剤の親水
性、即ち、アルコールの親水性を使用した。
HLB(親水性−親油性平衡)値であり、そのHLB値は次の
公式により計算できる。
版、ワインハイツ化学出版、ニューヨーク、1979、p.35
2) これら軟化剤のHLB値は、表5に示されている。
ら、一方では特定な極性の軟化剤の使用により親水性で
あり、他方では特に適切な重合成分を設けることにより
活性物質の加水分解を防ぐような母剤を配合することが
必要である。
制御された対応でフィゾスチグミンまたは調剤上許され
るその塩を放出し、人体への膏薬のその全表面上での耐
久的固定性を確保し、かつ、同時にそのシステムに含ま
れるフィゾスチグミンが治療効果を変えてしまう様には
分解されないことを保証するTTSを提供することであ
る。
システムによって達成される。
材料からなっていても非可撓材料からなっていてもよ
い。該層の製造に使用できる材料は、単独で使用された
り、あるいは重合体基体を塗布して使用される、重合体
膜またはアルミニウム箔のような金属箔である。また、
貯蔵の成分が浸透できないような物性を有する織物なら
それを用いてもよい。好ましい実施例では、下地層はア
ルミニウム箔からなる複合材料である。
て提供される。
ィゾスチグミンまたは調剤上許されるその塩と、その軟
化剤と、場合によって必要となる添加剤とを含む。
次の必要条件を同時に満たさなければならない。
解によって分割されてはならないし、貯蔵または治療中
に酸化されてはならない。
の全期間中皮膚に対して良好な接着挙動を示さなければ
ならない。
される塩基重合体と軟化剤との組み合わせによって満た
される。この塩基重合体の選択はフィゾスチグミンの化
学的物理的性質に依存しており、TTSが消耗されつつあ
る期間母剤が接着力を確保するに十分な親水性を有する
という必要条件を満たさなければならない。
は重合体ではなくて軟化剤であるという知見から、本発
明は出発している。この理由で、軟化剤の親水性はある
範囲を越えてはならない。
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノールという
ような溶媒は、確かに本発明の範囲内のHLB値をもつ
が、しかしながら、これらの溶媒はフィゾスチグミンの
裂開の原因となる。この理由から、これらの溶媒は母剤
の貯蔵層には用いてはならない。
デカノール、ノナデカノール、エイコサノールは、フィ
ゾスチグミンを分割する能力はないが、実際には、これ
らアルコールはそのシステムの接着挙動をより悪くする
し、中鎖脂肪酸のトリグリセリドに対して何の改善も示
さない。
は、結局、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシ
ル基、アミノ基のような極性機能基をもつ重合体を使用
することによって実現されねばならない。
リアクリレートまたはメタクリレートである。
ウムキレートエステルを含むあるいはそれを含まない、
アクリル酸2−エチルヘキシルと酢酸ビニルとアクリル
酸との、アクリレートをベースとしたアクリル酸塩重合
体が好ましい。好ましいメタクリル酸塩は、メタクリル
酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリル酸エステルに
基づく重合体である。
げることができる。なぜなら、それらは一方では上記重
合体をもつ“要求される親水性母剤”を形成するに十分
な親水性を有し、他方ではアルコール分解を経てそのシ
ステム中のフィゾスチグミンを分割するに十分な極性を
有しているからである。6から20の炭素原子をもつ直線
状または分枝状、飽和または不飽和アルコールが、特に
好結果であることが証明された。
剤、活性物質に依存する。それら添加剤を機能によって
分ければ、粘着剤、安定化剤、担体、分散浸透制御添加
剤、充填剤に分けられる。本発明を制限しない限り、充
填剤としては、ポリビニルピロリドン類の群から選択さ
れた重合体が挙げられる。この目的に適った物理学上許
される他の物質は、当業者に知られている。
可動保護層は、例えば、シリコン処理の方法によって取
り外し可能にされるという条件で、例えば、下地層の製
造のために使用されるものと同じ材料からなる。
ルオロエチレン、化学処理された紙、セロファン、塩化
ポリビニル等である。本発明による積層物を治療に適っ
た寸法(膏薬)に分割するにあたっては、より簡単に膏
薬を剥すことができるように保護層の各寸法が突出端を
有するようにしてもよい。
[=独国薬局方、第9版](中性脂肪)、HLB値1、を
軟化剤として用いる。なぜなら、独国特許第3843239号
によれば、これらの軟化剤はフィゾスチグミンの安定性
を保証するからである。このことは実験により証明する
ことができる。その他の例では、6から20の炭素原子を
もつアルコール(分枝状または直線状、飽和または不飽
和)の化合物群から選択された軟化剤を用いる。適合テ
ストではフィゾスチグミンがこれらの化合物によって加
水分解されるのに対して、このケースでは驚くべきこと
にはTTS中のフィゾスチグミンの安定性の好結果が実験
により証明された。この目的で、約50mgのフィゾスチグ
ミン塩基と約100mgのアルコールとからなるサンプル
を、それぞれ、光と空気を遮断した状況下でHPLC容器中
に40℃で3週間貯蔵した。
々に加えて、色を評価する。その後、それらサンプルを
薄層クロマトグラフィで調べた。
5:4:1 室飽和:2h 流れ時間:35min 供給量:5ml 検出:1. UV光 254nm 2. 沃素室 結果は、次の表1に示す通りである。
のままの溶液(1番と14−17番)のみ安定であったと考
えられる。同時に、分解の程度は、色の変化の大きさか
ら推論される。
物質を感圧貯蔵層の成分とともに、場合によっては溶液
中に、均一に混ぜ合わせることによって製造され、活性
物質を通さない下地層の上に広げられ、その後、存在す
る一つまたは複数の溶媒を取り除く。引き続いて、接着
層に適当な保護層を設ける。
ル酸(26:37:32:4:1のイソプロパノール、酢酸エチル、
ヘプタン、トルエン、アセチルアセトンの混合溶媒中で
47.85%)との自己架橋酸(乾燥質量の酸価ca.40)アク
リレート共重合体238gと、カプリル/カプリン酸のトリ
グリセリド50gと、フィゾスチグミン塩基16gと、酢酸エ
チル20gとを撹拌しながら混合する。
リル酸エステルとに基づく陽イオン共重合体20gを撹拌
しながらその混合物中に分散させる。遮光下で、その混
合物が完全に溶解するまで室温で8時間撹拌し、結果と
して作成された溶液をコーティングナイフによってアル
ミニウム化シリコン化ポリエチレン膜の上に塗布する。
接着膜を15μmのポリエステル膜で覆う。適当な切断道
具を用いて、10cm2の寸法に切断してその格子状縁を取
り除く。
間の貯蔵後とのそれぞれの内容決定により示される。こ
の点に関して、文献で公知の分解産物エゼロリンやルブ
レゼリンも、あるいはまた未だ記載されたことのない他
の分解産物も検出できなかった。フィゾスチグミン含量
は治療値に相当していた。用い方法は次の様である。
覆箔を取り除き、密閉可能であり50.0mlのテトラヒドロ
フラン(p.a.)で光から保護されたガラス容器中で少な
くとも2時間膏薬部分とともに振り動かし、その後10分
間超音波処理を施し、続いて遠心分離を行なう。HPLCの
メタノールでの希釈を行ない、さらに遠心分離を行な
う。その後、遠心分離液中のフィゾスチグミンの含量を
HLPCによって決定する。
する。それは、安定性が例2〜17の安定性の基準として
使用できるような標準物を得るために選択された。
DAB9の代わりに、6から20の炭素原子をもつ高級アルコ
ールを軟化剤として用いた。例15と例16は、本発明によ
る例ではない。これらのアルコールを用いたとき、フィ
ゾスチグミンの分解が生じる。
す。製造後と25℃、40℃での貯蔵後とのそれぞれに、サ
ンプルを例1と同じ方法で調べた。生成物の分解は、本
発明によらない例である例15と例16のケースを除いては
検出されなかった。
ル酸とのアクリレート共重合体(乾燥間圧接着剤のAV:c
a.40) 塩基性メタクリル酸塩: メタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリル
酸エステルとに基づく陽イオン共重合生成物(KOH価:c
a.180) 1−ノナデカノールと1−エイコサノールとは、これ
らの条件下では含まれ得なかった。
り決定した。この点での接着力という用語は16cm2の面
積をもつ試験サンプルを鋼板から90゜の角度で引き離す
のに要する測定力の意味で使われる。記述した値の各々
は、一度に五つの試験サンプルで決定された平均値であ
る。この点に関して、AFERAによるTTSが良好な接着挙動
を示すそれらのケースにおいては、ほとんどの場合、人
の皮膚への良好な接着性能が観察されるということが当
業者に知られている。
うことが表3から分かる。その上、軟化剤として採用さ
れたアルコールの鎖長が長くなるにつれて、接着力は低
くなるということが明かである(ただし、例3と例7の
みは例外である)。
とは明かである。
Claims (5)
- 【請求項1】活性物質を通さない下地層と、 40から90重量パーセントの重合体材料および0.1から20
重量パーセントのフィゾスチグミン塩基または調剤上許
されるその塩の一つを含む感圧貯蔵層と、 該感圧貯蔵層を覆う可動保護層とから成り、 前記感圧貯蔵層がアクリル酸塩および/またはメタクリ
ル酸塩に基づく重合体材料と、 1−ヘキサノール、1−ヘプタノール、1−オクタノー
ル,1−ノナノール、1−デカノール、1−ウンデカノー
ル、または1−ドデカノールの群より選ばれた1の軟化
剤を含むことを特徴とする、フィゾスチグミンの皮膚へ
の投与のための経皮療法システム。 - 【請求項2】前記感圧貯蔵層は、重合体材料としてアク
リル酸2−エチルヘキシルと、酢酸ビニルと、アクリル
酸エステルとのアクリル酸重合体を含むことを特徴とす
る、請求項1記載のフィゾスチグミンの皮膚への投与の
ための経皮療法システム。 - 【請求項3】前記メタクリル酸塩に基づく重合体材料
は、メタクリル酸ジメチルアミノエチルと中性メタクリ
ル酸エステルとに基づく重合体を含むことを特徴とす
る、請求項1記載のフィゾスチグミンの皮膚への投与の
ための経皮療法システム。 - 【請求項4】フィゾスチグミンの皮膚への投与のための
経皮療法システムの製造方法において、 アクリル酸塩および/またはメタクリル酸塩に基づく40
から90重量パーセントの重合体材料と、 1−ヘキサノール、1−ヘプタノール、1−オクタノー
ル,1−ノナノール、1−デカノール、1−ウンデカノー
ル、または1−ドデカノールの群より選ばれた1のハイ
ドロキシル基含有軟化剤0.1から40重量パーセントと 0.1から20重量パーセントのフィゾスチグミン塩基また
は調剤上許されるその塩の一つを活性物質として含む、
均一な混合物をつくる工程と、 該混合物を感圧貯蔵層として下浸透下地層に塗布する工
程と、 該感圧貯蔵層を可動保護層で覆う工程とよりなることを
特徴とするフィゾスチグミンの皮膚への投与のための経
皮療法システムの製造方法。 - 【請求項5】前記混合物を感圧貯蔵層として下浸透下地
層に塗布する工程の後に続いて、 該感圧貯蔵層中に存在する一つまたは複数の溶剤を取り
除く工程と、 前記感圧貯蔵層の表面を可動保護層で覆って積層物とす
る工程と、 その後に続いて、該積層物を個別のTTSに分離する工程
とを有することを特徴とする請求項4に記載のフィゾス
チグミンの皮膚への投与のための経皮療法システムの製
造方法。
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