EA018734B1 - СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B - Google Patents
СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B Download PDFInfo
- Publication number
- EA018734B1 EA018734B1 EA200970359A EA200970359A EA018734B1 EA 018734 B1 EA018734 B1 EA 018734B1 EA 200970359 A EA200970359 A EA 200970359A EA 200970359 A EA200970359 A EA 200970359A EA 018734 B1 EA018734 B1 EA 018734B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- omega
- level
- subject
- levels
- fatty acids
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Способ применения комбинированного введения или стандартной дозировки комбинации ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот для снижения уровней аполипопротеина-В. Данные способы, в частности, можно применять при лечении пациентов с гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией, коронарной болезнью сердца (CHD), сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ними состояниями и для предупреждения или уменьшения сердечно-сосудистых, сердечных и сосудистых явлений.
Description
Изобретение относится к способу применения комбинированного введения или стандартной дозированной формы комбинации ингибитора НМС-СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А) и омега-3 жирных кислот для снижения уровней аполипопротеина-В (Аро-В). Данный способ, в частности, можно применять при лечении пациентов с гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией, коронарной болезнью сердца (СНИ), сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ними состояниями и для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых, сердечных и сосудистых явлений.
Предшествующий уровень техники
У людей холестерин и триглицериды являются частью липопротеиновых комплексов в кровотоке крови, их можно разделить посредством ультрацентрифугирования на фракции липопротеина высокой плотности (НОЬ), липопротеина промежуточной плотности (ШЬ), липопротеина низкой плотности (ЬПЬ) и липопротеина очень низкой плотности (УЬПЬ). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, включаются в УЬПЬ и высвобождаются в плазму. Высокие уровни общего холестерина (общийС), ЬПЬ-С и аполипопротеина-В (Аро-В, мембранный комплекс для ЬПЬ-С и УЬПЬ-С) содействуют развитию атеросклероза у людей и снижению уровней НОЬ-С и его транспортного комплекса, аполипопротеина-А (Аро-А), которые связаны с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у людей может варьироваться в прямой зависимости от уровня ТС и ЬПЬ-С и в обратной зависимости от уровня НОЬ-С. Кроме того, было обнаружено, что не-НОЬ холестерин (не-НОЬ-С), который определяется вычитанием НОЬ-С из ТС, является важным показателем гипертриглицеридемии, сосудистого заболевания, артериосклеротического заболевания и связанных с ними состояний. Частицы не-НОЬ-С содержат Аро-В в виде аполипопротеина, образующего комплексы с мембранами. Хотя не-НОЬ-С является хорошим критерием общего количества холестерина, присутствующего в частицах, содержащих атерогенный Аро-В, непосредственное измерение Аро-В может обеспечить лучший критерий количества атерогенных частиц на единицу сыворотки.
Хотя ЬОЬ-С остается величиной липидов, обычно используемой для оценки риска сердечнососудистых заболеваний, Аро-В может лучше отражать риск повышенного уровня липидов. 8п1йегтап, Ат. 1. Сагйю1. 90 (§црр1): 481-541 (2002), провел обзор доказательств, подтверждающих величину Аро-В в прогнозе риска поражений коронарных артерий и его превосходство перед рассчитанными уровнями ЬОЬ-С.
Сердечно-сосудистые заболевания (СУО) представляют собой широкий термин, который охватывает разнообразные заболевания и состояния. Он относится к любому расстройству в любой из различных частей сердечно-сосудистой системы, которая состоит из сердца и всех кровеносных сосудов, обнаруживаемых по всему организму. Заболевания сердца могут включать заболевания коронарных артерий, СНО, кардиомиопатию, клапанные заболевания сердца, заболевания перикарда, врожденные заболевания сердца (например, коарктацию аорты, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки) и сердечную недостаточность. Заболевания кровеносных сосудов могут включать артериосклероз, атеросклероз, гипертензию, удар, сосудистую деменцию, аневризму, поражение периферических артерий, перемежающуюся хромоту, васкулит, венозную недостаточность, варикозное расширение вен и лимфедему. Некоторые пациенты могли получать лечение по поводу СУО (сердечно-сосудистого заболевания), такое как сосудистая или коронарная реваскуляризация (ангиопластика с размещением стента или без него). Некоторые типы сердечно-сосудистых заболеваний являются врожденными, но многие приобретаются позже в течение жизни и могут быть отнесены к последствиям влияния вредных привычек, таких как сидячий образ жизни и курение. Некоторые типы СУО также могут привести к другой сердечной патологии, такой как стенокардия, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) и/или основные коронарные явления (МСЕ), такие как инфаркт миокарда (М1) или вмешательство на коронарных артериях, или даже смерть (сердечная или сердечно-сосудистая), которая снижает значение усилий по лечению и предупреждению СУО.
Усилия по первичной профилактике сосредоточены на снижении известных факторов риска СУО или предупреждению их развития, с целью задержки или предупреждения начала СУО, МАСЕ или МСЕ. Усилия по вторичной профилактике сосредоточены на снижении рецидивирующих СУО и снижению смертности, МАСЕ или МСЕ у пациентов с установленными СУО.
МАСЕ включают смерть вследствие сердечных заболеваний, смерть от других сердечнососудистых заболеваний, МСЕ (которые включают инфаркт миокарда (М1) и вмешательство на коронарных артериях, такое как коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА), чрескожное коронарное вмешательство (РС1) и аортокоронарное шунтирование (САВО)), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, удара, транзиторного ишемического приступа (Т1А) и
- 1 018734 госпитализацию и/или вмешательство по поводу заболевания периферических артерий (ΡΆΌ).
В третьем отчете Экспертного совета национальной образовательной программы по холестерину и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых, публикации ΝΙΗ (Национальных институтов здоровья) № 02-5215 (сентябрь 2002 г.) (также известном как Νί,ΈΡ АТР III), включенном в настоящее описание посредством ссылки, представлены рекомендации по снижающей уровень холестерина терапии, направленной на снижение риска СНО. В ΑΤΡ III СНЭ определяется как симптоматическое ишемическое сердечное заболевание, включая ΜΙ, стабильную или нестабильную стенокардию, ишемию миокарда, продемонстрированную неинвазивным тестированием, и анамнез процедур на коронарных артериях. В АТР III указано, что ЬОБ-С является первичной мишенью снижающей уровень липидов терапии, причем другие липиды, уровень которых подлежит регулированию, включают триглицериды (ТС), неНОБ-С. Аро-В указывается, как возникающий фактор риска. Хотя АТР III не был составлен для замены БЭБ-С в качестве первичной мишени снижающей уровень липидов терапии, отмечено, что данные ограниченных эпидемиологических и клинических испытаний подтверждают превосходство Аро-В над БЭБС в прогнозе риска.
Руководящим принципом АТР III является то, чтобы интенсивность терапии, снижающей уровень БОБ-С, была приспособлена к абсолютному риску развития СНЭ у индивидуума. Оценка риска делится на краткосрочный (<10-летней) и долгосрочный (>10-летней) риск СНЭ и, соответственно, приспосабливаются цели в отношении уровня БОБ-С. Кроме того, АТР III идентифицирует три категории риска СНЭ, которые модифицируют цели в отношении уровня БОБ-С: установленная СНЭ и эквиваленты риска СНЭ, множественные (2+) факторы риска и 0-1 фактор риска. Установленная СНЭ и эквиваленты риска СНЭ включают СНЭ, другие клинически выраженные атеросклеротические заболевания, сахарный диабет и множественные факторы риска, и 10-летний риск развития СНЭ >20%. Основные независимые факторы риска, идентифицированные при расчете факторов риска, включают курение, гипертензию, низкий уровень НОБ-С, семейный анамнез преждевременной СНО и возраст.
Цели снижения уровня БОБ-С для трех категорий факторов риска следующие:
Факторы риска | Цели в отношении уровня ш-с |
СНО и эквиваленты риска СНО | <100 мг/дкл |
Множественные (2+) факторы риска | <130 мг/дкл* |
0-1 фактор риска | <160 мг/дкл |
* Цель по уровню БОБ-С для лиц с множественными факторами риска при 10-летнем риске >20% составляет <100 мг/дкл.
В АТР III также выделены цели по уровню БОБ-С для пациентов на основании процентной величины 10-летнего риска СНО:
10-летний риск | Цели по уровню ть-с |
>20% | <100 мг/дкл |
10-20% | <130 мг/дкл |
<10% и Множественные (2+) факторы риска | <130 мг/дкл |
<10% и 0-1 фактор риска | <160 мг/дкл |
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент Α (НМС-СоА) редуктазы (известные как ингибиторы НМС-СоА, или статины) применялись для лечения, например, гиперлипидемии и атеросклероза. Обычно монотерапию статинами применяли для лечения повышенных уровней холестерина, в частности, когда у пациента имеется неприемлемый уровень БОБ-С. Статины ингибируют фермент НМССоА-редуктазу, который регулирует скорость продукции холестерина в организме. Статины снижают уровень холестерина путем замедления продукции холестерина и увеличением способности печени удалять БОБ-С, уже находящегося в крови. Соответственно, основной эффект статинов заключается в снижении уровней БОБ-С. Было показано, что статины снижают риск СНО примерно на одну треть. Однако, как представляется, статины оказывают лишь незначительный эффект на ось ТС-НОБ.
Масла морских животных, также обычно называемые рыбьими жирами, являются хорошим источником двух омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (ΕΡΑ) и докозагексаеновой кислоты (ОНА), которые, как было показано, регулируют липидный метаболизм. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благоприятное действие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно на легкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность комплекса фактор VII свертываемости-фосфолипиды. Омега-3 жирные кислоты снижают уровень сывороточных триглицеридов, повышают уровень сывороточного НОБ-холестерина, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса и снижают активность комплекса фактор VII свертываемостифосфолипиды. Кроме того, представляется, что омега-3 жирные кислоты хорошо переносимы, не вызывая каких-либо тяжелых побочных эффектов.
Одна такая форма омега-3 жирных кислот представляет собой концентрат омега-3 длинноцепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащих ОНА и ЕРА, и продававшийся
- 2 018734 под торговой маркой Отасог®, и в настоящее время известен как Ьома/а™. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.
У пациентов со смешанной дилипидемией, гипертриглициреидемией и/или гиперхолестеринемией часто имеются уровни ЬБЬ-С более чем 190 мг/дкл, уровни триглицеридов 200 мг/дкл или выше и/или уровни Аро-В более чем 0,9 г/л. У многих пациентов с гипертриглициреидемией, гиперхолестеринемией и/или смешанной дислипидемией применение диеты и терапии одним лекарственным средством не всегда снижает уровни ЬБЬ-С. триглицеридов и/или Аро-В достаточно адекватно для достижения целевых величин. У таких пациентов может быть желательна дополнительная комбинированная терапия статином и омега-3 жирными кислотами.
Во многих исследованиях изучались комбинированные эффекты омега-3 жирной кислоты и статина на уровни Аро-В. Хотя большинство из таких исследований подтверждают, что статины значительно снижают уровни Аро-В, в большинстве исследований также сообщается об отсутствии значимого дополнительного снижения уровней Аро-В при добавлении лечения омега-3 жирными кислотами.
Нопд с1 а1. исследовали воздействие рыбьего жира и симвастатина на пациентов с коронарной болезнью сердца и смешанной дислипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 292,8 или 269,5 мг/дкл, первоначально лечили 10-20 мг/день симвастатина в течение 6-12 недель. Затем пациентов лечили симвастатином и плацебо и 3 г/день рыбьего жира (Мейекапд™). Комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем и плацебо. Кроме того, комбинированное лечение в числовом выражении увеличивало уровни НОЬ-С и в числовом выражении снижало уровни ЕБЬ-С по сравнению с исходным уровнем. Однако изменения уровней НОЬС и ЕБЬ-С не были статистически значимыми. Уровни Аро-В были повышены у группы комбинированного лечения, хотя уровни Аро-В в числовом выражении снижались у группы плацебо. Нопд е1 а1., Ск1п. Мей. 8сг 1. 19:145-49 (2004).
Сойасок е1 а1. исследовали воздействие рыбьего жира и правастатина на пациентов со смешанной гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов от 4,6 до 5,5 ммоль/л (от 404 до 483 мг/дкл), первоначально лечили в течение 6 недель правастатином по 40 мг/день, рыбьим жиром по 6 г/день (Н1теда™, содержащим 3 г омега-3 жирных кислот при соотношении ΕΡΆ/ΌΗΑ 2:1) или плацебо. Затем всех пациентов лечили правастатином и рыбьим жиром еще в течение 12 недель. Первоначальное лечение правастатином значительно снижало уровни ЕБЬ-С. Комбинированное лечение правастатином и рыбьим жиром также значимо снижало уровни триглицеридов и ЕБЬ-С. Однако добавление рыбьего жира к монотерапии правастатином привело лишь к числовому увеличению уровней ЕБЬ-С, которое не было статистически значимым. Лечение одним рыбьим жиром значительно снижало уровни триглицеридов, но увеличивало уровни ЕБЬ-С. Комбинированное лечение данной группы значимо снижало уровни ЕБЬ-С по сравнению с одним рыбьим жиром (но не по сравнению с исходным уровнем). Уровни Аро-В были значительно снижены лечением правастатином. Комбинированное лечение рыбьим жиром, кроме того, в числовом выражении снижало уровни Аро-В, однако сообщалось, что дальнейшее снижение было незначимым по сравнению с монотерапией правастатином. СопЕасок е1 а1., Аг1епокс1. ТкготЬ. 13:1755-62 (1993).
Сгекак е1 а1. сообщили о комбинированном лечении низкими дозами правастатина и рыбьим жиром при дислипидемии после трансплантации почки. 30 пациентов после трансплантации почки со стойкой гиперхолестеринемией (общий холестерин >200 мг/дкл) и получающих иммуносупрессивную терапию получали стандартную диету в течение 4 недель, с последующей терапией в течение 8 недель 20 мг паравастатина. Исходные уровни триглицеридов на стадии приема диеты составили 184 мг/дкл. За этим периодом следовали дополнительные 4 недели стандартной диеты, затем 8 недель терапии 20 мг правастатина плюс 1 г рыбьего жира (ΡΐΌ1ίρίά). Исходные уровни триглицеридов на стадии диеты составили 169 мг/дкл. Уровни Аро-В значимо не снижались диетой+терапией статинами. Однако сообщалось, что диета+статин+рыбий жир значимо снижали уровни Аро-В (Сгекак е1 а1., Иеркгоп (2001), 88: 329-333). Результаты исследования Сгекак е1 а1. представляются сомнительными с учетом, что исследование не показало значимого снижения уровней Аро-В одним правастатином. РКАУАСНОЬ® (правастатин) указан как дополнение к диете для снижения повышенных уровней Аро-В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Таким образом, то, что исследование Сгекак е1 а1. не выявило значимого снижения Аро-В правастатином, подвергает сомнению результаты исследования.
НиЕЕ е1 а1. обнаружили, что комбинация пищевого рыбьего жира и ловастатина снижает уровни Аро-В во фракциях липопротеина очень низкой плотности (УЕБЬ) и липопротеина низкой плотности (ЕБЬ) у миниатюрных свиней. Однако в исследовании только сравнивалось комбинированное лечение монотерапией рыбьим жиром, и в нем не сравнивалось комбинированное лечение монотерапией статином. НиЕЕ е1 а1., Айегокск ТкготЬ., 12(8): 901-910 (АидикЕ 1992).
1и1а е1 а1. исследовали воздействия диеты и симвастатина на различные сывороточные липиды у людей с гиперхолестеринемией. После открытого периода плацебо субъектов включали или в группу привычной диеты, или в группу диетического лечения. Диетическое лечение состояло из рациона
- 3 018734 средиземноморского типа, в котором более чем 10% энергии получается из насыщенных и трансненасыщенных жирных кислот; потребление холестерина составляло не более чем 250 мг/день; потребление омега-3 кислоты растительного и морского происхождения составляло по меньшей мере 4 г/день, и отношение омега-6 жирных кислот к омега-3 жирным кислотам составляло менее чем 4; потребление фруктов, овощей и растворимых волокон было увеличено. Затем субъектов включали в группу, получающую 20 мг/день симвастатина или плацебо в течение 12 недель в двойном слепом, перекрестном исследовании. У субъектов из группы диетического лечения и группы симвастатина имелось значимое снижение уровней Аро-В. Сообщалось, что взаимодействие между этими двумя переменными величинами было значимым. 1и1а е! а1., ΙΑΜΑ 287(5): 598-605 (2002).
В публикации заявки на патент США № 2003/0170643 заявлен способ лечения пациента введением терапевтического средства, которое снижает концентрацию в плазме Аро-В и/или содержащего Аро-В липопротеина, и/или компонента атерогенного липопротеина стимуляцией пост-ЕВ пресекреторного протеолиза (РЕВРР).
В проведенных исследованиях изучалось воздействие статинов и омега-3 жирных кислот Ошасог®. Например, Напзеп е! а1. исследовали эффект ловастатина (40 мг/день) в комбинации с омега-3 жирными кислотами Отасог® 6 г/день у пациентов с гиперхолестеринемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 1,66 ммоль/л (примерно 146 мг/дкл), лечили Отасог® в дозе 6 г/день в течение 6 недель, с последующим лечением ловастатином в дозе 40 мг/день в течение дополнительных 6 недель и комбинацией как Отасог®, так и ловастатина в течение последних 6 недель. Монотерапия ловастатином привела к значительному увеличению уровней НЭЬ-с и значительному снижению уровней триглицеридов и ЬПЬ-С. После комбинированного лечения, уровни триглицеридов и ЬПЬ-С были далее значимо снижены. Уровни Аро-В были значительно снижены при монотерапии ловастатином, и далее в числовом выражении снижены при добавлении омега-3 жирных кислот, хотя такое дальнейшее снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Нашей е! а1., Айегюкск ТкготЬ. 14 (2) :223-229 (РеЬгиагу 1994).
Ыогбоу е! а1. исследовали воздействие аторвастатина и омега-3 жирных кислот на пациентов с гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 3,84 ммоль/л (примерно 337 мг/дкл) или 4,22 ммоль/л (примерно 371 мг/дкл), лечили аторвастатином по 10 мг/день в течение 5 недель. Затем в течение дополнительных 5 недель лечение аторвастатином дополняли 2 г/день Отасог® или плацебо. Монотерапия аторвастатином значительно увеличивала уровни НЭЬ-С и значительно снижала уровни триглицеридов, ЬПЬ-С и Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Комбинированное лечение дополнительно увеличивало уровни НЭЬ-С по сравнению с одним аторвастатином. Уровни триглицеридов, ЬПЬ-С и Аро-В в числовом выражении дополнительно слегка снижались при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией аторвастатином; однако снижение не было значимым. Ыогбоу е! а1., Ыи!г. Ме!аЬ. Сагбюуазс. Όίδ. (2001) 11:7-16.
Скай е! а1. изучали комбинированное лечение аторвастатином (40 мг/день) и Отасог® по 4 г/день страдающих ожирением, устойчивых к инсулину мужчин с дислипидемией, исследованных в состоянии натощак. Пациентов, имевших исходные уровни триглицерида от 1,7 до 2,0 ммоль/л (примерно от 150 до 170 мг/дкл), лечили в течение 6 недель: аторвастатином по 40 мг/день и плацебо; Отасог® по 4 г/день и плацебо; или комбинацией плацебо. Монотерапия аторвастатином значимо снижала уровни Аро-В. Комбинированная терапия также значимо снижала уровни Аро-В по сравнению с группой плацебо. Однако эффекты, связываемые Отасог®, не были значимыми. Скап е! а1., Э1аЬе1е5. 51: 2377-2386 (Аид. 2002).
Ыогбоу е! а1. исследовали эффективность комбинированного лечения ловастатина по 40 мг/день и Отасог® (идентифицированный как К-85) по 6 г/день у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, но у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний. Данное исследование включало три периода вмешательства, каждый длительностью 6 недель, прерываемые периодами вымывания по 6 недель. Конечный тест проводили через 12 недель после последнего вмешательства. Уровни Аро-В в числовом выражении слегка снижались при монотерапии омега-3 жирными кислотами и были значимо снижены при монотерапии ловастатином. Комбинированное лечение также значимо снижало уровни Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Однако снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Ыогбоу е! а1., Еззеп!. Раку Ααάδ ЕюокапоШз, 1пуксб Рар. 1п!'1 Сопдг. 4*к, 256-61 (1998).
Ыогбоу е! а1. также исследовали эффективность и безопасность лечения симвастатином и омега-3 жирными кислотами у пациентов гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 2,76 ммоль/л (примерно 243 мг/дкл) или 3,03 ммоль/л (примерно 266 мг/дкл), лечили в течение 5 недель симвастатином по 20 мг/день или плацебо, затем всех пациентов лечили в течение дополнительных 5 недель симвастатином по 20 мг/день. Затем пациентов дополнительно лечили Отасог® по 4 г/день или плацебо в течение еще 5 недель. Введение омега-3 жирных кислот с симвастатином привело к умеренному снижению общего холестерина в сыворотке и снижению уровней триглицерида и небольшому числовому снижению уровней Аро-В. Однако эффект, который можно было отнести на счет омега-3 жирных кислот, не был значимым. Ыогбоу е! а1., 1. О! 1!егпа1. Мебкте, 243:163-170 (1998).
ОнгппдЮп е! а1. исследовали эффективность, безопасность и переносимость комбинации Отасог®
- 4 018734 омега-3 жирных кислот и симвастатина у пациентов с установленной коронарной болезнью сердца и стойкой гипертриглицеридемией. Пациентов, имевших средние исходные уровни триглицеридов в сыворотке >2,3 ммоль/л (средний уровень триглицеридов в сыворотке был 4,6 ммоль/л), лечили симвастатином по 10-40 мг/день и Отасог® по 2 г/день или плацебо в течение 24 недель в двойном слепом испытании, после чего обе группы были приглашены для приема Отасог® в течение еще 24 недель в открытом исследовании. Комбинированное лечение значимо снижало уровни триглицеридов в пределах 12 недель по сравнению с исходной монотерапией. Кроме того, уровни холестерина УЬПЬ у таких пациентов снизились на 30-40%. Уровни ЬПЬ-С значимо снизились по сравнению с исходной монотерапией только через 48 недель, хотя было числовое (статистически незначимое) снижение через 12 и 24 недель. Уровни Аро-В проявили небольшое числовое (статистически незначимое) уменьшение при добавлении омега-3 жирных кислот к монотерапии симвастатином. ОштшдХоп с1 а1., Неакй, 85:544-548 (2001).
Краткое описание изобретения
В данной области существует неудовлетворенная потребность в способах увеличенного снижения уровней Аро-В посредством монотерапии одним ингибитором НМС-СоА. Данный способ особенно полезен при лечении одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений у субъектов, таких как люди.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу применения комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, который подходит для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений.
Некоторые варианты осуществления в соответствии с настоящим изобретением включают способ липидной терапии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где уровень Аро-В у субъекта снижается по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ снижения уровня АроВ у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня Аро-В у группы субъектов введением группе субъектов комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА. В предпочтительных вариантах осуществления у группы субъектов имеется по меньшей мере одно из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия, сосудистые заболевания и/или атеросклеротические заболевания и связанные с ними состояния.
В других вариантах осуществления ингибитор НМС-СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в виде одной фармацевтической композиции в виде комбинированного продукта, например, стандартной дозировки, включающей ингибитор НМС-СоА и омега-3 жирные кислоты.
В вариантах настоящего изобретения ингибитор НМС-СоА выбирают из группы, состоящей из питавастатина, аторвастатина, росувастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина.
В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты ЬОУА2А™, как описано в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции (композициях).
В еще одних предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты содержат по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ОНА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции, и ЕРА и ОНА находятся в массовом соотношении ЕРЛ:ОНЛ от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1.
В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор НМС-СоА, используемый в комбинации с омега-3 жирными кислотами, представляет собой симвастатин.
В одном аспекте изобретения комбинированный продукт применяется при лечении субъектов с первичной гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией.
В еще одних предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения уровни триглицеридов в сыворотке субъекта (или группы субъектов) перед первым проведением комбинированной терапии ингибитором НМС-СоА и омега-3 жирными кислотами, т.е. в исходном состоянии, составляет примерно от 200 до примерно 499 мг/дкл.
Изобретение также включает применение эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега3 жирных кислот для получения лекарственного средства, применяемого для любого из указанных в настоящем описании способов лечения.
- 5 018734
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после изучения следующего описания или после обучения путем практической реализации изобретения.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение направлено на применение ингибиторов НМО-СоЛ и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, большего, чем снижение уровней, которое получается при лечении одним ингибиторов НМО-СоА. Способы по настоящему изобретению особенно полезны для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний и/или для предупреждения или уменьшения сердечно-сосудистых и/или сосудистых явлений.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъект имеет исходные уровни Аро-В больше чем 0,9 г/л, и применение изобретения снижает уровни Аро-В до менее чем 0,9 г/л.
В некоторых вариантах осуществления субъект имеет уровни не-НЭБ-С по меньшей мере 130 мг/дкл, более предпочтительно по меньшей мере 160 мг/дкл, и применение изобретения снижает уровни Аро-В предпочтительно по меньшей мере на 2% по сравнению с исходным уровнем и/или больше, чем лечение одним ингибитором НМО-СоА.
В некоторых вариантах осуществления субъект имеет повышенные уровни БББ-С' (например, по меньшей мере 100 мг/дкл, по меньшей мере 100 мг/дкл и менее чем 130 мг/дкл, по меньшей мере 130 мг/дкл или по меньшей мере 160 мг/дкл) и/или повышенные уровни триглицеридов (например, по меньшей мере 150 мг/дкл, по меньшей мере 200 мг/дкл, 200-499 мг/дкл или по меньшей мере 500 мг/дкл) и при наличии обоих повышенных уровней субъект может квалифицироваться как имеющий смешанную дислипидемию.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к новой комбинации. В предпочтительном варианте осуществления комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор НМОСоА, где омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с ингибитором НМО-СоА, например, в виде фармацевтической композиции в фиксированной дозировке или в виде отдельных композиций, вводимых в одно и то же время.
В других предпочтительных вариантах осуществления вводимая комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор НМО-СоА, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от ингибитора НМО-СоА, но в режиме одновременного лечения. Например, ингибитор НМО-СоА можно вводить один раз в день, тогда как омега-3 жирные кислоты вводят дважды в день. Специалисту в данной области, располагающему настоящим описанием, будет понятно, что точная дозировка и схема введения омега-3 жирных кислот и ингибитора НМО-СоА будет варьироваться в зависимости от многочисленных факторов, таких как, например, путь введения, тяжесть состояния, другие сопутствующие заболевания и применение других лекарственных средств.
В некоторых вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение первой линии, что означает первый тип лечения, назначенный по поводу состояния или заболевания. В других вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение второй линии, что означает проведение лечения, когда первоначальное лечение (лечение первой линии, например, лечение отдельно ингибитором НМО-СоА или омега-3 жирной кислотой) адекватно не работает в отношении целей лечения или перестает быть адекватным, например, ввиду физиологических изменений у пациента или изменений факторов риска СНЭ.
В некоторых вариантах осуществления изобретение подходит для первичной профилактики. В других вариантах осуществления изобретение подходит для вторичной профилактики.
В предпочтительных вариантах осуществления отобранная группа субъектов получала терапию ингибитором НМО-СоА перед комбинированным лечением ингибитором НМО-СоА и омега-3 жирными кислотами. Другие активные средства (отличные от омега-3 жирных кислот) могут также применяться перед комбинированным лечением ингибитором НМО-СоА и омега-3 жирными кислотами.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМО-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, и предпочтительно уровень НЭБ-С у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, и/или по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группы субъектов имеют исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМО-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, предпочтительно без увеличения уровня БББ-С' более
- 6 018734 чем на 1% по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровней липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов по меньшей мере один из следующих параметров: (а) уровень не-НОЬ-С, (Ь) уровень общего холестерина, (с) уровень триглицеридов и (ά) уровень Аро-В у группы субъектов, снижается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА, и предпочтительно уровень НОЬ-С у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА, предпочтительно без увеличения уровня ЬПЬ-С более чем на 1% по сравнению с исходным уровнем.
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровня липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень не-НОЬ-С у группы субъектов снижается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретение включает способ снижения уровня триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов без увеличения уровня ЬОЬ-С у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня триглицеридов и уровня АроВ у группы субъектов путем введения группе субъектов комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА, без увеличения уровня ЬОЬ-С.
Фраза по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА может относиться к лечению одного и того же субъекта или группы субъектов, или к лечению сравнимого субъекта или группы субъектов (т.е. субъекта (субъектов) в пределах того же класса в отношении определенного белка, липида или маркера крови, такого как уровень холестерина или триглицеридов) в группе другого лечения. Термины снижать и увеличивать в соответствии с осуществленными способами предназначены для обозначения статистически значимого снижения или увеличения, в соответствии с его общим и привычным значением, т.е. вероятность 5% или менее (р=0,05 или менее), более предпочтительно 2,5% или менее (р=0,025 или менее). В вариантах осуществления изобретения один ингибитор НМС-СоА статистически значимо снижает или увеличивает определенные уровни (например, снижает уровни Аро-В), и комбинированное лечение ингибитором НМС-СоА и омега-3 жирными кислотами дополнительно статистически значимо снижает или увеличивает данные уровни.
В дополнение к снижению уровней Аро-В способ и композиции по изобретению могут также применяться для снижения одного или нескольких из следующих показателей уровней белков, липидов или маркеров в крови у получавшего лечение субъекта или группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА: уровней не-НОЬ-С, уровней триглицеридов, уровней УЬОЬ-С, уровней общего С, уровней ЕЬР-С, уровней Ьр-РЬА2 и/или уровней Аро-С3. Способы и композиции по изобретению можно также применять для увеличения уровней НОЬ-С по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА. Предпочтительно способы и композиции по изобретению используются без увеличения уровней ЬОЬ-С по сравнению с исходным уровнем.
Предпочтительно уровни не-НОЬ-С могут снижаться по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% от исходного уровня и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем при лечении одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни триглицеридов могут быть снижены по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем при лечении одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни УЬОЬ-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни общего-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни общего ЕЬР-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15% больше, чем лечение
- 7 018734 одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни Ьр-РЬА2 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни Аро-В могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 4% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 1%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 2% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни Аро-С3 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 7% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 8%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно уровни НОЬ-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% по сравнению с исходным уровнем и/или с лечением одним ингибитором НМС-СоА.
Предпочтительно, способы по настоящему изобретению также уменьшают отношение общего холестерина к НПЬ-С предпочтительно, по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.
Как правило, эффект ингибитора НМС-СоА зависит от дозы, т.е. чем выше доза, тем больше терапевтический эффект. Однако эффект каждого ингибитора НМС-СоА отличается, и поэтому уровень терапевтического эффекта ингибитора НМС-СоА не может обязательно прямо коррелироваться с уровнем терапевтических эффектов других ингибиторов НМС-СоА. Однако специалистам в данной области будет понятна правильная дозировка, которую следует вводить определенному субъекту на основании опыта и тяжести состояния.
Используемый в настоящем описании термин омега-3 жирные кислоты включает природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, 2а1ода с1 а1., публикация заявки на патент США № 2004/0254357, и НоггЫи с1 а1., патент США № 6245811, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки), предшественники или соли и их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но без ограничения, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (ИНА), и α-линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такого как сложные метиловые эфиры жирных кислот и сложные этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ЕРА или ИНА, их триглицериды, их сложные этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно применять или в их чистой форме, или в виде компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно концентраты высокоочищенного рыбьего жира. Промышленные примеры омега-3 жирных кислот, подходящих для применения в изобретении, включают Е2250, Е2628, Е2251, Е2573, ТС2162, ТС2779, ТС2928, ТС3525 и Е5015 (Сгоба 1п1егпа1юиа1 РЬС, УогккЫге, Еи§1аиф, и ЕРАХ6000ЕА, ЕРАХ5000ТС, ЕРАХ4510ТС, ЕРАХ2050ТС, К85ТС, К85ЕЕ, К80ЕЕ и ЕРАХ7010ЕЕ (Ргоиоуа Вюсаге а.5.. 1327 Ьукакег, Ыогтау).
Предпочтительные формы омега-3 жирных кислот приведены в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698694, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
Другая предпочтительная композиция содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% или даже по меньшей мере 90 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ИНА, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, например примерно 84 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 40 до примерно 65 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% ЕРА. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.% ИНА. Если не указано иное, все указанные выше процентные доли представлены по массе по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. Процентное содержание по массе может быть ос- 8 018734 новано на формах свободной кислоты или сложного эфира, хотя оно предпочтительно основано на форме сложного этилового эфира омега-3 жирных кислот, даже если другие формы используются в соответствии с настоящим изобретением.
Отношение ΕΡΛ:ΌΗΛ может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут содержать чистую ΕΡΛ или чистую ΌΗΆ.
Композиция омега-3 жирных кислот необязательно содержит химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как масло соевых бобов и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь.
Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот является омега-3 жирная кислота ΕΟνΆΖΆ™ (К85ЕЕ, Ргоиоуа Вюсаге Л.8., Ьукакег, Νοπναν) и предпочтительно имеет следующие характеристики (на дозированную форму):
Тест | Минимальная величина | Максимальная величина |
Эйкозапентаеновая кислота С20:5 | 430 мг/г | 495 мг/г |
Докозагексаеновая кислота С22:6 | 347 мг/г | 403 мг/г |
ЕРА и ОНА | 800 мг/г | 880 мг/г |
Общее количество п-3 жирных кислот | 90%(масс/масс) |
Комбинированный продукт ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот может вводиться в капсуле, таблетке, порошке, который может быть диспергирован в напитке или в другой твердой пероральной дозированной форме, жидкости, мягкой гелевой капсуле, покрытой мягкой гелевой капсуле (см. заявку на патент США № 11/716020, включенной в настоящее описание посредством ссылки) или в другой удобной дозированной форме, такой как пероральная жидкость в капсуле, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула содержит твердый желатин. Комбинированный продукт может также содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или вливания.
Лктивные ингредиенты по настоящему изобретению могут также вводиться с комбинацией одного или нескольких неактивных фармацевтических ингредиентов (также в общем известных в настоящей области как эксципиенты). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации, суспендирования, сгущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, консервации, защиты, окрашивания, ароматизации и формования активных ингредиентов в применимый и эффективный препарат, который является безопасным, удобным и в иных аспектах приемлемым для применения.
Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот полиэтиленгликоля, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, олеоилмакроголглицериды, монолаурат пропиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, сополимер полиэтиленаполипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масло. Использование поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в фармацевтических областях и, как будет понятно специалисту в данной области, любое подходящее поверхностно-активное вещество можно использовать в сочетании с настоящим изобретением и вариантами его осуществления.
Омера-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве примерно от 0,1 до примерно 10 г, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 8 г и наиболее предпочтительно примерно от 2 до примерно 6 г. В одном варианте осуществления омега-3 жирные кислоты вводят в количестве до 4 г/день.
Ингибитор НМС-СоА может вводиться в количестве, превышающем, равном или меньшем, чем обычная полная доза, в виде однократно вводимого продукта. Например, ингибитор НМС-СоА может вводиться в количестве от 10 до 100%, предпочтительно примерно от 25 до 100%, наиболее предпочтительно примерно от 50 до 80% обычной полной дозы в виде однократно вводимого продукта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор НМС-СоА может обычно присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 80 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 20 мг на 1 г омега-3 жирных кислот. Суточная доза может находиться в диапазоне примерно от 2 до примерно 320 мг, предпочтительно примерно от 4 до примерно 160 мг.
В некоторых вариантах настоящего изобретения комбинация ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот составляется в одну вводимую или стандартную дозировку.
Правастатин, который известен на рынке как Ргауас1ю1®. выпускаемый компанией Вп51о1-Муег5
8с.|шЬЬ. РппсеФп, N1, является гидрофильным. Правастатин лучше всего всасывается без пищи, т.е. в пустом желудке. Дозировка правастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 80 мг, предпочтительно от 5 до 60 и более пред- 9 018734 почтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. В одном варианте комбинированный продукт с использованием правастатина принимается примерно перед сном, например в 10 часов вечера.
Ловастатин, который выпускается под названием Меуасог® компанией Мегск, \У1и1с1тои5С δίαΐίοη. N1, является гидрофобным. В отличие от правастатина, лавастатин следует принимать с едой и соответственно в некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт концентрированных омега-3 жирных кислот и ловастатина следует принимать с пищей. Дозировка ловастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 80 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.
Симвастатин, который выпускается под названием 2осог® компанией Мегск, \У11йе1тои5е δίαΐίοη, N1, является гидрофобным. Дозировка симвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 1 до 80 мг в день, предпочтительно, от 2 до 60 мг, и более предпочтительно, от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.
Аторвастатин, который выпускается под названием Ырйог® компанией РПхег, №\ν Уогк, ΝΥ, является гидрофобным и известен как синтетический статин. Дозировка аторвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг, предпочтительно, от 5 до 80 мг, и более предпочтительно, от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.
Флувастатин, который выпускается под названием Ье8со1® компанией Шуайк №\ν Υο^к, ΝΥ, является гидрофильным и известен как синтетический статин. Дозировка флувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 5 до 160 мг, предпочтительно от 10 до 120 мг и более предпочтительно от 20 до 80 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.
Росувастатин выпускается под названием Сгейог® компанией АЧга 2епеса, ^11тшд1оп, ΌΕ. Дозировка росувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 1 до 80 мг, предпочтительно от 2 до 60 мг и более предпочтительно от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.
Питавастатин в настоящее время выпускается в Японии. Дозировка питавастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 0,25 до 20 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг и более предпочтительно от 1 до 7,5 мг на дозировку омега-3 жирных кислот.
Суточные дозировки ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот могут вводиться вместе в 1-10 дозировках, при предпочтительном количестве дозировок от 1 до 4 раз в день, наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение представляет собой предпочтительно пероральное введение, хотя могут применяться другие формы введения, которые обеспечивают стандартную дозировку ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот.
В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению обеспечивают возможность достижения повышенной эффективности каждого активного ингредиента при введении одного или обоих в виде обычной полной дозы по сравнению с составами предшествующего уровня техники. В других вариантах осуществления составы по настоящему изобретению могут обеспечить возможность снижения дозировок ингибитора НМС-СоА и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с составами предшествующего уровня техники, сохраняя при этом или даже повышая эффективность каждого активного ингредиента.
Настоящая комбинация ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот может обеспечить возможность достижения большего эффекта, чем любой ожидаемый комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств отдельно. Кроме того, комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств может зависеть от исходного уровня триглицеридов в крови субъекта. Например, уровень триглицеридов у субъекта обычно расценивается как нормальный, если он составляет менее чем 150 мг/дкл, от пограничного до высокого, если он находится в пределах примерно 150-199 мг/дкл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дкл, и очень высоким, если он составляет 500 мг/дкл или выше. Настоящее изобретение можно применять для снижения уровня триглицеридов от очень высокого до высокого или до от пограничного до высокого менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель. Настоящее изобретение можно также применять для снижения уровня триглицеридов от высокого до от пограничного до высокого или нормального менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель.
- 10 018734
Примеры
Клиническое исследование: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо исследование для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Εοναζα™ и симвастатином у субъектов с гипертриглицеридемией.
Рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо клиническое исследование проводили для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Εοναζα™ и симвастатином (Ζοεοτ®) у субъектов с гипертриглицеридемией. Пациентов первоначально лечили симвастатином по 40 мг/день в течение по меньшей мере 8 недель, затем проводили исходные измерения. Пациенты подходили для включения в исследования и рандомизации, если у них исходные уровни триглицеридов были выше нормальных (>150 мг/дкл) и БОБ-С был не более чем на 10% выше цели Ν0ΈΡ АТР III. Всего было рандомизировано 259 пациентов, и они получали по меньшей мере одну дозу или омега-3 жирных кислот Γοναζα™. или плацебо, и 229 из данных пациентов имели исходные уровни триглицеридов от 200 до 499 мг/дкл. За первоначальным лечением далее следовало дополнительное 8-недельное лечение или омега-3 жирных кислот Εοναζα™ или плацебо, продолжая при этом терапию статином, двойным слепым методом. 243 пациента прошли полное исследование.
Ниже в табл. 1 показаны результаты, полученные по изменениям уровней различных липидов и воспалительных параметров и маркеров.
Таблица 1
Лечение омакором: медиана изменения в % от исходного уровня | Лечение плацебо: медиана изменения в % ОФ исходного Уровня | Различия (медиана В %) | Величина Р | |
Не-НОЪ-С | -9, 0% | 2, 2 | -6, 86 | <0, 0001 |
ьоъ-с | + 0, 7% | -2, 8% | + 3, 5% | 0,0522 |
Аро-В | -4,2% | -1,9% | -2, 3% | 0,0232 |
ТС | -29, 56 | -6, 3% | -23,26 | <0,0001 |
УЮЬ-С | -27,56 | -7, 2% | -20,36 | <0,0001 |
Общий С | -4, 8% | -1,7% | -3, 1% | 0,0013 |
нэь-с | + 3, 4% | -1, 2% | + 4, 6% | <0,0001 |
тс/нэь | -9, 6% | -0, 7% | -8, 9% | <0,0001 |
ВЬР-С | -36, 06 | -10, 6% | -25,4% | <0,0001 |
Ьр-РЬА2 | -12,86 | -4,7% | -8, 1% | 0,0019 |
Аро-СЗ | -7,8% | -3, 9% | -11,7% | 0,0002 |
В табл. 2 и 3 ниже показано достижение целевого уровня БЭБ-С, наблюдавшееся в исследовании у пациентов, получавших лечение соответственно Εοναζα™ и плацебо.
Таблица 2
Лечение омакором | Исходный уровень | Конец лечения | ||
На целевом уровне или ниже него | Выше целевого уровня | |||
На целевом уровне или ниже него | 113 (92,62%) | 110 (97,35%) | 3 (2,65%) | |
Выше целевого уровня | 9 (7,38%) | 3 (33,33%) | 6 (66,67%) | |
Всего | 122 (100%) | 113 (92,62%) | 9 (7,38%) |
Таблица 3
Лечение плацебо | Исходный уровень | Конец лечения | ||
На целевом уровне или ниже него | Выше целевого уровня | |||
На целевом уровне или ниже него | 120 (90, 91%) | 117 (97,50%) | 3 (2,50%) | |
Выше целевого уровня | 12 (9,09%) | 2 (16,67%) | 10 (83,33%) | |
Всего | 132 (100%) | 119 (90,15%) | 13 (9,85%) |
Более подробный анализ снижения Аро-В как функции исходных уровней БЭБ-С и не-НОБ-С демонстрирует значимую и возрастающую способность лечения Εοναζα™ снижать уровни Аро-В при возрастающих исходных уровнях БЭБ-С и не-НОБ-С, тогда как лечение плацебо приводит к случайным и незначимым изменениям уровней Аро-В.
В табл. 4А, 4В и 5 показано снижение уровня Аро-В и другие изменения липидных параметров при лечении Εοναζα™ или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями БЭБ-С и не-НОБ-С. При более высоких исходных уровнях БОБ-С (>100 мг/дкл) и не-НОБ-С (>30 мг/дкл) Εοναζα™ снижает
- 11 018734 уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровня Аро-В, вызванные Боуа/а™. в сравнении с плацебо, являются незначимыми. В табл. 4В показано, что снижающий уровень Аро-В эффект еще больше выражен при более высоких исходных уровнях ЬПЬ-С и, как представляется, сопровождается снижением уровней ЬПЬ-С.
Таблица 4А
Пациенты с уровнем ЬБЬ-С <100 мг/дкл | Липидные параметры1 | ΙΌνΑΖΑ (п=87) | Р1асеЬо {11=89) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НйЬ-С (мг/дкл)* | 126,7 | -8,6 | 126, 3 | -2, 5 | 0,0002 |
Общий С (мг/дкл) | 173, 7 | -4,7 | 172, 3 | -1,7 | 0,0289 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 270, 0 | -29, 1 | 273,0 | -7,0 | <0,0001 |
УЬСЬ-С (мг/дкл) | 51,7 | -27, 5 | 52, 3 | -7,8 | <0,0001 |
ъсь-с (мг/дкл) | 82,0 | 2, 4 | 81,0 | -1,8 | 0,0108 |
ноь-с (мг/дкл) | 45,0 | 3, 3 | 40,7 | -0, 9 | <0,0001 |
Аро-В (мг/дкл) | 80, 3 | -3,2 | 80,3 | -2,6 | 0,4220 |
Пациенты с уровнем ЬБЬ-С >100 мг/дкл | Липидные параметры1 | ΈΟΥΑΖΑ (п=ЗБ) | Р1асеЬо {п=43> | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НОЬС (мг/дкл)* | 159,5 | -10,2 | -167,1 | -1, 0 | 0,0005 |
Общий С (мг/дкл) | 208, 2 | “7, 1 | 215,7 | -1, 2 | 0,0066 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 270, 6 | -28, 1 | 269, 4 | -1,8 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 51, 4 | -25,4 | 52, 1 | -2,2 | <0,0001 |
ъоь-с (мг/дкл) | 114,0 | -3, 6 | 118, 8 | -2, 3 | 0,6503 |
НОЬ-С (мг/дкл) | 48,7 | 3,5 | 48,6 | -1, 4 | 0,0218 |
Аро-В (мг/дкл) | 98, 9 | -6, 5 | 100, 0 | 0,7 | 0,0016 |
Таблица 4В
Пациенты с уровнем ш-с >100 и <130 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЬОУАЕА (п=30) | Р1асеЬо (п=33) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НБЪ-С (мг/дкл)* | 153,9 | -8,3 | 159, 3 | -1,2 | 0,0138 |
Общий С (мг/дкл) | 201,0 | -5, 8 | 207,3 | -1,2 | 0,0566 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 259, 0 | -24,8 | 272,8 | -2, 0 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 50,6 | -23,5 | 52,7 | -3,2 | <0,0001 |
ъоь-с (мг/дкл) | 110, 3 | -2,3 | 111,6 | -2,3 | 0,9961 |
НОЬ-С (мг/дкл) | 47, 1 | 3, 0 | 48, 0 | -0, 6 | 0,1391 |
- 12 018734
Аро-В (мг/дкл) | 96, 0 | -5,4 | 96, 6 | 0, 4 | 0,0214 | |
Пациенты с уровнем ьэь-с Ϊ130 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЬОУАКА (п=5) | ₽1асеЬо (п=1О) | Величина Р | ||
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | |||
не-НОЪ-С (мг/дкл)* | 193,3 | -21,3 | -192,8 | -0,2 | 0,0017 | |
Общий С (мг/дкл) | 251, 4 | -14,8 | 243,4 | -1, 0 | 0,0098 | |
Триглицер иды (мг/дкл) | 340, 3 | -47, 8 | 258,2 | -1,0 | 0,0010 | |
УЬРЬ-С (мг/дкл) | 56,4 | -36,7 | 50, 3 | 1, 0 | 0, 0087 | |
ьэт-с (мг/дкл) | 136,3 | -и, 1 | 142,7 | -2,3 | 0,2180 | |
ΗϋΕ-С (мг/дкл) | 58,7 | 6, Θ | 50, 5 | -3, 9 | 0,0258 | |
Аро-В (мг/дкл) | 116,5 | -13,2 | 111, 3 | 2,0 | 0,0127 |
1 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.
* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.
Таблица 5
Пациенты с уровнем не-НОЬ-С <130 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЬОУА2А (п=47) | ₽1асеЬо (п=52) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НСЬ-С (мг/дкл)* | 112,0 | -7,7 | 116,0 | -1,2 | 0,0066 |
Общий С (мг/дкл) | 158,7 | -3,4 | 158,3 | -0, 4 | 0,2453 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 272,1 | -30, 1 | 255,4 | -4,1 | <0,0001 |
УЬОЪ-С (мг/дкл) | 47,7 | -28, 5 | 48, 0 | -7,7 | <0,0001 |
ЬОЬ-С (мг/дкл) | 72, 3 | 3, 6 | 76, 0 | -1, 1 | 0,0056 |
НОЬ-С (мг/дкл) | 47, 3 | 6,4 | 43, 6 | -0,8 | 0,0003 |
Аро-В (мг/дкл) | 73, 7 | -1,7 | 75,2 | -0, 9 | 0,8675 |
Пациенты с уровнем не-НОЬ-С >130 мг/дкл | Липидные параметры1 | Отасог (п=75) | Р1асеЬо (п®80) | Величина ₽ | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НСЬ-С (мг/дкл)* | 150, 5 | -10, 0 | -159,7 | -2, 1 | <0,0001 |
Общий С (мг/дкл) | 197, 9 | -6, 9 | 205,1 | -2,0 | 0,0004 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 272, 3 | -29, 1 | 286, 8 | -5, 0 | <0,0001 | |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 53, 6 | -2 4,5 | 55, 1 | -3,7 | <0,0001 | |
ББЬ-С (мг/дкл) | 100, 6 | -0,7 | 104,3 | -1, 9 | 0,5476 | |
НОЬ-С : мг/дкл) | 46,7 | 2,0 | 44,8 | -1,0 | 0,0153 | |
Аро-В (мг/дкл) | 92,6 | -5, 9 | 95,4 | -0,4 | 0,0005 |
1 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.
* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.
В табл. 6 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при лечении Ьоуаха™ или плацебо для исходных уровней триглицеридов выше 200 мг/дкл в сравнении с уровнем, ниже указанного. При более высоких исходных уровнях триглицеридов (>200 мг/дкл), Ьоуа/а™ снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях триглицеридов, изменения уровней Аро-В, вызванные Ьоуаха™. в сравнении с плацебо, являются незначимыми.
- 13 018734
Таблица 6
Пациенты с уровнем триглице ридов <200 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЩУАЕА (п=11) | Р1асеЬо (п=10) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НОЬ-С (мг/дкл)* | 130,5 | -7,8 | 135, 6 | -3, 9 | 0, 4757 |
Общий С (мг/дкл) | 183,0 | -4,0 | 190, 4 | -4, 6 | 0,8834 |
Триглииер иды (мг/дкл) | 186,2 | -25,2 | 189, 1 | 4, 6 | 0,0183 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 37,2 | -24, 9 | 37,9 | -1/ 1 | 0, 0268 |
ъоь-с (мг/дкл) | 99, 1 | -3, 3 | 102, 8 | -7, 4 | 0, 4498 |
НОЬ-С (мг/дкл) | 52, 6 | 5,2 | 54,8 | -5, 8 | 0,0135 |
АрО-В (мг/дкл) | 82,6 | -2,4 | 84,5 | -2,8 | 0,9353 |
Пациенты с уровнем триглице ридов >200 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЬОУАКА (п=111) | Р1асеЬо (п-122) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НОЪ-С (мг/дкл)* | 137,7 | -9, 3 | 141, 7 | -1, 9 | <0,0001 |
Общий С (мг/дкл) | 184,3 | -5, 3 | 183, 5 | -1/ ι | 0,0007 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 272, 3 | -30,2 | 274,7 | -6, 3 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 53, 0 | -27,8 | 53,7 | -7, 2 | <0,0001 |
ЬОЪ-С (мг/дкл) | 89, 3 | 1, 6 | 87,5 | -1, 8 | 0,0587 |
ноъ-с (мг/дкл) | 45, 0 | 2,9 | 42, 3 | -0, 9 | 0,0001 |
Аро-В (мг/дкл) | 85,7 | -4,7 | 87,0 | -1, 4 | 0,0117 |
1 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.
* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.
В табл. 7 и 8 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при лечении Боуаха™ или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями БЭБ-С/триглицеридов и не-НЭБ-С/триглицеридов. При комбинированных более высоких исходных уровнях БББ-С (>100 мг/дкл) и триглицеридов (>200 мг/дкл) и при комбинированных исходных уровнях не-НББ-С (>130 мг/дкл) и триглицеридов (>200 мг/дкл) Боуаха™ снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровней Аро-В, вызванные Боуаха™, в сравнении с плацебо, являются незначимыми.
Таблица 7
Пациенты с уровнем 14Л.-С <100 мг/дкл и/или уровнем триглице ридов <200 мг/дкл | Липидные параметры1 | ΙΌΥΑΖΑ (п=93) | Р1асеЬо (п—93) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НРЬ-С (мг/дкл)* | 129, 7 | -7, 9 | 128, 3 | -2, 3 | 0,0001 |
Общий С (мг/дкл) | 178,0 | -4,7 | 174,0 | -1,7 | 0,0171 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 266,3 | -29, 1 | 269, 0 | -6, 3 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 50, 3 | -27, 5 | 52, 0 | -7,7 | <0,0001 |
ъоь-С (мг/дкл) | 83, 7 | 1, 6 | 82,3 | -2, 6 | 0,0177 |
ноь-с (мг/дкл) | 45, 3 | 3, 3 | 42, 7 | -0, 9 | <0,0001 |
Аро-В (мг/дкл) | 80, 3 | -2,7 | 80, 3 | -2,5 | 0,4178 |
- 14 018734
Пациента й уровнем >100 мг/дкл и уровнем Триглице ридов £200 мг/дкл | Липидные параметры1 | Ι-ΟνΑΖΑ (п=29) | Р1асеЬо (п-39) | Величина ₽ | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НОЬ-С (мг/дкл)* | 162,2 | -10, 7 | 167,0 | -1,3 | 0,0012 |
Общий С (мг/дкл) | 210, 9 | -7,4 | 215,3 | -1,5 | 0,0130 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 287,4 | -28,8 | 278, 1 | -3,7 | <0,0001 |
7Ь0Ъ-С (мг/дкл! | 54,2 | -25, 6 | 53, 7 | -4,2 | <0,0001 |
ЬОЬ-С (мг/дкл) | 114,1 | -3, 1 | 117,4 | -2,4 | 0,8053 |
НОЬ-С (мг/дкл) | 48,6 | 3, 9 | 48, 3 | -1, 4 | 0,0204 |
Аро-В (мг/дкл) | 100, 8 | -7,5 | 100, 1 | 0, 4 | 0,0013 |
1 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.
* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.
Таблица 8
Пациенты с уровнем не-НОЬ-С <130 мг/дкл и уровнем триглице ридов <200 мг/дкл | Липидные параметры1 | ЬОУАЗА (п=54) | Р1асеЬо (п=56) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НОЬ-С (мг/дкл)* | 116, 2 | -7,6 | 117,7 | -0, 9 | 0,0020 |
Общий С (мг/дкл) | 162,2 | -з, 4 | 161, о | -0,7 | 0,1170 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 261,0 | -2 9,2 | 250, 4 | -2,6 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 45,3 | -28,2 | 46, 5 | -7,2 | <0,0001 |
ьоь-с (мг/дкл) | 73,7 | 2, 5 | 76, 8 | -1, 6 | 0, 0213 |
ноъ-с (мг/дкл) | 47, 9 | 5, 9 | 44,2 | -0, 9 | 0,0003 |
Аро-В (мг/дкл) | 75,2 | -1,7 | 75, 8 | -0, 9 | 0,9953 |
Пациенты с уровнем не-ЮЪ-С >130 мг/дкл и уровнем триглице ридов >200 мг/дкл | Липидные параметры1 | ΙίΟνΆΖΑ (п=68) | Р1асеЬо (п=76) | Величина Р | |
Исходный уровень | % изменения | Исходный уровень | % изменения | ||
не-НВЬ-С (мг/дкл)* | 151,2 | -10, 0 | 159, 3 | -2,3 | <0,0001 |
Общий С (мг/дкл) | 198,1 | -7,0 | 204,4 | -2,2 | 0,0020 |
Триглицер иды (мг/дкл) | 280, 5 | -29, 5 | 290, 2 | -5, 9 | <0,0001 |
УЬОЬ-С (мг/дкл) | 55,4 | -2 4,6 | 56, 1 | -4,9 | <0,0001 |
ЕПЬ-С (мг/дкл) | 99, 6 | -0, 1 | 102,8 | -2,0 | 0, 3863 |
ноь-с (мг/дкл) | 46,2 | 1,8 | 44, 5 | -1,0 | 0,0348 |
Аро-В (мг/дкл) | 90,7 | -6, 8 | 93,7 | -2,4 | 0,0025 |
1 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.
* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.
Все ссылки, приведенные в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылки.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ снижения уровня Аро-В у субъекта, включающий введение симвастатина и композиции омега-3 жирных кислот в комбинированной терапии субъекта, включающий предоставление субъекта, которого первоначально лечили симвастатином и после указанного первоначального лечения, имеющего исходный уровень ЕОЬ-холестерина по меньшей мере 130 мг/дкл и не более чем 10% выше цели по уровню ЫСЕР АТР III, исходный уровень не-НОБ-холестерина по меньшей мере 130 мг/дкл и исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/дкл; и значительного снижения уровня Аро-В у субъекта введением субъекту комбинации симвастатина и композиции омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для значительного снижения уровня Аро-В у субъекта по сравнению с лечением одним симвастатином, где композиция 3-омега жирных кислот включает по меньшей мере 90 мас.% омега-3 жирных кислот, примерно от 40 до 55 мас.% жирной кислоты ЕРА, от примерно 30 до 60 мас.% жирной кислоты ОНА и по меньшей мере 80 мас.% ЕРА и ОНА по сравнению с общим содержанием жирной кислоты композиции и имеет массовое отношение ЕРА:ОНА от 2:1 до 1:2 и где омега-3 жирные кислоты в композиции включают омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичных, вторичных или третичных спиртов или их смесь.
- 2. Способ по п.1, где субъекта первоначально лечили примерно 40 мг/день симвастатина в течение по меньшей мере 8 недель.
- 3. Способ по п.1 или 2, где уровень Аро-В субъекта снижен введением субъекту примерно 4 г/день композиции омега-3 жирных кислот и примерно 40 мг/день симвастатина в течение по меньшей мере 8 недель.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень не-НББ-холестерина у субъекта также снижен на статистически значимое количество по сравнению с лечением одним симвастатином.
- 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий определение снижения уровня Аро-В у субъекта.
- 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий измерение уровней БОБ-холестерина, не-НОБ-холестерина и триглицеридов у субъекта.
- 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъект имеет по меньшей мере одно из следующих состояний или заболеваний до указанной комбинированной терапии: гипертриглицеридемию, гиперхолестеролемию, смешанную дислипидемию, сосудистое заболевание и атеросклеротическое заболевание.
- 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где омега-3 жирные кислоты и симвастатин вводят вместе в стандартной дозированной форме.
- 9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где увеличение уровня БББ-С исключается при комбинированной терапии.
- 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень триглицеридов и уровень Аро-В у субъекта снижен без увеличения уровня ЕОЬ-холестерина у субъекта более чем на 1% по сравнению с лечением одним симвастатином.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85028006P | 2006-10-10 | 2006-10-10 | |
US11/742,292 US20070191467A1 (en) | 2004-12-06 | 2007-04-30 | Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy |
PCT/US2007/019539 WO2008045170A2 (en) | 2006-10-10 | 2007-09-07 | Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200970359A1 EA200970359A1 (ru) | 2009-10-30 |
EA018734B1 true EA018734B1 (ru) | 2013-10-30 |
Family
ID=39283166
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200970359A EA018734B1 (ru) | 2006-10-10 | 2007-09-07 | СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B |
EA200970360A EA200970360A1 (ru) | 2006-10-10 | 2007-10-10 | Омега-3 жирные кислоты и средство для лечения дислипидемии для снижения уровней аро-в |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200970360A EA200970360A1 (ru) | 2006-10-10 | 2007-10-10 | Омега-3 жирные кислоты и средство для лечения дислипидемии для снижения уровней аро-в |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2089014A4 (ru) |
JP (1) | JP2010505956A (ru) |
KR (1) | KR20090080070A (ru) |
CN (2) | CN101553221A (ru) |
AU (1) | AU2007307007A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0719182A2 (ru) |
CA (1) | CA2672919A1 (ru) |
EA (2) | EA018734B1 (ru) |
MX (1) | MX2009003921A (ru) |
WO (1) | WO2008045465A1 (ru) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
WO2008088415A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-24 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids for reduction of lp-pla2 levels |
EP2334295B1 (en) | 2008-09-02 | 2017-06-28 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
AU2010213899B2 (en) | 2009-02-10 | 2014-02-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia |
PT3278665T (pt) | 2009-04-29 | 2020-11-19 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas |
US11033523B2 (en) | 2009-04-29 | 2021-06-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
SG10201708952TA (en) | 2009-06-15 | 2017-12-28 | Ian Osterloh | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US20110071176A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Amarin Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same |
EP2646013A4 (en) | 2010-11-29 | 2014-03-26 | Amarin Pharma Inc | COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
EP2775837A4 (en) | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
AU2013207368A1 (en) | 2012-01-06 | 2014-07-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject |
LT3363433T (lt) | 2012-06-29 | 2021-02-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos sumažinimo būdas subjektui, gydomam statinais, panaudojant eikozapentaeno rūgšties etilo esterį |
CN102824636A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-19 | 四川大学 | 一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途 |
JP6227535B2 (ja) * | 2012-08-30 | 2017-11-08 | 株式会社三和化学研究所 | 脂質異常症の予防又は治療薬 |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
RS58329B1 (sr) * | 2014-02-05 | 2019-03-29 | Dezima Pharma B V | Inhibitor transfer proteina holesteril estra (cetp) i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuti inhibitor za upotrebu u tretmanu ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
WO2015195662A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
WO2018213663A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
SG11202102872QA (en) | 2018-09-24 | 2021-04-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
WO2022225896A1 (en) | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170643A1 (en) * | 1999-10-26 | 2003-09-11 | Edward Fisher | Regulation of apoB treatment and drug screening for cardiovascular and metabolic disorders or syndromes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0518398A2 (pt) * | 2004-12-06 | 2008-11-18 | Reliant Pharmaceuticals Inc | Ácidos graxos âmega-3 e agente deslipidÊmico para terapia de lipÍdeos |
EP1919468A4 (en) * | 2005-07-18 | 2010-02-10 | Reliant Pharmaceuticals Inc | TREATMENT WITH CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS BASED ON AZETIDINONE AND OMEGA-3 FATTY ACID AND COMBINATION PRODUCT THEREOF |
-
2007
- 2007-09-07 EA EA200970359A patent/EA018734B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-07 CN CNA2007800456489A patent/CN101553221A/zh active Pending
- 2007-10-10 JP JP2009532391A patent/JP2010505956A/ja active Pending
- 2007-10-10 WO PCT/US2007/021631 patent/WO2008045465A1/en active Application Filing
- 2007-10-10 KR KR1020097009523A patent/KR20090080070A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-10 MX MX2009003921A patent/MX2009003921A/es unknown
- 2007-10-10 CA CA002672919A patent/CA2672919A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-10 EP EP07852630A patent/EP2089014A4/en not_active Withdrawn
- 2007-10-10 AU AU2007307007A patent/AU2007307007A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-10 BR BRPI0719182-0A2A patent/BRPI0719182A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-10 EA EA200970360A patent/EA200970360A1/ru unknown
- 2007-10-10 CN CNA2007800456667A patent/CN101553220A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030170643A1 (en) * | 1999-10-26 | 2003-09-11 | Edward Fisher | Regulation of apoB treatment and drug screening for cardiovascular and metabolic disorders or syndromes |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Bhatnagar et al. Treatment of mixed hyperlipidemia using a combination of omega-3 fatty acids and HMG CoA reductase inhibitor. European Heart Journal Supplements, 2001, vol. 3, Suppl. D, pages D53-D58 * |
Chan et al. Regulatory effects of HMG CoA reductase inhibitor and fish oils on apolipoprotein B-100 kinetics in insulin resistant obese male subjects with dyslipidemia. Diabetes, 2002, vol. 51, pages 2377-2386 * |
Contacos et al. Effect of pravastatin and omega-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins in patients with combined hyperlipidemia. Arterioscler. Thromb., 1993, vol 13, pages 1755-1762 * |
Davidsnon et al. Separate and joint effects of marine oil and simvastatin in patients with combined hyperlipidemia. American Journal of Cardiology, 1997, vol. 80, pages 797-798 * |
Nordoy et al. Effects of simvastatin and omega-3 fatty acids on plasma lipoproteins and lipid peroxidation in patients with combined hyperlipidemia. Journal of Internal Medicine, 1998, vol. 243, pages 163-170 * |
Nordoy et al. Statins and omega-3 fatty acids in the treatment of dyslipidemia and coronary artery disease. Minerva Med., 2002, vol. 93, no. 5, pages 357-363 (Abstract) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2089014A4 (en) | 2009-12-09 |
KR20090080070A (ko) | 2009-07-23 |
BRPI0719182A2 (pt) | 2014-10-21 |
WO2008045465A1 (en) | 2008-04-17 |
CN101553221A (zh) | 2009-10-07 |
CN101553220A (zh) | 2009-10-07 |
EP2089014A1 (en) | 2009-08-19 |
CA2672919A1 (en) | 2008-04-17 |
EA200970360A1 (ru) | 2009-10-30 |
AU2007307007A1 (en) | 2008-04-17 |
JP2010505956A (ja) | 2010-02-25 |
EA200970359A1 (ru) | 2009-10-30 |
MX2009003921A (es) | 2009-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018734B1 (ru) | СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B | |
US8871800B2 (en) | Statin and omega-3 fatty acids for reduction of Apo-B levels | |
JP5818403B2 (ja) | Apo−bレベルの減少のためのスタチンおよびオメガ−3脂肪酸 | |
US20110092563A1 (en) | Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy | |
JP5809115B2 (ja) | 心血管イベント予防用製剤 | |
JP5134916B2 (ja) | 心血管イベント発症予防用組成物 | |
US20070104779A1 (en) | Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof | |
US20060211763A1 (en) | Treatment with Statin and Omega-3 Fatty Acids and a Combination Product Thereof | |
US20060211762A1 (en) | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy | |
US20080306154A1 (en) | Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids | |
US20110251275A1 (en) | Omega-3 fatty acids for reduction of lp-pla2 levels | |
EA011637B1 (ru) | Лечение с использованием омега-3 жирных кислот и агониста и/или антагониста ppar и их комбинированный продукт | |
JP4751257B2 (ja) | 心血管イベント発症予防用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |