HUT72963A

HUT72963A - Transdermal therapeutic system for administering physostigmin through the skin, and a method of producing the system

Info

Publication number: HUT72963A
Application number: HU9501390A
Authority: HU
Inventors: Lothar Deurer; Thomas Hille; Thomas Profitlich; Fritz Stanislaus; Kersten Walter
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1996-06-28
Also published as: US5698216A; CA2147274C; DE4238223C1; LV10749B; MD937B2; KR100254573B1; NO951864D0; PL172999B1; PL308531A1; YU71293A; IL107547A; FI952269A0; EP0667774A1; SK280185B6; CN1088457A; EE03135B1; GR3024720T3; ATE156356T1; HU9501390D0; HRP931391B1

Description

A találmány tárgyát transzdermális gyógyászati rendszer képezi, amely hatóanyagként fizosztigmint tartalmaz. A találmány tárgyát képezi a rendszer előállítási eljárása is.

A fizosztigminnek, például Alzheimer-megbetegedés kezelésére történő alkalmazását az irodalomban sok helyen leírták, és a hatóanyag hatásosságát különbözőképpen ítélték meg. Mivel az alkaloid erős first pass hatást mutat fel - a fizosztigmin biohozzáférhetősége orális adagolás esetén 5 % - az eltérő adatok a különböző alkalmazási módoknak tulajdoníthatók.

A DE-OS 35 28 979 olyan összetételt ír le, amely a fizosztigmin mellett közepes lánchosszúságú karbonsavat tartalmaz; ezt az összetételt kötszerre, betétre, kötésre viszik fel megfelelő illesztés útján. Ennél az alkalmazási módnál, amely nem transzdermális gyógyászati rendszer, a kötszert, betétet vagy kötést tároló belső réteggel, át nem eresztő védő lezáró fóliával és át nem eresztő védőfilmmel látják el, és a tárolórész és a bőr közé diffúziót szabályozó membránt visznek fel. Sem a diffúziót szabályozó membránt, sem a védőfóliát nem ismertetik közelebbről. A karbonsavakat kifejezetten a hatóanyagnak a bőrön át történő beadagolására alkalmas hatásos szállító-hordozónak jelölik, mivel különben a bőrgátot nem lehetne átlépni. Ez a kijelentés azonban tudományosan nem tartható. A DE-PS 36 06 892 fizosztigminnek és más hatóanyagoknak retard alkalmazását írja le, ez transzdermálisan történhet. Speciális összetételt nem írnak le, csak az US-PS 3 921 363-ban már leírt készítményre utalnak.

További közrebocsátási irat a WO 91/15176 a fizosztigmin transzdermális adagolását írja le. Ebben a közrebocsátási irat bán nem mondanak többet a DE 38 43 239 helyen leírtaknál, erre a szabadalmi leírásra a későbbiekben utalunk. A transzdermális gyógyászati rendszerekre vonatkozó határozatlan, bizonytalan ismertetések mellett az előzőekben említett dokumentumok a fizosztigmin instabilitására vonatkozóan nem nyilatkoznak, holott ez már régebben ismert volt. így utalunk a következőkben felsorolt irodalmi helyekre, ahol a fizosztigmin instabilitását tárgyalják:

(Éber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., ebenda 39, 285 (1918); Solvay, A. A, J. Chem. Soc. (London), 101, 978 (1912);

Ez az instabilitás a hatóanyag gyors bomlása következtében határt szab a fizosztigmin gyógyászatban való alkalmazásának.

A fizosztigminnek egy transzdermális gyógyászati rendszerben végbemenő gyors bomlása ismerhető meg a DE 38 43 238 és DE 38 43 239 számú szabadalmi leírásokból. A DE 38 43 239 szabadalmi leírásban ismertetett transzdermális gyógyászati rendszer kizárólag lipofil lágyítókat tartalmaz, míg a DE 38 43 238 számú szabadalmi leírásban ismertetett rendszer a lipofil lágyítók mellett hosszabb szénláncú karbonsavakat, azaz olajsavat vagy undecénsavat is tartalmaz a fizosztigmin oldószereként. Ezek a zsírsavak szintén lipofil anyagok. A két rendszerben tehát közös, hogy a fizosztigmint egy lipofil mátrixból adagolják a bőrre, amely a hatóanyag stabilitását biztosítja. Meglepő módon a vizsgálatok alapján megállapítottuk, hogy a DE 38 43 238 és DE 38 43 239 szerint előállított transzdermális gyógyászati rendszerek nem kielégítőek a tapadással szemben állított szigorú követelmények szempontjából. Viselési kísérletek azt mutatták, hogy a transzdermális gyógyászati rendszer 8 órás viselés után nem minden kísérleti személynél ragadt teljes mértékben. 24 óra elteltével a kísérleti személyek 10 %-ánál a transzdermális gyógyászati rendszer leesett, 15 %-uknál a tapadás nem állt fenn a teljes felületen. Csak a kísérleti személyek 75 %-ánál volt kielégítő a transzdermális gyógyászati rendszer tapadási viselkedése.

Az olyan transzdermális gyógyászati rendszerek, amelyek a kísérleti személyek, illetve betegek 75 %-ánál tapadnak kifogástalanul, nem felelnek meg a gyógyászati rendszerekkel kapcsolatban fennálló szigorú követelményeknek. A transzdermális gyógyászati rendszer egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, amelyet az előre meghatározott sebességgel, folyamatosan, egy meghatározott időtartam alatt, egy meghatározott alkalmazási felületen ad le (Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4. kiadás, Ferdinand Enke Kiadó, Stuttgart, 1984, 26. oldal). A meghatározott időtartam alatt a bőrrel fennálló tartós kontaktus hiányában a fizosztigmint a rendszer nem tudja szabályozottan leadni, így a gyógyászatban való alkalmazása nem lehetséges, illetve nagymértékben kérdéses.

Szakemberek számára ismert, hogy egy fizosztigmint tartalmazó transzdermális gyógyászati rendszer tapadási viselkedése annál jobb, minél polárosabb a rendszerbe bedolgozott lágyító.

A kísérleti részben meg fogjuk mutatni, hogy - kivételtől eltekintve - a találmány szerint előállított transzdermális gyógyászati rendszerek tapadóereje annál nagyobb, minél hidrofilebb a mátrix. A hidrofilitás mértékeként a bevitt lágyító hidrofilitása, azaz az alkohol hidrofilitása szolgál.

A lágyító hidrofilitására vonatkozó másik jellemző a HLB-érték, amely a következő egyenlet alapján számítható:

HLB ahol

Mo = a hidrofób rész molekulatömege,

M = összmolekulatömeg, illetve észter esetén ahol

VZ = az észter elszappanosítási száma

SZ = az elválasztott zsírsav savszáma.

(Voigt, Rudolf: Lehrbuch dér pharmazeutischen Technologie, 3. átdolgozott kiadás, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, 352. oldal).

A lágyítók HLB-értékeit az 5. táblázatban adjuk meg.

Mivel a lágyítók a fizosztigmint hidrolitikusan hasítják, olyan mátrixokat kell előállítani, amelyek egyrészt speciális poláros lágyítók alkalmazása révén hidrofilek, és amelyek ugyanakkor különösen alkalmasak polimer alkotórészek szolgáltatása útján ara, hogy a hatóanyag hidrolízisét meggátolják.

Találmányunk feladatául tűztük ki tehát olyan transzdermális gyógyászati rendszer kidolgozását, amely a

- 6 fizosztigmint vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját egy bizonyos időtartam alatt, amely legalább 12 óra, szabályozottan adja le, és amelynél a tapasznak az emberi testen való rögzítése tartós és teljes felületű, és a rendszer egyidejűleg biztosítja, hogy a fizosztigmin a rendszerben a gyógyászati hatását megváltoztató módon nem bomlik.

Ezt a feladatot a találmányunk szerint az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszerrel oldjuk meg.

A hatóanyagot át-nem-eresztő hátsó réteg lehet flexibilis vagy nem flexibilis anyag. Ennek a rétegnek az előállításához alkalmas anyagok például a polimer fóliák vagy fémfóliák, így az alumínium fólia, amelyek önmagukban vagy pedig polimer szubsztrátummal bevont formában alkalmazhatók. Textil felületek is alkalmazhatók, ha a tároló rész komponensei fizikai tulajdonságaik alapján azon nem tudnak átjutni. Egy előnyös kiviteli mód szerint a hátsó réteg egy alumíniummal felgőzölt fóliából álló társított anyag.

A transzdermális gyógyászati rendszer előállítására szolgáló eljárás jellemzői a 7. és 8. igénypontból ismerhetők meg.

A tároló réteg egy tapadó polimer mátrixból áll, és tartalmazza a fizosztigmin hatóanyagot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, a lágyítót és adott esetben szükséges adalékanyagokat.

A tároló réteg előállításához szükséges anyagoknak a következő feltételeket kell egyidejűleg teljesíteniük:

A viszonylag instabil fizosztigmin a tárolás és/vagy gyógyászatban történő alkalmazás során nem hasadhat hidrolitikusan, és nem érheti oxidációs támadás.

- 7 A tároló réteg az emberi bőrrel szemben jó tapadási viselkedéssel kell rendelkezzen az előre várható időtartam, legalább 12 óra alatt.

Ezeket a feltételeket meglepő módon a találmány szerinti alap polimereknek és lágyítóknak a kombinációja teljesíti. Az alap polimerek kiválasztása a fizosztigmin kémiai és fizikai tulajdonságainak figyelembevételével történik, továbbá figyelemmel kell lenni arra, hogy a mátrix megfelelően hidrofil-e ahhoz, hogy a bőrön való viselés során a tapadást biztosítsa.

Abból a felismerésből indulunk ki, hogy nemcsak a polimerek, hanem a lágyítók is hidrolitikusan hasítják a fizosztigmint. Ezért a lágyítók egy bizonyos hidrofilitási határt nem léphetnek át.

Oldószerek, így péládul a metanol, etanol és izopropanol, amelyek a találmány értelmében nem lágyítók, HLB-értéke a találmány szerinti határok között van, de ezek mégis a fizosztigmin bomlását okozzák. Ezért a mátrix tárolórétegében nem alkalmazhatók.

Rendkívül alacsony HLB-értékű alkoholok például a heptadekanol, nonadekanol, eikozanol a fizosztigmint nem hasítják, azonban a rendszer tapadási viselkedését rontják, és így a közepes lánchosszúságú zsírsavak trigliceridjeivel szemben nem jelentek előrelépést.

A mátrixnak a hatóanyagnak a bőrön át történő áramoltatásához szükséges hidrofilitását ezért poláros funkciós csoportokkal, így hidroxil-, karbonil-, karboxil- vagy aminocsoporttal rendelkező polimerekkel valósítjuk meg. A polimerek lehetnek pél

- 8 dául poliakrilátok vagy polimetakrilátok, amelyek a felsorolt funkciós csoportokat tartalmazzák.

A találmányunk korlátozása nélkül polimerekként megemlítjük az akrilát alapú polimereket, a 2-etil-hexil-akri latból, vinil-acetátból és akrilsavból, titán- vagy alumínium-kelát-észterrel vagy ezek nélkül képzett akrilát kopolimereket mint előnyöseket. Metakrilátként dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsav-észter alapú kopolimerek előnyösek.

A találmány szerinti lágyítók lehetnek nagyobb szénatomszámú alkoholok, mivel egyrészt eléggé hidrofilek, hogy a felsorolt polimerekkel a szükséges hidrofil mátrix-ot képezzék, másrészt azonban nem elég polárosak ahhoz, hogy a fizosztigmint a rendszerben alkoholízis révén hasítsák. Különösen előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 6-20 szénatomos alkoholok.

A további adalékanyagoknak a fajtája az alkalmazott polimertől, lágyítótól és a hatóanyagtól függ, funkciójuk szerint az adalékanyagok lehetnek tapadást elősegítő anyagok, stabilizátorok, hordozóanyagok, diffúziót és penetrációt szabályozó adalékanyagok és töltőanyagok. Találmányunk korlátozása nélkül töltőanyagokként megemlítjük a polimereket, így a polivinil-pirrolidont. További fiziológiai szempontból elfogadható anyagok a szakember számára ismertek.

A leválasztható védőréteg, amely a tárolóréteghez kapcsolódik, és amelyet alkalmazás előtt eltávolítunk, például ugyanabból az anyagból áll, mint amit a hátsó réteg előállításához használunk, feltéve, hogy elválasztható, így lehet például szilikonnal kezelt.

- 9 További elválasztható védőréteg állítható elő például politetrafluor-etilénből, kezelt papírból, cellofánból, polivinil-kloridból. Ha a találmány szerinti laminátumot a védőréteg felvitele előtt megfelelő formátumra (tapasz) osztjuk fel, így a védőréteg rendelkezhet egy kiálló véggel, amelynek segítségével a tapaszról könnyebben lehúzható.

A fizosztigmin stabilitását meghatározó körülmények vizsgálata

Lágyítóként az 1. összehasonlító példában közepes lánchosszúságú zsírsavaknak a trigliceridjeit, DAB 9-t (semleges olaj) alkalmazunk, ennek HLB-értéke 1, mivel ez a lágyító a DE 38 43 239 szerint a fizosztigmin stabilitását biztosítja. Ez kísérletileg igazolható. A többi példákban lágyítóként 6-20 szénatomos alkoholokat (egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen) alkalmazunk. A fizosztigminnek a transzdermális gyógyászati rendszerben! stabilitását kísérletileg bizonyítottuk, annak ellenére, hogy kompatibilitási vizsgálatban ezek a vegyületek a fizosztigmint hidrolitikusan hasították. Általában mintegy 50 mg fizosztigmin-bázist és mintegy 100 mg alkoholt használtunk zárt, nagynyomású folyadékkromatográfiás edényben 3 héten át, fény és levegő kizárása mellett, és a tárolást 40 °C hőmérsékleten végeztük.

Ezután a mintákat 1 ml kloroformmal elegyítettük és meghatároztuk az elszíneződést. Ezután a mintákat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáltuk.

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat körülményei a következők:

abszorbens: Kieselgel DC-üveglemez 60 F 254 futtatószer: kloroform:aceton:dietil-amin 5:4:1 kamratelítés: 2 óra futtatási idő: 35 perc felvitt anyagmennyiség 5 μΙ detektálás: 1. UV-fény 254 nm

2. jódkamra

Az eredményeket a következő 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

50 mg fizosztigmin +	Szín	DC-kiértékelés: bomlási termék kimutatható
	100 mg lágyító
1.	Közepes lánc- hosszúságú zsírsavak trigliceridje	színtelen
2.	metanol	sötét piros	ca. 20 %
3.	etanol	sötét piros	ca. 15 %
4.	izopropanol	sötét piros - piros	ca. 15 %
5.	1 -hexanol	sötét piros - piros	+
6.	1 -heptanol	piros	+
7.	1 -oktanol	világos piros	+
8.	1 -nonanol	világos piros	+
9.	1 -dekanol	világos piros	+
10	1 -undekanol	világos piros
11	1 -dodekanol	világos piros	+
12.	1 -tetradekanol	színtelen - világos piros	nyomokban

1. táblázat (folytatás)

50	mg fizosztigmin + 100 mg lágyító	Szín	DC-kiértékelés: bomlási termék kimutatható
13	1 -pentadekanol	színtelen - világos piros	nyomokban
14	1-heptadekanol	színtelen	nyomokban
15	1-nonedekanol	színtelen
16	1 -eikozanol	színtelen
17	2-oktil- -dodekanol(1)	színtelen	-
18	oleil-alkohol	sárga

A színek kiértékelése

Mivel a fizosztigmin bomlástermékei színesek, az oldatok csak akkor tekinthetők stabilnak, ha színtelenek maradnak (1. és 14.-17. számú minta). Az elszíneződés intenzitásából a bomlás mértékére lehet következtetni.

A transzdermális gyógyászati rendszert a következők szerint állítottuk elő. A találmányunk szerinti transzdermális gyógyászati rendszert előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a tapadó tárolóréteg komponenseivel adott esetben oldatban homogénen elkeverjük, és felvisszük a hatóanyagot át-nem-eresztő hátsó rétegre, majd adott esetben az oldószert vagy oldószereket eltávolítjuk. Ezután a tapadóréteget megfelelő védőréteggel látjuk el.

A találmányt a következő példákkal mutatjuk be.

1. példa (összehasonlító példa)

238 g önnedvesítő savas (a szárított massza savszáma mintegy 40) 2-etiI-hexiI-akriIátbóI, vinil-acetátból és akrilsavból álló akrilát kopolimert (47,85 %-os; izopropanol, etil-acetát, heptán, toluol és acetil-aceton 26:37:32:4:1 arányú oldószerelegyben), 50 g kapril-/kaprinsav-trigliceridet, 16 g fizosztigmin-bázist és 20 g etil-acetátot keverés közben összekeverünk.

Ezután keverés közben beszórunk 20 g kationos dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsav-észter alapú kopolimert. Fény kirázása mellett az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 8 órán át a teljes feloldódásig, és a kapott oldatot 250 pm-es késsel alumíniumozott és szilikonozott polietilén fóliára kenjük fel.

Az oldószert 20 percig 60 °C hőmérsékleten történő szárítással eltávolítjuk, majd a tapadó filmet 15 pm-es poliészter fóliával fedjük be. Megfelelő vágóberendezéseken 10 cm²-es felületeket vágunk ki, és a rácsos széleket eltávolítjuk.

A hatóanyagnak a rendszerben mutatott stabilitását az elkészítés után közvetlenül, illetve 3 hónapos tárolás után határozzuk meg a hatóanyagtartalom útján. Sem az irodalomból ismert Eserolin és Rubreserin lebomlási termékek, sem eddig még nem ismert lebomlási termékek nem voltak találhatók. A fizosztigmintartalom megfelelt az elméleti értéknek. A meghatározás során a következő eljárást alkalmaztuk.

A minták előkészítése

Egy lefedő fóliával ellátott tapaszt ollóval négy részre osztunk, a fedőfóliát eltávolítjuk, és a tapaszrészekkel együtt zárható, fénytől védett üvegedényben 50,0 ml tetrahidrofuránnal

- 13 (p.a.) legalább 2 órán át rázunk, 10 percig ultrahanggal kezelünk, majd centrifugálunk. A kapott anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat céljára metanollal hígítjuk, és ismét centrifugáljuk. Ezután meghatározzuk a centrifugátumban a fizosztigmintartalmat minden nagynyomású folyadékkromatográfiás kezelésnél.

Az 1. példa szerint a trigliceridek révén lipofil mátrixot alkalmazunk. Ezt azért választottuk, hogy olyan standardot kapjunk, amelyen a 2 - 17. példák szerinti anyag stabilitása mérhető.

A 2-17 példában az 1. példában leírtak szerint dolgoztunk. A DAB 9 semleges olaj helyett magasabb szénatomszámú 2-20 szénatomszámú alkoholokat használtunk lágyítóként. A 15. és 16. példák nem a találmány szerinti példák. Ezeknek az alkoholoknak az alkalmazása során a fizosztigmin bomlik.

A mátrixoknak az oldószer eltávolítása után meghatározott kvalitatív és kvantitatív összetételét a 2. táblázatban adjuk meg. A mintákat előállítás és 25 °C, illetve 40 °C hőmérsékleten az 1. példában leírt módon végzett tárolás után vizsgáltuk. A hatóanyag bomlása - kivéve a nem a találmány szerinti 15. és 16. példát - nem volt tapasztalható.

2. táblázat

A mátrixok összetétele

A példa száma	Savas poliakrilát	Bázikus metakrilát	Fizosztigmin	Lágyító
2.	67 %	10 %	8 %	1 5 % 1 -hexanol

- 14 2. Táblázat (folytatás)

3.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-heptanol
4.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-oktanol
5.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-dekanol
6.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-nonanol
7.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-undekanol
8.	77 %	10 %	8 %	5 % 1-dodekanol
9.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-dodekanol
10.	62 %	10 %	8 %	20 % 1-dodekanol
11.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-tetradekanol
12.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-pentadekanol
13.	67 %	10 %	8 %	15 % 1-heptadekanol
14.	72 %	10 %	8 %	10 % 1-dodekanol
15.	67 %	10 %	8 %	15 % propán-diol
16.	67 %	10 %	8 %	15 % glicerin
17.	57 %	10 %	8 %	25 % 1-oktil- -dodekanol (1)
18.	67 %	10 %	8 %	15 % 1 -oleil-alkohol

Savas polimer: 2-etil-hexil-akrilátból, vinil-acetátból és akrilsavból álló akrilát kopolimer (a száraz ragasztóanyag savszáma mintegy 40).

Bázikus metakrilát: dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsav-észter alapú kationos kopolimer (KOH-szám mintegy 180).

1-Nonadekanol és 1-eikozanol a megadott körülmények között nem dolgozható be.

- 15 A tapadási erőket A.F.E.R.A. 4001 P 11 vizsgálati előírások szerint határoztuk meg. A tapadó erő alatt azt a mért erőt értjük, amely ahhoz szükséges, hogy 16 cm² felületű vizsgálati anyagot egy acéllemezről 90°-os szögben elválasszon. A megadott értékek öt mérés átlagértékei. Szakember számára ismert, hogy akkor tapasztalható az emberi bőrön nagy tapadóképesség, ha a transzdermális gyógyászati rendszer A.F.E.R.A. szerint jó tapadást mutat fel.

3. táblázat

A rendszer tapadóereje az alkalmazott alkohol lágyító lánchosszúságának függvényében

A példa száma	Lágyító	Tapadóerő (N)
1.	25 % közepes lánchosszúságú zsírsav-triglicerid DAB 9	3,01
2.	1 5 % 1 -hexanol	9,89
3.	1 5 % 1 -heptanol	9,73
4.	15 % -oktanol	5,70
5.	15 % 1 -nonanol	9,35
6.	1 5 % 1 -dekanol	6,16
7.	15 % 1 -undekanol	5,13
9.	15 % 1 -dodekanol	5,53
11.	15 % 1-tetradekanol	2,52
12.	15 % 1-pentadekanol	1,03
13.	15 % 1-heptadekanol	0,42

A 3. táblázatból látható, hogy csak a 11-13. rendszerek mutatnak fel kisebb tapadóerőt, mint az 1. példa szerinti rend- 16 *·»* szer. Az is látható, hogy a lágyítóként alkalmazott alkohol lánchosszúságának a növekedésével a tapadóerő csökken (kivéve a 3. és 7. példát).

4. táblázat

Tapadóerő a savas poliakrilát részarányának függvényében

A példa száma	1-dodekanol	Tapadóerő (N)	Savas poliakrilát
8.	5 %	7,65	77 %
14.	10 %	6,34	72 %
9.	15 %	5,53	67 %
10.	20 %	4,87	62 %

A tapadóerő a savas poliakrilát mennyiségének növekedésével csökken.

4a. táblázat

A példa száma	Lágyító	Tapadóerő (N)
15.	15 % propán-diol (1,2)	13,27
16.	1 5 % glicerin	12,74

- 17 5. táblázat

	A lágyítók H	LB-értékei
	M	Mo	HLB = 20
Közepes lánchoszszúságú zsírsavtriglicerid DAB 9	ca. 504	M-6x16=408	1,0*
metanol	32,04	15,03	10,6
etanol	46,07	29,06	7,4
izopropanol	60,10	43,0	5,7
hexanol	102,18	85,17	3,3
heptanol	116,20	99,19	2,9
oktanol	130,22	113,21	2,6
nonanol	144,24	127,23	2,4
dekanol	158,26	141,25	2,2
undekanol	172,28	155,27	2,0
dodekanol	186,3	169,29	1,8
tetradekanol	214,34	197,33	1,6
pentadekanol	228,36	211,35	1,5
heptadekanol	256,47	239,46	1,3
nonadekanol	284,73	267,25	1,2
eikozanol	298,55	281,54	1,1
2-oktil-dodekanol	298,55	281,54	1,1
ölei l-alkohol	268,47	251,46	1,3
glicerin	92,10	41,08	11,1
propán-diol	76,10	42,09	8,9

‘DAB 9-re vonatkozó adat, kommentár S 3399

- 18 ·: : —

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Transzdermális gyógyászati rendszer fizosztigminnek a bőrön át történő adagolására, amely áll hatóanyagot át-nem-eresztő hátsó rétegből, tapadó tárolórétegből, amely 40 90 tömeg% polimer anyagot és 0,1 - 20 tömeg% fizosztigmin-bázist vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, valamint a tárolóréteget lefedő, ismét elválasztható védőrétegből, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg akrilát és/vagy metakrilát alapú polimer anyagot és 0,1 - 40 tömeg%, 1,1 - 12,0 HLB-értékű, hidroxilcsoport-tartalmú lágyítót tartal maz.
2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteg polimer anyagként 2-etiI-hexiI-akriIátbóI, vinil-acetátból és akrilsavból álló akrilát kopolimert tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy a metakrilát alapú polimer anyag dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsav-észter alapú kopolimer.
4. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rend szer, azzal jellemezve, hogy a lágyító 1-dodekanol.
5. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy a lágyító 2-oktil-dodekanol.
6. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rend szer, azzal jellemezve, hogy a lágyító oleil-alkohol.
7. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti transzdermális gyógyászati rendszer előállítására, azzal jel- 19 - lemezve, hogy egy át-nem-eresztő hátsó rétegre tapadó tárolóréteget viszünk fel, amely 40 - 90 tömeg% tapadó polimer anyagot és 0,1 - 20 tömeg% fizosztigmin-bázist vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza hatóanyagként, és ezt egy ismét elválasztható védőréteggel borítjuk be, és tárolórétegként akrilát és/vagy metakrilát alapú polimer anyagnak 0,1 - 40 tömeg%, 1,1 - 12,0 HLB-értékű, hidroxilcsoport tartalmú lágyítóval alkotott homogén keverékét alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a tapadó tárolóréteg komponenseivel adott esetben oldatban homogénen elkeverjük, és a hatóanyagot át-nem-eresztő hátsó rétegre felkenjük, majd az oldószert vagy oldószereket - amennyiben jelen vannak - eltávolítjuk és a tapadó réteget egy védőréteggel borítjuk, majd a kapott laminátumot szétdarabolással transzdermális gyógyászati rendszerekké konfekcionáljuk, és ezt csomagolásban lezárjuk.