JPH0667835B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JPH0667835B2 JPH0667835B2 JP60501194A JP50119485A JPH0667835B2 JP H0667835 B2 JPH0667835 B2 JP H0667835B2 JP 60501194 A JP60501194 A JP 60501194A JP 50119485 A JP50119485 A JP 50119485A JP H0667835 B2 JPH0667835 B2 JP H0667835B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- polymer
- skin
- pharmaceutical composition
- pharmacologically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、医薬組成物、特に薬理活性物質の全身的経
皮投与に用いるものに関する。
皮投与に用いるものに関する。
薬理活性物質を徐放性経皮投与により体循環させるため
に多くの医薬組成物が提案されてきた。一般にこれらは
本質的に固体ポリマーまたはゲルでできた固体レザーバ
ーまたはマトリックスに薬理活性物質を分散含有してな
るものである。薬剤レザーバーの場合、一方には、薬剤
に対して不浸透性の裏あて部材、および他方には、使用
前に除去する保護剥離ストリップが存在する。裏あて部
材は薬剤レザーバーより大きくてもよく、端部付近に接
着層をとりつけて保護剥離ストリップを保持し、これを
除去すると皮膚にユニットが付着するようにすることが
できる。これに加え、またはこれとは別に、薬剤可浸透
性接着層をレザーバーにとりつけて保護剥離ストリップ
を保持し、かつ皮膚にユニットを付着させることもでき
る。提案されたものの中には薬剤レザーバーに薬剤浸透
調整膜または部材をとりつけて皮膚に接着し、これを通
して薬理活性物質を浸透させることにより、例えば一挙
に投与量が放出されるのを防ぐ等、活性物質の浸透速度
を制御するものもある。
に多くの医薬組成物が提案されてきた。一般にこれらは
本質的に固体ポリマーまたはゲルでできた固体レザーバ
ーまたはマトリックスに薬理活性物質を分散含有してな
るものである。薬剤レザーバーの場合、一方には、薬剤
に対して不浸透性の裏あて部材、および他方には、使用
前に除去する保護剥離ストリップが存在する。裏あて部
材は薬剤レザーバーより大きくてもよく、端部付近に接
着層をとりつけて保護剥離ストリップを保持し、これを
除去すると皮膚にユニットが付着するようにすることが
できる。これに加え、またはこれとは別に、薬剤可浸透
性接着層をレザーバーにとりつけて保護剥離ストリップ
を保持し、かつ皮膚にユニットを付着させることもでき
る。提案されたものの中には薬剤レザーバーに薬剤浸透
調整膜または部材をとりつけて皮膚に接着し、これを通
して薬理活性物質を浸透させることにより、例えば一挙
に投与量が放出されるのを防ぐ等、活性物質の浸透速度
を制御するものもある。
使用の際、剥離ストリップを除去後ユニットを皮膚に接
着させて薬理活性物質を薬剤レザーバーから皮膚に浸透
させる。皮膚に対する薬理活性物質の浸透速度を改良す
るためにさらに複雑な系が提案された。しかしながら、
ほとんどの系は、薬理活性物質の充分な浸透速度をもた
らしたり、または他の欠点を克服するものではない。こ
の発明の優先権主張日以前では、大規模に商業的に入手
可能な薬剤の全身投与用経皮性医薬組成物は、例えばス
コポラミンやニトログリセリンのような液状形態で存在
し、またいずれの場合でも容易に皮膚に浸透するような
薬理活性物質に限られていた。
着させて薬理活性物質を薬剤レザーバーから皮膚に浸透
させる。皮膚に対する薬理活性物質の浸透速度を改良す
るためにさらに複雑な系が提案された。しかしながら、
ほとんどの系は、薬理活性物質の充分な浸透速度をもた
らしたり、または他の欠点を克服するものではない。こ
の発明の優先権主張日以前では、大規模に商業的に入手
可能な薬剤の全身投与用経皮性医薬組成物は、例えばス
コポラミンやニトログリセリンのような液状形態で存在
し、またいずれの場合でも容易に皮膚に浸透するような
薬理活性物質に限られていた。
したがって、放出制御系を用いた固体および液体薬理活
性物質の経皮適用への新たなアプローチが必要である。
性物質の経皮適用への新たなアプローチが必要である。
今や驚くべきことに、例えば高血圧症の処置に用いる、
経口投与法で公知のベータ受容体遮断薬である薬理活性
物質ボピンドロール、４−（２−ベンゾイルオキシ−３
−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−２−メチルインドー
ル、および例えば片頭痛の予防に用いる公知のセロトニ
ン拮抗薬であるメチセルギド、（9,10−ジデヒドロ−Ｎ
−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−1,6−ジメ
チルエルゴリン−８−カルボキシアミドが経皮的投与に
対して特に興味ある特性を有することがわかった。これ
らについてはこの発明の活性物質として後述する。
経口投与法で公知のベータ受容体遮断薬である薬理活性
物質ボピンドロール、４−（２−ベンゾイルオキシ−３
−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）−２−メチルインドー
ル、および例えば片頭痛の予防に用いる公知のセロトニ
ン拮抗薬であるメチセルギド、（9,10−ジデヒドロ−Ｎ
−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−1,6−ジメ
チルエルゴリン−８−カルボキシアミドが経皮的投与に
対して特に興味ある特性を有することがわかった。これ
らについてはこの発明の活性物質として後述する。
皮膚に対するこれらの活性物質の浸透は、標準的な試験
管内または生体内試験で観察できる。
管内または生体内試験で観察できる。
試験管内試験の１つに、英国特許公開公報第2098865A号
およびフランツによるジャーナル・オブ・インベスティ
ゲイティブ・ダーマトロジー（J.Invest.Dermatol）（1
975）64、194〜195に開示された原理にしたがい実施さ
れるよく知られた拡散試験がある。標識付けされていな
いかまたは放射性標識形態で活性物質を含有する溶液
を、無傷のひとの皮膚または無毛のラットの皮膚を面積
約2cm2切断した小片の片面に適用する。皮膚の反対面に
生理食塩水を塗布する。食塩水中の活性物質の量を常套
方法、例えば高速液体クロマトグラフィーもしくは分光
測光技術で測定するか、または放射能を測定する。
およびフランツによるジャーナル・オブ・インベスティ
ゲイティブ・ダーマトロジー（J.Invest.Dermatol）（1
975）64、194〜195に開示された原理にしたがい実施さ
れるよく知られた拡散試験がある。標識付けされていな
いかまたは放射性標識形態で活性物質を含有する溶液
を、無傷のひとの皮膚または無毛のラットの皮膚を面積
約2cm2切断した小片の片面に適用する。皮膚の反対面に
生理食塩水を塗布する。食塩水中の活性物質の量を常套
方法、例えば高速液体クロマトグラフィーもしくは分光
測光技術で測定するか、または放射能を測定する。
一般的にはラットの皮膚を用い、24時間にわたって活性
物質を観察すると浸透流量は0.1〜10マイクログラム／c
m2／時である。
物質を観察すると浸透流量は0.1〜10マイクログラム／c
m2／時である。
一態様として、この発明は、皮膚に活性物質を投与する
ことからなる、活性物質ボピンドロールまたはメチセル
ギドを全身投与する方法を提供するものである。別の態
様として、この発明は全身的経皮投与に好適な医薬の製
造における、活性物質としてのボピンドロールまたはメ
チルセルギドの使用に関するものである。さらに別の態
様として、この発明は、活性物質がボピンドロールまた
はメチセルギドであることを特徴とする、活性物質の経
皮的全身投与に用いる医薬組成物を提供するものであ
る。
ことからなる、活性物質ボピンドロールまたはメチセル
ギドを全身投与する方法を提供するものである。別の態
様として、この発明は全身的経皮投与に好適な医薬の製
造における、活性物質としてのボピンドロールまたはメ
チルセルギドの使用に関するものである。さらに別の態
様として、この発明は、活性物質がボピンドロールまた
はメチセルギドであることを特徴とする、活性物質の経
皮的全身投与に用いる医薬組成物を提供するものであ
る。
一般に、例えば耳の後部に適用する場合、ボピンドロー
ルまたはメチセルギドの指示用量は約１〜6mg、例えば
１〜３日間に対する用量は5mgである。
ルまたはメチセルギドの指示用量は約１〜6mg、例えば
１〜３日間に対する用量は5mgである。
この発明の活性物質は、例えばレミントンのフアーマシ
ューティカル・サイエンシーズ（Pharmaceutical Scie
nces）第16版、マック；ズツケル、フックスおよびスピ
ーザー、ファルマツオイティッシェ・テフノロジー（Ph
armaceutische Technologie）第１版、スプリンガーお
よび英国特許公開公報第2098865A号またはドイツ国特許
公開公報第3212053号（これらの内容を引用して説明の
一部とする）に記述されているように、任意の従来から
の液体または固体の経皮性医薬組成物として投与され得
る。組成物は好便には粘稠性液体、軟膏または固体マト
リックスの形をとる。活性物質の硬膏に取り入れること
もできる。
ューティカル・サイエンシーズ（Pharmaceutical Scie
nces）第16版、マック；ズツケル、フックスおよびスピ
ーザー、ファルマツオイティッシェ・テフノロジー（Ph
armaceutische Technologie）第１版、スプリンガーお
よび英国特許公開公報第2098865A号またはドイツ国特許
公開公報第3212053号（これらの内容を引用して説明の
一部とする）に記述されているように、任意の従来から
の液体または固体の経皮性医薬組成物として投与され得
る。組成物は好便には粘稠性液体、軟膏または固体マト
リックスの形をとる。活性物質の硬膏に取り入れること
もできる。
また、上記活性物質ボピンドロールおよびメチセルギド
ならびに後述の薬理活性物質チザニジン、ケトチフェン
およびクレマスチンも、薬理活性物質を分散させた親水
性ポリマーからなる薬剤レザーバーから有利に経皮投与
されることがわかった。
ならびに後述の薬理活性物質チザニジン、ケトチフェン
およびクレマスチンも、薬理活性物質を分散させた親水
性ポリマーからなる薬剤レザーバーから有利に経皮投与
されることがわかった。
チザニジン、ケトチフェンおよびクレマスチンは経皮投
与用として既に開示された。英国特許公開公報第209886
5A号は、これらの薬理活性物質を含有する一般的な微小
エマルジョンを開示している。この微小エマルジョン
は、クリームとして皮膚に適用される。
与用として既に開示された。英国特許公開公報第209886
5A号は、これらの薬理活性物質を含有する一般的な微小
エマルジョンを開示している。この微小エマルジョン
は、クリームとして皮膚に適用される。
チザニンは、例えばリューマチ痛および痙攣症状のよう
な局部的筋痙攣の処置に用いる公知の筋緊張緩和剤であ
る。ケトチフェンおよびクレマスチンは、例えばアレル
ギー症状の処置に用いる抗ヒスタミン剤である。また、
ケトチフェンは例えば喘息の予防に用いる抗アナフィラ
キシー剤でもある。
な局部的筋痙攣の処置に用いる公知の筋緊張緩和剤であ
る。ケトチフェンおよびクレマスチンは、例えばアレル
ギー症状の処置に用いる抗ヒスタミン剤である。また、
ケトチフェンは例えば喘息の予防に用いる抗アナフィラ
キシー剤でもある。
さらに別の態様として、この発明は、親水性ポリマーか
らなるレザーバー中にボピンドロール、チザニジン、ク
レマスチン、ケトチフェンまたはメチセルギドを含有す
ることを特徴とする、薬理活性物質の経皮的全身投与用
医薬組成物を提供するものである。さらに別の態様とし
て、この発明は、無傷の皮膚を通して活性物質を全身投
与するのに適した経皮性医薬の製造に用いる、親水性ポ
リマー中のこれらの活性物質の使用に関するものであ
る。
らなるレザーバー中にボピンドロール、チザニジン、ク
レマスチン、ケトチフェンまたはメチセルギドを含有す
ることを特徴とする、薬理活性物質の経皮的全身投与用
医薬組成物を提供するものである。さらに別の態様とし
て、この発明は、無傷の皮膚を通して活性物質を全身投
与するのに適した経皮性医薬の製造に用いる、親水性ポ
リマー中のこれらの活性物質の使用に関するものであ
る。
親水性ポリマーは水分を吸収し、また水分、例えば皮膚
からの水分に対して可浸透性であるが、ポリマーそのも
のは水に不溶性であり得る。ポリマーは、pH値４〜７、
好ましくは皮膚のpH値、例えば5.5において、膨潤し、
大量の薬理活性物質を放出し、皮膚表面と角質層間にお
いて高濃度勾配の薬理活性物質をもたらし得る。所望に
より、このポリマーは有機溶媒に可溶であってもよい。
好ましいポリマーの例としては、ポリアクリルアミドお
よびそのコポリマー（共重合体）、ポリビニルピロリド
ン（PVP）、酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマ
ー、ポリビニルアルコール（PVA）および誘導体、エチ
ルセルロースおよび他のセルロースおよびデンプン誘導
体がある。
からの水分に対して可浸透性であるが、ポリマーそのも
のは水に不溶性であり得る。ポリマーは、pH値４〜７、
好ましくは皮膚のpH値、例えば5.5において、膨潤し、
大量の薬理活性物質を放出し、皮膚表面と角質層間にお
いて高濃度勾配の薬理活性物質をもたらし得る。所望に
より、このポリマーは有機溶媒に可溶であってもよい。
好ましいポリマーの例としては、ポリアクリルアミドお
よびそのコポリマー（共重合体）、ポリビニルピロリド
ン（PVP）、酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマ
ー、ポリビニルアルコール（PVA）および誘導体、エチ
ルセルロースおよび他のセルロースおよびデンプン誘導
体がある。
ポリマーは、好ましくは約5000〜約300000ダルトン、例
えば100000〜200000ダルトンの平均分子量を有してお
り、また好ましくはフィルムを形成している。
えば100000〜200000ダルトンの平均分子量を有してお
り、また好ましくはフィルムを形成している。
親水性ポリアクリレートは好ましいポリマーである。ア
クリレートの代わりに例えばメタクリレートでもよい。
これらは商業的に入手可能なアクリレート／メタクリレ
ートコポリマーであり得る。幾つかまたは全ての酸基
は、例えばメチルまたはエチル基のようなアルキル基に
よりエステル化され得る。好ましくはアルキル基の少な
くとも２％は例えばヒドロキシ基のような極性置換基を
有する。
クリレートの代わりに例えばメタクリレートでもよい。
これらは商業的に入手可能なアクリレート／メタクリレ
ートコポリマーであり得る。幾つかまたは全ての酸基
は、例えばメチルまたはエチル基のようなアルキル基に
よりエステル化され得る。好ましくはアルキル基の少な
くとも２％は例えばヒドロキシ基のような極性置換基を
有する。
カチオン性官能基を含有するポリアクリレートが特に好
ましいことがわかった。
ましいことがわかった。
活性物質がカチオン性官能基を有するポリアクリレート
からなるレザーバー中に存在する、無傷の皮膚を通した
薬理活性物質の全身投与用経皮性医薬組成物は、新規の
ものであり、この発明の一部を構成する。
からなるレザーバー中に存在する、無傷の皮膚を通した
薬理活性物質の全身投与用経皮性医薬組成物は、新規の
ものであり、この発明の一部を構成する。
またこの発明は、対象の無傷な皮膚を通した薬理活性成
分の経皮的全身投与に好適な医薬の製造に用いるカチオ
ン性基含有ポリアクリレート中に存在する薬理活性物質
の使用に関するものである。他方に、この発明は、カチ
オン性エステル基を含むポリアクリレート中に薬理活性
物質を包含するレザーバーを無傷の皮膚に接触させるこ
とからなる、対象に対する薬理活性物質の全身的投与方
法をもたらすものである。
分の経皮的全身投与に好適な医薬の製造に用いるカチオ
ン性基含有ポリアクリレート中に存在する薬理活性物質
の使用に関するものである。他方に、この発明は、カチ
オン性エステル基を含むポリアクリレート中に薬理活性
物質を包含するレザーバーを無傷の皮膚に接触させるこ
とからなる、対象に対する薬理活性物質の全身的投与方
法をもたらすものである。
カチオン性基の例としては、ジアルキルアミノアルキル
基、例えばジメチルアミノアルキル基がある。
基、例えばジメチルアミノアルキル基がある。
特に好ましいカチオン性基には、第四級アンモニウム
基、好ましくはトリ（アルキル）アミノアルキル基があ
る。このような基の例はトリメチルアミノエチルエステ
ル基である。
基、好ましくはトリ（アルキル）アミノアルキル基があ
る。このような基の例はトリメチルアミノエチルエステ
ル基である。
ポリアクリレートは、カルボン酸基の遊離形または塩ア
ニオン、例えば塩化物アニオンを含有することによりカ
チオン性基とつりあいを保つことができる。
ニオン、例えば塩化物アニオンを含有することによりカ
チオン性基とつりあいを保つことができる。
カチオン基と中性基との比率は、好ましくは1:10〜1:5
0、例えば1:20〜1:40である。
0、例えば1:20〜1:40である。
ポリマーは、好ましくはポリマー１グラム当たりKOH約1
0〜約200mg、例えばポリマー１グラム当たりKOH10〜30m
gのアルカリ価（酸価に準じて定義した意義）を有す
る。
0〜約200mg、例えばポリマー１グラム当たりKOH10〜30m
gのアルカリ価（酸価に準じて定義した意義）を有す
る。
次にこの型の商業的に入手可能なポリマー類の例を挙げ
る： １）メチルおよびエチル中性エステル基ならびにトリメ
チルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリ
レートおよびメタクリレートエステルのポリマー。塩素
イオンが存在する。平均分子量150000ダルトン。粘度
（20℃）、最大15cP。屈折率1.380〜1.385。密度0.815
〜0.835g／cm3。カチオンエステル基と中性アルキル基
との比率1:20でポリマー１グラム当たりKOH28.1mgのア
ルカリ価〔オイトラジト（Eudragit）RL100、商標、西
ドイツ国ダルムシュタット在、レーム社から入手可能〕
または比率1:40でポリマー１グラム当たりKOH15.2mgの
アルカリ価（オイトラジトRS100、商標、これもレーム
社から入手可能）。
る： １）メチルおよびエチル中性エステル基ならびにトリメ
チルアミノエチルカチオンエステル基を含有するアクリ
レートおよびメタクリレートエステルのポリマー。塩素
イオンが存在する。平均分子量150000ダルトン。粘度
（20℃）、最大15cP。屈折率1.380〜1.385。密度0.815
〜0.835g／cm3。カチオンエステル基と中性アルキル基
との比率1:20でポリマー１グラム当たりKOH28.1mgのア
ルカリ価〔オイトラジト（Eudragit）RL100、商標、西
ドイツ国ダルムシュタット在、レーム社から入手可能〕
または比率1:40でポリマー１グラム当たりKOH15.2mgの
アルカリ価（オイトラジトRS100、商標、これもレーム
社から入手可能）。
２）トリメチルアミノエチルカチオンエステル基および
他の中性（C1-4）アルキルエステル基を含有するメタク
リレートエステルのポリマー。塩素イオンが存在する。
平均分子量150000。粘度（20℃）10cP。屈折率1.38。密
度0.815。ポリマー１グラム当たりKOH180mgのアルカリ
価（オイトラジトE100、商標、これもレーム社から入手
可能）。
他の中性（C1-4）アルキルエステル基を含有するメタク
リレートエステルのポリマー。塩素イオンが存在する。
平均分子量150000。粘度（20℃）10cP。屈折率1.38。密
度0.815。ポリマー１グラム当たりKOH180mgのアルカリ
価（オイトラジトE100、商標、これもレーム社から入手
可能）。
薬剤レザーバーは、可塑剤および／または軟化剤好まし
くは皮膚融和性界面活性剤を含有して、例えばユニット
に柔軟性を与えたり、および／またはレザーバーに薬理
活性物質を部分的または全体的に溶解させてもよい。
くは皮膚融和性界面活性剤を含有して、例えばユニット
に柔軟性を与えたり、および／またはレザーバーに薬理
活性物質を部分的または全体的に溶解させてもよい。
添加剤の例としては、 １）ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル。アル
コールは例えばC12-18アルコールである。HLB値は例え
ば10〜18である。好ましい例はポリオキシエチレン−
（10）オレイルエーテルである。適当なエーテルは、粘
度（25℃）約100cP、凝固点約16℃、HLB値12.4および酸
価最大1.0を有する（ブリージ（Brij）97、登録商標、
西ドイツ国アトラス・ヒエミー社から入手可能）。
コールは例えばC12-18アルコールである。HLB値は例え
ば10〜18である。好ましい例はポリオキシエチレン−
（10）オレイルエーテルである。適当なエーテルは、粘
度（25℃）約100cP、凝固点約16℃、HLB値12.4および酸
価最大1.0を有する（ブリージ（Brij）97、登録商標、
西ドイツ国アトラス・ヒエミー社から入手可能）。
２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。脂
肪酸は例えばC12-18脂肪酸である。HLB値は例えば10〜1
8である。好ましい例はポリオキシエチレン−（20）ソ
ルビタンモノオレエート、例えばトウィーン（Tween）8
0（登録商標、西ドイツ国アトラス・ヒエミー社から入
手可能）である。
肪酸は例えばC12-18脂肪酸である。HLB値は例えば10〜1
8である。好ましい例はポリオキシエチレン−（20）ソ
ルビタンモノオレエート、例えばトウィーン（Tween）8
0（登録商標、西ドイツ国アトラス・ヒエミー社から入
手可能）である。
３）ポリオキシエチレン−（５−40）ステアリン酸エス
テル、例、ミルジ（Myrj）（登録商標）、西ドイツ国ア
トラス・ヒエミー社から入手可能。
テル、例、ミルジ（Myrj）（登録商標）、西ドイツ国ア
トラス・ヒエミー社から入手可能。
４）ポリオキシエチレングリコール脂肪アルコールエー
テル、例、ポリエチレングリコール−（６−25）セチル
エーテル、グリセリンポリエチレンリシンオレエート、
グリセリンポリエチレングリコールステアレート（クレ
モファー（Cremophor）印、登録商標、西ドイツ国バス
フ（BASF）社から入手可能）。
テル、例、ポリエチレングリコール−（６−25）セチル
エーテル、グリセリンポリエチレンリシンオレエート、
グリセリンポリエチレングリコールステアレート（クレ
モファー（Cremophor）印、登録商標、西ドイツ国バス
フ（BASF）社から入手可能）。
５）分子量200〜600ダルトン、例えば300または400ダル
トンのポリエチレングリコール。
トンのポリエチレングリコール。
６）少なくとも１個のヒドロキシル基を有するポリ（２
−７）エチレングリコールグリセロールエーテルおよび
脂肪族（C6-22）カルボン酸のエステル、例、ポリエチ
レングリコール−（７）グリセリルココエート、例えば
セチオール（Cetiol）HE、登録商標、西ドイツ国ヘンケ
ル社製。
−７）エチレングリコールグリセロールエーテルおよび
脂肪族（C6-22）カルボン酸のエステル、例、ポリエチ
レングリコール−（７）グリセリルココエート、例えば
セチオール（Cetiol）HE、登録商標、西ドイツ国ヘンケ
ル社製。
７）アジピン酸低級アルキルエステル、例、ジ−ｎ−ブ
チルアジペートおよびジイソプロピルアジペート。
チルアジペートおよびジイソプロピルアジペート。
８）グリセリンポリエチレングリコールリシンオレエー
ト、例、35モルの酸化エチレンおよびひまし油からの生
成物、例えばブランド・クレモファー（Brand Chremop
hor）EL、（登録商標、西ドイツ国バスフ社から入手可
能）。
ト、例、35モルの酸化エチレンおよびひまし油からの生
成物、例えばブランド・クレモファー（Brand Chremop
hor）EL、（登録商標、西ドイツ国バスフ社から入手可
能）。
９）トリアセチン−（1,2,3）。
必要な添加剤の量および型は、様々な要因、例えば界面
活性剤のHLB値および必要なユニットの柔軟性により変
化する。驚くべきことに、添加剤の量は、ポリアクリレ
ートのフィルム形成能力にあまり影響は及ぼさない。一
般に、界面活性剤と親水性ポリマーとの重量比は約1:10
〜5:1、例えば1:10〜1:3である。
活性剤のHLB値および必要なユニットの柔軟性により変
化する。驚くべきことに、添加剤の量は、ポリアクリレ
ートのフィルム形成能力にあまり影響は及ぼさない。一
般に、界面活性剤と親水性ポリマーとの重量比は約1:10
〜5:1、例えば1:10〜1:3である。
薬剤レザーバーは皮膚浸透促進剤、例えば１−ドデシル
アザシクロヘプタン−２−オン（アゾーン）およびN,N
−ジエチル−ｍ−トルアミド（DEET）を含有し得る。
アザシクロヘプタン−２−オン（アゾーン）およびN,N
−ジエチル−ｍ−トルアミド（DEET）を含有し得る。
皮膚浸透促進剤、および／または添加剤の量および型
は、多くの要因により異なる。一般に、皮膚浸透促進剤
と親水性ポリマーの重量比は約1:1〜1:10である。好ま
しくは界面活性剤および／または皮膚浸透促進剤の量
は、医薬組成物の重量の約３〜約50％、好ましくは20〜
40％である。
は、多くの要因により異なる。一般に、皮膚浸透促進剤
と親水性ポリマーの重量比は約1:1〜1:10である。好ま
しくは界面活性剤および／または皮膚浸透促進剤の量
は、医薬組成物の重量の約３〜約50％、好ましくは20〜
40％である。
所望によりレザーバーは疎水性エラストマー、例えば合
成樹脂を含有し得る。このような樹脂は、硬膏技術で常
用されている。好ましい樹脂には非膨潤性アクリレート
樹脂がある。所望により、これらは接着性でもよい。親
水性ポリマーと樹脂の重量比は例えば1:0.5〜1:10であ
る。樹脂は緩和剤、増量剤の例えば軟化点約50〜100℃
を有するものを含み得る。このような増量剤は接着また
は軟化特性を有し得る。このような増量剤の例として
は、樹脂酸、樹脂酸のグリセリルおよびフタレートエス
テル、水素化アビエチルアルコールおよびそのフタレー
トエステルがある。増量剤は例えば樹脂重量の５〜40％
の量で存在し得る。
成樹脂を含有し得る。このような樹脂は、硬膏技術で常
用されている。好ましい樹脂には非膨潤性アクリレート
樹脂がある。所望により、これらは接着性でもよい。親
水性ポリマーと樹脂の重量比は例えば1:0.5〜1:10であ
る。樹脂は緩和剤、増量剤の例えば軟化点約50〜100℃
を有するものを含み得る。このような増量剤は接着また
は軟化特性を有し得る。このような増量剤の例として
は、樹脂酸、樹脂酸のグリセリルおよびフタレートエス
テル、水素化アビエチルアルコールおよびそのフタレー
トエステルがある。増量剤は例えば樹脂重量の５〜40％
の量で存在し得る。
皮膚への浸透を可能にするいかなる薬理活性物質でも親
水性ポリマー中に分散され得る。活性物質の使用上の指
示は厳密なものではない。好ましくはこのような物質の
一日経皮用量は１日20mg以下、例えば１日10mg以下であ
る。
水性ポリマー中に分散され得る。活性物質の使用上の指
示は厳密なものではない。好ましくはこのような物質の
一日経皮用量は１日20mg以下、例えば１日10mg以下であ
る。
前述の医薬組成物に用いる活性物質は、例えば遊離塩基
形のような遊離形、または例えば医薬的に許容し得る酸
付加塩形のような医薬的に許容し得る塩形をとり得る。
形のような遊離形、または例えば医薬的に許容し得る酸
付加塩形のような医薬的に許容し得る塩形をとり得る。
このような酸付加塩形には、マロン酸水素塩、マレイン
酸水素塩、フマル酸水素塩、塩酸塩、酒石酸塩等があ
る。好ましくは、固体活性物質は平均粒径約30〜約50ミ
クロンを有する。
酸水素塩、フマル酸水素塩、塩酸塩、酒石酸塩等があ
る。好ましくは、固体活性物質は平均粒径約30〜約50ミ
クロンを有する。
活性物質をレザーバーに一部懸濁および／または一部溶
解することもできる。非常に微細に分散したため肉眼で
は平滑な均質フイルムとして映らせることができる。
解することもできる。非常に微細に分散したため肉眼で
は平滑な均質フイルムとして映らせることができる。
この発明の医薬組成物は、標準的な試験管内および生体
内試験から明らかなように、無傷の皮膚における薬理活
性物質の全身投与に有用である。
内試験から明らかなように、無傷の皮膚における薬理活
性物質の全身投与に有用である。
医薬組成物からの活性物質の放出を、例えば約120rpmの
パドル速度で370℃の0.9％NaCl溶液中で医薬組成物を振
り動かす際に放出される活性物質の量を例えば紫外線分
光法を用いて測定することにより追跡することができ
る。
パドル速度で370℃の0.9％NaCl溶液中で医薬組成物を振
り動かす際に放出される活性物質の量を例えば紫外線分
光法を用いて測定することにより追跡することができ
る。
採取したラットおよびひとの皮膚に対する活性物質の浸
透については、例えばGB2098865A号およびフランツ、ジ
ャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロ
ジー（J.Invest.Dermatol.）（1975）、64巻、191−195
で詳説された原理に基づき実施される公知の拡散試験で
追跡することができる。この発明の医薬組成物を、面積
約2cm2に切除したラットまたはひとの皮膚片の表面に適
用する。ラットの皮膚は無毛である。裏面を継続的に生
理食塩水で洗浄する。食塩水中の活性物質の量を例えば
高速液体クロマトグラフィーのような常法により測定す
る。次いで、24時間にわたる浸透流量を確認し、所望に
より定常状態の流量も確認する。浸透流速度は１〜10マ
イクログラム／cm2／時のオーダーである。
透については、例えばGB2098865A号およびフランツ、ジ
ャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロ
ジー（J.Invest.Dermatol.）（1975）、64巻、191−195
で詳説された原理に基づき実施される公知の拡散試験で
追跡することができる。この発明の医薬組成物を、面積
約2cm2に切除したラットまたはひとの皮膚片の表面に適
用する。ラットの皮膚は無毛である。裏面を継続的に生
理食塩水で洗浄する。食塩水中の活性物質の量を例えば
高速液体クロマトグラフィーのような常法により測定す
る。次いで、24時間にわたる浸透流量を確認し、所望に
より定常状態の流量も確認する。浸透流速度は１〜10マ
イクログラム／cm2／時のオーダーである。
別法として、活性成分の浸透を、例えば対象の胸部、背
部、腕または耳の後部の無傷の皮膚に医薬組成物を適用
し、血液中の活性物質の量を測定することによる生体内
試験で追跡することもできる。
部、腕または耳の後部の無傷の皮膚に医薬組成物を適用
し、血液中の活性物質の量を測定することによる生体内
試験で追跡することもできる。
この発明の医薬組成物は、経口または静脈内投与の場合
の一般的指示と同様の指示に基づき使用することができ
る。投与される医薬活性物質の量は、医薬組成物の薬剤
放出特性、試験管内および生体内試験で観察される薬剤
浸透速度、活性物質の効力、皮膚接触領域の大きさ、ユ
ニットが付着している体の部分および必要な作用の持続
性によりそれぞれ変化する。この発明による医薬組成物
中の活性物質を無傷の皮膚に投与後の活性物質の血液濃
度と薬理活性物質の治療有効量の経口的または静脈内投
与後に認められる活性物質の血液濃度を比較する慣用的
な生物学的利用能試験により、医薬組成物の活性物質量
および領域等を定めることができる。
の一般的指示と同様の指示に基づき使用することができ
る。投与される医薬活性物質の量は、医薬組成物の薬剤
放出特性、試験管内および生体内試験で観察される薬剤
浸透速度、活性物質の効力、皮膚接触領域の大きさ、ユ
ニットが付着している体の部分および必要な作用の持続
性によりそれぞれ変化する。この発明による医薬組成物
中の活性物質を無傷の皮膚に投与後の活性物質の血液濃
度と薬理活性物質の治療有効量の経口的または静脈内投
与後に認められる活性物質の血液濃度を比較する慣用的
な生物学的利用能試験により、医薬組成物の活性物質量
および領域等を定めることができる。
一日用量の経口投与用薬剤を与える場合、この発明によ
る経皮性組成物に取り入れられる好適な薬剤の量の選択
は、初回通過効果、与えられた適用領域および与えられ
た時間内における当該マトリックスから皮膚を通して吸
収され得る薬剤量、および組成物を適用する時間を含め
た活性物質の薬物動力学的特性により異なる。すなわ
ち、高い初回通過効果を有する薬剤は、このような初回
通過効果を避けるため、経口一日用量と比べて経皮性組
成物中において比較的低量でなければならない。他方、
一般的にはマトリックス中の薬剤の最大約50％のみが３
日間で皮膚を通して放出される。
る経皮性組成物に取り入れられる好適な薬剤の量の選択
は、初回通過効果、与えられた適用領域および与えられ
た時間内における当該マトリックスから皮膚を通して吸
収され得る薬剤量、および組成物を適用する時間を含め
た活性物質の薬物動力学的特性により異なる。すなわ
ち、高い初回通過効果を有する薬剤は、このような初回
通過効果を避けるため、経口一日用量と比べて経皮性組
成物中において比較的低量でなければならない。他方、
一般的にはマトリックス中の薬剤の最大約50％のみが３
日間で皮膚を通して放出される。
一般にこの発明の医薬組成物は、例えば皮膚に対する薬
剤レザーバーの有効接触面積約１〜約50平方センチメー
トル、好ましくは約２〜20平方センチメートルを有し、
１〜７日間、好ましくは１〜３日間適用することを意図
するものである。
剤レザーバーの有効接触面積約１〜約50平方センチメー
トル、好ましくは約２〜20平方センチメートルを有し、
１〜７日間、好ましくは１〜３日間適用することを意図
するものである。
代表的な用量の例を以下に示す。
１）チザニジン リウマチ痛および筋痙攣の全身処置の場合、３日毎に１
回、約10cm2のパッチに20mgの用量で投与。
回、約10cm2のパッチに20mgの用量で投与。
２）ボピンドロール 高血圧症の処置の場合、各週１回連続３日間にわたり10
cm2のパッチに１〜10mgの用量で投与。
cm2のパッチに１〜10mgの用量で投与。
３）クレマスチン 例えば枯草熱のようなアレルギー性疾患の処置の場合、
３日毎に１回約10cm2のパッチに約１〜20mgの用量で投
与。
３日毎に１回約10cm2のパッチに約１〜20mgの用量で投
与。
４）ケトチフェン ぜん息の予防に３日毎に１回約10cm2のパッチに約１〜2
0mgの用量で投与。
0mgの用量で投与。
５）メチセルギド 片頭痛の予防および片頭痛の間隔をおいた処置の場合、
３日毎に１回、約10cm2のパッチに約１〜10mgの用量で
投与。
３日毎に１回、約10cm2のパッチに約１〜10mgの用量で
投与。
この発明の医薬組成物は、親水性薬剤レザーバーに適当
な薬理活性物質を分散または溶解させる常法にしたがい
製造される。
な薬理活性物質を分散または溶解させる常法にしたがい
製造される。
親水性ポリマーに対する薬理活性物質の重量比は非常に
広範囲で変化し得る。重量比は例えば薬剤レザーバー中
に薬理活性物質を過飽和させるのに充分なものであり得
る。一般に重量比は約1:10〜約1:1である。
広範囲で変化し得る。重量比は例えば薬剤レザーバー中
に薬理活性物質を過飽和させるのに充分なものであり得
る。一般に重量比は約1:10〜約1:1である。
例えばチザニジンの場合、用量は重量にして例えば10〜
40パーセント、例えば15〜30または20〜25パーセントで
ある。
40パーセント、例えば15〜30または20〜25パーセントで
ある。
薬剤レザーバーがそれ自体接着性でないならば、無傷の
皮膚に薬剤レザーバーを付着させるため、感圧接着剤を
用いてもよい。従来からのいずれの接着剤でも、例えば
ポリアクリレートを用いることができる。層を薬剤レザ
ーバーに適用してもよく、この層は約１〜約200ミクロ
ン、好ましくは10〜100ミクロンの厚さを有する。接着
層が充分薄いならば薬理物質もそれを浸透する。他方、
接着層を薬剤レザーバーの外部カバーの端部に適用する
こともでき、外部カバーは無傷の皮膚に接着して無傷の
皮膚と密接した薬剤レザーバーを包んでいる。
皮膚に薬剤レザーバーを付着させるため、感圧接着剤を
用いてもよい。従来からのいずれの接着剤でも、例えば
ポリアクリレートを用いることができる。層を薬剤レザ
ーバーに適用してもよく、この層は約１〜約200ミクロ
ン、好ましくは10〜100ミクロンの厚さを有する。接着
層が充分薄いならば薬理物質もそれを浸透する。他方、
接着層を薬剤レザーバーの外部カバーの端部に適用する
こともでき、外部カバーは無傷の皮膚に接着して無傷の
皮膚と密接した薬剤レザーバーを包んでいる。
薬剤レザーバーは、例えば接着性硬膏またはパッチの場
合の常法により製造され得る。ポリマーマトリックスで
ある場合、薬理活性物質を揮発性有機溶媒、例えばエタ
ノール、メチレンクロマイドまたはアセトンと、ポリマ
ーおよび他の添加剤からなる溶液に分散または溶解する
ことにより製造する。外部保護カバーに分散液または溶
液を拡散させることによりフィルムを形成する。湿った
フィルムは約0.05〜0.5ミリメートル、例えば0.1〜約0.
3ミリメートルの厚さを有し得る。フィルムを例えば室
温またはこれよりやや高温であって50℃以下の温度で放
置乾燥する。薬剤レザーバーを一連の層に積層し、最終
層に接着層を用いてもよい。
合の常法により製造され得る。ポリマーマトリックスで
ある場合、薬理活性物質を揮発性有機溶媒、例えばエタ
ノール、メチレンクロマイドまたはアセトンと、ポリマ
ーおよび他の添加剤からなる溶液に分散または溶解する
ことにより製造する。外部保護カバーに分散液または溶
液を拡散させることによりフィルムを形成する。湿った
フィルムは約0.05〜0.5ミリメートル、例えば0.1〜約0.
3ミリメートルの厚さを有し得る。フィルムを例えば室
温またはこれよりやや高温であって50℃以下の温度で放
置乾燥する。薬剤レザーバーを一連の層に積層し、最終
層に接着層を用いてもよい。
この発明の医薬組成物は、皮膚浸透性医薬組成物の場合
の常法で製造される。添付図面の第１図は、この発明に
よる代表的医薬組成物の層の概略横断面である。添付図
面の第２図は、例えば包帯または硬膏の形をした別の具
体例の概略横断面である。第１および２図には幾つかの
層ａ−ｄがあり、第２図には更に層ｅがある。層ａは例
えばポリエステル／アルミニウムラミネートホイルでで
きた医療用カバーである。層ｂは例えばアルミニウムホ
イルでできた閉塞性ホイルである。所望によりこれは無
くてもよい。層ｃは薬剤レザーバーの１〜10の層からで
きている。薬剤レザーバーは活性剤粒子の均質分散液ま
たは活性成分とポリマーマトリックスからなる溶液であ
る。層ｄは接着層であり得る。一具体例において（図示
していない）層ｄは層ａおよび層ｅの外部端部間まで延
びていてもよい。別法として層ｅを完全に省くこともで
きる。層ａは第２図における層ｂ〜ｄの周囲まで延び得
る。層ｅは接着層および被覆層ａの端部にくっついてい
る層からの保護剥離層である。
の常法で製造される。添付図面の第１図は、この発明に
よる代表的医薬組成物の層の概略横断面である。添付図
面の第２図は、例えば包帯または硬膏の形をした別の具
体例の概略横断面である。第１および２図には幾つかの
層ａ−ｄがあり、第２図には更に層ｅがある。層ａは例
えばポリエステル／アルミニウムラミネートホイルでで
きた医療用カバーである。層ｂは例えばアルミニウムホ
イルでできた閉塞性ホイルである。所望によりこれは無
くてもよい。層ｃは薬剤レザーバーの１〜10の層からで
きている。薬剤レザーバーは活性剤粒子の均質分散液ま
たは活性成分とポリマーマトリックスからなる溶液であ
る。層ｄは接着層であり得る。一具体例において（図示
していない）層ｄは層ａおよび層ｅの外部端部間まで延
びていてもよい。別法として層ｅを完全に省くこともで
きる。層ａは第２図における層ｂ〜ｄの周囲まで延び得
る。層ｅは接着層および被覆層ａの端部にくっついてい
る層からの保護剥離層である。
使用時保護層ｅを剥がし、このユニットを無傷の皮膚に
付着させる。
付着させる。
次の実施例において、温度はすべて摂氏であり未補正で
ある。量はすべて特記しない限り重量部である。
ある。量はすべて特記しない限り重量部である。
成分の詳細は、フィートラーによる「レキシコン・フォ
ー・ファーマジイ、コスメティック・アンド・アンクレ
ンツェンデ・ゲビーテ（Lexicon for Pharmazie,Kosm
etic and angrenzende Gebiete）第２版、カントー
ル・アウレンドルフ、西ドイツ国、または関連製品に示
されている。
ー・ファーマジイ、コスメティック・アンド・アンクレ
ンツェンデ・ゲビーテ（Lexicon for Pharmazie,Kosm
etic and angrenzende Gebiete）第２版、カントー
ル・アウレンドルフ、西ドイツ国、または関連製品に示
されている。
下記実施例において、用いられている用語の意味は次の
とおりになる： PAMアミンポリマーRL: オトラジト（EUDRACIT）RL100の語について前記したポ
リアクリレート／メタクリレートカチオン性ポリマー。
とおりになる： PAMアミンポリマーRL: オトラジト（EUDRACIT）RL100の語について前記したポ
リアクリレート／メタクリレートカチオン性ポリマー。
PAMアミンポリマーRS: オイトラジト（EUDRAGIT）RS100の語について前記した
ポリアクリレート／メタクリレートカチオン性ポリマ
ー。
ポリアクリレート／メタクリレートカチオン性ポリマ
ー。
PAMアミンポリマーE: オイトラジト（EUDRAGIT）E100の語について前記したポ
リメタクリレートカチオン性ポリマー。
リメタクリレートカチオン性ポリマー。
ポリオキシエチレン（10）オレイルエーテル： 前記ブリージ（BRIJ）97。
グリセリンポリエチレングリコール（35）リシンオレエ
ート： 前記クレモファー（Cremophor）EL。
ート： 前記クレモファー（Cremophor）EL。
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート：
前記トウィーン（Tween）80。
前記トウィーン（Tween）80。
ポリエチレン（７）グリコールグリセリルココエート：
前記セチオール（Cetiol）HE。
前記セチオール（Cetiol）HE。
アクリレート合成樹脂は、オランダ国デルフト・ナチオ
ナル・ヘミー・ツトフェン社から入手できる自己架橋ア
クリレート「ブランド・ドウロタック（Brand Durotac
k）280−2416」であり、溶媒として酢酸エチル57％、エ
タノール32％。ヘキサン９％、メタノール２％： 固体成分41％を含む淡黄色溶媒として得られる、粘度
（ブルックフィールド）＝2100〜6000ミリパスカル、可
塑性（ウイリアムズ）±3mm、密度0.94、引火点0.94。
ナル・ヘミー・ツトフェン社から入手できる自己架橋ア
クリレート「ブランド・ドウロタック（Brand Durotac
k）280−2416」であり、溶媒として酢酸エチル57％、エ
タノール32％。ヘキサン９％、メタノール２％： 固体成分41％を含む淡黄色溶媒として得られる、粘度
（ブルックフィールド）＝2100〜6000ミリパスカル、可
塑性（ウイリアムズ）±3mm、密度0.94、引火点0.94。
実施例Ａ 親水性ポリマーを含有する医薬組成物の製造。
組 成 薬理活性物質 20％ 親水性ポリマー 40％ 界面活性剤 40％ 親水性ポリマー1.2gを、１〜２時間撹拌しながらアセト
ンまたはエタノールまたは他の適当な揮発性有機溶媒に
溶かす。薬理活性物質0.6gおよび界面活性軟化剤1.2gを
加える。混合物を約５〜20分間高速撹拌器で激しく撹拌
すると、粘稠性の塊が得られる。
ンまたはエタノールまたは他の適当な揮発性有機溶媒に
溶かす。薬理活性物質0.6gおよび界面活性軟化剤1.2gを
加える。混合物を約５〜20分間高速撹拌器で激しく撹拌
すると、粘稠性の塊が得られる。
この塊を、常用の装置、例えばエキルセンフイルム装置
モデル411／150を用いてアルミニウム被覆ポリエステル
ホイル（厚さ23ミクロン）の表面上でフイルム状に伸展
する。塊を、18mm／秒の速度でホイル上に広げて、湿潤
時に厚さ0.2mmのフイルムを生成する。
モデル411／150を用いてアルミニウム被覆ポリエステル
ホイル（厚さ23ミクロン）の表面上でフイルム状に伸展
する。塊を、18mm／秒の速度でホイル上に広げて、湿潤
時に厚さ0.2mmのフイルムを生成する。
このフイルムを４〜６時間にわたって室温で放置乾燥す
る。生成する親水性ポリマー薬剤マトリックスは1cm2当
たり8.5mgの重さであり、1cm2当たり1.7mgの活性物質を
含有する。
る。生成する親水性ポリマー薬剤マトリックスは1cm2当
たり8.5mgの重さであり、1cm2当たり1.7mgの活性物質を
含有する。
次に、アクリレート接着剤［ローム ファルマ（Rohm
Pharma）7708／47］の別のフイルムを、同様にして薄層
（厚さ0.1mm）状の薬剤ポリマーマトリックス上に適用
する。
Pharma）7708／47］の別のフイルムを、同様にして薄層
（厚さ0.1mm）状の薬剤ポリマーマトリックス上に適用
する。
次いで、アルミニウムホイルを約10cm2の面積の小片に
切断する。
切断する。
特記しない限り、１フイルム層から薬剤マトリックスを
生成する。所望によりそれ以上の層を堆積してもよい。
生成する。所望によりそれ以上の層を堆積してもよい。
採取したばかりの無毛ラットの皮膚を通して活性物質の
放出を標準皮膚拡散試験による試験管内試験で測定す
る。ラット皮膚片をフランツ拡散箱に入れる［フラン
ツ、ジャーナル・オブ・インベスティゲイト・ダーマト
ロジー（J.Invest.Dermatol.）1975（64）191−195参
照］。レセプター相を継続して汲み出し、毎時間試料を
採取し、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用いて
活性物質の含有量を測定する。
放出を標準皮膚拡散試験による試験管内試験で測定す
る。ラット皮膚片をフランツ拡散箱に入れる［フラン
ツ、ジャーナル・オブ・インベスティゲイト・ダーマト
ロジー（J.Invest.Dermatol.）1975（64）191−195参
照］。レセプター相を継続して汲み出し、毎時間試料を
採取し、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用いて
活性物質の含有量を測定する。
この試験を24時間続行し、24時間にわたる浸透流量［以
後これを「流量（flux）と称する］および所望により３
〜10時間遅れた後の定常状態の流量を測定する。
後これを「流量（flux）と称する］および所望により３
〜10時間遅れた後の定常状態の流量を測定する。
製造例１ チザニジン組成物 チザニジン塩酸塩 20％ PAMアミンポリマーRL 40％ ポリオキシエチレン−10オレイルエーテル 40％ 上記組成により実施例Ａと同様に製造する。
ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量±＝0.0145mg／cm2／時 総浸透量±＝0.290mg／cm2、約21.46％ 硬膏において検出された残量、約47％ 製造例２ チザニン組成物 チザニジン塩酸塩 1.144g PAMアミンポリマーRL 1.928g ポリオキシエチレン−10オレイルエーテル 1.928g 上記組成により実施例Ａと同様に製造する。
活性物質を溶媒としてエタノール5gに溶かす。
伸展速度 6mm／秒。
湿潤フイルムの厚さ 0.25mm。
フイルム1cm2当たりの活性物質濃度 2.6mg。
接着性アルキレートフイルムは存在しない。
ラット皮膚における活性物質浸透率： 浸透流量＝8.5マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝16.2マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、2cm2の組成物小片を左わき下に適用し、
12、24および36時間後小片に残留しているチザニジン含
有量を測定する。
12、24および36時間後小片に残留しているチザニジン含
有量を測定する。
流量率＝5.1マイクログラム／cm2／時 製造例３ 溶媒としてエタノールの代わりにメチレンクロライドを
用い、製造例２と同様に製造する。
用い、製造例２と同様に製造する。
組成： チザニジン塩酸塩 1.144g PAMアミンポリマーRL 1.928g ポリオキシエチレン−10オレイルエーテル 1.628g トリアセチン（Tricaetin）（1,2,3） 0.250g ラット皮膚における浸透率： 浸透流量 10.4マイクログラム／cm2／時 臨床試験では、製造例２と同様に2cm2の小片を用いた。
浸透流量 4.9マイクログラム／cm2／時 製造例４ チザニジン医薬組成物 製造例２と同様に製造する。
伸展速度＝18mm／秒 湿潤フイルムの厚さ:0.2mm 活性物質濃度:1.7mg／cm2 アクリレートフイルム接着層を実施例Ａと同様に適用す
る。
る。
ラット皮膚における浸透率。
浸透量＝14.5マイクログラム／cm2／時 定常状態流量＝30.8マイクログラム／cm2／時 製造例５ チザニジン医薬組成物 製造例２における界面活性剤の代わりに等量の ｉ）ポリエチレングリコール300 ii）グリセリンポリエチレングリコール−（35）リシン
オレエート iii）ポリオキシエチレン−（20）ソルビタンモノオレ
エート iv）アゾーン（azone） および／または PAMアミンポリマーRLを、PAMアミンポリマーRSまたはPM
アミンポリマーＥと置き換える。
オレエート iii）ポリオキシエチレン−（20）ソルビタンモノオレ
エート iv）アゾーン（azone） および／または PAMアミンポリマーRLを、PAMアミンポリマーRSまたはPM
アミンポリマーＥと置き換える。
製造例６〜８ クレマスチン医薬組成物 次の組成物を製造例２と同様にして製造する。
製造例９〜12 ボピンドロール医薬組成物 製造例２と同様にして次の組成物を製造する。
製造例13〜16 ケトチフエン医薬組成物 製造例２と同様にして、次の組成物を製造する。
実施例Ｂ 実施例Ａと同様の方法でアクリレート接着層を用いずに
医薬組成物を製造する。薬剤マトリックスはエラストマ
ーを基礎とする。
医薬組成物を製造する。薬剤マトリックスはエラストマ
ーを基礎とする。
B1 B2 重量（ｇ／m2） 80 79 チザニジン塩酸塩 （mg／10cm2） 15.00 14.81 チザニジン遊離塩基 17.16 16.95 アクリレート合成樹脂 （重量部） 50 50 PAMアミンポリマーRL （重量部） 50 − PMアミンポリマーＥ （重量部） 50 ポリエチレングリコール 400 ２％ ２％ 試験管内試験における活性物質放出量（mg／10cm2） 第２時間後 14.36 19.48 第４時間後 15.78 22.22 第８時間後 17.33 24.03 第24時間後 22.57 28.98 実施例Ｃ 溶液からのボピンドールの浸透 次の組成の溶液を調合し、浸透率を調べる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｅ 7433−4Ｃ Ｎ 7433−4Ｃ (72)発明者 シユランク、ヘンリエツテ スイス国ツエ−ハ−−4125リーヘン、ルド ルフ‐バツケルナーゲルストラツセ 121 番 (72)発明者 ホフマン、ハンス‐ライナー ドイツ連邦共和国デー‐5450ノイビート 22、ブルゴフストラツセ 113番 (56)参考文献 特開 昭59−25320（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−181007（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】カチオン性官能基を含む親水性アクリレー
トポリマーからなるレザーバーに活性物質としてボピン
ドロール、チザニジン、クレマスチン、ケトチフエンま
たはメチセルギドを含有することを特徴とする、薬理活
性物質の経皮性全身投与用医薬組成物。 - 【請求項２】ポリマーがポリアクリレートである、請求
の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】ポリマーがアクリレート／メタクリレート
ポリマーである、請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】ポリマーがトリメチルアミノエチルエステ
ル基を含む、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載
の組成物。 - 【請求項５】ａ）被覆層、ｃ）ポリマーマトリックス中
に活性物質の均質分散液または活性物質の溶液を含む１
〜10層からなる医薬レザーバー層およびｄ）接着層を有
し、層ａ）およびｄ）間に医薬レザーバー層ｃ）が存在
して成り、かつ前記医薬レザーバー層を構成するポリマ
ーマトリックスがカチオン性官能基を含む親水性アクリ
レートポリマーから成り、活性物質がボピンドロール、
チザニジン、クレマスチン、ケトチフエンまたはメチセ
ルギドから選ばれたものである接着性絆創膏またはパッ
チ。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH100884 | 1984-03-01 | ||
| CH1753/84-0 | 1984-04-06 | ||
| CH1008/84-0 | 1984-04-06 | ||
| CH175384 | 1984-04-06 | ||
| PCT/EP1985/000061 WO1985003878A1 (en) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | Pharmaceutical compositions |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6029512A Division JP2540019B2 (ja) | 1984-03-01 | 1994-02-28 | 医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61501324A JPS61501324A (ja) | 1986-07-03 |
| JPH0667835B2 true JPH0667835B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=25686369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60501194A Expired - Lifetime JPH0667835B2 (ja) | 1984-03-01 | 1985-02-21 | 医薬組成物 |
| JP6029512A Expired - Lifetime JP2540019B2 (ja) | 1984-03-01 | 1994-02-28 | 医薬組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6029512A Expired - Lifetime JP2540019B2 (ja) | 1984-03-01 | 1994-02-28 | 医薬組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0315218B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0667835B2 (ja) |
| KR (1) | KR920010392B1 (ja) |
| AT (3) | ATE89750T1 (ja) |
| AU (2) | AU578275B2 (ja) |
| CA (1) | CA1257837A (ja) |
| DE (4) | DE3587698T2 (ja) |
| DK (2) | DK175774B1 (ja) |
| GR (1) | GR850507B (ja) |
| HK (2) | HK157896A (ja) |
| HU (1) | HU197847B (ja) |
| IE (2) | IE61754B1 (ja) |
| IL (1) | IL74446A (ja) |
| MY (1) | MY101919A (ja) |
| NZ (1) | NZ211248A (ja) |
| PH (1) | PH24392A (ja) |
| PT (1) | PT80033B (ja) |
| WO (1) | WO1985003878A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197847B (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating |
| US4713243A (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
| NL8701335A (nl) * | 1986-06-21 | 1988-01-18 | Sandoz Ag | Orale farmaceutische preparaten. |
| DE3643987A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-23 | Lohmann Therapie Syst Lts | Basische, wirkstoffdurchlaessige haftklebende polymermasse, insbesondere zum einsatz mit basischen wirkstoffen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
| DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| DE4116912A1 (de) * | 1991-05-18 | 1992-11-26 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ergolin-derivate |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| JPH11511731A (ja) * | 1995-02-10 | 1999-10-12 | ノエ・クリスチアン | 粒状薬剤 |
| US6165988A (en) * | 1995-02-10 | 2000-12-26 | Christian Noe | Medicament in particulate form |
| US7150881B2 (en) | 1997-06-26 | 2006-12-19 | Mylan Technologies, Inc. | Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs |
| DE19950066A1 (de) * | 1999-10-16 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut |
| CA2361552C (en) | 1999-12-14 | 2010-06-01 | Hideakira Yokoyama | Drug for alleviating migraine |
| DE10011447A1 (de) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Dispersion mit nichtionischem Emulgator |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| CN102413821A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-04-11 | 久光制药株式会社 | 经皮吸收型制剂 |
| KR101690765B1 (ko) * | 2015-04-17 | 2016-12-28 | 동아제약 주식회사 | 항진균성 활성물질을 포함하는 경피 제제 |
| WO2017037812A1 (ja) * | 2015-08-29 | 2017-03-09 | 株式会社メドレックス | 酸捕捉剤を含有する貼付製剤 |
| JPWO2018199018A1 (ja) * | 2017-04-26 | 2020-03-12 | ニプロ株式会社 | 経皮吸収型製剤およびその製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57181007A (en) * | 1981-04-06 | 1982-11-08 | Sandoz Ag | Local drug composition |
| JPS5925320A (ja) * | 1982-08-02 | 1984-02-09 | Watanabe Yakuhin Kogyo Kk | 薬物投与用貼付剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| EP0082880B1 (en) * | 1981-07-08 | 1986-06-11 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing propranolol |
| CH653550A5 (de) * | 1981-10-20 | 1986-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich. |
| HU197847B (en) * | 1984-03-01 | 1989-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating |
-
1985
- 1985-02-21 HU HU851480A patent/HU197847B/hu unknown
- 1985-02-21 WO PCT/EP1985/000061 patent/WO1985003878A1/en unknown
- 1985-02-21 JP JP60501194A patent/JPH0667835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-21 KR KR1019850700276A patent/KR920010392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 AU AU40650/85A patent/AU578275B2/en not_active Expired
- 1985-02-22 EP EP88119741A patent/EP0315218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE88119741T patent/DE3587698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 EP EP88119742A patent/EP0315219B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE85810072T patent/DE3587358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 AT AT85810072T patent/ATE89750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-22 EP EP85810072A patent/EP0155229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE8888119742T patent/DE3587048T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-22 DE DE3587794T patent/DE3587794T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-26 IL IL74446A patent/IL74446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 NZ NZ211248A patent/NZ211248A/xx unknown
- 1985-02-27 GR GR850507A patent/GR850507B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 IE IE49385A patent/IE61754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 IE IE940083A patent/IE81316B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 CA CA000475441A patent/CA1257837A/en not_active Expired
- 1985-02-28 PH PH31924A patent/PH24392A/en unknown
- 1985-02-28 PT PT80033A patent/PT80033B/pt unknown
- 1985-10-31 DK DK198505029A patent/DK175774B1/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-25 DK DK324687A patent/DK164257C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 MY MYPI87002225A patent/MY101919A/en unknown
-
1988
- 1988-05-25 AU AU16626/88A patent/AU607496B2/en not_active Expired
- 1988-11-26 AT AT88119741T patent/ATE98876T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-26 AT AT88119735T patent/ATE103819T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-28 JP JP6029512A patent/JP2540019B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-22 HK HK157896A patent/HK157896A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 HK HK220096A patent/HK220096A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57181007A (en) * | 1981-04-06 | 1982-11-08 | Sandoz Ag | Local drug composition |
| JPS5925320A (ja) * | 1982-08-02 | 1984-02-09 | Watanabe Yakuhin Kogyo Kk | 薬物投与用貼付剤 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5364628A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2540019B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US7718188B2 (en) | Transdermal patch for external use comprising fentanyl | |
| PL188205B1 (pl) | Preparat w formie przylepca do stosowania przezskórnego zawierający fentanyl | |
| EP1503743B1 (en) | Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised | |
| ZA200506056B (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia | |
| AU714942B2 (en) | Transdermally administered dextromethorphan as antitussive agent | |
| EP1333817B1 (en) | Film for active ingredients dermal and transdermal administration | |
| WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
| WO2004024155A1 (ja) | 貼付剤 | |
| Kharia et al. | Overview of Transdermal Medicated Patches with its research updates in preceding years | |
| US20050100589A1 (en) | Transdermal administration of ace inhibitors | |
| DK175982B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel | |
| DK175236B1 (da) | Farmaceutisk præparat | |
| EP0315217B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |