RU2664329C1 - Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b - Google Patents

Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b Download PDF

Info

Publication number
RU2664329C1
RU2664329C1 RU2017105878A RU2017105878A RU2664329C1 RU 2664329 C1 RU2664329 C1 RU 2664329C1 RU 2017105878 A RU2017105878 A RU 2017105878A RU 2017105878 A RU2017105878 A RU 2017105878A RU 2664329 C1 RU2664329 C1 RU 2664329C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
methyl
dihydropyridazin
acetamide
phenyl
Prior art date
Application number
RU2017105878A
Other languages
English (en)
Inventor
Чуньгэнь Лян
Сун ПАНЬ
Сун ЯН
Цзяньпин ВАН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2664329C1 publication Critical patent/RU2664329C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I) R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано; R2 представляет собой C1-6алкил; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(О)-C1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил; а является одинарной связью, X представляет собой СН2 или NH. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, выбранным из группы, к фармацевтической композиции, ингибирующей продукцию или секрецию HBsAg, к применениям соединения и к способу лечения или профилактики инфекции ВГВ. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), применяемые в качестве ингибитора продукции или секреции HBsAg. 8 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 65 пр.

Description

Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, в частности к ингибиторам HBsAg (поверхностный антиген ВГВ) полезным для лечения инфекции ВГВ.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым пиридазонам и триазинонам, обладающим фармацевтической активностью, их производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их возможному применению в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000001
где R1-R3, X и а являются такими, как описано далее, или его фармацевтически приемлемым солям.
Вирус гепатита В (ВГВ) представляет собой оболочечный, вирус с частично двухцепочечной ДНК. Компактный геном ВГВ 3,2 кб состоит из четырех перекрывающихся открытых рамок считывания (ORF), которые кодируют ядро, полимеразу (Pol), оболочку и Х-белки. ORF полимеразы является самой длинной и ORF оболочки находится внутри нее, в то время как ORF Х-белков и ядра перекрываются с Pol ORF. Жизненный цикл ВГВ имеет два основных события: 1) формирование замкнутой кольцевой ДНК (ковалентно замкнутая кольцевая ДНК) из расслабленного круговой (RC ДНК), и 2) обратная транскрипция прегеномной РНК (pgRNA) для получения RC ДНК. До инфицирования клеток-хозяев, геном ВГВ существует внутри вириона как RC ДНК. Было установлено, что ВГВ вирионы способны проникать в клетки-хозяева посредством неспецифического связывания с отрицательно заряженными протеогликанами, присутствующими на поверхности человеческих гепатоцитов (Schulze, А., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68) и с помощью специфического связывания поверхностных антигенов ВГВ (HBsAg) с рецептором натрий-таурохолат котранспортирующего полипептида (NTCP) гепатоцитов (Yan, H. et al. J Virol, 87, (2013), 7977-91). После того, как вирион вошел в клетку, вирусные ядра и заключенная в капсид RC ДНК транспортируются факторами хозяина посредством сигналов ядерной локализации в ядро через рецепторы ядерного транспорта Impβ/Impα. Внутри ядра ферменты репарации ДНК хозяина преобразуют RC ДНК в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (сссДНК). СссДНК выступает в качестве шаблона для всех вирусных мРНК и, как таковая, несет ответственность за выживаемость ВГВ у инфицированных лиц. Транскрипты, полученные из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК, группируются в две категории; прегеномная РНК (pgRNA) и субгеномная РНК. Субгеномные транскрипты кодируют три оболочечных (L, М и S) и X белки, а pgRNA кодирует преядерный, ядерный и Pol белки (Quasdorff, М. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36). Подавление экспрессии генов ВГВ или синтеза РНК ВГВ приводит к торможению репликации ВГВ вируса и производства антигенов (Мао, R. et al. PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494; Mao, R. et al. J Virol, 85, (2011), 1048-57). Например, было показано, что ИФН-а ингибирует репликацию ВГВ и вирусную продукцию HBsAg путем снижения транскрипции pgRNA и субгеномной РНК из ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (сссДНК) минихромасомы ВГВ. (Belloni, L. et al. J Clin Invest, 122, (2012), 529-37; Mao, R. etal. J Virol, 85, (2011), 1048-57).
Все вирусные мРНК ВГВ копированы и полиаденилированы, и затем экспортируются в цитоплазму для трансляции. В цитоплазме инициируется сборка новых вирионов и образующиеся pgRNA упаковываются с вирусной Pol, таким образом, что может начаться обратная транскрипция pgRNA, через одноцепочечную промежуточную ДНК, в RC ДНК. Зрелые нуклеокапсиды, содержащие RC ДНК окружены клеточными липидами и вирусными L, М, и S белками и затем инфекционные частицы ВГВ высвобождаются отпочковыванием на внутриклеточной мембране (Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19). Интересно отметить, что также продуцируются неинфекционные частицы, число которых значительно превышает число инфекционных вирионов. Эти пустые оболочечные частицы (L, М и S), называются субвирусными. Важно отметить, что так как субвирусные частицы содержат одни и те же белки оболочки как и инфекционные частицы, было высказано предположение, что они действуют в качестве приманок для иммунной системы хозяина и используются для ВГВ вакцин. Белки оболочки S, М, L экспрессируются из одной ORF, которая содержит три различных стартовых кодона. Все три белка имеют последовательность 226 аминокислот, S-домен на своем С-конце. М и L имеют дополнительные пред-S домены, Pre-S2 и Pre-S2 и Pre-S1, соответственно. Тем не менее, это S-домен, который имеет HBsAg эпитоп (Lambert, С.& R. Prange. Virol J, (2007), 4, 45).
Для контроля вирусной инфекции необходимо внимательное наблюдение за врожденной иммунной системой хозяина, которая может реагировать в течение от нескольких минут до часов после заражения, чтобы воздействовать на начальный рост вируса и ограничить развитие хронической и персистирующей инфекции. Несмотря на имеющиеся современные способы лечения, основанные на ИФН и нуклеоз(т)идных аналогах, инфекция вируса гепатита В (ВГВ) остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире, которая затрагивает примерно 350 миллионов хронических носителей, которые имеют более высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Секреция противовирусных цитокинов в ответ на ВГВ-инфекцию гепатоцитами и/или клеток иммунной системы внутри печени играет центральную роль в элиминации вируса из инфицированной печени. Тем не менее, хронически инфицированные пациенты проявляют только слабый иммунный ответ, из-за различных стратегий избегания адаптированных вирусом от противодействия системе распознавания клеток хозяина и последующих противовирусных ответов.
Множество наблюдений показали, что некоторые вирусные белки ВГВ могут противодействовать первоначальному клеточному ответу хозяина, путем интерференции с системой распознавания вирусных сигналов и последующей противовирусной активностью интерферона (ИФН). Среди них, чрезмерная продукция пустых субвирусных частиц ВГВ (SVP, HBsAg) может участвовать в поддержании иммунологического толерантного состояния, наблюдаемого у хронически инфицированных больных (ХГВ). Постоянное воздействие HBsAg и других вирусных антигенов может привести к делеции ВГВ-специфических Т-клеток или прогрессирующей функциональной недостаточности (Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93). К тому же HBsAg, как сообщается, подавляет функцию иммунных клеток, таких как моноциты, дендритные клетки (ДК) и природные клетки-киллеры (NK) путем прямого взаимодействия (Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295).
Количественное определение HBsAg является важным биомаркером для прогноза и ответного лечения хронического гепатита В. Однако достижение потери HBsAg и сероконверсия редко наблюдаются у хронически инфицированных пациентов, но остаются конечной целью терапии. Современные лекарственные средства, такие как нуклеоз(т)идные аналоги представляют собой молекулы, которые ингибируют синтез ДНК ВГВ, но не направленные на снижение уровня HBsAg. Нуклеоз(т)идные аналоги, даже при длительной терапии, продемонстрировали показатели клиренса HBsAg, сопоставимые с таковыми, встречающимися в природе (в диапазоне от -1% -2%) (Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94). Поэтому нацеливание на HBsAg вместе с уровнями ДНК ВГВ у больных ХГВ может значительно улучшить иммунной реактивации и ремиссию у пациентов с хроническим ВГВ (Wieland, S.F. & F.V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
Figure 00000002
где
R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;
R2 представляет собой C1-6алкил;
R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(O)-С1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или С1-6алкил, а другой представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH;
или
а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к их получению, лекарственным средствам на основе соединения по настоящему изобретению и их изготовлению, а также к применению соединений формулы I в качестве ингибиторов HBsAg. Соответственно, соединения формулы I являются полезными для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
Подробное описание изобретения
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Кроме того, следующие далее определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.
Определения
Как здесь используется, термин "C1-6алкил" самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными "С1-6алкильными" группами являются метил, этил, изопропил, и трет-бутил.
Термин "С3-7циклоалкил", самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, в частности от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. В частности группами "С3-7циклоалкил" являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин "С1-6алкокси" самостоятельно или в комбинации означает группу C1-6алкил-O-, где "С1-6алкил" определен выше; например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-бутокси, трет-бутокси и т.п. Предпочтительными С1-6алкокси группами являются метокси и этокси и более предпочтительно метокси.
Термин "трифторметил" самостоятельно или в комбинации относится к группе -CF3.
Термин "трифторметокси" самостоятельно или в комбинации относится к группе -O-CF3.
Термин "циано" самостоятельно или в комбинации относится к группе -CN.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Галогеном является, в частности, фтор хлор или бром.
Термин "соединение (-ия) по настоящему изобретению " и "соединение (ия) настоящего изобретения" относятся к соединениям формулы I и их стереоизомерам, сольватам или солям (например, фармацевтически приемлемым солям).
Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, заменяющих атом водорода на родительской молекуле.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологические эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, и т.п. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из аммония, калия, натрия и гидроксидов четвертичного аммония, такие как, например, тетраметиламмония гидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения в соль является способом, хорошо известным химикам-фармацевтам с целью получить улучшенную физическую и химическую стабильность, гигроскопичность, сыпучесть и растворимость соединений. Это описано, например, в Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435. Предпочтительными являются натриевые соли соединений формулы (I).
Соединения общей формулы I, которые содержат один или несколько хиральных центров могут быть представлены в виде рацематов, смесей диастереомеров, или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могу быть разделены на энантиомеры в соответствии с известными способами. Предпочтительно, диастереомерные соли, которые могут быть разделены кристаллизацией, образуются из рацемических смесей посредством взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
ИНГИБИТОРЫ HBsAg
Настоящее изобретение относится к (i) соединению формулы (I):
Figure 00000003
где
R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;
R2 представляет собой С1-6алкил;
R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза С1-6алкилом, галоген, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(O)-С1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH; или
а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемым солям.
Другим воплощением настоящего изобретения является (и) соединение формулы (I) где
R1 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой фенил; или фенил замещенный один или два раза метилом, фтором, хлор, трифторметилом, циано, метокси, трифторметокси, метоксикарбонилом или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород, метил или изопропил, а другой представляет собой изопропил, пентанил или циклогексил;
а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2 или NH; или
а является двойной связью, когда X представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Другим воплощением настоящего изобретения является (iii) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (iv) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.
Другим воплощением настоящего изобретения является (v) соединение формулы (I), где R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (vi) соединение формулы (I) где R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.
Другим воплощением настоящего изобретения является (vii) соединение формулы (I), где X представляет собой СН2 или СН.
Другим воплощением настоящего изобретения является (viii) соединение формулы (I), где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;
R2 представляет собой С1-6алкил;
R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;
а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2; или
а является двойной связью, когда X представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (ix) соединение формулы (I), где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой фенил, или фенил замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;
а является одинарной связью, когда X представляет собой СН2; или
а является двойной связью, когда X представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Конкретными соединениями формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются следующие:
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид;
Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(т-толил)ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамид;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим соединениям формулы (I):
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-Ы-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Следует понимать, что соединения общей формулы (I) в настоящем изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение в естественных условиях. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) в естественных условиях, также входят в объем данного изобретения.
СИНТЕЗ
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми общеизвестными средствами. Подходящими способами для синтеза этих соединений, а также исходных соединений для их получения предложены на схемах, приведенных далее, и в примерах. Все заместители, в частности, R1-R3, X и а являются такими, как определено выше, если не указано иного. Более того, и если специально не указано иного, все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и обозначения обладают значениями, хорошо известными квалифицированному специалисту в области органической химии.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными средствами. Подходящие способы для синтеза этих соединений, а также соответствующие исходные соединения представлены на схемах ниже и в примерах. Все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иного. Более того, если явно не указано иного, все взаимодействия, условия реакций, сокращения и обозначения обладают значениями, хорошо известными квалифицированным в органической химии специалистам.
Схема 1
Figure 00000004
Соединение формулы Ia может быть получено в соответствии со Схемой 1. Реакция циклоконденсации производных бензоилпропионовой кислоты IV с этилгидразиноацетата гидрохлоридом в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол приводит к дигидропиридазиноновому промежуточному соединению III. Последующий гидролиз соединения III дает кислоту II. Эта реакция может проводиться в присутствии сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия в смешанном растворителе тетрагидрофуран/вода или метанол/вода. Соединение II может быть конвертировано в амидные производные Ia посредством взаимодействия с подходящим амином в органическом растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран с дегидратирующим реагентов, например, HATU, РуВrОР или Т3Р в присутствии триалкиламина, например триэтиламина.
Схема 2
Figure 00000005
Соединение формулы Ib может быть получено в соответствии со Схемой 2. Алкилирование 3-хлор-1Н-пиридазин-6-она с помощью этил 2-бромацетата дает этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетат с использованием основания, например, карбоната калия, карбоната цезия, или гидрида натрия в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил. Гидролиз этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата дает 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1 -ил)уксусную кислоту. Эта реакция может быть проведена в присутствии сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, в смешанном растворителе тетрагидрофуран/вода или метанол/вода. 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусная кислота может быть конвертирована в амидные производные VI посредством взаимодействия с подходящим амином V в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с помощью дегидратирующего реагента, например, HATU или Т3Р в присутствии триалкиламина, например, триэтиламина. Катализируемая палладием реакция кросс-сочетания Сузуки соединения VI с арилбороновым соединением VII дает соединения Ib. Реакция подходяще катализируется применением катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, например Pd(PPh3)4.
Схема 3
Figure 00000006
Альтернативно, соединение Ia может быть окислено до пиридазинона Ib с использованием окислительного агента, например MnO2, CuCl2, DDQ или оксид селения.
Схема 4
Figure 00000007
Соединение формулы Ic может быть получено в соответствии со Схемой 4. Алкилирование 2,4-тиазолидиндиона с помощью R1COCH2Br (IX) дает соединение VIII с использованием основания, например карбоната калия, карбоната цезия или гидрида натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.
Взаимодействие соединения VIII с этилгидразинацетата гидрохлоридом дает соединения X в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол. Гидролиз соединения X приводит к соединению XI. Эта реакция проводится в смешанном растворителе метанол/вода или тетрагидрофуран/вода с использованием сильного основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Соединение XI может быть конвертировано в амидные производные Ic посредством взаимодействия с подходящим амином V в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с помощью дегидратирующего реагента, например, HATU, PyBrOP или Т3Р в присутствии триалкиламина, например триэтиламина.
Схема 5
Figure 00000008
Соединение формулы Id может быть получено в соответствии со Схемой 5. Взаимодействие соединения VIII с гидратгидразином дает соединение XII. Эта реакция может быть проведена в растворителе, таком как этанол или 2-пропанол, при кипении с обратным холодильником. Окисление соединения XII с использованием натриевой соли 3-нитробензолсульфоновой кислоты дает соединение XIII. Алкилирование соединения XIII с помощью соединения IX дает соединение Id посредством использования основания, например карбоната калия, карбоната цезия или гидрида натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему одну из следующих стадий:
(а) взаимодействие соединения формулы (А)
Figure 00000009
в присутствии дегидратирующего реагента и триалкиламина, где X представляет собой СН2 или NH;
(b) взаимодействие соединения формулы (В)
Figure 00000010
с R1B(OH)2 в присутствии катализатора на основе переходного металла, где Y представляет собой галоген;
(c) взаимодействие соединения формулы (С)
Figure 00000011
с окисляющим реагентом; или
(d) взаимодействие соединения формулы (D)
Figure 00000012
в присутствии основания в инертном растворителе;
где R1-R3 являются такими, как определено выше, если не указано иного.
На стадии (а), дегидратирующим реагентом может быть, например, HATU, PyBrOP или Т3Р. Триалкиламином может быть, например, триэтиламин.
На стадии (b), катализатором на основе переходного металла может быть, например, палладиевый катализатор, в частности, Pd(PPh3)4.
На стадии (с), окисляющим реагентом может быть, например, MnO2, CuCl2, DDQ или оксид селена.
На стадии (d), основанием может быть, например, карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия. Инертным растворителем может быть, например, диметилформамид или ацетонитрил.
Соединение формулы (I), полученное вышеуказанным способом, также является объектом настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции и введение
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I для применения в качестве терапевтически активного вещества.
В другом воплощении предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединений по настоящему изобретению для изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере, соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем смешивания при температуре окружающей среды при подходящем рН и в нужной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых в галеновых формах дозах и концентрациях. РН композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в пределах где-то от примерно 3 до примерно 8. В одном примере, соединение формулы I готовят в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении, соединения формулы I являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции составляют, дозируют и вводят способами в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в данном контексте, включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Эффективное количество соединения для введения будет определяться из таких соображений, и минимального количества, необходимого для ингибирования HBsAg. Например, такое количество может быть ниже такого, которое является токсичным для нормальных клеток или млекопитающих в целом.
В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят парентерально в дозе, которая находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, альтернативно приблизительно, например, от 0,01 до приблизительно 20 мг/кг веса тела пациента в день, при обычном начальном диапазоне используемого соединения от приблизительно 0,3 до приблизительно 15 мг/кг/день. В другом воплощении, пероральные дозированные единичные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг соединения по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим способом, включая пероральный, местный (включая буккальный и сублингвальный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный и интраназальный, и, если необходимо для местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических композициях, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты.
Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в, например, Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок, с целью обеспечить элегантное представление препарата (то есть, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчить изготовление фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Примером подходящей пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая от 0,1 мг до 1000 мг соединения по настоящему изобретению, смешанного с приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг безводной лактозы, от приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг кросскармелозы натрия, от приблизительно 0 до 2000 мг поливинилпирролидона (PVP) К30, и от приблизительно 0 до приблизительно 2000 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе и затем смешивают с раствором PVP. Получившаяся композиция может быть высушена, гранулирована, смешана со стеаратом магния и спрессована в форму таблеток с использованием стандартного оборудования. Пример аэрозольного препарата может быть получен растворением соединения, например от 0,1 до 1000 мг, настоящего изобретения в подходящем буферном растворе, например, фосфатном буфере, добавлением вспомогательного вещества, например соли, такой как хлорид натрия, если необходимо. Раствор может быть отфильтрован, например, с использованием 0.2 микронного фильтра, для удаления примесей и загрязнений.
Воплощение настоящего изобретения, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. Дополнительное воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Следующие примеры А и В иллюстрируют типичные композиции настоящего изобретения, но служат скорее в качестве его представления.
Пример А
Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент 100.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Лактоза 95.0 мг
Тальк 4.5 мг
Стеарат магния 0.5 мг
220.0 мг
Показания и способы лечения
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать продукцию или секрецию HBsAg и ингибировать генную экспрессию ВГВ. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для ингибирования продукции или секреции HBsAg.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для ингибирования генной экспрессии ВГВ.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
Применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, полезного при лечении или профилактике заболеваний, которые связаны с инфекцией ВГВ, также являются объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
Другое воплощение настоящего изобретения включает способ лечения или профилактики инфекции ВГВ, который включает введение эффективного количества соединения Формулы I, его стереоизомера, таутомера, проекарства, конъюгатов или фармацевтически приемлемой соли.
Комбинированная терапия
Соединения по изобретению могут быть комбинированы с другими анти-ВГВ агентами, такими как интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2а, интерферон альфакон-1 (пегилированный и непэгированный), рибавирин, ламивудин (3ТС), энтекавир, тенофовир, телбивудин (LdT), адефовир или другие новые анти ВГВ агенты, такие как ингибитор репликации РНК ВГВ, ингибиторы секреции HBsAg, ингибиторы ВГВ капсида, антисмысловые олигомеры, миРНК, терапевтическая вакцина ВГВ, профилактическая вакцина ВГВ, ВГВ терапия антителами (моноклональные или поликлональные) и TLR 2, 3, 7, 8 и 9 агонисты для лечения или профилактики от ВГВ.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры. Они, однако, не должны рассматриваться, как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Аббревиатуры, применяемые в настоящем изобретении, являются следующими:
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Общие экспериментальные условия
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью флеш-хроматографии, используя один из следующих приборов: i) система Biotage SP1 и модуль Quad 12/25 Cartridge, ii) прибор комби-флеш-хроматографии ISCO. Silica gel Brand и размер пор: i) KP-SIL 60
Figure 00000016
, размер частиц: 40-60 мкм; ii) CAS номер №: Silica Gel: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон силикагель; iii) ZCX от компании Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, поры: 200-300 или 300-400.
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонках с обратной фазой, используя колонки X Bridge™ Perp С18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм) или колонки SunFire™ Perp С18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм).
LC/MS спектры получали с использованием Acquity Ultra Performance LC - 3100 Mass Detector or Acquity Ultra Performance LC - SQ Detector. Обычные условия для LC/MS были следующими (время пробега 3 минуты):
Кислая среда: А: 0.1% муравьиная кислота в H2O; В: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле;
Щелочная среда: А: 0.05% NH3⋅H2O в H2O; В: ацетонитрил;
Нейтральная среда: А: H2O; В: ацетонитрил.
Масс-спектр (MS): в основном, описывались только ионы, которые показывают родительскую массу, и, если не указано иного, масса целевого иона является масса положительных ионов (М+Н)+.
Взаимодействия с использованием микроволнового излучения проводились в Biotage Initiator Sixty или СЕМ Discover.
ЯМР (NMR) спектр получали с использованием Bruker Avance 400MHz.
Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Использовали реагенты в том виде как получали от производителей без дополнительной очистки, если не указано иного.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Синтез промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1: N-метил-4-(трифторметил)анилин
Figure 00000017
К смеси 4-трифторметиланилина (196 мг, 1.2 ммоль), ацетата меди (550 мг, 3.0 ммоль) и пиридина (0.34 мл, 4.2 ммоль) в диоксане (6 мл) добавили метилбороновую кислоту (181 мг, 3.0 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 165335). Смесь нагревали при перемешивании и кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством колоночной хроматографии с получением N-метил-4-(трифторметил)-анилина (150 мг, 70%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 176
Промежуточное соединение 2: 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилин
Figure 00000018
К смеси 3-фтор-4-(трифторметил)анилина (3.0 г, 16.7 ммоль), ацетата меди (7.6 г, 42 ммоль) и пиридина (4.7 мл, 65 ммоль) в диоксане (30 мл) добавили метилбороновую кислоту (2.5 г, 42 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 165335). Реакционную смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством колоночной хроматографии с получением 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилина (900 мг, 28%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 194.
Промежуточное соединение 3: 4-хлор-3-фтор-N-метил-анилин
Figure 00000019
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 4-хлор-3-фтор-анилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 160.
Промежуточное соединение 4: 3-метокси-N-метил-анилин
Figure 00000020
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 3-метоксианилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+)[(M+H)+]: 138.
Промежуточное соединение 5: N-метил-3-(трифторметил)анилин
Figure 00000021
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 3-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 176.
Промежуточное соединение 6: 4-фтор-N-метил-3-(трифторметил)анилин
Figure 00000022
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 1 посредством использования 4-фтор-3-(трифторметил)анилина и метилбороновой кислоты (Aldrich, Каталожный номер: 165335) вместо 4-трифторметиланилина и метилбороновой кислоты. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 194.
Промежуточное соединение 7: 4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000023
К смеси магниевой ленты (1.5 г, 61.7 ммоль) и йода (800 мг, 3.15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавили 4-бромо-1-хлор-2-фторбензол (627 мг, 2.7 ммоль). Смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1-хлор-2-фтор-бензол (5.64 г, 27 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.
К раствору янтарного ангидрида (3.15 г, 31.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.После этого реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=2. Этиловый слой отделили и экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные слои промыли эфиром (100 мл). Водный слой подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Затем объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (4.87 г, 70%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 231.
Промежуточное соединение 8: 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000024
Смесь 1,3-дихлорбензола (3.0 г, 20.4 ммоль), янтарного ангидрида (2.45 г, 24.5 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 239690) и хлорида алюминия (5.97 г, 44.9 ммоль) в 1, 2-дихлорметане (20 мл) нагревали при перемешивании при 80°С в течение 1 часа. Смесь влили в водную соляную кислоту (6 М, 100 мл). Получившуюся смесь перемешивали в течение 15 минут и затем экстрагировали этилацетатом. Затем органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.8 г, 96%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.
Промежуточное соединение 9: 4-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000025
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с Промежуточным соединением 8 посредством использования 1, 3-дифторбензола (3.0 г, 26.3 ммоль) и янтарного ангидрида (2.9 г, 29 ммоль) вместо 1,3-дихлорбензола (3.0 г, 20.4 ммоль) и янтарного ангидрида (2.45 г, 24.5 ммоль). Соединение, указанное в заголовке, получили в виде масла (4.5 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 215.
Промежуточное соединение 10: 4-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000026
К смеси магниевой ленты (525 мг, 22.0 ммоль) и йода (500 мг, 2.2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 1-бромо-4-хлор-2-метил-бензола. Реакционную смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие, и затем медленно добавили 1-бромо-4-хлор-2-метил-бензол (3.0 г, 15 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.
К раствору янтарного ангидрида (2.2 г, 22.0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем погасили холодной водой и подкислили до рН=2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенную водную фазу промыли эфиром (100 мл). Водные слои подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты объединили, промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде неочищенного масла (3.3 г), которое использовали не следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 227.
Промежуточное соединение 11: 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000027
К смеси магниевой ленты (570 мг, 24 ммоль), йода (400 мг, 1.6 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1,2-дифтор-бензола. Смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1,2-дифтор-бензол (3.0 г, 15.5 ммоль) в реакционную смесь. После того, как добавление завершили, суспензию охладили от 60°С до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.
К раствору янтарного ангидрида (1.55 г, 15.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1М). Затем этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенную водную фазу промыли эфиром (100 мл). Водные слои подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде масла (2.3 г), которое использовали не следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 215.
Промежуточное соединение 12: 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты
Figure 00000028
К раствору магниевой ленты (570 мг, 24 ммоль) и йода (400 мг, 1.57 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1-фтор-2-метилбензола. Смесь нагрели до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие. Затем медленно добавили 4-бромо-1-фтор-2-метилбензол (3.0 г, 15.9 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с получением реактива Гриньяра.
К раствору янтарного ангидрида (1.55 г, 15.5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.Затем реакционную смесь погасили холодной водой и получившуюся смесь подкислили до рН=2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Этиловые слои экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты в виде масла (2.6 г), которое использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 211.
Промежуточное соединение 13: 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановая кислота
Figure 00000029
К смеси магниевой ленты (360 мг, 15 ммоль) и йода (250 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл), добавили несколько капель 4-бромо-1-трифторметилбензола, затем смесь нагревали до 60°С до тех пор, пока не инициировалось взаимодействие, медленно добавили 4-бромо-1-трифторметилбензол (2.25 г, 10 ммоль). После того, как добавление завершили, суспензию охладили до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 30 минут с получением реактива Гриньяра.
К раствору янтарного ангидрида (1.2 г, 12 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавили по каплям свежеприготовленный реактив Гриньяра. После завершения добавления, получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого реакционную смесь погасили холодной водой и получившуюся смесь подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=2. Этиловый слой экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили с помощью концентрированной соляной кислоты до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановой кислоты (1.1 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.
Промежуточное соединение 14: 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000030
К смеси 1,2-дихлорбензола (22.0 г, 150 ммоль) и тетрагидрофуран-2,5-диона (2.5 г, 25 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 239690) добавили хлорид алюминия (1.0 г, 75 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 5 часов. Смесь осторожно влили в лед. Добавили петролейный эфир и получившуюся смесь перемешивали в течение 1 часа и затем отфильтровали. Осадок растворили в этилацетате и промыли водной соляной кислотой (1М). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (25.0 г). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 247.
Промежуточное соединение 15: 4-(3-хлорфенил)-4-оксо-бутановая кислота
Figure 00000031
К раствору янтарного ангидрида (3.0 г, 30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавили по каплям 3-хлорфенилмагния бромид в тетрагидрофуране (0.5 М, Aldrich, Каталожный номер: 563722). После того, как добавление завершили, получившуюся суспензию нагревали при перемешивании при 45°С в течение 2 часов. После этого реакционную смесь погасили холодной водой, затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=2. Этиловый слой разделили и экстрагировали с помощью 5% водного гидроксида натрия (50 мл) три раза. Объединенные водные фазы промыли эфиром (100 мл), затем подкислили концентрированной соляной кислотой до рН=1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл) три раза. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (4.0 г, 63%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 213.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Пример 1-1: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000032
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000033
К смеси 4-(4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.25 г, 20.0 ммоль, Aldrich, каталожный номер: 439924-100G) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 128279) в этаноле (28 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза и объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (4.5 г, 76%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 295.
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000034
К раствору этил 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.95 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (920 мг, 20 ммоль) и воду (50 мл). Получившуюся смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут. Получившуюся смесь затем сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Получившийся водный остаток подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М), и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (2.0 г, 76%). MS наблюд. (ESI+) [(М+Н)+]: 267.
Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида
Figure 00000035
К раствору 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты (94 мг, 0.35 ммоль), 4-хлор-N-метиланилина (49 мг, 0.35 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 210358) и триэтиламина (106 мг, 1.1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (50 мас. % раствор в этилацетате, 445 мг, 0.7 ммоль, Alfa Aesar: Каталожный номер: L11911) при 0°С.Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем погасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, затем отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (70 мг, 51%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (m, 2Н). 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 4.36 (br. s., 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390
Пример 1-2: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000036
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0.38 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)-N-метиланилина (130 мг, 0.59 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (70 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.66 (m, 4Н), 7.36-7.40 (m, 3Н), 4.35 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.0 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.32 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
Пример 1-3: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000037
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг, 0.3 ммоль) и 3-фтор-N-метил-4-(трифторметил)анилина (87 мг, 0.45 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде осадка (24 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
Пример 1-4: N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000038
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (90 мг, 0.34 ммоль) и 4-хлор-3-фтор-N-метиланилина (80 мг, 0.50 ммоль) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлор-3-фторфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде желтого осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.51 (t, J=8.2 Hz, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.21 (m, 1Н), 7.14 (m, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
Пример 1-5: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000039
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-метокси-N-метиланилина (36 мг, Aldrich, Каталожный номер: 630934) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3Н), 6.91 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 386.
Пример 1-6: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000040
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-фтор-N-метиланилина (46 мг, Aldrich, Каталожный номер: 223069) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (87 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
Пример 1-7: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид
Figure 00000041
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-метил-N-метиланилина (45 мг, Aldrich, Каталожный номер: 494208-25) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид получили в виде бесцветного осадка (61 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
Пример 1-8: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000042
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3, 4-дихлор-N-метиланилина (65 мг, Aldrich, Каталожный номер: 569267) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (83 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-9: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000043
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты (94 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (62 мг, Aldrich, Каталожный номер: 665843) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде осадка (47 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-10: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000044
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-циано-N-метиланилина (40 мг, Aldrich, каталожный номер: 665843-5G) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (62 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
Пример 1-11: Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат
Figure 00000045
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и метил 4-(метиламино)бензоата (Alfa Aesar, Каталожный номер: А13460) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат получили в виде бесцветного осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz. 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 414.
Пример 1-12: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид
Figure 00000046
Стадия 1: Получение 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты
Figure 00000047
Смесь метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоата (1.1 г, 2.4 ммоль) (Пример 1-11) и моногидрат гидроксида лития (350 мг, 7.2 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (1.0 г, 99%).
Стадия 2: Получение 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамида
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (80 мг) и N,N-диизопропиламина (40 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.36-7.44 (m, 6Н), 4.42 (s, 2Н), 3.5-3.94 (m, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 2.99 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=16.1 Hz, 2H), 1.23-1.81 (m, 12H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 482.
Пример 1-13: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000048
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 2,4-дифтор-N-метил-анилина (50 мг, Alfa Aesar, Каталожный номер: А15778) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3Н), 7.02 (m, 2H), 4.23-4.48 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
Пример 1-14: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид
Figure 00000049
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (50 мг, Пример 12, Стадия 1) и N-метилпентан-1-амина (20 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=4.0 Hz, 2Н), 7.51 (m, 2Н), 7.37-7.41 (m, 4Н), 4.41 (s, 2Н), 3.72 (s, 1Н), 3.34 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H),2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.86-1.68 (m, 7H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 483.
Пример 1-15: 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид
Figure 00000050
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензойной кислоты (50 мг, Пример 12, Стадия 1) и циклогексиламина (70 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид получили в виде бесцветного осадка (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 5.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (m,1H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 481.
Пример 1-16: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид
Figure 00000051
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-трифторметокси-l-N-метиланилина (80 мг, Fluorochem limited, Каталожный номер: i20_006837) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2Н), 7.35 (m, 6Н), 4.37 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 1-17: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000052
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (24 мг, Aldrich, Каталожный номер: 630969) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (50 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2Н), 7.42-7.47 (m, 1Н), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
Пример 1-18: N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000053
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (27 мг, Aldrich, Каталожный номер: 532215) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (52 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.27 (dt, J=4.0; 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
Пример 1-19: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000054
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг, Fluorochem Limited, Каталожный номер, i20_045905) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (95 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.67 (m, 6H), 7.36-7.40 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-20: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000055
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-метокси-N-метиланилина (26 мг, Aldrich, каталожный номер: 180033) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина.
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (67 мг).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.5 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 386.
Пример 1-21: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид
Figure 00000056
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-метил-N-метиланилина (23 мг, Aldrich, Каталожный номер: 593729) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид получили в виде бесцветного осадка (9 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3Н), 7.11-7.19 (m, 3Н), 4.37 (s, 2H), 3.28 (s, 3Н), 2.95 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
Пример 1-22: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000057
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000058
К смеси 4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (730 мг, 3.17 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (500 мг, 3.2 ммоль) в этаноле (28 мл) добавили триэтиламин (0.45 мл, 3.2 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (20 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) три раза and объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (550 мг, 55.0%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000059
Смесь этил 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (550 мг, 1.76 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (220 мг, 4.8 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 10 минут.Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (360 мг, 76%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамида
Figure 00000060
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-фтор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (12 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.52 (m, 1H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
Пример 1-23: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000061
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (3 мг). 1Н NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 392.
Пример 1-24: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000062
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (25 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (2 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.37-7.61 (m, 5Н), 4.30 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
Пример 1-25: 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000063
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (31 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (46 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 2Н), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 442.
Пример 1-26: 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000064
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000065
К смеси 4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.3 г, 14.5 ммоль, промежуточное соединение 10) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.25 г, 14.5 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.1 мл, 14.5 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 33.5%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000066
Смесь этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 4.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 15.0 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (15 мл, ОБ./ОБ.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 85%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамида
Figure 00000067
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (50 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.54 (m, 4Н), 7.31-7.38 (m, 3Н), 4.24 (s, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 2.84 (t, J=8.2 Hz, 2Н), 2.53 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 404.
Пример 1-27: 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000068
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (50 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1Н), 7.31-7.49 (m, 6Н), 4.31 (s, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 2.83 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 404.
Пример 1-28: 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000069
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (50 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 1Н), 7.17-7.43 (m, 6Н), 4.33 (s, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 388.
Пример 1-29: 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000070
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.65 (m, 4Н), 7.20-7.28 (m, 3Н), 4.34 (s, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 2.88 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 438.
Пример 1-30: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000071
К смеси 4-(2,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (2.8 г, 13.1 ммоль, Промежуточное соединение 9) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.03 г, 13.1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (1.86 мл, 13.1 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.2 г, 55%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000072
Смесь этил 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.03 г, 6.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1.44 мг, 34 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя и водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 99%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000073
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (78 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
Пример 1-31: 2-[3-(2, 4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000074
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (110 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (50 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.65 (m, 5Н), 6.83-6.95 (m, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.1 Hz, 2Н), 2.63 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
Пример 1-32: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000075
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-фтор-3-трифторметил-N-метиланилина (130 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 3Н), 7.33 (m, 1Н), 6.84-6.95 (m, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.02 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 444.
Пример 1-33: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000076
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (35 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (53 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.67 (m, 1Н), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.2 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 393.
Пример 1-34: 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000077
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (46 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (81 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 1Н), 7.43 (m, 1Н), 7.10 (m, 3Н), 6.80-6.92 (m, 2Н), 4.39 (s, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.1 Hz, 2Н), 2.60 (t, J=8.1 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 376.
Пример 1-35: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000078
К смеси 4-(4-фтор-3-метил-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.3 г, 15.7 ммоль, Промежуточное соединение 12) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.43 г, 15.7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.24 мл, 15.7 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 33%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000079
Смесь этил 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 5.1 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 15 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 80%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000080
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (70 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 5H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.03 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
Пример 1-36: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000081
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метил-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (70 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (35 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
Пример 1-37: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000082
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 4-фтор-3-трифторметил-N-метиланилина (100 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили (32 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 3Н), 7.48-7.57 (m, 1Н), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1Н), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H) 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 1-38: 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000083
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (80 мг) и 3-фтор-4-(трифторметил)фенил-N-метиланилина (100 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (80 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 1-39: N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000084
К смеси 4-оксо-4-[4-(трифторметил)фенил]бутановой кислоты (1.1 г, 4.5 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (693 мг, 4.5 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (0.64 мл, 4.5 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат затем сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (275 мг, 18.5%).
Стадия 2: Получение 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000085
Смесь этил 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (275 мг, 0.84 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (105 мг, 2.5 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (9 мл, ОБ./ОБ.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (230 мг, 80%).
Стадия 3: Получение N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамида
Figure 00000086
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-хлор-N-метиланилина (30 мкл) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (28 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-40: N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000087
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (40 мг) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (5 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
Пример 1-41: N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000088
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-(трифторметил-N-метиланилина в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (6 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
Пример 1-42: N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид
Figure 00000089
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-трифторметилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-фтор-N-метиланилина (25 мкл) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (7 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
Пример 1-43: N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид
Figure 00000090
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (60 мг) и 4-фторфенил-N-метиланилина (25 мкл) в присутствии PyBrOP вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили (17 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 408.
Пример 1-44: N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид
Figure 00000091
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-(трифторметил)фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (70 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (45 мкл) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили (5 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-45: 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000092
К смеси 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (4.94 г, 20.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удалили под вакуумом и к остатку добавили воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.69 г, 41%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000093
Смесь этил 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.69 г, 8.2 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1.7 г, 41.0 ммоль) в метаноле/воде (20 мл, ОБ./ОБ.=1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом и затем органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (2.2 г, 88%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000094
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (29 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили (69 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 458.
Пример 1-46: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000095
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (47 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (91 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1Н), 7.43-7.46 (m, 3Н), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-47: 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000096
К смеси 4-(4-фтор-фенил)-4-оксо-бутановой кислоты (1.96 г, 10 ммоль, CAS RN 366-77-8) и этилгидразинацетата гидрохлорида (1.55 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (1.01 г, 10 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 3.5 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры, осадок собрали посредством вакуумной фильтрации с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.0 г, 72%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000097
Смесь этил 2-[3-(4-дихлорфенил)-6-оксо-4, 5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.0 г, 7.2 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (840 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.25 г, 70%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамида
Figure 00000098
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4, 5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и N-метиланилина (107 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (35 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.81 (m, 2Н), 7.37-7.54 (m, 4Н), 7.25-7.31 (m, 3Н), 4.24 (s, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 340.
Пример 1-48: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000099
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (140 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (25 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.83 (m, 2Н), 7.41-7.58 (m, 4Н), 7.25-7.31 (m, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2Н), 2.53 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 374.
Пример 1-49: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000100
К смеси 4-(4-бромфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (2.58 г, 10 ммоль, CAS RN 6340-79-0) и этилгидразинацетата гидрохлорида (1.55 г, 10 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (1.01 г, 10 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 3.5 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры. Осадок собрали посредством вакуумной фильтрации с получением этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.55 г, 74%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000101
Смесь этил 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.3 г, 3.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (860 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, ОБ./ОБ.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 83%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамида
Figure 00000102
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (120 мг) и N-метиланилина (107 мг) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид получили (25 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.72 (m, 4Н), 7.34-7.55 (m, 5Н), 4.24 (s, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 400.
Пример 1-50: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид
Figure 00000103
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (120 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (140 мг) в присутствии HATU вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина в присутствии 1-пропилфосфоновой кислоты циклического ангидрида. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метилацетамид получили в виде бесцветного осадка (55 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.82 (m, 4Н), 7.40-7.54 (m, 4Н), 4.28 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2Н), 2.55 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 434.
Пример 1-51: 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000104
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (28 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (69 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 468.
Пример 1-52: 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3,4-дифтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000105
К смеси 4-(3,4-дифторфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.0 г, 14.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.16 г, 14.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.0 мл, 14.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) три раза и объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Затем фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (450 мг, 11%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000106
Смесь этил 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (450 мг, 1.52 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (252 мг, 6.0 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (9 мл, об./об.=2/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М), и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (300 мг, 74%).
Стадия 3: Получение 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000107
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 3-трифторметил-N-метиланилина (55 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланил ина. 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (16 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.61 (m, 5Н), 7.42 (m, 1Н), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.36 (s, 3Н), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
Пример 1-53: 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000108
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (50 мг) и 4-трифторметил-N-метиланилина (55 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. 2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (16 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 426.
Пример 1-54: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000109
К смеси 4-(2,4-дихлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (1.0 г, 4.05 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (0.63 г, 4.05 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (0.57 мл, 4.05 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и к остатку добавили воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) три раза. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом, остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (800 мг, 61%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000110
Смесь этил 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (600 мг, 1.8 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (382 мг, 9 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 92%).
Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метилацетамида
Figure 00000111
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (104 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (49 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили в виде бесцветного осадка (36 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.42 (m, 4Н), 7.24-7.28 (m, 3Н), 4.31 (s, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2Н), 2.63 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 424.
Пример 1-55: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000112
К смеси 2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метилацетамида (75 мг, Пример 1-50) и Zn(CN)2 (25 мг) в диметилформамиде добавили Pd(PPh3)4 (20 мг). Получившуюся смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После завершения реакции смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический растворитель высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили (14 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 4Н), 7.48-7.53 (m, 4Н), 4.3 (s, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.0 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
Пример 1-56: N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(4-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000113
К смеси 4-оксо-4-(р-толил)бутановой кислоты (3.84 г, 20.0 ммоль, CAS RN: 4619-20-9) и этилгидразинацетата гидрохлорида (3.1 г, 20.0 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили триэтиламин (2.8 мл, 20.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры. Преципитат отфильтровали с получением этил 2-[3-(4-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.5 г, 28%).
Стадия 2: Получение 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000114
Смесь этил 2-[3-(4-метилфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (1.37 г, 5 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (860 мг, 20 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.0 г, 93%).
Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамида
Figure 00000115
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (100 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (22 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (92 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2Н), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 370.
Пример 1-57: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Стадия 1: Получение этил 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата
Figure 00000116
К смеси 4-(3-хлорфенил)-4-оксо-бутановой кислоты (3.0 г, 14.0 ммоль) и этилгидразинацетата гидрохлорида (2.17 г, 14.0 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили триэтиламин (2.0 мл, 14.0 ммоль). Смесь нагревали при перемешивании при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры и преципитат отфильтровали с получением этил 2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетата (2.07 г, 50%).
Стадия 2: Получение 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты
Figure 00000117
Смесь этил 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1 -ил]ацетата (2.07 г, 7 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (600 мг, 14 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (50 мл, об./об.=1/1) нагревали при перемешивании при 60°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя, затем водный остаток подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (1.15 г, 80%).
Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида
Figure 00000118
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 посредством использования 2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты (134.0 мг) и 4-хлор-N-метиланилина (142 мг) вместо 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]уксусной кислоты и 4-хлор-N-метиланилина. N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид получили (40 мг). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (m, 1Н), 7.66-7.72 (m. 1Н), 7.42-7.58 (m, 6Н), 4.29 (s, 2Н), 3.19 (s, 2Н), 2.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J=8.4 Hz, 2H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 390.
Пример 2-1: 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000119
Стадия 1: Получение этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата
Figure 00000120
К раствору 3-хлор-1Н-пиридазин-6-она (5 г, 38.3 ммоль, TCl, Каталожный номер: С2377) в диметилформамиде (30 мл) добавили карбонат калия (17.9 г, 130.0 ммоль), с последующим медленным добавлением этил 2-бромацетата (4.7 мл, 42.0 ммоль) при 0°С. После того, как добавление завершили, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат = 3:1) с получением 7.4 г этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетата в виде бесцветного осадка.
Стадия 2: Получение 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты
Figure 00000121
Этил 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)ацетат (3.0 г, 13.8 ммоль) гидролизовали с помощью моногидрата гидроксида лития (500 мг, 11.9 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл/5 мл) при комнатной температуре в течение 6 часов. Получившуюся смесь подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и эвапорировали под вакуумом с получением 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (2.1 г) в виде осадка.
Стадия 3: Получение 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000122
К раствору 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)уксусной кислоты (2.1 г, 11.1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (10.5 г, мас. 50% раствор в этилацетате), с последующим добавлением триэтиламина (5 мл, 36 ммоль) и метил-(4-трифторметил-фенил)амина (2.3 г, 13.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, растворитель удалили и неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат, об./об.=3/1) с получением 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (2.2 г).
Стадия 4: Получение 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-М-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000123
К раствору 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг, 0.2 ммоль) в диоксане (3 мл) добавили (4-хлорфенил)бороновую кислоту (50 мг, 0.32 ммоль, Aldrich, Каталожный номер: 417548), RuPhos (20 мг, 0.043 ммоль), Pd2(dba)3(30 мг, 0.05 ммоль) и фосфат калия (80 мг, 0.368 ммоль). Суспензию нагревали при 100°С в течение 5 часов, затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.69 (m, 3Н), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.03 (6, J=9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 422.
Пример 2-2: 2-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000124
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 4-хлор-3-фтор-фенибороновой кислоты (55 мг, Aldrich, Каталожный номер: 512230) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана.2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (30 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.66 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 2-3: 2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000125
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, Alfa Aesar, Каталожный номер: Н28872) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана. 2-[3-(4-хлор-2-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (22 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J=16 Hz, 2Н), 7.67 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.0 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 2-4: 2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000126
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 посредством использования 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида (70 мг) и 6-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (50 мг, Aldrich, Каталожный номер: 566071) вместо 2-(3-хлор-6-оксо-пиридазин-1-ил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида и (4-хлорфенил)-диметилборана. 2-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид получили в виде бесцветного осадка (15 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2Н), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 440.
Пример 2-5: N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000127
Смесь N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (116 мг, 0.3 ммоль) (Пример 1-1) и CuCl2 (80 мг, 0.6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при перемешивании при 100°С в течение 30 минут.Затем в смесь добавили воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ТСХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-пиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамида (44 мг, 38%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J=8 Hz, 2H). 7.64 (d, J=8 Hz, 1H),. 7.42 (d, J=8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 388.
Пример 3-1: 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид
Figure 00000128
Стадия 1: Получение 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона
Figure 00000129
К раствору тиазолидин-2,4-диона (2 г, 90%, 15.4 ммоль) в безводном диметилформамиде добавили малыми порциями гидрид натрия (700 мг, 60% в масле, 17.5 ммоль) при 0°С. После добавления получившуюся суспензию перемешивали при 0°С в течение получаса. Затем в получившуюся смесь добавили 2-бромо-1-(4-хлорфенил)этанон (3.6 г, 15.4 ммоль). Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции получившуюся смесь разбавили водой (20 мл). Осадок собрали посредством вакуумной фильтрации и промыли водой. 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-дион получили (4.1 г).
Стадия 2: Получение этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триази н-2-ил]ацетата
Figure 00000130
К раствору 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона (1.0 г, 3.7 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили этилгидразинацетата гидрохлорид (600 мг, 3.88 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (1.5 мл, 10.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, и затем охладили до комнатной температуры. Растворитель удалили под вакуумом и неочищенный остаток очистили с помощью колоночной флеш-хроматографии (с элюцией смесью петролейный эфир/этилацетат = 3:7) с получением 250 мг этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]ацетата.
Стадия 3: Получение 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты
Figure 00000131
Этил 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]ацетат (100 мг, 0.38 ммоль) гидролизовали с помощью моногидрата гидроксида лития (30 мг, 0.71 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (10 мл/5 мл) посредством нагревания при 50°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, подкислили до рН=2 с помощью водной соляной кислоты (1М) и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Органические экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты в виде бесцветного осадка (85 мг).
Стадия 4: Получение 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамида
Figure 00000132
К раствору 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]уксусной кислоты (60 мг, 0.224 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили 1-пропилфосфоновой кислоты циклический ангидрид (300 мг, мас. 50% раствор в этилацетате, Alfa Aesar: Каталожный номер: L11911) с последующим добавлением триэтиламина (0.12 мл, 0.86 ммоль) и метил-(4-трифторметил-фенил)амина (50 мг, 0.285 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4(трифторметил)фенил]ацетамида в виде белого осадка (20 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): J=8.0 7.45 (d, J=8.0 7.29 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
Пример 3-2: N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамид
Figure 00000133
Стадия 1: Получение 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2Н-1,2,4-триазин-3-она
Figure 00000134
К раствору 3-[2-(4-хлорфенил)-2-оксо-этил]тиазолидин-2,4-диона (1.1 г, 4.1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили гидратгидразин (412 мг, 8.24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции реакционную смесь охладили до комнатной температуры, преципитат отфильтровали с получением 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она в виде желтого осадка (180 мг).
Стадия 2: Получение 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она
Figure 00000135
К суспензии 6-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2H-1,2,4-триазин-3-она (180 мг, 0.86 ммоль) в воде (10 мл) добавили натриевую соль 3-нитробензолсульфоновой кислоты (200 мг, 0.89 ммоль), с последующим добавлением 50% (мас./мас.) водного гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции получившуюся смесь охладили до комнатной температуры и подкислили до рН=2 с помощью соляной кислоты (1 М). Преципитат отфильтровали и высушили с получением 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она в виде белого осадка (160 мг).
Стадия 3: Получение N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамида
Figure 00000136
К раствору 6-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,4-триазин-3-она (50 мг, 0.24 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавили гидрид натрия (25 мг, 60% дисперсия в масле, 0.625 ммоль) малыми порциями. Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем в получившуюся смесь добавили 2-бромо-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид (95 мг, 0.36 ммоль). И получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После взаимодействия реакционную смесь разбавили водным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом (30 мл) три раза. Объединенные экстракты промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и эвапорировали. Неочищенный остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-хлорфенил)-2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-ацетамида в виде белого осадка (10 мг). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.72(s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). MS наблюд. (ESI+) [(M+H)+]: 389.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Пример 4 материалы и методы
Клеточная линия ВГВ
Клетки HepG2.2.15 (Acs et al. Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4), конститутивно экспрессирующая ВГВ клеточная линия культивировалась в DMEM+Glutamax-I среде (Invitrogen, Carlsbad, СА, USA), с добавкой 10% фетальной бычьей сыворотки (Invitrogen) и G418 (Invitrogen) в конечно концентрации 200 мг/л и поддерживалась в 5% С02 при 37°С.
Анализ HBsAg
Клетки HepG2.2.15 засеяли в повторе в белые, 96-луночные планшеты при 1.5×104 клеток/лунка. Клетки обработали сериями трехкратных серийных разведений соединений в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 1% и ДМСО использовали в качестве контроля, не содержащего лекарства.
Набор для хемилюминесцентного анализа HBsAg (CLIA) (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, Каталожный номер: CL0310-2) использовали для полуколичественного измерения уровней секретируемых антигенов ВГВ. Для детекции использовали 50 мкл/лунка культуральный супернатант и HBsAg подсчитывали с применением набора для хемилюминесцентного анализа HBsAg (CLIA) (Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China, Catalog number: CL0310-2), 50 мкл супернатанта помещали на планшет для CLIA анализа и 50 мкл реагента фермент-конъюгат добавили в каждую лунку. Планшеты закрыли и аккуратно взбалтывали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь супернатант-фермент удалили и лунки промыли 6 раз с помощью 300 мкл ФСБ. Оставшуюся жидкость удалили переворачиванием CLIA планшета на впитывающую салфетку. 25 мкл субстратов А и В добавили в каждую лунку. Люминесценцию измеряли с помощью люминометра (Mithras LB 940 Multimode Microplate Reader) Через 10 минут инкубирования. Строились кривые доза-ответ и значения IC50 экстраполировались с использованием программного обеспечения E-WorkBook Suite (ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK). Значение IC50 определяли как концентрация соединения (или логарифмическое разведение кондиционированной среды), при которой секреция HBsAg снижалась н 50% по сравнению с контролем без соединения.
Результаты анализа HBsAg даны в Таблице 1.
Figure 00000137
Figure 00000138

Claims (117)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000139
где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом или циано;
R2 представляет собой C1-6алкил;
R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-6алкилом, галогеном, трифторметилом, циано, С1-6алкокси, трифторметокси, -С(О)-C1-6алкокси, или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород или C1-6алкил, а другой представляет собой C1-6алкил или С3-7циклоалкил;
а является одинарной связью,
X представляет собой СН2 или NH;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, бромом, трифторметилом или циано;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза метилом, фтором, хлором, трифторметилом, циано, метокси, трифторметокси, метоксикарбонилом или -C(O)-NR4R5, где один из R4 и R5 представляет собой водород, метил или изопропил, а другой представляет собой изопропил, пентанил или циклогексил;
а является одинарной связью,
X представляет собой СН2 или NH;
или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.
4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.
5. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом.
6. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом.
7. Соединение по п. 1, где X представляет собой СН2.
8. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;
R2 представляет собой С1-6алкил;
R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза галогеном или трифторметилом;
а является одинарной связью,
X представляет собой СН2;
или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза фтором, хлором или трифторметилом;
а является одинарной связью,
X представляет собой СН2;
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(р-толил)ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-цианофенил)-N-метил-ацетамид;
Метил 4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]бензоат;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N,N-диизопропил-бензамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-ацетамид;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-метил-N-пентил-бензамид;
4-[[2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетил]-метил-амино]-N-циклогексил-бензамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-(m-толил)ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-2-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фтор-3-метил-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-фторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-фенил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(4-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-бромфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-цианофенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-(р-толил)-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид; и
2-[6-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-2-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-фторфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-(3-хлорфенил)-N-метил-ацетамид;
2-[3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-[3-(2,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-хлорфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(3-фторфенил)-N-метил-2-[6-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидропиридазин-1-ил]ацетамид;
2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]ацетамид;
N-(4-хлорфенил)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-ацетамид; и
2-[3-(3,4-дифторфенил)-6-оксо-4,5-дигидропиридазин-1-ил]-N-метил-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве ингибитора продукции или секреции HBsAg.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продукцию или секрецию HBsAg, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для ингибирования продукции или секреции HBsAg.
18. Способ лечения или профилактики инфекции ВГВ, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.
RU2017105878A 2014-08-14 2015-08-11 Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b RU2664329C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014084356 2014-08-14
CNPCT/CN2014/084356 2014-08-14
PCT/EP2015/068406 WO2016023877A1 (en) 2014-08-14 2015-08-11 Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2664329C1 true RU2664329C1 (ru) 2018-08-16

Family

ID=53836080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017105878A RU2664329C1 (ru) 2014-08-14 2015-08-11 Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9902701B2 (ru)
EP (1) EP3180319B1 (ru)
JP (1) JP6506836B2 (ru)
KR (1) KR101891933B1 (ru)
CN (1) CN106573898B (ru)
BR (1) BR112017002970B1 (ru)
CA (1) CA2952541C (ru)
MX (1) MX2017001862A (ru)
RU (1) RU2664329C1 (ru)
WO (1) WO2016023877A1 (ru)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2595980E (pt) 2010-07-22 2014-11-27 Gilead Sciences Inc Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
CA2998189C (en) 2015-09-16 2021-08-03 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
JP6904970B2 (ja) 2016-03-07 2021-07-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
IL265921B1 (en) 2016-10-14 2024-01-01 Prec Biosciences Inc Transgenic meganonucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
US20190256474A1 (en) * 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
WO2018083081A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2018083106A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US11124495B2 (en) 2016-11-03 2021-09-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Tetrahydroisoquinolines and terahydronaphthyridines for the treatment of hepatitis B virus infection
CN110114071B (zh) 2016-11-07 2023-07-04 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
WO2018087345A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN115403626A (zh) 2017-05-01 2022-11-29 吉利德科学公司 新结晶形式
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
MX2020002191A (es) 2017-08-28 2020-10-05 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b.
EA202091114A1 (ru) 2017-11-02 2020-07-24 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг Новые высокоактивные пиразолопиперидин-замещенные индол-2-карбоксамиды, активные против вируса гепатита в (hbv)
CA3081386A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2019123285A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
WO2019193543A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US10865211B2 (en) 2018-09-21 2020-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP2022506351A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP2022507724A (ja) 2018-11-21 2022-01-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としての官能化複素環
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
JP2022533007A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドリジン－２－カルボキサミド
BR112021021564A2 (pt) 2019-04-30 2022-01-04 Aicuris Gmbh & Co Kg Indol-2-carboxamidas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
JP2022531199A (ja) 2019-04-30 2022-07-06 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素
EP3962909B1 (en) 2019-04-30 2023-10-04 AiCuris GmbH & Co. KG Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
EP3990476A1 (en) 2019-06-25 2022-05-04 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
CN114555799A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
WO2021154687A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
CN115298181A (zh) 2020-03-12 2022-11-04 吉利德科学公司 制备1’-氰基核苷的方法
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CA3179226A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Tomas Cihlar Remdesivir treatment methods
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
EP4192474A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
KR20230057419A (ko) 2020-08-24 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인지질 화합물 및 이의 용도
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US20230000873A1 (en) 2021-05-26 2023-01-05 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US20230212199A1 (en) 2021-08-18 2023-07-06 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN114057650B (zh) * 2021-11-08 2023-03-28 温州大学 一种一锅法制备4,5-二氢哒嗪-3-酮类化合物的方法
CN114349707B (zh) * 2022-01-20 2024-01-09 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种n-取代脲类化合物及其制备方法和应用
TW202345786A (zh) 2022-03-02 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
WO2023167944A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
WO2023168254A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2023168194A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
US20240009220A1 (en) 2022-06-06 2024-01-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US20240043466A1 (en) 2022-06-30 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007131168A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
EA015886B1 (ru) * 2006-08-02 2011-12-30 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Ингибиторы каспазы на основе пиридазинонового каркаса
WO2012047856A2 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD286354A5 (de) 1989-08-08 1991-01-24 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung substituierter 2-carbamoyl-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydro- und 1,2-dihydro-1-oxo-pyridazine
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
WO2003097062A1 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2008103277A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
JP2013501715A (ja) * 2009-08-07 2013-01-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性ジフェニル−置換ピリダジン
CN102964340B (zh) 2012-12-12 2015-10-07 中国药科大学 一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺d1受体激动剂
JP6545148B2 (ja) 2013-03-13 2019-07-17 フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007131168A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
EA015886B1 (ru) * 2006-08-02 2011-12-30 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Ингибиторы каспазы на основе пиридазинонового каркаса
WO2012047856A2 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wenquan Yu et al. "Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Triazolo-pyrimidine Derivatives as Novel Inhibitors of Hepatitis B Virus Surface Antigen (HBsAg) Secretion" Journal of Medicinal Chemistry, vol. 54, N16, 2011, 5660-5670. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3180319A1 (en) 2017-06-21
KR20170029602A (ko) 2017-03-15
JP2017524015A (ja) 2017-08-24
WO2016023877A1 (en) 2016-02-18
CA2952541A1 (en) 2016-02-18
EP3180319B1 (en) 2018-10-03
MX2017001862A (es) 2017-05-15
KR101891933B1 (ko) 2018-08-24
CN106573898A (zh) 2017-04-19
CN106573898B (zh) 2018-11-09
US9902701B2 (en) 2018-02-27
JP6506836B2 (ja) 2019-04-24
US20170157133A1 (en) 2017-06-08
BR112017002970A2 (pt) 2018-01-30
CA2952541C (en) 2019-10-01
BR112017002970B1 (pt) 2023-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2664329C1 (ru) Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
JP6435054B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
JP6559324B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防用の新規６，７−ジヒドロピリド［２，１−ａ］フタラジン−２−オン類
JP6568106B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類
JP6598974B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体
CN110088103B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物
JP6813665B2 (ja) ４−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤
JP2018526336A (ja) Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体
JP2020518671A (ja) 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用
KR101472944B1 (ko) 2＇,2-비스티아졸 비뉴클레오시드 화합물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 간염 바이러스 억제제로서의 용도
US20030195239A1 (en) Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
JP2022550393A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換３，４－ジヒドロキナゾリン
CN116438176A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的2-苯基苯并***-5-胺衍生物
CN116438166A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代4-(1,3-芳基并噁唑-2-基)苯基化合物
CN101928283A (zh) 具有抗hcv活性的化合物及其用途