JPS60126270A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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- JPS60126270A JPS60126270A JP58235863A JP23586383A JPS60126270A JP S60126270 A JPS60126270 A JP S60126270A JP 58235863 A JP58235863 A JP 58235863A JP 23586383 A JP23586383 A JP 23586383A JP S60126270 A JPS60126270 A JP S60126270A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。
する。
本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式ｆｉ＋で表わされる。
物であって、下記一般式ｆｉ＋で表わされる。
、−Ｒ”
〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ２
は低級アルキル基又は基−Ｃ−Ｒ３を示す。
は低級アルキル基又は基−Ｃ−Ｒ３を示す。
Ｒ３は低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェノキシ基、フェニル低級アル（Ｒ’及び
Ｒ５は、同−又は異なって水素原子又は低錫アルホＪし
茎ル云す）九示ナーＹＬ号階妥百工Ｖ／寸硫黄原子を示
す。但しＲ１が水素原子を示し、Ｒ２がＸ 基−と−Ｒ３を示す場合、Ｘが酸素原子であり且つＲ３
が低級アルキル基であってはならない。〕上記一般式（
］）で表わされる本発明化合物は、心筋の収縮を増加さ
せる作用（陽性変力作用）及び冠血流増加作用を有し、
例えばうつ面性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として有用である。殊に本発明の化合物は、心拍数を
増加させないか又はその増加の程度が僅かであるという
特徴を有している。また本発明の化合物は、降圧作用を
有し、降圧剤としても有用である。さらに本発明の化合
物は、上記薬理作用の持続時間が長く、毒性が極めて低
いという特性を有するものである。
コキシ基、フェノキシ基、フェニル低級アル（Ｒ’及び
Ｒ５は、同−又は異なって水素原子又は低錫アルホＪし
茎ル云す）九示ナーＹＬ号階妥百工Ｖ／寸硫黄原子を示
す。但しＲ１が水素原子を示し、Ｒ２がＸ 基−と−Ｒ３を示す場合、Ｘが酸素原子であり且つＲ３
が低級アルキル基であってはならない。〕上記一般式（
］）で表わされる本発明化合物は、心筋の収縮を増加さ
せる作用（陽性変力作用）及び冠血流増加作用を有し、
例えばうつ面性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として有用である。殊に本発明の化合物は、心拍数を
増加させないか又はその増加の程度が僅かであるという
特徴を有している。また本発明の化合物は、降圧作用を
有し、降圧剤としても有用である。さらに本発明の化合
物は、上記薬理作用の持続時間が長く、毒性が極めて低
いという特性を有するものである。
上記一般式ｉｌｌにおいて示される各基は、より具体的
には夫々次の通りである。
には夫々次の通りである。
低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル。
イソプロピル、ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル。
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
状のアルキル基を例示できる。
状のアルキル基を例示できる。
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を例示で
きる。
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を例示で
きる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポ牛シ、インプロポキシ、ブトキシ。
ポ牛シ、インプロポキシ、ブトキシ。
ｔｅｒｔ−７’トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基
を例示できる。
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基
を例示できる。
フェニル低級アルコキシ基としては、フェニルメトキシ
、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−
フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１，１−
ジメチル−２−フェニルエトキシ、５−フェニルペンチ
ルオキシ、６−フエニルヘキジルオキシ、２−メチル−
３−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数
が１〜６の直鎮又は分枝状のアルコキシ基であるフェニ
ルアルコキシ基を例示できる。
、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−
フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１，１−
ジメチル−２−フェニルエトキシ、５−フェニルペンチ
ルオキシ、６−フエニルヘキジルオキシ、２−メチル−
３−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数
が１〜６の直鎮又は分枝状のアルコキシ基であるフェニ
ルアルコキシ基を例示できる。
低級アルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ、アリ
ルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、
１−メチルアリルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−
へキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎮又は分枝状
のアルケニル基を例示できる。
ルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、
１−メチルアリルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−
へキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎮又は分枝状
のアルケニル基を例示できる。
本発明のカルボスチリル誘導体は、柚々の方法により合
成可能であるが、例えば下記反応行程式−１〜６に示す
方法に従い製造される。
成可能であるが、例えば下記反応行程式−１〜６に示す
方法に従い製造される。
〔反応行程式−１〕
＋２１ ｉｌ＋
〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｘｌはハロゲン原子
を示す。〕 公知の一般式（２）の化合物と公知の一般式（３）の化
合物との反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下にて行なわれる。用いられる塩基性化合物と
しては、例えばトリエチルアミン。
を示す。〕 公知の一般式（２）の化合物と公知の一般式（３）の化
合物との反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下にて行なわれる。用いられる塩基性化合物と
しては、例えばトリエチルアミン。
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン。
Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４、
８、０）ノ土ンー５ （ＤＢＮ）、１．５−ジアザヒン
ク０ ［：５ 、４ 、 ＯＪ ランチセン−５（ＤＢ
Ｕ）。
８、０）ノ土ンー５ （ＤＢＮ）、１．５−ジアザヒン
ク０ ［：５ 、４ 、 ＯＪ ランチセン−５（ＤＢ
Ｕ）。
■、４−ジアザビシクロＣ２、２、２）オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有基塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等を挙げることができる。これらの塩基性化合物
は、化合物（２）に対して少くとも等モル量、通常は等
モル−８倍モル量使用される。また用いられる溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等ノハロケン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン。
ＢＣＯ）等の有基塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等を挙げることができる。これらの塩基性化合物
は、化合物（２）に対して少くとも等モル量、通常は等
モル−８倍モル量使用される。また用いられる溶媒とし
ては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等ノハロケン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン。
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、 Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、メタ
ノール、エタノール。
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、 Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、メタ
ノール、エタノール。
プロパツール、ブタノール、８−メトキシ−ブタノール
、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、ピリジン、アセトン等が挙げられる。化合物（２）
と化合物（３）との使用割合としては特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル霊程度、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は、通常−２０〜１８０
℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、一般に５
分〜８０時間程度で反応は終了する。
、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、ピリジン、アセトン等が挙げられる。化合物（２）
と化合物（３）との使用割合としては特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル霊程度、好ましくは等モル−５倍
モル量用いるのがよい。該反応は、通常−２０〜１８０
℃程度、好ましくは０〜１５０℃にて行われ、一般に５
分〜８０時間程度で反応は終了する。
〔反応行程式−２〕
（２ａ） （ｌａ）
〔式中Ｒ６は低級アルキル基、Ｘ２はハロゲン原子を示
す。〕 式（２ａ）の化合物に二硫化炭素及び一般式（４）の化
合物を作用させる反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩
基性化合物の存在下にて行なわれる。塩基性化合物とし
ては、前記反応行程式−１の反応で用いられる塩基性化
合物と同様のものを使用でき、その使用量としては化合
物（２ａ）に対して少くとも等モル量、好ましくは等モ
ル−１，５倍モルとするのがよい。また用いられる溶媒
も、前記反応行程式−１の反応に用いられる溶媒と同様
の溶媒を使用できる。該反応を行なうに当っては、まず
化合物（２ａ）に二硫化炭素を作用させ、次いで化合物
（４）を作用させてもよいし、化合物（２ａ）に二硫化
炭素と化合物（４）とを同時に作用させてもよい。二硫
化炭素及び化合物（４）の使用量としては、それぞれ化
金物（２ａ）に対して通常少くとも等モル量、好ましく
は等モル−１，５倍モル景とするのがよい。反応温度と
しては、通常−２０〜１５０℃、好ましくはＯ〜１００
℃とするのがよく、一般に該反応は３０分〜５時間程
度で終了する。
す。〕 式（２ａ）の化合物に二硫化炭素及び一般式（４）の化
合物を作用させる反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩
基性化合物の存在下にて行なわれる。塩基性化合物とし
ては、前記反応行程式−１の反応で用いられる塩基性化
合物と同様のものを使用でき、その使用量としては化合
物（２ａ）に対して少くとも等モル量、好ましくは等モ
ル−１，５倍モルとするのがよい。また用いられる溶媒
も、前記反応行程式−１の反応に用いられる溶媒と同様
の溶媒を使用できる。該反応を行なうに当っては、まず
化合物（２ａ）に二硫化炭素を作用させ、次いで化合物
（４）を作用させてもよいし、化合物（２ａ）に二硫化
炭素と化合物（４）とを同時に作用させてもよい。二硫
化炭素及び化合物（４）の使用量としては、それぞれ化
金物（２ａ）に対して通常少くとも等モル量、好ましく
は等モル−１，５倍モル景とするのがよい。反応温度と
しては、通常−２０〜１５０℃、好ましくはＯ〜１００
℃とするのがよく、一般に該反応は３０分〜５時間程
度で終了する。
〔反応行程式−８〕
１
（ｚａ） （ｔｂ）
〔式中Ｒ７は低級アルキル基を示す。〕式（２ａ）の化
合物と一般式（５）の化合物の反応は、塩基性化合物の
存在下又は非存在下適当な溶媒中にて行なわれる。ここ
で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応
行程式−１の反応において使用される溶媒及び塩基性化
合物をいずれも使用することができる。塩基性化合物の
使用量としては、化合物（２ａ）に対して少くとも等モ
ル量、好ましくは等モル−１，５倍モル爪とするのがよ
い。
合物と一般式（５）の化合物の反応は、塩基性化合物の
存在下又は非存在下適当な溶媒中にて行なわれる。ここ
で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応
行程式−１の反応において使用される溶媒及び塩基性化
合物をいずれも使用することができる。塩基性化合物の
使用量としては、化合物（２ａ）に対して少くとも等モ
ル量、好ましくは等モル−１，５倍モル爪とするのがよ
い。
化合物（２ａ）に対する化合物（５）の使用量としては
、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃付近にて好適に進行し、通常８０分
〜５時間程度にて反応は終了する。
、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル
量とするのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ま
しくは０〜１００℃付近にて好適に進行し、通常８０分
〜５時間程度にて反応は終了する。
〔反応行程式−４〕
？
（２ａ） （ＩＣ）
〔式中Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示
す、〕 式（２ａ）の化合物と一般式（６）の化合物との反応は
、酸触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。用いら
れる溶媒としては、反応行程式−１の反応において使用
される溶媒のほかに、酢酸、水等が挙げられる。これら
の溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上混合して用い
てもよい。化合物（２ａ）に対する化合物（６）の使用
量としては、通常等モル〜・１０倍モル、好ましくは等
モル−５倍モル量とするのがよい。使用される酸触媒と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有
機酸を例示でき、これら酸触媒は通常の触媒量にて用い
られる。
す、〕 式（２ａ）の化合物と一般式（６）の化合物との反応は
、酸触媒の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。用いら
れる溶媒としては、反応行程式−１の反応において使用
される溶媒のほかに、酢酸、水等が挙げられる。これら
の溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上混合して用い
てもよい。化合物（２ａ）に対する化合物（６）の使用
量としては、通常等モル〜・１０倍モル、好ましくは等
モル−５倍モル量とするのがよい。使用される酸触媒と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有
機酸を例示でき、これら酸触媒は通常の触媒量にて用い
られる。
該反応は、通常θ〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
にて行なわれ、通常１０分〜５時間程度にて終了する。
にて行なわれ、通常１０分〜５時間程度にて終了する。
〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。ｘ３及びＸ４は）１
０ゲン原子を示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、化合物（８）を化合物（７）薯こ対して通常中なく
とも等モル量、ｄましくは大過剰量用い、また溶媒とし
て反応行程式−１の反応において用いられる溶媒及び水
から選ばれる少くとも１種の溶媒を用いる以外は、反応
行程式−１における反応と同様の条件下に行なうことが
できる。
０ゲン原子を示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、化合物（８）を化合物（７）薯こ対して通常中なく
とも等モル量、ｄましくは大過剰量用い、また溶媒とし
て反応行程式−１の反応において用いられる溶媒及び水
から選ばれる少くとも１種の溶媒を用いる以外は、反応
行程式−１における反応と同様の条件下に行なうことが
できる。
一般式（９）の化合物の環化反応は、一般にフリーデル
−クラフッ反応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒
中又は無溶媒中ルイス酸の存在下に行なわれる。この際
使用される溶媒としてはこの種の反応に通常使用される
ものが有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニトロベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン等が例示さ
れる。
−クラフッ反応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒
中又は無溶媒中ルイス酸の存在下に行なわれる。この際
使用される溶媒としてはこの種の反応に通常使用される
ものが有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニトロベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン等が例示さ
れる。
更にルイス酸も従来使用されているものが好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化
錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用され得る
。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常化
合物（９）に対して２〜６倍モル程度、好ましくは８〜
４倍モル程度が用いられる。反応温度は適宜選択される
が通常２０〜２５０℃程度、好ましくは４０〜２００
’Ｃ程度とするのがよい。該反応の反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概にはＢ゛えないが、通
常０．５〜６時間時間区て反応は終了する。また無溶媒
下に反応を行なう場合、例えば塩化カリウム。
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化
錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用され得る
。ルイス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常化
合物（９）に対して２〜６倍モル程度、好ましくは８〜
４倍モル程度が用いられる。反応温度は適宜選択される
が通常２０〜２５０℃程度、好ましくは４０〜２００
’Ｃ程度とするのがよい。該反応の反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概にはＢ゛えないが、通
常０．５〜６時間時間区て反応は終了する。また無溶媒
下に反応を行なう場合、例えば塩化カリウム。
塩化ナトリウム等の無機塩を反応系内に存在させると反
応は有利に進行する。
応は有利に進行する。
〔反応行程式−６Ｊ
■
（１ｆ）
〔式中Ｒ６及びＸ２は前記に同じ。Ｒ８及びＲ９は低級
アルキル基を示す。〕 一般式ｒ１ｄ）の化合物のアシル化は、通常のアシル化
剤を用いて行なわれる。アシル化剤としては、例えばア
セチルクロライド、プロピオニルクロライド等の低級ア
ルカノイルハライド、酢酸、プロピオン酸等の低級アル
カン酸、無水酢撃等の低級アルカン酸無水物等が挙げら
れる。アシル化剤として低級アルカノイルハライドを用
いる場合には、前記反応行程式−１に詔ける反応と同様
の反応条件下に上記アシル化を行ない得る。またアシル
化剤として低級アルカン酸無水物を用いる場合には、該
アシル化は塩基性化合物の存在下に行なうのがよい。用
いられる塩基性化合物としては、例えば金属ナトリウム
、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピ
ペリジン等の芳香族アミン化合物等が挙げられる、該反
応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行するが、通
常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げ
られる。アシル化剤は化合物（１ｄ）に対して少なくと
も等モル用いられるが、一般には等モル−大過剰皿用い
るのがよい、また該反応は０〜１５０℃で進行するが、
一般には０〜８０℃で行なうのがよい。反応時間は、０
．５〜１０時間程時間路了する。またアシル化剤として
低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱水剤とし
て硫酸、塩酸等の鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類
を添加し、好ましくは５０〜１２０℃に反応温度を維持
することによりアシル化反応は有利に進行する。
アルキル基を示す。〕 一般式ｒ１ｄ）の化合物のアシル化は、通常のアシル化
剤を用いて行なわれる。アシル化剤としては、例えばア
セチルクロライド、プロピオニルクロライド等の低級ア
ルカノイルハライド、酢酸、プロピオン酸等の低級アル
カン酸、無水酢撃等の低級アルカン酸無水物等が挙げら
れる。アシル化剤として低級アルカノイルハライドを用
いる場合には、前記反応行程式−１に詔ける反応と同様
の反応条件下に上記アシル化を行ない得る。またアシル
化剤として低級アルカン酸無水物を用いる場合には、該
アシル化は塩基性化合物の存在下に行なうのがよい。用
いられる塩基性化合物としては、例えば金属ナトリウム
、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピ
ペリジン等の芳香族アミン化合物等が挙げられる、該反
応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行するが、通
常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げ
られる。アシル化剤は化合物（１ｄ）に対して少なくと
も等モル用いられるが、一般には等モル−大過剰皿用い
るのがよい、また該反応は０〜１５０℃で進行するが、
一般には０〜８０℃で行なうのがよい。反応時間は、０
．５〜１０時間程時間路了する。またアシル化剤として
低級アルカン酸を使用する場合、反応系内に脱水剤とし
て硫酸、塩酸等の鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸類
を添加し、好ましくは５０〜１２０℃に反応温度を維持
することによりアシル化反応は有利に進行する。
一般式（１６１の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒
中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、インプロパ
ツール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、これらの混合溶媒等を挙げる
ことができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸等の鉱酸類を、また塩基性化合物としては例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。
中酸又は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。溶媒と
しては例えば水、メタノール、エタノール、インプロパ
ツール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、これらの混合溶媒等を挙げる
ことができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸等の鉱酸類を、また塩基性化合物としては例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物等をそれぞれ挙げることができる。
該反応は通常室温〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０
℃にて好適に進行し、一般に１〜１５時間程時間路了す
る。
℃にて好適に進行し、一般に１〜１５時間程時間路了す
る。
一般式（１ｄ）の化合物と一般式（４）の化合物との反
応は、前記反応行程式−１における一般式（２）の化合
物と一般式（３）の化合物との反応と同様の条件下に行
なうことができる。
応は、前記反応行程式−１における一般式（２）の化合
物と一般式（３）の化合物との反応と同様の条件下に行
なうことができる。
本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。核酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容
易に酸付加塩とすることができる。核酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブＷｊ層ク
ロマトグラフィー等を例示できる。
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブＷｊ層ク
ロマトグラフィー等を例示できる。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノーノペプロパ
ノール、単シロップ、ブドウ粘液、デンプン液、ゼラチ
ン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの
吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤
、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。火剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナランカン
テンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形
するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化インステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な爪
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを上記製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色剤
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤中に含有せしめてもよい。
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノーノペプロパ
ノール、単シロップ、ブドウ粘液、デンプン液、ゼラチ
ン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン
などの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、
カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ
リセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの
吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤
、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。火剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナランカン
テンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形
するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化インステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な爪
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを上記製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色剤
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤中に含有せしめてもよい。
本発明の製剤中に含有されるべき一般式ｆｌ＋の化合物
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０重息％、好ましくは１〜８０重爪％で
ある。
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０重息％、好ましくは１〜８０重爪％で
ある。
本発明の製剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種製
剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、反日、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブ
ドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投
与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、反日、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
本発明の製剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他
の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重ＩＫｙ当り約０．１〜ｘｏｍｙとするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を２〜２００ ｍｆ金含有
しめるのがよい。
の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重ＩＫｙ当り約０．１〜ｘｏｍｙとするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を２〜２００ ｍｆ金含有
しめるのがよい。
以下に参考例及び実施例を挙げる。
参考例１
炭酸カリウム６．７ ｆ？のアセトン２０ｍ１及び水２
０ｍ１の混合溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチルアセトア
ニリド４．Ｏｙを加え、氷冷下３−ブロムプロピオニル
クロライドを徐々に滴下する。滴下後同温度で８０分撹
拌する。反応液を水に注ぎ、析出品を枦取、水洗、乾燥
して４−ＣＢ−ブロムプロピオニルアミノ）−Ｎ−メチ
ルアセトアニリド６．２Ｂｙを得る。
０ｍ１の混合溶液に、４−アミノ−Ｎ−メチルアセトア
ニリド４．Ｏｙを加え、氷冷下３−ブロムプロピオニル
クロライドを徐々に滴下する。滴下後同温度で８０分撹
拌する。反応液を水に注ぎ、析出品を枦取、水洗、乾燥
して４−ＣＢ−ブロムプロピオニルアミノ）−Ｎ−メチ
ルアセトアニリド６．２Ｂｙを得る。
実施例１
６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１ｙをベ
ンゼン２０ ｍｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミ
ルクロリド０，８６ｍ１のベンゼン１０ｍ１溶液を室温
にて滴下する。５０℃にて８時間反応後、トリエチルア
ミン０．８６ｍＡ！を加え、さらに５時間５０〜６０℃
で反応する。反応終了後、ベンゼンを減圧留去し、残渣
に水を加え、析出晶をＰ取、水洗する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１）にて精製後、メタノール−ジエチル
エーテルにより再結晶して６−（８，８−ジメチルウレ
イド）−Ｂ、４−ジヒドロカルボスチリル０．６ｙを得
る。
ンゼン２０ ｍｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミ
ルクロリド０，８６ｍ１のベンゼン１０ｍ１溶液を室温
にて滴下する。５０℃にて８時間反応後、トリエチルア
ミン０．８６ｍＡ！を加え、さらに５時間５０〜６０℃
で反応する。反応終了後、ベンゼンを減圧留去し、残渣
に水を加え、析出晶をＰ取、水洗する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１）にて精製後、メタノール−ジエチル
エーテルにより再結晶して６−（８，８−ジメチルウレ
イド）−Ｂ、４−ジヒドロカルボスチリル０．６ｙを得
る。
ｍｐ １８１−１８８℃
無色プリズム状晶
元素分析（Ｃ１□Ｈ□５Ｎ３０□として）Ｃ（％） Ｈ
（％） Ｎ（％） 計算値 ６１．７９ ５．１９ １８．０１実測値 ６
１．５７ ５．１１ １７．８８実施例２ 炭酸カリウム１２８ｙの水ａ ｏ ｏ ｍ７及びアセト
ン８００ ｍｌの混合溶液に６−アミノ−８，４−ジヒ
ドロカルボスチリル６０ｙを加える。さらに水冷撹拌下
、クロル炭酸エチル４６ ｍｌを徐々に滴下する。
（％） Ｎ（％） 計算値 ６１．７９ ５．１９ １８．０１実測値 ６
１．５７ ５．１１ １７．８８実施例２ 炭酸カリウム１２８ｙの水ａ ｏ ｏ ｍ７及びアセト
ン８００ ｍｌの混合溶液に６−アミノ−８，４−ジヒ
ドロカルボスチリル６０ｙを加える。さらに水冷撹拌下
、クロル炭酸エチル４６ ｍｌを徐々に滴下する。
滴下後、同温度で８０分撹拌する。反応後、反応液を水
に注ぎ、析出晶をＰ取、水洗、つづいてジエチルエーテ
ルで洗浄する。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製後、エタノールより再結晶して６８．５ ｙ
の６−エトキシカルボニルアミノー３．４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得る。
に注ぎ、析出晶をＰ取、水洗、つづいてジエチルエーテ
ルで洗浄する。乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製後、エタノールより再結晶して６８．５ ｙ
の６−エトキシカルボニルアミノー３．４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得る。
ｍｐ １９Ｂ−１９４℃
無色プリズム状晶
元素分析（Ｃ□２ Ｎ１４０３ Ｎ２として）Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６１．５８ ６．０２ １１．９６実測値 ６
１．７０ ６．００ １２．０８適当な出発原料を用い
、実施例１及び２と同様にして表−１の化合物を得る。
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６１．５８ ６．０２ １１．９６実測値 ６
１．７０ ６．００ １２．０８適当な出発原料を用い
、実施例１及び２と同様にして表−１の化合物を得る。
表−１
実施例１５
塩化アルミニウムＬ’１４ｙ、塩化カリウム１７．４２
及び塩化ナトリウム１７．４ｙを１８０〜１９０℃にて
溶解し、これに４−（３−ブロムプロピオニルアミン）
−Ｎ−メチルアセトアニリド８９ｐを加える。２時間同
温度にて反応後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて
抽出する。水洗、乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム：酢酸エチル−１：５）で精製後、インプ
ロパツールより再結晶して６．（Ｎ−メチル−Ｎ−アセ
チルアミノ）−８，４−ジヒドロカルボスチリル８２を
得る。
及び塩化ナトリウム１７．４ｙを１８０〜１９０℃にて
溶解し、これに４−（３−ブロムプロピオニルアミン）
−Ｎ−メチルアセトアニリド８９ｐを加える。２時間同
温度にて反応後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて
抽出する。水洗、乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム：酢酸エチル−１：５）で精製後、インプ
ロパツールより再結晶して６．（Ｎ−メチル−Ｎ−アセ
チルアミノ）−８，４−ジヒドロカルボスチリル８２を
得る。
ｍｐ２１９−２２０℃
無色プリズム状晶
元素分析” １２ ＨＩ３ Ｎ２ ｏ２とシテ）Ｃ（％
） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６６．０４ ６．４７ １２．８４実測値 ６
５．９８ ６．４７ １２．９６実施例１６ 適当な出発原料を用い、実施例１５と同様にして前記実
施例１〜１２及び１４の化合物を得る。
） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６６．０４ ６．４７ １２．８４実測値 ６
５．９８ ６．４７ １２．９６実施例１６ 適当な出発原料を用い、実施例１５と同様にして前記実
施例１〜１２及び１４の化合物を得る。
実施例１７
６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−Ｂ、４−ジ
ヒドロカルボスチリル８ｙに２０％塩酸１００ ｍｌを
加え、６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧
留去し、残液にＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加える。析
出晶をＰ取、水洗、乾燥後、酢酸エチルより再結晶して
５ｙの６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。
ヒドロカルボスチリル８ｙに２０％塩酸１００ ｍｌを
加え、６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧
留去し、残液にＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加える。析
出晶をＰ取、水洗、乾燥後、酢酸エチルより再結晶して
５ｙの６−メチルアミノ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得る。
元素分析（Ｃ１ｏＨ□２Ｎ２０として） ・Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（□□□ 計算値 ６８．１６ ６．８６ １５．９０実測値 ６
７．８１ ６．８０ １６．１４実施例１８ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．６
ｙを乾燥ベンゼン１６ｍｊ？中に懸濁し、室温撹拌下イ
ソプロピルイソシアネート１．２ｍｌの乾燥ベンゼンｔ
ｏｍｌ溶液を滴下する。その後５０〜６０℃にて８時間
反応する。反応終了後、析出品をＰ取し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール
＝５０：１）にて精製後、エタノールより再結晶して１
．２ｙの６−（８−イソプロピルウレイド） −８，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。
Ｈ（％） Ｎ（□□□ 計算値 ６８．１６ ６．８６ １５．９０実測値 ６
７．８１ ６．８０ １６．１４実施例１８ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．６
ｙを乾燥ベンゼン１６ｍｊ？中に懸濁し、室温撹拌下イ
ソプロピルイソシアネート１．２ｍｌの乾燥ベンゼンｔ
ｏｍｌ溶液を滴下する。その後５０〜６０℃にて８時間
反応する。反応終了後、析出品をＰ取し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール
＝５０：１）にて精製後、エタノールより再結晶して１
．２ｙの６−（８−イソプロピルウレイド） −８，４
−ジヒドロカルボスチリルを得る。
ｍｐ２５２−２５４℃
無色プリズム状晶
元素分析（Ｃ□３Ｈ１７Ｎ３０□として）Ｃ（％） Ｈ
（％） Ｎ（％） 計算値 ６Ｂ、１ ６．９８ １６．９９実測値 ６Ｂ
、１２ ７．０７ １６．９７実施例１９ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．６ｙ
を酢酸５ｍｌ及び水１０ ｍｌの混故に溶−解し、室温
撹拌下、シアン酸ナトリウム１．３ｙの水９ｍ／溶液を
滴下する。滴下後回温度にて１時間撹拌する。反応終了
後、析出晶をＦ取、水洗後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０ ：
１ ）にて精製し、ジメチルホルムアミドー水より再結
晶して０．４５ ｙの６−ウレイトー３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る。
（％） Ｎ（％） 計算値 ６Ｂ、１ ６．９８ １６．９９実測値 ６Ｂ
、１２ ７．０７ １６．９７実施例１９ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．６ｙ
を酢酸５ｍｌ及び水１０ ｍｌの混故に溶−解し、室温
撹拌下、シアン酸ナトリウム１．３ｙの水９ｍ／溶液を
滴下する。滴下後回温度にて１時間撹拌する。反応終了
後、析出晶をＦ取、水洗後、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０ ：
１ ）にて精製し、ジメチルホルムアミドー水より再結
晶して０．４５ ｙの６−ウレイトー３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを得る。
元素分析（Ｃ１ｏＨ□□Ｎ３０□として）Ｃ（％） Ｈ
（％） Ｎ（勾 計算値 ５８．５８ ５．４０ ２０．４８実測値 ５
８．６８ ５．２０ ２０．５７ＮＪＬＲ，δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） ； ２．２２−２．５ｆＭＩＴ＋、２Ｈ）
。
（％） Ｎ（勾 計算値 ５８．５８ ５．４０ ２０．４８実測値 ５
８．６８ ５．２０ ２０．５７ＮＪＬＲ，δ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） ； ２．２２−２．５ｆＭＩＴ＋、２Ｈ）
。
２．６６−２９２ （ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｂｒ、ｓ
、２Ｈ）、 ６．６８４ｄ、 ＩＨＪ二９Ｈｚ） 、７
．０８（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．２
８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ’） 、 ８．２９ｒｂｒ、Ｓ、
ＩＨ／） 、 ９．８５（ｂｒ、ｓ、 ＩＨ）実施例２
０ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８．２４
９のジメチルホルムアミド１０ ｍｌ溶液に、室温撹拌
下に２ＯＮ水酸化す） ＩＪつ入水溶液１．２ｍｌを加
える。さらに１．５７ｍＪの二硫化炭素を加え、１時間
同温度にて撹拌する。つぎに水冷下、ヨウ化メチル１．
５６ｍ１！を加え、同温度にて２．５時間撹拌する。反
応終了後、反応液を水に注ぎ、析出晶を炉取、水洗する
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１ ）にて精製後、メ
タノールより２回良結晶して２．０ｙのメチル（３，４
−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）−ジチオカルバ
メイトを得る。
、２Ｈ）、 ６．６８４ｄ、 ＩＨＪ二９Ｈｚ） 、７
．０８（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．２
８（ｂｒ、ｓ、ＩＨ’） 、 ８．２９ｒｂｒ、Ｓ、
ＩＨ／） 、 ９．８５（ｂｒ、ｓ、 ＩＨ）実施例２
０ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８．２４
９のジメチルホルムアミド１０ ｍｌ溶液に、室温撹拌
下に２ＯＮ水酸化す） ＩＪつ入水溶液１．２ｍｌを加
える。さらに１．５７ｍＪの二硫化炭素を加え、１時間
同温度にて撹拌する。つぎに水冷下、ヨウ化メチル１．
５６ｍ１！を加え、同温度にて２．５時間撹拌する。反
応終了後、反応液を水に注ぎ、析出晶を炉取、水洗する
。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１ ）にて精製後、メ
タノールより２回良結晶して２．０ｙのメチル（３，４
−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）−ジチオカルバ
メイトを得る。
ｍｐ ２０８．５−２０５．０℃
黄色針状晶
元素分析（ｃ１１Ｈ１□Ｎ２０Ｓ２として）Ｃ（％）
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５２．８５ ４．７９ １１．１０実測値 ５
２．８４ ４．５２ １１．１５桑理試験 体重８〜１８Ｋｙの雌雄雑種成人にベントパルじクール
のナトリウム塩を８０１１ｙ／Ｋｙの割合で静脈内投与
し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００
０／Ｋｐの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓を摘
出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔から成り、前中
隔動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導かれた
血液で１００ｍｍＨｙの定圧で潅流される。供血式は体
重１８〜２７に？で、予めベンドパルビタール・ナトリ
ウム塩８０ ｍｙ／Ｋｙを静脈内投与して麻酔し、ヘパ
リン・ナトリウム塩１０００ Ｕ ／ Ｋｙを静脈内投
与しておく。双極電極を用い、値の１．５倍の電圧（０
，５’−８Ｖ）、刺激幅５ ｍ５ｅｃ及び刺激頻度毎分
１２０回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張
力は１．５ｙで、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介
して測定する。前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用い
て測定する。発生張力及び血流量の記録はインク書き記
録計上に記録する。尚、この方法の詳細は遠藤ト橋本ニ
ヨリ既に報告されている（Ａｍ、Ｊ、ｐｂｙｓｉｏｌ、
。
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５２．８５ ４．７９ １１．１０実測値 ５
２．８４ ４．５２ １１．１５桑理試験 体重８〜１８Ｋｙの雌雄雑種成人にベントパルじクール
のナトリウム塩を８０１１ｙ／Ｋｙの割合で静脈内投与
し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００
０／Ｋｐの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓を摘
出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔から成り、前中
隔動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導かれた
血液で１００ｍｍＨｙの定圧で潅流される。供血式は体
重１８〜２７に？で、予めベンドパルビタール・ナトリ
ウム塩８０ ｍｙ／Ｋｙを静脈内投与して麻酔し、ヘパ
リン・ナトリウム塩１０００ Ｕ ／ Ｋｙを静脈内投
与しておく。双極電極を用い、値の１．５倍の電圧（０
，５’−８Ｖ）、刺激幅５ ｍ５ｅｃ及び刺激頻度毎分
１２０回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張
力は１．５ｙで、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介
して測定する。前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用い
て測定する。発生張力及び血流量の記録はインク書き記
録計上に記録する。尚、この方法の詳細は遠藤ト橋本ニ
ヨリ既に報告されている（Ａｍ、Ｊ、ｐｂｙｓｉｏｌ、
。
２１８．１４５９〜１４６８．１９７０ ）。
供試化合物は１０〜３０μｌの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流爪に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（ｍｌ ／ ｍｉｎ ）とし
て表わす。結果を下記表−２に示す。
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流爪に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（ｍｌ ／ ｍｉｎ ）とし
て表わす。結果を下記表−２に示す。
供試化合物Ｎｏ。
１．６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、 ２．６−（８−イソプロピルウレイド） −８，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、 ３、 メチル（８，４−ジヒドロカルボスチリル−６−
イル）−ジチオカルバメイト、 ４．６−メドキシカルボニルアミノー３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、 ５、６−エトキシカルボニルアミノー８，４−ジヒドロ
カルボスチリル、 ６．６−（Ｎ−メチル−Ｎ−インブトキシカルボニルア
ミノ） −８，４−ジヒドロカルボスチリル、 表−２ 製剤例 １ ６− エトキシカルボニルアミノ− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ ｍｙデンプン
ｉａ２ｍｐ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 乳 糖 ４５ｍｙ 計 ２００ｍＰ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し製剤例
２ ６−メチルチオチオカルボニルアミノ −８，４−ジヒドロカルボスチリル １０ｍｙデンプン
１２７ｍＩＰ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 乳 糖 ４５ｍｙ 計 ２００ｍＰ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
−ジヒドロカルボスチリル、 ２．６−（８−イソプロピルウレイド） −８，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、 ３、 メチル（８，４−ジヒドロカルボスチリル−６−
イル）−ジチオカルバメイト、 ４．６−メドキシカルボニルアミノー３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、 ５、６−エトキシカルボニルアミノー８，４−ジヒドロ
カルボスチリル、 ６．６−（Ｎ−メチル−Ｎ−インブトキシカルボニルア
ミノ） −８，４−ジヒドロカルボスチリル、 表−２ 製剤例 １ ６− エトキシカルボニルアミノ− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ ｍｙデンプン
ｉａ２ｍｐ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 乳 糖 ４５ｍｙ 計 ２００ｍＰ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し製剤例
２ ６−メチルチオチオカルボニルアミノ −８，４−ジヒドロカルボスチリル １０ｍｙデンプン
１２７ｍＩＰ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 乳 糖 ４５ｍｙ 計 ２００ｍＰ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例 ８
６−エトキシカルボニルアミノー
８．４−ジヒドロカルボスチリル ５００ｍｙポリエチ
レングリコール（分子ｊｌ：４０００） ０．８ （／
塩化ナナトリウム ０．９ｙ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０．４ｙ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｙ メチル−パラベン ０．１８ｙ プロピル−パラベン ０．０２９ 注射用蒸留水 １００ ｍＪ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。
レングリコール（分子ｊｌ：４０００） ０．８ （／
塩化ナナトリウム ０．９ｙ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０．４ｙ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｙ メチル−パラベン ０．１８ｙ プロピル−パラベン ０．０２９ 注射用蒸留水 １００ ｍＪ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。
次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌して１ｍｌずつアンプルに分注し、注射剤
を調製す、る。
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌して１ｍｌずつアンプルに分注し、注射剤
を調製す、る。
製剤例 ４
６−フニノキシカルボニルアミノ
ー８．４−ジヒドロカルボスチリル ５ ｍｆデンプン
１８２ｍｙ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 計 ２００ ｒｎｙ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
１８２ｍｙ マグネシウムステアレート １８ｍｙ 計 ２００ ｒｎｙ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
ｃ以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 Ｒ３は低級アルキルチオ基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェノキシ基、フェニル低級アルコキシ基、
低級アルケニルオキシ基又は基／Ｒ’ −Ｎ （Ｒ’及びＲ５は、同−又は異なって＼Ｒ５ 水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す。 Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。但しＲ１が水素原子
を示し、Ｒ２が基−と−Ｒ３を示す場合、Ｘが酸素原子
であり且つＲ３が低級アルキル基であってはならない。 〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58235863A JPS60126270A (ja) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | カルボスチリル誘導体 |
| US06/679,632 US4593035A (en) | 1983-12-14 | 1984-12-10 | Carbostyril derivatives |
| EP84115170A EP0145010B1 (en) | 1983-12-14 | 1984-12-11 | Carbostyril derivatives |
| DE8484115170T DE3481611D1 (de) | 1983-12-14 | 1984-12-11 | Carbostyrilderivate. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58235863A JPS60126270A (ja) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60126270A true JPS60126270A (ja) | 1985-07-05 |
| JPH0564141B2 JPH0564141B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=16992361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58235863A Granted JPS60126270A (ja) | 1983-12-14 | 1983-12-14 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593035A (ja) |
| EP (1) | EP0145010B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60126270A (ja) |
| DE (1) | DE3481611D1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61145162A (ja) * | 1984-12-19 | 1986-07-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| JPS63225357A (ja) * | 1987-03-12 | 1988-09-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| JPS63301821A (ja) * | 1986-03-05 | 1988-12-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗不整脈剤 |
| JPS6434963A (en) * | 1986-03-05 | 1989-02-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivative |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803162A (en) * | 1984-05-15 | 1989-02-07 | Fluorodiagnostic Limited Partners | Composition, article and process for detecting a microorganism |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| GB8820174D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Quinoline compound |
| JP2686887B2 (ja) * | 1992-08-11 | 1997-12-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| US5319205A (en) * | 1992-11-27 | 1994-06-07 | Trionix Research Laboratory, Inc. | Proximity sensor for gamma camera |
| WO2019043208A1 (en) | 2017-09-04 | 2019-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DIHYDROQUINOLINONES |
| CN112638881A (zh) * | 2018-07-31 | 2021-04-09 | 普林斯顿大学托管委员会 | 用于治疗转移性和化疗耐受性癌症的四氢喹啉衍生物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373570A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivatives |
| JPS5649364A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS5883677A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51125390A (en) * | 1975-04-17 | 1976-11-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | A process for preparing carbostyril derivatives |
| JPS5373571A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivatives |
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
-
1983
- 1983-12-14 JP JP58235863A patent/JPS60126270A/ja active Granted
-
1984
- 1984-12-10 US US06/679,632 patent/US4593035A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-11 EP EP84115170A patent/EP0145010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-11 DE DE8484115170T patent/DE3481611D1/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5373570A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivatives |
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| JPS5883677A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
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| JPS61145162A (ja) * | 1984-12-19 | 1986-07-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
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| JPS6434963A (en) * | 1986-03-05 | 1989-02-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS63225357A (ja) * | 1987-03-12 | 1988-09-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3481611D1 (de) | 1990-04-19 |
| EP0145010A2 (en) | 1985-06-19 |
| US4593035A (en) | 1986-06-03 |
| EP0145010A3 (en) | 1986-04-09 |
| EP0145010B1 (en) | 1990-03-14 |
| JPH0564141B2 (ja) | 1993-09-14 |
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