DK175236B1 - Farmaceutisk præparat - Google Patents

Description

i DK 175236 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater, især til systemisk transdermal administration af farmakologisk aktive midler.

Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det syste-5 miske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en. fast polymer eller gel indeholdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, på den anden side er der en beskyttende 10 afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddel reservoiret og kan nær sine kanter have et klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, hår denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-15 abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. I nogle forslag har lægemiddel reservoiret en lægemiddelpermeabel reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologisk aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, 20 fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").

Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddelreservoiret til huden. Der har været foreslået mere komplicerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels 25 gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste ’ systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kom-30 mercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk aktive midler, der eksisterer i væskeform, fx scopolamin eller nitroglycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.

I DK 175236 B1 H Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrø- rende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive ! H midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse.

H 5 Det har nu overraskende vist sig, at det farmakologisk aktive middel bopindolol, 4-(2-benzoyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-methylindol, der er en β-blokker, som er kendt til oral administration, fx ved H behandling af hypertension, har særlig interessante egenskaber med hensyn til transdermal administration. Dette stof betegnes i det følgende 10 som "det aktive middel Ifølge opfindelsen".

I Dette aktive middels gennemtrængning af huden kan observeres ved I

H standardtests in vitro eller in vivo. I

I 15 Én in vitro-test er den velkendte diffusionstest, der kan udføres i I

overensstemmelse med principperne beskrevet i GB 2098865 A og af I

I T.J. Franz i J. Invest. Dermatol 6H, 1975, s. 194-195. Opløsninger I

I indeholdende det aktive middel i umærket eller radioaktivt mærket . I

I form påføres på den ene side af isolerede stykker intakt menneskehud I

I 20 I

I eller hud fra hårløse rotter og med et areal på ca. 2 cm2. Den anden I

I side af huden er i kontakt med fysiologisk saltvandsoptøsning. Mæng- I

I den af aktivt middel i saltvandsopløsningen måles på konventionel I

I måde, fx ved HPLC eller sp.ektrofotometriske teknikker eller ved at I

I 25 bestemme radioaktiviteten. I

I Ved et aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af bopindolol I

som aktivt middel ved fremstilling af et medikament, der er egnet til I

I systemisk transdermal administration. Et yderligere aspekt af den I

I 30 foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til transdermal I

I systemisk administration af et aktivt middel, hvilket præparat er ^ I

I kendetegnet ved, at det aktive middel er bopindolol. I

I I almindelighed er der til påføring fx bag øret indiceret en mængde I

I 35 bopindolol på fra ca. 1 til 6 mg, fx 5 mg i en dosis til 1-3 dage. I

I Det aktive middel ifølge opfindelsen kan administreres i en hvilken som I

I helst konventionel væske eller i et hvilket som helst fast transdermalt I

I farmaceutisk præparat, fx som beskrevet i Remington’s Pharmaceutical I

40 I

Sciences, 16. udgave, Mack; Sucker, Fuchs og Spieser, Pharmaceu- I

3 DK 175236 B1 tische Technologie, 1. udgave, Springer og i GB 2098865 A eller DOS 3212053, hvortil der henvises. Præparatet er hensigtsmæssigt i form af viskos væske, en salve eller en fast matrix. Det aktive middel kan inkorporeres i et plaster.

5

Det har vist sig, at bopindolol med fordel kan administreres transdermalt fra et lægemiddelreservoir omfattende en hydrofil polymer, der har det farmakologisk aktive middel dispergeret i sig.

10 Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, kendetegnet ved, at det indeholder bopindolol i et reservoir omfattende en hydrofil polymer. Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår anvendelse af bopindolol i en hydrofil 15 polymer til fremstilling af et transdermalt medikament, der er egnet til systemisk administration af det aktive middel gennem intakt hud.

De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx 20 fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakologisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved 25 hud-pH, fx 5,5. Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacryl-amid og dets copolymerer, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat/-vinylalkohol-copolymerer, polyvinylalkohol (PVA) og derivater deraf, 30 ethylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater.

Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt på ca.

50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons og er fortrinsvis filmdannende.

35

Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat/methacrylat-copolymerer. Nogen af eller alle syregrupperne 4Q kan være esterificerede, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller

I DK 175236 B1 I

I 4 I

I ethylgrupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde I

polære substituenter, fx en hydroxygruppe. I

I Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle I

I 5 grupper er specielt foretrukne. I

I Transdermale farmaceutiske præparater til systemisk administration af I

I farmakologisk aktive midler gennem intakt hud, hvor det aktive middel I

I Ί0 er ‘ et reservoir omfattende et polyacrylat indeholdende kationiske I

I funktionelle grupper, er hidtil ukendte og udgør en del af den fore- I

I liggende opfindelse. I

I Den foreliggende opfindelse angår også anvendelse af bopindolol i et I

I 15 polyacrylat indeholdende kationiske grupper til fremstilling af et I

I medikament, der er egnet til transdermal systemisk administration af det I

I farmakologisk aktive middel gennem intakt hud på en patient. I

I 20 Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx I

I dimethylaminoalkylgrupper. I

I Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammonium- I

I grupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på I

I ^5 sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper. I

I Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller I

I saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de katio- I

I 30 niske grupper. I

I Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrins- I

I vis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40. I 1

I 4Q Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfat- I

I ter: I

35 I

I Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt

I med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx I

I 10-30 mg KOH pr. g polymer. I

0 DK 175236 B1 5 1) Polymerer af acrylat- og methacrylatestere indeholdende neutrale methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester-grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 5 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm1. Forhold mellem kationiske estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt 10 fra Rohm).

2) Polymer af methacrylatestere indeholdende kationiske trimethylami-noethylestergrupper og andre neutrale C.j ^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet 15 (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra Rohm).

Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticerings- og/eller blødgø-20 ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enheden fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det farmakologisk aktive middel i reservoiret.

25 Eksempler på additiver omfatter: 1) Polyoxyethy lenf edtal koholethere. Alkoholen kan fx være en C-Q-ie” alkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have 30 en viskositet (25°C) på ca. 100 cP, et størkningspunkt på ca. 16°C, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).

2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en 35 Cj2_jg"fedtsyre. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.

I DK 175236 B1 I

I I

3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra I

I Atlas Chemie, Vesttyskland. I

I 4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)- I

I cetylether, glycerinpolyethylenricinoleat, glycerinpolyethylenglycolste- I

5 arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland). I

I 5) Polyoxyethylenglycoler med molvægt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 I

I eller 400 Daltons. I

I 6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hydr- I

I oxygruppe og en aliphatisk (Cg 22^car^oxy'sVre' f* polyethylengly- I

I 10 col-(7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland. I

I 7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladipat og diisopropyl- I

I adipat. I

I 8) Glycerinpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethylen- I

I oxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra BASF, I

I 15 Vesttyskland. I

I 9) Triacetin-Π ,2,3). I

I Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række I

I faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af I

I enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i I

I 20 signifikant grad polyacrylatets evne til at danne films. I almindelighed I

I er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra ca. 1:10 til I

I 5:1, fx fra 1:10 til 1:3. ' I 1

I Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende I

I midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I alminde- I

I lighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel I

Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsfremmende I

I midler, fx 1 -dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N,N-diethyl-m-tolu- I

I 25 amid (DEET). I

7 DK 175236 B1 og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca.

3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farmaceutiske præparat.

5 Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 10 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Extenderne 15 kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af harpiksen.

Der kan i den hydrofile polymer være dispergeret et hvilket som helst farmakologisk aktivt middel, der er i stand til at trænge gennem huden. Den indikation, for hvilken det aktive middel anvendes, er 20 ikke kritisk. Det foretrækkes, at den daglige transdermale dosis for sådanne midler er mindre end 20 mg pr. dag, fx mindre end 10 mg pr. dag.

Det aktive middel til anvendelse i et hvilket som helst af de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri base-25 form, eller i farmaceutisk acceptabel saltform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.

Sådanne syreadditionssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 30 ca. 30 til ca. 50 ym.

Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte øje resulterer i en jævn homogen film.

I DK 175236 B1 I

I 8 I

I De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk I

I administration af farmakologisk aktive midler gennem intakt hud, I

I således som det indiceres ved standardtests in vitro og in vivo. I

I Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx I

I 5 følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af I

I det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en I

I omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx I

I ved ultraviolet spektroskop!. I

I Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og I

I 10 menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i I

I overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB I

I 2098865 A og i T.J. Franz, J.Invest.Dermatol. 54, 1975, s. 191-195. I

I De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres til den ydre I

I side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på I

I 15 ca. 2 cm2. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt I

I med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i salt- I

I vandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan I

I gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, I

I fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden I

I 20 er af størrelsesordenen 1-10 vg/cm2/time. I

I I

I Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved I

I at påføre det farmaceutiske præparat til intakt hud, fx på brystet, I

I ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle I

I mængden af aktivt middel i blodet. I

I 25 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til samme I

I indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration. I

I Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil I

I afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters lægemiddelfrigø- I

I relsesegenskaber, stofgennemtrængningshastigheden observeret ved I

I 30 tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, størrelsen af I

I hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken enheden klæbes, I

I og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af aktivt middel og det I

I farmaceutiske præparats areal etc. kan bestemmes ved sædvanlige I

9 DK 175236 B1 biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af aktive midler efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen til intakt hud og blodniveauer af et aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en 5 terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk aktive middel.

Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det 10 aktive middels farmakokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres.

15 Således kan et lægemiddel med en hø] førstepassagevirkning kræve en relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca.

50% af et lægemiddel i matrixen gennem huden inden for en 3-dages ^ periode.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca.

25 1 til ca. 50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.

Eksempler på repræsentative doser af bopindolol er en dosis på 1-10 mg i en flade på 10 cm2, der skal administreres én gang over 3 på hinanden 30 følgende dage i hver uge til behandling af hypertension.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse et hensigtsmæssigt 35 farmakologisk aktivt middel i et hydrofilt lægemiddel reservoir.· Vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt middel og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk aktive 40 middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er vaegtforholdet fra ca. 1; 10 til ca. 1:1.

I DK 175236 B1 I 10

Hvis lægemiddel reservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt I klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddelreser- H 5 voiret og have en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 ym, fortrinsvis I 10-TOO ym. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakolo-

I giske middel passere gennem det. Alternativt kan det klæbende lag I

I påføres til kanterne af et ydre dække for lægemiddel reservoiret, og I

I det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemid- I

I -jo del reservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud. I

Lægemiddel reservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et I

klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det I

fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive I

15 middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt I

I organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone. I

I Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over I

I det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på I

I ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, I

I 20 fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. I

I Lægemiddel reservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et I

I eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag. I

I De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en I

I 25 for hudgennemtrængende farmaceutiske præparater konventionel måde. I

I Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene på et I

I repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på I

tegningen viser skematisk et tværsnit på en anden udførelsesform, fx I

I i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der I

I 30 flere lag a-d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e. Laget a I

I er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-laminatfo- I

I lie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan I

I denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 lag af et lægemid- I

I del reservoir. Lægemiddel reservoiret er en homogen dispersion af I

I 35 partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en I

I polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform I

i 11 DK 175236 B1 (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a °g lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a kan strække

sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e.er et beskyttende afrivnings- I

lag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a. i * i 5

Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag e af, og enheden klæbes på intakt hud.

I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder 10 er i vægtdele, medmindre andet er angivet.

Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon fur Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete" af H.P. Fiedler, 2. udgave, Cantor

Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.

15 I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte betydning: PAM Aminpoiymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- 20 mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RL 100.

PAM Aminpoiymer RS: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under bé- 25 tegneisen EUDRAGIT® RS 100.

PAM Aminpoiymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen j EUDRAGIT® E 100. : 30

Polyoxyethylen(10)-oleylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor. Glycerinpo!yethylenglycol(35)-ricinoleat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.

Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret 35 ovenfor.

Polyethylen(7)-glycolglycerylcocoat = Cetiol® HE som defineret ovenfor.

i i

I DK 175236 B1 I

I 12 I

1° i

I Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket I

I Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie, I

I Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløs- I

I ningsmiddel indeholder 57% ethylacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% I

I 5 methanol: faststofindhold 41%, viskositet (Brookfield) = 2100-6000 I

I mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt I

I 0,94. I

I 10 EKSEMPEL A I

I Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil poly- I

I mer I

I 15 Sammensætning I

I Farmakologisk aktivt middel 20% I

I Hydrofil polymer 40% I

I Tensid 40% I

I 20 U 9 hydrofil polymer opløses i 3 g acetone eller ethanol eller et I

I andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under om- I

I røring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og I

I 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i ca. 5-20 minut- I

I ter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos I

I 25 masse.

I Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie I

I (tykkelse 23 ym) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et I

I Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien I

I 30 med en hastighed på 18 mm/sekund ti! dannelse af en film med en I

I tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand. I

I Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den I

I resulterende hydrofile polymerlægemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 I

I 35 og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2. I

13 DK 175236 B1

O

En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) påføres derefter oven på lægemiddelpolymermatrixen i form af et tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde.

L 5 Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på ca. 10 cm2.

Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.

10

Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions-tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehud stykket anbringes i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. Invest. Dermatol 15 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand 20 efter en henfaldstid på 3-10 timer.

25 1 35

I DK 175236 B1 I

I 14 I

I EKSEMPEL ;;l-4 I

I Farmaceutiske bopindololpræparater I

I Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel A I

I Eksempel 1 2 3 4 I

I 5 _:_ ' I

I Bopindolol-hydrogenmalonat 1,275 g 1,275 g - - I

I Bopindolol, fri base - 1,0 g 1,0 g I

I PAM Aminpolymer RL 1,225 g 1,225 g - I

I PM Aminpolymer E - - 2,665 g 2,665 g I

I 10 Polyoxyethylen-(10)-oleylether - 0,25 g 1,335 g - I

I Polyethylen-(9)-glycol- I

I glycerylcocoat ... 1,335 g I

I Azon 2,5 g 2,25 g I

I Opløsningsmiddel CF^C^ CH^OH CH^OH I

I 15 Opløsningsmiddelmængde (g/- I

I g tør film) 1,0 1,0 4,0 4,0 I

I Tykkelse af våd film (mm) 0,25 0,25 0,3 0,3 I

I Spredningshastighed I

I (mm/sek.) 6 6 6 6 I

I 20 Acrylatklæbefilm I

I (tykkelse af våd film) ingen ingen ingen ingen I

I Gennemtrængning af aktivt middel I

I gennem isoleret rottehud I

I Gennemtrængningsflux I

I 25 (tig/cm2/time) 1,7 4,0 11,1 8,6 I

I Flux ved ligevægtstilstand I

I (pg/cm2/time) 5,7 12,5 59,0 33,0 I

15 DK 175236 B1

O

EKSEMPEL C

Gennemtrængning af bopindolol fra opløsninger t 5 Der fremstilles opløsninger af følgende præparater, og gennemtrængningshastigheden observeres.

Bestanddele Cl C2 C3 10 Bopindolol-hydrogenmalonat - 1,0 g 1,0 g

Bopindolol (fri base) 1,0 g

Ethanol (ml) 0,049 0,049 0,048

Acetone (ml) 0,049

Polyethylenglyco!-(7)-glycerylcocoat 0,003 0,003 15 Vand - - 0,048

Azon - - 0,048

Gennemtrængning af aktivt middel gennem rottehud (yg/cm2/time)

Flux 0,8 0,3 6,0 20

Flux ved ligevægtstilstand - - 5,8 25 1 35

Claims (15)

1. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et I I aktivt stof, kendetegnet ved, at det aktive stof er bopindotot. I I 5 I

2. Præparat ifølge krav 1 i form af en fast matrix. , I

3. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et . I I aktivt stof, kendetegnet ved, at det aktive stof er bopindolol, og I I 10 gennemtrængningshastigheden på huden er mindst 0,3 pg/cm2/time, målt I I på isoleret rottehud. I

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3 med en gennemtrængningsflux på I I mindst 0,8 pg/cm2/time. I I 15 I I S. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et I I farmakologisk aktivt stof, kendetegnet ved, at det indeholder I I Bopindolol som aktivt stof i et reservoir, som indeholder en hydrofil I I polymer i form af en fast matrix. I I 20 I

6. Præparat ifølge krav 5, hvor polymeren er en polyacrylatpolymer. I

7. Præparat ifølge krav 5, hvor polymeren er en polyacrylatpolymer med I I katloniske funktionelle grupper. I I 25 I

8. Præparat Ifølge et af kravene 5-7, hvor polymeren er en acrylat/- I I methacrylatpolymer. I

9. Præparat ifølge et af kravene 5-8, hvori polymeren indeholder trlme- I I 30 thylaminoethylestergrupper. I

10. Præparat ifølge et af kravene 5-9, i form af et hæfteplaster eller lap- I I per af a) et dæklag, b) et reservoir af aktivt stof indeholdende 1-10 lag , I I af en homogen dispersion af partikler af aktivt stof eller en opløsning af I I 35 aktivt stof i en polymermatrix og d) et lag klæbestof, idet reservoir c) er I I anbragt mellem lagene a) og d). I

11. Præparat ifølge et af de foregående krav, indeholdende et hudkompa- I I tibelt tensid. I I 40 I

12. Præparat ifølge et af de foregående krav indeholdende en hydrofob I I elastomer. I DK 175236 B1

13. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til trans-dermal administration, kendetegnet ved, at a) bopindolol dispergeres i en polyacrylatpolymer indeholdende kat-

5 Ioniske estergrupper til dannelse af et lægemiddelreservoir, i b) bopindolol dispergeres i en hydrofil polymer eller c) bopindolol dispergeres i et egnet transdermalt hjælpestof, og 10 eventuelt påføres et klæbelag.

14. Anvendelse af bopindolol som aktivt middel ved fremstilling af et lægemiddel egnet til systemisk transdermal administration, 15

15. Anvendelse ifølge krav 14, hvor lægemidlet er et præparat defineret i et vilkårligt af kravene 1-12. 20