LV10749B - Transdermal therapeutic system for puting physostygmine on the skin and methode for preparing therof - Google Patents

Description

3 LV 10749

Beschreibuncr

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, das Physostigmin als wirksamen Bestandteil enthālt, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Applikation von Physostigmin, beispielsweise zur Be-handlung der Alzheimer-Krankheit, wurde in der Literatur mehrfach beschrieben/ wobei die wirksamkeit der Substanz unterschiedlich beurteilt wird. Da das Alkaloid einen hohen first pass effect besitzt - die Bioverfūgbarkeit des Phy-sostigmins nach oraler Gabe liegt bei 5 % - sind die abwei-chenden Ergebnisse auf Varianten der Applikation zuruckzu-fuhren.

In der DE-OS 35 28 979 wird eine Zusammensetzung beschrieben, die neben Physostigmin eine Carbonsāure mittlerer Ket-tenlānge enthālt; diese Zusammensetzung kann auf einer Ban-dage, Einlage oder Kompresse getragen werden, die mittels Verband aufgebracht wird. Bei dieser Applikationsart, die an sich kein TTS darstellt, ist vorgesehen, die Bandage, Kompresse oder Einlage mit einer Reservoir-Innenschicht, einer undurchlāssigen Schutzsperrfolie oder einem undurch-lāssigen Schutzfilm zu versehen und zwischen Reservoir und der Haut eine Diffusionssteuermembran anzubringen. Weder die Diffusionssteuermembran, noch die Schutzfolien sind nāher beschrieben. Die Carbonsāuren werden ausdrucklich als ein wirksames Transportvehikel fur die Verabreichung des Arzneimittels durch die Haut bezeichnet, das sonst nicht durch die Hautbarriere hindurchtreten konnte. Diese Aussage ist jedoch wissenschaftlich nicht haltbar. In der DE-PS 36 06 892 wird eine retardierte Applikation von Phyosostigmin und anderen Wirkstoffen beschrieben, die transdermal erfol- 4 gen kann. Eine spezielle Formulierung wird nicht offenbart, vielmehr wird auf ein bereits beschriebene Formulierung nach der US-PS 3,921,363 verwiesen.

Eine weitere Offenlegungsschrift, die die transdermale Ap-plikation von Physostigmin beschreibt, ist W0 91/15176. Diese Offenlegungsschrift geht nicht ūber die Lehre des Patents DE 38 43 239 hinaus, das weiter unten gevriirdigt werden wird. Neben den nur vagen Ausfuhrungen der transder-malen therapeutischen Systeme wird in keinem der vorstehend erwāhnten Dokumentē auf die Instabilitāt von Physostigmin eingegangen, die schon frūh erkannt wurde. Hierzu kann je-doch beispielsweise auf die folgenden Literaturstellen hin-gewiesen werden, in welchen die Instabilitāt von Physo-stigmin behandelt wird: (Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., ebenda 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. chem. Soc. (London) 101, 978 (1912));

Diese Instabilitāt setzt aufgrund einer raschen Zersetzung des Viirkstoffes dem Einsatz des Physostigmins in der Phar-mazie enge Grenzen.

Das Problem der raschen Zersetzung von Physostigmin in ei-nem TTS ist weiterhin den Patentschriften DE 38 43 238 und DE 38 43 239 zu entnehmen. Das in DE 38 43 239 beschriebene TTS enthālt ausschlieSlich lipophile Weichmacher, wāhrend das in DE 38 43 238 beschriebene System neben lipophilen Weichmachern hoherkettige Carbonsāuren, nāmlich Olsāure oder Undecensāure, als LSsungsmittel fūr Physostigmin enthālt. Diese Fettsāuren sind ebenfalls lipophile Stoffe. Daher ist beiden Systemen gemeinsam, daS Physostigmin aus einer lipophilen Matrix, die die Stabilitāt des wirkstoffs garantiert, an die Haut abgegeben wird. 5 LV 10749 Ūberraschenderweise wurde durch Nachprufungen festgestellt, daS TTS, die nach den Lehren der Patentschriften DE 38 43 238 und DE 38 43 239 hergestellt v/urden, nicht den bei ei-nem TTS an die Eigenklebrigkeit zu stellenden strengen An-forderungen in zufriedenstellender Weise entsprechen. Tra-geversuche hatten das Ergebnis, daS die TTS bereits nach achtstundigem Tragen nicht mehr bei allen Probanden voll-flāchig klebten. Nach 24 Stunden hatten 10 % der Probanden die TTS verloren, und bei 15 % der Probanden bestand kein vollflāchicher Hautkontakt mehr. Lediglich bei 75 % der Probanden war das Klebeverhalten der TTS zufriedenstellend. TTS, die nur bei 75 % der Probanden bzw. Patienten ohne Beanstandungen haften, erfūllen jedoch nicht die strengen Anforderungen, die an therapeutische Systeme gestellt wer-den miissen. DefinitionsgemāS enthālt ein transdermales the-rapeutisches System einen oder mehrere Arzneistoffe, die in vorausbestimmter Rāte kontinuierlich uber einen festgesetz-ten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgegeben werden sollen ("Heilmann, Kļaus: Therapeutische Systeme -Konzept und Realisation programmierter

Arzneiverabreichung", 4. Auflage, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Ohne dauerhaften Hautkontakt ūber den festgesetzten Zeitraum kann Physostigmin nicht kontrol-liert abgegeben werden, wodurch die vorgesehene Therapie in Frage gestellt bzw. ernsthaft gefāhrdet wird.

Dem Fachmann ist bekannt, daE das Klebeverhalten eines TTS mit Physostigmin umso besser ist, je polarer der Weichma-cher ist, der in das System eingearbeitet wurde.

Im experimentellen Teil wird nachfolgend gezeigt werden, daS - zwar mit Ausnahmen - die Klebkraft der erfindungsge-maS gefertigten TT-Systeme umso groSer ist, je hydrophiler die Matrix ist. Als Ma£ fūr die Hydrophilie wurde die Hy-drophilie der eingesetzten Weichmacher, nāmlich von Alkoho-len, herangezogen. 6

Ein weiteres MaS fvir die Hydrophilie der Weichmacher ist ihr HLB-Wert, der nach folgenden Formeln errechnet werden kann: HLB =20 (1 _ Mo) Mo = Molekulmasse des hydrophoben M Anteils M = Gesamtmolekūlmasse bzw. fiir Ester HLB =20 (1 _ VZ) VZ = Verseifungszahl des Esters

SZ SZ = Sāurezahl der abgetrennten Fett sāure - - (zitiert nach Voigt, Rūdolf: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. uberarbeitete Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, S. 352)

Die HLB-Werte der Weichmacher sind in Tab. 5 v/iedergegeben.

Da Vīeichmacher Physostigmin hydrolytisch spalten, ist es erforderlich, solche Matrices zu formulieren, die einer-seits durch die Verwendung von speziellen polaren Weichma-chern hydrophil sind, die aber andererseits durch die Be-reitstellung von besonders geeigneten Polymerbestandteilen die Hydrolyse des Wirkstoffs verhindern.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines TTS, das Physostigmin oder eines seiner pharmazeutisch un-bedenklichen Salze iiber einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden kontrolliert abgibt, bei dem eine dauerhafte und vollflāchige Fixierung des Pflasters auf dem menschlichen Korper gewāhrleistet und gleichzeitig sichergestellt ist, daS sich das Physostigmin im System nicht in einer die the-rapeutische Wirkung verāndernden Weise zersetzt. 7 7LV 10749

Diese Aufgabe wird erfindungsgemāS gelost durch ein trans-dermales therapeutisches System gemāS Anspruch 1.

Dabei kann die wirkstoffundurchlāssige Rūckschicht aus fle-xiblera oder nicht flexiblem Material bestehen. Materialien, die zu ihrer Herstellung verwendet werden konnen, sind Po-lymerfolien oder Metallfolien, wie Aluminiumfolie, die al-lein oder in Beschichtung mit einem polymeren Substrat an-gewandt werden. Es konnen auch textile Flāchengebilde ver-wendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs auf-grund ihrer physikalischen Beschaffenheit durch sie nicht hindurchtreten konnen. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungs-form ist die Rūckschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Folie.

Ein Verfahren zur Herstellung des TTS ist entsprechend den Merkmalen der Ansprūche 7 und 8 vorgesehen.

Die Reservoirschicht besteht aus einer haftklebenden Poly-mermatrix und enthālt den Wirkstoff Physostigmin, oder des-sen pharmazeutische unbedenklichen Salze, den Weichmacher und fallweise erforderliche Zusatzstoffe.

Bei der Auswahl der Stoffe fūr den Aufbau des Reservoirs mūssen folgende Bedingungen gleichzeitig erfullt werden:

Das vergleichsweise instabile Physostigmin darf wāhrend der Lagerung und/oder der Therapie weder hydrolytisch gespalten noch oxydativ angegriffen werden.

Die Reservoirschicht muS gegenūber menschlicher Haut ein gutes Klebeverhalten ūber die gesamte vorgesehene Tragedauer, mindestens 12 Stunden, aufweisen.

Diese Bedingungen werden in ūberraschender weise durch die Kombination der erfindungsgemāS beschriebenen Grundpolymere und Weichmacher erfullt, wobei sich die Auswahl des Grund-polymers nach den chemischen und physikalischen Eigenschaf- 8 ten des Physostigmins richtet sowie die Forderung zu erfiil-len hat, daS die Matrix hydrophil genug ist, um die Kleb-kraft beim Tragen auf der Haut zu garantieren.

Dabei wird von der Erkenntnis ausgegangen, daS nicht die Polymeren, sondern die Weichmacher Physostigmin hydroly-tisch spalten. Deshalb dūrfen die Weichmacher eine gewisse Hydrophilie nicht ūberschreiten.

Losungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Iso-propanol, die keine Weichmacher im Sinne der Erfindung sind, liegen mit ihren HLB-Werten zwar innerhalb der erfin-dungsgemāSen Grenzen, verursachen jedoch eine Zersetzung von Physostigmin. Sie dūrfen daher in der Reservoirschicht der Matrix nicht verwendet werden.

Alkohole mit extrem niedrigen HLB-Werten, z.B. Heptadeca-nol, Nonadecanol und Eicosanol, konnen zwar Physostigmin nicht spalten, sie bewirken aber ein schlechteres Klebever-halten des Systems, und stellen daher gegenūber den Trigly-ceriden der mittelkettigen Fettsāuren keinen Fortschritt dar.

Die fūr den Wirkstofffluss durch die Haut erforderliche Hy-drophilie der Matrix muS infolgedessen durch Polymere mit polaren funktionellen Gruppen wie Hydroxyl-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen verwirklicht werden. Als Poly-mere kommen beispielsweise Polyacrylate ode Polymethacryla-te mit den oben genannten polaren funktionellen Gruppen in Frage.

Ohne die Erfindung einzuschrānken, werden als Polymere auf Acrylat-Basis Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsāure mit bzw. ohne Titān- oder Alumi-niumchelatester bevorzugt. Als Methacrylate werden Copoly-mere auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylaten und neu-tralen Methacrylsāureestern bevorzugt. 9 LV 10749

Beispiele fiir erfindungsgemāSe Weichmacher sind hohere Al-kohole, da sie einerseits hydrophil genug sind, um mit den beschriebenen Polymeren die geforderte "hydrophile Matrix" zu bilden, andererseits aber nicht polar genug sind, um Physostigmin im System via Alkoholyse zu spalten. Besonders bewāhrt haben sich geradkettige oder verzweigte, gesāttigte oder ungesāttigte Alkolhole mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen.

Die Art der moglichen ubrigen Zusātze hāngt vom eingesetz-ten Polymer, Weichmacher und dem Wirkstoff ab: Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Klebrigmacher, Stabi-lisatoren, Trāgerstoffe, diffusions- und penetrationsregu-lierende Zusātze oder Fullstoffe. Ohne die Erfindung einzu-schrānken, seien als Fiillstoffe Polymere, ausgewāhlt aus den Gruppen der Polyvinylpyrrolidone erwāhnt. Andere hier-fur in Frage konunende physiologisch unbedenkliche Substan-zen sind dem Fachmann bekannt.

Die ablosbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Beruhrung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Ruckschicht benutzt werden, vorausge-setzt, daS sie ablosbar gemacht werden, beispielsweise durch eine Siliconbehandlung.

Andere ablosbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluor-ethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ā. Wird das erfindungsgemāSe Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufge-teilt, so kčnnen die Schutzschichtformate ein uberstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden konnen.

Nachweis der Stabilitātsbedingungen von Physostigmin:

Als Weichmacher werden im Vergleichsbeispiel 1 Triglyceride mittelkettiger Fettsāuren, DAB 9 (Neutralol), HLB-Wert 1 verwendet, da dieser Weichmacher nach der Lehre von DE 38 10 43 239 die Stabilitat von Physostigrain garantiert. Dies kann experimentell bestātigt werden. In den anderen Bei-spielen finden Weichmacher, ausgewāhlt aus der Verbindungs-klasse Alkohole (verzweigt oder geradkettig, gesāttigt oder ungesāttigt) mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen Verwendung. ūberraschenderweise gelingt auch hier der experimentell Stabilitātsbeweis des Physostigmin im TTS obwohl in einem Kompatibilitātstest Physostigmin von diesen Verbindungen hydrolytisch gespalten wird. Hierbei wurden jeweils etwa 50 mg Physostigminbase und etwa 100 mg Alkohol in einem ver-schlossenen HPLC-GefāS drei Wochen lang unter Licht- und LuftausschluS bei 40 °C gelagert.

Danach wurden die Proben jeweils mit 1 ml Chlorof'orm ver-setzt und die Fārbung beurteilt. AnschlieSend wurden die Proben dūnnschicht-chromatographisch untersucht.

Die DC-Bedingungen sind wie folgt:

Absorbens: Kieselgel DC-Glasplatte 60 F 254 FlieSmittel : Chloroform : Aceton : Diethylamin 5:4:1 Kammersāttigung: 2 h Laufzeit: 35 min Auftragsmenge: 5 μΐ Detektion: 1. UV-Licht 254 nm 2. Jodkammer

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergege-ben. 11LV 10749

Tahelle 1 50 mg Physostigmin + 100 mg ”Weichmacher" Farbe DC- Auswertung: Abbauprodukt nachweisbar 1. Triglyceride mittelkettig Fettsāuren farblos 2. Methanol dunkelrot ca. 20 % 3. Ethanol dunkelrot ca-. 15 % 4. Isopropanol dunkelrot - rot ca. 15 ¾ 5. l-Hexanol dunkelrot - rot + 6. 1-Heptanol rot + 7. 1-Octanol hellrot + 8. 1-Nonanol hellrot + 9. 1-Decanol hellrot + 10. 1-Undecanol hellrot - 11. 1-Dodecanol hellrot + 12. 1-Tetradecanol farblos - hellrot in Spuren 13. 1-Pentadecanol farblos - hellrot in Spuren 14. 1-Heptadecanol farblos in Spuren 15. 1-Nonadecanol farblos - 16. 1-Eicosanol farblos - 17. 2-0ctyldodecanol (1) farblos 18. 01eylalkohol gelb - 12

Beurteilung der Farben:

Da die Zersetzungsprodukte des Physostigmins gefārbt sind, konnen nur die Losungen als stabil betrachtet werden, die farblos bleiben (Nr. 1 und 14 - 17). Gleichzeitig lāSt die Intensitāt der Verfārbung Rūckschlūsse auf den Grad der Zersetzung zu.

Die TTS vmrden nach folgendem Schema hergestellt:

Das erfindungsgemāSe transdermale therapeutische System wird vorzugsweise hergestellt, indēm der wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht gegebenenfalls in Losung homogen vermischt und auf die wirkstoffundurchlāssige Ruckschicht aufgestrichen wird, worauf gegebenenfalls das Losemittel oder die Losemittel entfernt wird/werden. AnschlieSend wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden Schutzschicht versehen.

Die Erfindung wird durch die folgenden weiteren Beispiele erlāutert:

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel): 238 g eines selbstvernetzenden sauren (Sāurezahl der ge-trockneten Masse ca. 40) Acrylatcopolymeres aus 2-Ethyl-hexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsāure (47,85%ig in einem Ldsungsmittelgemisch aus Isopropanol, Ethylacetat, Heptan, Toluol und Acetylaceton 26 : 37 : 32 : 4 : 1), 50 g Trigly-ceride der Capryl/Caprinsāuren, 16 g Physostigminbase und 20 g Ethylacetat werden unter Ruhren gemischt.

AnschlieEend streut man unter Ruhren 20 g eines kation-ischen Copolymerisats auf Basis von Dimethylaminoethylme-thacrylat und neutralen Methacrylsāureestern ein. Unter LichtausschluS ruhrt man bei Raumtemperatur 8 Stunden lang 13 LV 10749 bis zur vollstāndigen Auflčsung und streicht die erhaltene Ldsung mit einem 250 μιη Rakel auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyethylen-Folie.

Nachdem das Losemittel durch 20-minutiges Trocknen bei 60 °C entfernt wurde, deckt man den Klebefilm mit einer Polye-ster-Folie 15 μm ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine Flāche von 10 cm2 aus und entfernt die git-terformigen Rānder.

Die Stabilitāt des Wirkstoffs im System wurde durch Gehaltsbestimmungen direkt nach der Fertigung bzw. nach dreimonatiger Lagerung aufgezeigt. Dabei konnten-weder die aus der Literatur bekannten Abbauprodukte Eserolin und Ru-breserin noch andere bisher nicht beschriebene Abbauprodukte festgestellt werden. Der Gehalt an Physostigmin ent-sprach dem theoretischen Wert.Dazu wurde folgende Methode verwandt:

Probenvorbereitung: 1 Pflaster mit Abdeckfolie wird mittels Schere geviertelt, die Abdeckfolie entfernt und zusammen mit den Pflastertei-len in einem verschlieEbaren, lichtgeschutzten GlasgefāS mit 50,0 ml Tetrahydrofuran (p. a.) mindestens 2 Stunden geschiittelt, 10 min ultrabeschallt und anschlieSend zentri-fugiert, Verdunnung fūr HPLC mit Methanol und nochmalige Zentrifugation. AnschlieSend wird der Gehalt des Physostig-mins im Zentrifugat per HPLC bestimmt.

Beispiel 1 besitzt durch die Verwendung von Triglyceriden -eine lipophile Matrix. Es wurde gewāhlt, \im einen Standard zu erhalten, an dessen Stabilitāt die Stabilitāt der Bei-spiele 2 bis 17 gemessen werden kann.

Die Beispiele 2-17 wurden nach dem gleichen Schema wie Beispiel 1 gefertigt. Statt Neutralčl DAB 9 wurden hohere 14

Alkohole mit sechs bis zwanzig Kohlenv/asserstoffatomen als Vfeichmacher verwendet. Beispiele 15 und 16 sind keine Bei-spiele gemāS Erfindung. Beim Einsatz dieser Alkohole kommt es zur Zersetzung des Physostigmins.

Die qualitativen und quantitativen Zusammensetzungen der Matrices nach Entfernen der Losemittel konnen der folgenden Tabelle 2 entnommen werden. Die Muster vrurden nach der Her-stellung und nach Lagerung bei 25 °C bzw. 40 °C nach der gleichen Methode wie Beispiel 1 untersucht. Eine Zersetzung des Wirkstoffs konnte - auSer bei den Beispielen 15 und 16, die nicht der Erfindung entsprechen - nicht festgestellt werden. - -

Tabelle 2 Zusammensetzung der Matrices

Beispiel saurēs Poly- acrylat bas. Meth- acrylat Physo- stigmin Weichmacher 2 67¾ 10 ¾ 8 15 ¾ l-Hexanol 3 67¾ 10 ¾ 8 ¾ 15 ¾ 1-Heptanol 4 67 10 % 8 % 15 % 1-Octanol 5 67 % 10 e* 8 % 15 ¾ 1-Decanol 6 67 10 ¾ 8 % 15 ¾ 1-Nonanol 7 67 10 ¾ 8 15 ¾ 1-Undecanol 8 77 10 % 8 % 5 % 1-Dodecanol 9 67 10 % 8 % 15 % 1-Dodecanol 10 62 e* 10 e* 8 0« 20 % 1-Dodecanol Ίι 67 10 ¾ 8 V 15 ¾ 1-Tetradecanol 12 67 ¾ 10 ¾ 8 ¾ 15 ¾ 1-Pentadecanol 13 67 10 8 ¾ 15 ¾ 1-Heptadecanol 14 72 % 10 8 10 % 1-Dodecanol 15 67 % 10 8 15 Propandiol 16 67 % 10 0* 8 15 ¾ Glycerin 15 LV 10749 17 57 % * o H 00 & 25 % 1-Octyldodecanol (1) 18 67 % 10 % 8 % 15 % l-01eylalkohol saures Polymer: Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsāure (S.Z. des getrockneten Haftkle-bers: ca. 40) basisches Methacrylat: kationisches Copolymerisat auf Basis von Dimethylaminoethylinethacrylat und neutralen Methacryl-sāureestern (KOH-Zahl: ca. 180) 1-Nonadecanol und 1-Eicosanol konnten unter diesen Bedin-gungen nicht eingearbeitet werden.

Die Klebkrāfte wurden experimentell in Anlehnung an die Priifvorschrif t A.F.E.R.A 4001 P 11 bestimmt. Als Klebkraft wird hierbei die gemessene Kraft verstanden, die erforder-lich ist, ura. einen Prvifling mit der Flāche von 16 cm2 unter einem 90° Winkel von einer Stahlplatte abzuschālen. Die angegebenen Werte sind jeweils Mittelwerte aus einer Be-stimmung mit jeweils fūnf Pruflingen. Dem Fachmann ist da-bei bekannt, daS in den meisten Fāllen dann ein hohes Haft-vermdgen auf menschlicher Haut beobachtet wird, wenn TTS nach A.F.E.R.A. ein gutes Klebeverhalten aufweisen. 16

Tab. 3 Klebkraft der 5ysteme in Abhāngigkeit der Kettenlānge der als Weichmacher eingesetzten Alkohole.

Beispiel Weichmacher Klebkraft [N] 1 25 % Triglyceride mittelkettiger Fettsāuren DAB 9 3,01 2 15 % l-Hexanol 9,89 3 15 % 1-Heptanol 9,73 4 15 % 1-Octanol 5,70 5 15 % 1-Nonanol 9,35 6 15 % 1-Decanol 6,16 _ _ 7 15 % 1-Undecanol 5,13 9 15 % 1-Dodecanol 5,53 11 15 % 1-Tetradecanol 2,52 12 15 % l-Pentadecanol 1,03 13 15 % 1-Heptadecanol 0,42

Aus Tab. 3 ist ersichtlich, daS lediglich die Systeme 11 -13 eine geringere Klebkraft aufweisen als Beispiel 1. Fer-ner ist ersichtlich, dalS mit zunehmender Kettenlānge des als Weichmacher eingesetzten Alkohols die Klebkraft sinkt (Ausnahmen sind lediglich Beispiel 3 und 7).

Tab. 4 Klebkraft in Abhāngigkeit vom Anteil an saurera Polyacrylat.

Beispiel 1-Dodecanol Klebkraft [N] saures Polyacrylat 8 5 % 7,65 77 % 14 10 % 6,34 72 % 9 15 % 5,53 67 % 17 10 20 4,87 LV 10749

Man erkennt, daS die Klebkraft mit steigendem Anteil an saurem Polyacrylat zunimmt.

Tabelle 4a

Beispiel VJeichmacher Klebkraft [N] 15 15 % Propandiol (1,2) 13,27 16 15 % Glycerin 12,74

Tabelle 5 HLB-Werte der Weichmacher M Mo HLB =20 (’-S) Triglyceride mittel-kettiger Fettsāuren DAB 9 ca. 504 M-6xl6=408 1,0* Methanol 32,04 15, 03 10, 6 Ethanol 46,07 29, 06 7,4 Isopropanol 60,10 43,0 5,7 Hexanol 102,18 85,17 3,3 Heptanol 116,20 99,19 2,9 Octanol 130,22 113,21 2,6 Nonanol 144,24 127,23 2,4 18

Decanol 158,26 141,25 2,2 Undecanol 172,28 155,27 2,0 Dodecanol 186,3 169,29 1,8 Tetradecanol 214,34 197,33 1,6 Pentadecanol 228,36 211,35 1,5 Heptadecanol 256,47 239,46 1,3 Nonadecanol 284,73 267,25 1,2 Eicosanol 298,55 281,54 1,1 2-Oc ty1dodec ano1 298,55 281,54 1,1 Oleylalkohol 268,47 251,46 1,3 Glycerin 92,10 41,08 11,1 Propandiol 76,10 42,09 8,9 * Angabe nach DAB 9, Kommentar S 3399 LV 10749

Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstel-lung

PATENTANSPRŪCHE 1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut, bestehend aus einer wirkstof-fundurchlāssigen Riickschicht, einer haftklebenden Reser-voirschicht, die 40 bis 90 Gew.-% Polymermaterial und 0,1 bis 20 Gew.-% Physostigminbase oder eines ihrer phar-mazeutisch unbedenklichen Salze enthālt, sowie aus einer die Reservoirschicht abdeckenden wieder ablosbaren Schutz-schicht, dadurch gekennzeichnet, daS die Reservoirschicht Polymermaterial auf Acrylat- und/oder Methacrylatbasis und 0,1 bis 40 Gew.% eines hydroxylgruppenhaltigen Weichmachers mit einem HLB-Wert zwischen 1,5 und 12,0 enthālt. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS die Reservoirschicht als Poly-mermaterial Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsāure enthālt. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS das Polymermaterial auf Basis von Methacrylaten ein Copolymer auf Basis von Dimethyl-aminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsāureestern enthālt. 4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi der Weichmacher 1-Dodecanol ist. 2 5. Transderraales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS der Vfeichmacher 2-0ctyldo-decanol ist. 6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS der Vfeichmacher 01eylalkohol ist. 7. Verfahren zur Herstellung des transdermalen therapeutischen Systems nach den Anspriichen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daS auf einer undurchlāssigen Riick-schicht eine haftklebende Reservoirschicht aufgebracht wird, wobei diese 40 bis 90 Gew.-% haftklebendes Polymerma-terial und 0,1 bis 20 Gew.-% Physostigminbase oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoff enthālt, und diese mit einer wieder ablosbaren Schutzschicht abgedeckt wird, wobei fūr die Reser-voirschicht eine homogene Mischung eines Polymermaterials auf Acrylat- und/oder Methacrylatbasis mit 0,1 bis 40 Gew.-% eines hydroxylgruppenhaltigen Weichmachers mit einem HLB-Wert zwischen 1,5 und 12,0 verwendet wird. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daS der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der kleb-fāhigen Reservoirschicht gegebenenfalls in Losung homogen vermischt und auf die wirkstoffundurchlāssige Ruckschicht aufgestrichen wird, worauf das Losemittel oder die Losemit-tel - soweit vorhanden - entfernt und anschlieSend die Klebschicht mit einer Schutzschicht abgedeckt und anschlielSend das Laminat durch Zerteilen zu einzelnen TTS konfektioniert und diese in eine Verpackung eingesiegelt werden. LV 10749

ZUSAMMENFAS SUNG

Ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut, bestehend aus einer wirkstof-fundurchlāssigen Riickschicht, einer haftklebenden Reser-voirschicht, die 40 bis 90 Gew.-% Polymermaterial und 0,1 bis 20 Gew.-% Physostigminbase oder eines ihrer pharmazeu-tisch unbedenklichen Salze enthālt, sowie aus einer die Reservoirschicht abdeckenden wieder ablosbaren Schutz-schicht, enthālt in der Reservoirschicht Polymermaterial auf Acrylat- und/oder Methacrylatbasis und 0,1 bis 40 Gew.-% eines hydroxylgruppenhaltigen Weichmachers mit einem HLB-Wert zwischen 1, 5 und 12,0.

Claims (8)

1. LV 10749 Izgudrojuma formula 1. Transdermāla terapeitiska sistēma fizostigmīna uzlikšanai uz ādas sastāv no necaurlaidīga pret bioloģiski aktīvām vielām pamatslāņa, blīvi līmējoša rezervuārslāņa. kurš satur no 40 līdz 90 masas % polimermateriālu un no 0.1 līdz 20 masas % fizostigmīna bāzi vai vienu no tā farmaceitiski pieņemamiem sāļiem, kā ari no rezervuārslāņa atdalāmā klājošā aizsargslāņa. atšķiras ar to. ka rezervuārslānis satur poiimērmateriāiu uz akrilāta vai metakrilāta bāzes un 0.1 līdz 40 masas % hidroksilgrupas saturoša plastifikatora ar HLB vērtību starp 1.1 un 12.0.
2. 2. Transdermāla terapeitiska sistēma saskaņā ar izgudrojuma formulas 1. punktu, kas atšķiras ar t o. ka rezervuārslāņa polimērmateriāls ir akrilatpolimērs. kurš sastāv no 2-etilheksilakriiāta. vinilacetāta un akrilskābes.
3. 3. Transdermāla terapeitiska sistēma saskaņā ar izgudrojuma formulas 1. punktu, kas atšķiras ar to. ka polimērmateriāls uz metakrilātu bāzes satur kopoiimēru uz dimetilaminoetilmetakrilāta un neitrālu metakrilskābes esteru bāzes.
4. 4. Transdermāla terapeitiska sistēma saskaņā ar izgudrojuma formulas 1. punktu, kas atšķiras ar to. ka piastifikators ir 1 -dodekanols.
5. 5. Transdermāla terapeitiska sistēma saskaņā ar izgudrojuma formulas 1. punktu, kas atšķiras ar to. ka piastifikators ir 2-oktiidodekanols.
6. 6. Transdermāla terapeitiska sistēma saskaņā ar izgudrojuma formulas l. punktu, kas atšķiras ar t o. ka piastifikators ir oleilspirts.
7. 7. Transdermālas terapeitiskas sistēmas saskaņā ar jebkuru no izgudrojuma formulas punktiem 1 līdz 6. izgatavošanas paņēmiens atšķiras ar t o. ka uz necaurlaidīga pamatslāņa uzklāj blīvi līmējošu rezervuārslāni. kurš satur no 40 līdz 90 masas % šī blīvi līmējošā polimermateriālu un no 0.1 līdz 20 masas % fizostigmīna bāzes vai vienu no tā farmaceitiski pieņemamiem sāļiem kā bioloģiski aktīvas vielas, un tas tiek noklāts ar atdalāmu aizsargslāni, pie tam. kā rezervuārslāni pielieto homogēnu polimērvielu maisījumu uz akrilāta un/vai metakrilāta bāzes ar 0.1 līdz 40 masas c/c hidroksilgrupu saturošu plastifikatoru ar HLB vērtību starp l.l un 12.0 pieietošanu.
8. 8. Paņēmiens saskaņā ar izgudrojuma formulas 7. punktu atšķiras ar to. ka bioloģiski aktīvās vielas, šajā gadījumā šķīdumā homogēni izmaisītās, ar lipīgā rezervuārslāņa komponentiem tiek uzklātas uz bioloģiski aktīvās vielas necaurlaidīga pamatslāņa. pēc tam šķīdinātājs vai šķīdinātāji, ja tādi ir. tiek atdalīti, lipīgo slāni pārklāj ar aizsargslāni un laminata veidojumu, sadalot atsevišķās TTS. ieslēdz iepakojumā.