PT2595980E - Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae - Google Patents

Métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família paramyxoviridae Download PDF

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Adrian S Ray
Jay P Parrish
Dorothy Agnes Theodore
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Description

ΕΡ2595980Β1
DESCRIÇÃO
MÉTODOS E COMPOSTOS PARA TRATAR INFEÇÕES PELO VÍRUS DA
FAMÍLIA PARAMYXOVIRIDAE
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se, em geral, a métodos e compostos para tratar infeções pelo vírus da família Paramyxoviridae, particularmente métodos e nucleósidos para tratar infeções pelo vírus sincicial respiratório humano e infeções pelo vírus da parainfluenza.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Paramyxovírus da família Paramyxoviridae são vírus de ARN sense negativos, de cadeia simples, que são responsáveis por muitas doenças prevalentes em seres humanos e animais. Estes vírus compreendem pelo menos duas subfamilias principais, Paramyxovirinae e Pneumovirinae. A subfamília Paramyxovirina inclui o vírus da parainfluenza humana (VPIH), vírus do sarampo e vírus da papeira. Embora, as vacinas estejam disponíveis para prevenir infeções como sarampo e papeira, estas infeções causaram 745, 00 mortes em 2001 assim tratamentos adicionais seriam desejáveis para populações suscetíveis. Os VPIH são a segunda causa mais comum de infeção do trato respiratório inferior em crianças mais jovens e causam coletivamente cerca de 75 % dos casos de Croup (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.h tm). Os VPIH podem causar infeções repetidas durante toda a vida incluindo enfermidade do trato respiratório superior e ainda sérias doenças do trato respiratório inferior (por exemplo, pneumonia, bronquite, e bronquiolite), o último sendo especialmente preocupante entre os idosos, e entre 1 ΕΡ2595980Β1 pacientes com sistemas imunes comprometidos (Sable, Infect. Dis. Clin. North Am. 1995, 9, 987-1003). Atualmente, nenhuma vacina está disponível para prevenir infeções por VPIH. Portanto, existe uma necessidade de terapêuticas anti-Paramyxovirina. A subfamília Pneumovirinae inclui o vírus sincicial respiratório humano (VSRH). Quase todas as crianças terão tido uma infeção por VSRH no seu segundo aniversário. O VSRH é a causa principal de infeções do trato respiratório inferior na meninice e infância com 0,5 % a 2 % de aqueles infetados que requerem hospitalização. Os idosos e adultos com doença pulmonar, cardíaca crónica ou aqueles que são imunosuprimidos também têm um alto risco para desenvolver doença por VSRH grave (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). Não está disponível atualmente nenhuma vacina para prevenir a infeção por VSRH. 0 anticorpo monoclonal palivizumab está disponível para infantes com risco alto, por exemplo, infantes prematuros ou aqueles com doença cardíaca ou pulmonar, mas o custo para utilização geral é, com frequência, proibitivo. A ribavirina foi também usada para tratar infeções por VSRH, mas tem eficácia limitada. Portanto, existe uma necessidade de terapêuticas anti-Pneumovirinae e terapêuticas anti-Paramyxoviridae em geral.
Os ribósidos das nucleobases pirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina, e [ 1,2,4]triazolo[4,3-f][1,2,4]triazina foram revelados em Carbohydrate Research 2001,331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; documento WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; e J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Os ribósidos de nucleobases de pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina 2 ΕΡ2595980Β1 com atividade antiviral, anti-VHC, e anti-RdRp foram revelados por Babu (documento W02008/089105 e documento W02008/141079) e Francom (documento W02010/002877).
Butler, et al., documento WO2009132135, revelam ribósidos 1' substituídos e pró-fármacos que compreendem nucleobases de pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina que têm atividade anti-VHC e anti-RdRp. No entanto, não foram revelados nenhum método de tratamento de infeções por Paramyxoviridae com estes compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São proporcionados métodos e compostos para o tratamento de infeções causadas pelo vírus da família Paramyxoviridae. É proporcionado um método para tratar uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:
Fórmula I R3 R2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R2, R3 ou R5 é independentemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- 3 ΕΡ2595980Β1 C8)carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo ou alquinilo (C2-C8) substituído; ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -0(C0)0- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais são unidos formam uma ligação dupla; R6 é 0R\ N (Ra) 2, N3, CN, N02, S (0) nR% -C(=0)Rn, -C (=0) OR11, C (=0)NR11R12, -C(=0)SR11, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -s (0) 2 (OR11) , -S02NR11R12, halogénio, (C4- C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, alquilo (C4-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2- C8) substituído, (C2-C8) alquinilo, alquinilo (C2- C8) substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C (=0) NR11R12, - C (=0) SR11, -S (0) R11, -S (0) 2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR11R12; R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR21R12, -C (=0) SR11, - S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , -S02NRnR12, ou
W2 9 cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N (0) (R) , N (OR) , +N (0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia: 4 ΕΡ2595980Β1
M2 Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N (0) (R) , N (0R) , +N (0) (0R) , N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S (0) 2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, 0H, R, C(=Y2)R, -C(=Y2)0R, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, - S (0) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(0)2(0R), -0C(=Y1)R, 0C(=Y1)0R, -oc (=Y1) (N (R) 2) , -SC(=Y2)R, -SC(=Y1)0R, -SC (=Y2) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y2) R, -N (R) C (=Y1) OR, -N (R) C (=Y2) N (R) 2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo 5 ΕΡ2595980Β1 substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y4)Ry, -C(Y2)W5, -S02RY, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NRnR12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR12), -ch=nnhr21, -ch^ncor11), CH(0R1]-)2, -C (=0) NRnR12, -C ( = S) NRnR12, -C (=0) OR11, (C2- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-Cg) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(C4-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, OR11 ou SR11; cada R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR11R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH^NR11), - CH=NHNR11, - CH=N (OR11) , -CH(0R11)2, -C (=0) NR41R12, C ( = S) NR21R12, -C(=0)0R11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8)alquilo, S (0) n (Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci~C8) alquilo de cada R2, R3, R5, R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (C4-C8) alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, -S- ou NRa-. 6 ΕΡ2595980Β1
Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um racemato, enantiómero, diastereómero, tautómero, polimorfo, pseudopolimorfo, forma amorfa, hidrato ou solvato de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo a um mamífero em necessidade do mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por Paramyxovirina num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por vírus da parainfluenza, sarampo ou papeira num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por vírus da parainfluenza num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por Pneumovirinae num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende tratar uma infeção por vírus sincicial respiratório num mamífero em necessidade do mesmo por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do 7 ΕΡ2595980Β1 mesmo.
Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um Fórmula I composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em combinação com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um Fórmula I composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um adicional agente terapêutico.
Em outra forma de realização, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacêutico de combinação que compreende: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico adicional ativo contra vírus infeciosos da família Paramyxoviridae.
Em outra forma de realização, o presente pedido trata de um método de inibição de uma polimerase de ARN dependente de ARN de Paramyxoviridae, que compreende colocar em contato uma célula infetada com um vírus da família Paramyxoviridae com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo 8 ΕΡ2595980Β1 para tratar uma infeção virai causada por um virus da família Paramyxoviridae.
Em outro aspeto, a invenção também proporciona processos e novos intermediários revelados no presente documento que são úteis para preparar compostos de Fórmula I da invenção.
Em outros aspetos, novos métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização, e testagem dos compostos desta invenção são proporcionados.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO EXEMPLARES
Referência será feita agora em pormenor a certas formas de realização da invenção, cujos exemplos são ilustrados na descrição, estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção esteja descrita em conjunto com as formas de realização enumeradas, será entendido que elas não são destinadas a limitar a invenção a aquelas formas de realização. Pelo contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I representado pela Fórmula II: 9 ΕΡ2595980Β1
Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R2 é 0Ra ou halogénio; cada R3 ou R5 é independentemente H, 0Ra, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nR% halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo ou alquinilo (C2-C8) substituído; ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -0(CO)0- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais são unidos formam uma ligação dupla; R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, S (0) nRa, -C(=0)R11, -C (=0) OR11, - C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , -S02NR11R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, -S(0)Ru, -SÍOzR11, -S (0) (0R11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR11R12; 10 ΕΡ2595980Β1 R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR11R12, -C (=0) SR11, - S (0) R11, -S(0)2R12, -S (0) (OR11) , -S0)2(0R11), -S02NR11R12, ou Y II II | * w2 y cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N (0) (R) , N(0R), +N (0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são Y3(C(Ry)2)3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:
M2 Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N (0) (R) , N(OR), +N (0) (OR), N- -nr2, S, S-S, S(0), ou S (0) 2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
em que: 11 ΕΡ2595980Β1 cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y1)R, -C(=Y1)OR, —C (=Y1) N (R) 2, -N(R)2, "+N(R)3, -SR, - S (O) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, OC (=Y1) OR, -OC(=Y1) (N(R)2) , -SC (=Y1) R, -SC(=Y1)OR, SC (=Y1) (N (R) 2) , —N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y2) OR, N (R) C (=Y1) N (R) 2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y4)Ry, -C(Y4)W5, -S02Ry, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NRnR12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRn), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), CH(OR11)2, -C (=0) NRnR12, -C ( = S) NRnR12, -C (=0) OR11, (C4- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(C2— C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, 0R11 ou SR11; cada R9 é independentemente H, halogénio, NR21R12, N (R11 ) 0R11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NR11) , - CH=NHNR11, -CH=N (0R11) , -CH (0R11) 2 r -C (=0) NR11R12, C( = S) NRnR12 , -C (=0) 0R11, R 21, 0R11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo ou 12 ΕΡ2595980Β1 aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R3, R5, R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci~ C8)alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, - S- ou -NRa-.
Numa forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae por meio da administração de um composto de Fórmula II, R1 de Fórmula II é H. Em outro aspeto desta forma de realização R6 de Fórmula II é N3, CN, haloqénio, (Ci-C8) alquilo, alquilo (Ci~ C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2- C8) substituído, (C2-C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8)substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula II é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula II é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula II é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 de Fórmula II é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula II é 0Ra. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula II é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula II é F. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula II é 0Ra. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula II é OH, -0C(=0)R11, ou -0C(=0)0Rn. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula II é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula II é NRnR12. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de 13 ΕΡ2595980Β1 Fórmula II é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula II é OR11. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula II é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula II é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula II é NR11R12. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula II é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula II é H, -C(=0)R11, -C (=0) OR11 ou
O
I w' j w2
Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula II é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula II é 0 W1
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula II, a infeção por Paramyxoviridae é causada por um vírus Paramyxovirina. Em outro aspeto desta forma de realização, o vírus Paramyxovirina é um vírus da parainfluenza, sarampo ou papeira. Em outro aspeto desta forma de realização, o vírus Paramyxovirina é um vírus Respirovirus. Em outro aspeto desta forma de realização, o vírus Paramyxovirina é um vírus da parainfluenza humana do tipo 1 ou 3.
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula II, a infeção por Paramyxoviridae é causada por um vírus Pneumovirinae. Em outro aspeto desta forma de realização, o vírus Pneumovirinae é um vírus sincicial respiratório. Em outro 14 ΕΡ2595980Β1 aspeto desta forma de realização, o vírus Pneumovirinae é um vírus sincicial respiratório humano.
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I representado pela Fórmula III:
R3 R2
Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R2 é 0Ra ou F; cada R3 é 0Ra; R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, S(0)nRa, -C(=0)R1:1, -C(=0)0Rn, - C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, -S(0)RU, -S (0) zR11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , -S02NR11R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C (-0) NR12R12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , OU -S02NR11R12; R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2R12, -S (0) (OR11) , -s (0) 2 (OR11) , -S02NR12R12, ou 15 ΕΡ2595980Β1 Υ II , _-ρ-1 w1-"/ * W2 * cada Υ ou Υ1 é, independentemente, 0, S, NR, +N (0) (R) , N (OR) , +N(0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia: Λ
M2 Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N(0)(R), N (OR) , +N (0) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S(0)2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, C(=Y4)R, -C(=Y4)0R, -C(=Y4)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -sr, - 16 ΕΡ2595980Β1 S (0) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(OMOR), -OC(=Y1)R, OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC(=Y1)R, -SC (=Y1) OR, -SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, Cs-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y4)Ry, -C(Y4)W5, -S02Ry, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NRnR12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NR11) , -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), CH(OR11)2, -C (=0) NRnR12, -C ( = S) NR11R12, -C (=0) OR11, (C4- C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(C4-C8) alquilo, -S (0) n (Ci~C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, OR11 ou SR11; cada R9 é independentemente H, halogénio, NR41R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NRn) , - CH=NHNR11, -CH=N(0R11), - CH(0R11)2, -C (=0) NRnR12, C ( = S) NR21R12, -C (=0) OR11, R11, OR11 ou SR11; e cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente 17 ΕΡ2595980Β1 ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (C2— C8)alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, - S- ou -NRa-.
Numa forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula III, R6 de Fórmula III é N3, CN, halogénio, (Ci-Cg) alquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é 0Ra. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é F. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula III é OH, - 0C(=0)Rn, ou -0C(=0)0R11. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula III é NR31R12. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula III é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula III é OR11. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é NR31R12. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula III é H, -C(=0)R1:l, -C (=0) OR11 ou 18 ΕΡ2595980Β1 Ο w1
Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula III é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula III é
O
w1
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula III, R6 de Fórmula III é N3, CN, halogénio, (Ci-C8) alquilo, alquilo (Ci — C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2- C8) substituído, (C2-C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído e R8 é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é 0Ra. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é OH, -0C(=0)R11, ou -0C(=0)0R11. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é F. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula III é OH, -0C(=0)R11, ou -0C(=0)0R11. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é NRnR12. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 de Fórmula III é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula III é H, -C(=0)Rn, -C (=0) 0R11 ou 19 ΕΡ2595980Β1 Ο W1' 1 w2 /
Em outro aspeto desta forma de realizaçao, R de Fórmula III é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R de Fórmula III é W1' OII -P-
Jiz 11 ou
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula III, R6 de Fórmula III é CN, metilo, etenilo, ou etinilo, R8 é NH2, e R9 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 de Fórmula III é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é 0Ra. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é OH, -0C(=0)R
-0C (=0) OR 11
Em outro aspeto desta forma de realização, R2 Fórmula III < realização, R7 de Fórmula III é H, -C(=0)R11í O li i -p-1 de Fórmula III é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R2 de Fórmula III é F. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de Fórmula III é OH, -0C(=0)Rn, ou-OC(=0)OR11. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 de ; OH. Em outro aspeto desta forma de -C (=0) OR11 ou W1' ( w2
Em outro aspeto desta forma de realização, R de Fórmula III é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 de Fórmula III é 20 ΕΡ2595980Β1 Ο
II W1
W2 Ρ
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula III, a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus Paramyxovirina. Em outro aspeto desta forma de realização, o virus Paramyxovirina é um virus da parainfluenza, sarampo ou papeira. Em outro aspeto desta forma de realização, o virus Paramyxovirina é um virus Respirovirus. Em outro aspeto desta forma de realização, o virus Paramyxovirina é um virus da parainfluenza humana do tipo 1 ou 3.
Em outra forma de realização do método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae que compreende administrar um composto de Fórmula III, a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus Pneumovirinae. Em outro aspeto desta forma de realização, o virus Pneumovirinae é um virus sincicial respiratório. Em outro aspeto desta forma de realização, o virus Pneumovirinae é um vírus sincicial respiratório humano.
Numa forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula IV:
R3 F
Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; 21 ΕΡ2595980Β1 em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R3 ou R5 é independentemente H, 0Ra, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8)alquinilo ou alquinilo (C2-C8) substituído; R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, S (0) nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, - C (=0)NR11R12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , - S(0)2(0R1:1), -S02NR11R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci~C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C (-0) OR11, -C (=0) NR11R12, -C (=0) SR11, -S(0)Rn, -S (0) 2R21, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR11R12; R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, - S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S(0)2(0Rn) -SOzNR1^12, ou
Y .......P-1 wΛ j 1 w2 » cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N(0) (R) , N (OR) , +N(0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3 (C (RY) 2) 3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia: 22 ΕΡ2595980Β1 Rx ΥΊ
Υ2
Μ2 Fórmula Ia em que: NR, ou cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, +N (0) (R) , N(0R), +N (0) (0R) , N-NR2, S, S-S, S (0) , S(0)2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, C(=Y3)R, -C(=Y3)0R, -C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -sr, - S (0) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(0)2(0R), -0C(=Y1)R, 0C(=Y1)0R, -oc (=Y2) (N (R) 2) , -SC(=Y2)R, -SC (=Y2) OR, SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) 0R, N (R) C (=Y2) N (R) 2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -0R, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 23 ΕΡ2595980Β1 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, —C (Y1) Ry, -C(Y4)W5, -S02RY, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NRnR12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NRn), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), CH(OR11)2, -C (=0)NRnR12, -C ( = S)NR41R12, -C(=0)0Rn, (Ci~ C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0)(C2-C8) alquilo, -S (0) n (Ci~C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, OR11 ou SR11; cada R9 é independentemente H, halogénio, NRnR12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NRn) , - CH=NHNR11, -CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=0) NRUR12, C ( = S)NRnR12, -C (=0) OR11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci—C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2- C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R3, R5, R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci~ C8)alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, - S- ou -NRa-.
Numa forma de realização do composto de Fórmula IV, R6 24 ΕΡ2595980Β1 é N3, CN, halogénio, (Ci-C8) alquilo, alquilo (C3-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2- C8) substituído, (C2-C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8)substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R1 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH, -0C(=0)Rn, ou -0C(=0)0R11. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é NR1;LR12. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é OR11. Em outro aspeto desta forma de realização, R8 é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é NRnR12. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é H , -C (=0) R11, - C (=0) OR11 ou
O
II w2 R7 é H. Em
Em outro aspeto desta forma de realização, outro aspeto desta forma de realização, R7 é
O
w1
Em outra forma de realização de um composto de Fórmula IV, R6 é N3, CN, halogénio, (Ci-C8) alquilo, alquilo (C3-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2- C8) substituído, (C2-C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído e R8 é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R5 é CN. Em outro aspeto 25 ΕΡ2595980Β1 desta forma de realização, R6 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R1 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH, -0C(=0)Ri:l, ou -0C(=0)0Rn. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é NR1:1R12. Em outro aspeto desta forma de realização, R9 é NH2. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é H, -C(=0)R11, -C (=0) OR11 ou
O
II w1
Em outro aspeto desta forma de realizaçao, R7 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é
O li * W1'
L -p—i w2
Em outra forma de realização do composto de Fórmula IV, R5 é CN, metilo, etenilo, ou etinilo, R8 é NH2, e R9 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R1 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é CN. Em outro aspeto desta forma de realização, R6 é metilo. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH, 0C(=0)R1:l, ou -OC(=0)OR11. Em outro aspeto desta forma de realização, R3 é OH. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11 ou W1
Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é H. Em outro aspeto desta forma de realização, R7 é 26 ΕΡ2595980Β1 Ο
w2
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas I-IV, em que R11 ou R12 é independentemente H, (Ci — C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-
Cg)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (C4- C8) alquilo, -S (0) n (Ci-Cg) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo . Em outra forma de realização, R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-. Portanto, por meio de exemplo e não limitação, a fração -NRnR12 pode ser representada pelos heterociclos:
e similares.
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, em que cada R3, R4, R5, R6, R11 ou R12 é, independentemente, (Ci-Cg) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo, em que said (C4-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Cg-C8)alquilo são, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra. Portanto, por meio de exemplo e não limitação, R3, R4, R5, R6, R11 ou R12 poderiam representar frações tais como 27 ΕΡ2595980Β1 CH(NH2)CH3, -CH (OH) CH2CH3, -CH (NH2) CH (CH3) 2, -CH2CF3, (CH2) 2CH (N3) CH3, -(CH2)6NH2 e similares.
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num mamífero em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, em que R3, R4, R5, R5, R11 OU R12 é (Ci- C8) alquilo em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-Cs) alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, -S- ou -NRa-. Portanto, por meio de exemplo e não limitação, R3, R4, R5, R5, R11 ou R12 poderiam representar frações tal como -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH20CH (CH3) 2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, - (CH2) 6N (CH3) 2 e similares.
Em outra forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae num sample que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I selecionado a partir do grupo que consiste em:
28 ΕΡ2595980Β1
29 ΕΡ2595980Β1
HO"
Ο ιι OH
e
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
Em outra forma de realização, é proporcionado um composto de Fórmula IV que é 30
ΕΡ2595980Β1 OU
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo. um
Em outra forma de realização, é proporcionado composto de Fórmula I que é
31 ΕΡ2595980Β1
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo. ΕΡ2595980Β1
DEFINIÇÕES A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos e frases como usado no presente documento são destinados a terem os seguintes significados:
Quando nomes comerciais são usados no presente documento, os depositantes pretendem incluir independentemente o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Como usado no presente documento, "um composto da invenção" ou "um composto de Fórmula I" significa um composto de Fórmula I ou um sal farmacêuticamente aceitável, do mesmo. De modo similar, com relação a intermediários que podem ser isolados, a frase "um composto de Fórmula (número)" significa um composto dessa fórmula e farmaceuticamente aceitável sais, do mesmo. "Alquilo" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquilo) , 1 a 8 átomos de carbono (isto é, Ci-C8 alquilo), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, mas não são limitados a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1- propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3) , 2- metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- metil-2-propilo (t-Bu, t- butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3- pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-meti 1-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2- metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3 hexil (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentil (- 33 ΕΡ2595980Β1 C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentil (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2- metil-3-pentil (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2-butil (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2- butil (-CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) : "Alcoxi" significa um grupo gue tem a fórmula -0-alquilo, em que um grupo alquilo, como definido acima, é unido à molécula parental via um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, Ci-C2o alcoxi) , 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alcoxi) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, mas não são limitados a, metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butoxi (-0- C(CH3)3 ou -OtBu) e similares. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um halogénio átomo. A porção alquilo de um haloalquilo grupo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 haloalquilo) , 1 a 12 átomos de carbono (isto é,
Ci~Ci2 haloalquilo) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos haloalquilo adequados incluem, mas não são limitados a, -CF3, -CHF2, -CFH2, CH2CF3, e similares. "Alquenilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono-carbono, sp2. Por exemplo, um grupo alquenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenilo), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquenilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquenilo). Exemplos de grupos alquenilo adequados incluem, mas não são limitados a, etileno ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) , e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . 34 ΕΡ2595980Β1 "Alquinilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquinilo), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alquinilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinilo). Exemplos de grupos alquinilo adequados incluem, mas não são limitados a, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), e similares. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, mas não são limitados a, metileno (-CH2-) , 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-) , 1,1-propilo (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo (-CH2CH (CH3)-) , 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo (- CH2CH2CH2CH2-) , e similares. "Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico que tem dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno parental. Por exemplo, o grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquenileno típicos incluem, mas não são limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico que tem dois centros de radical monovalente derivado pela remoção de dois átomos de hidrogénio do mesmo átomo de 35 ΕΡ2595980Β1 carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcino parental. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, mas não são limitados a, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-) , e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=C-) . "Amino" refere-se geralmente a um radical azoto que pode ser considerado um derivado de amónia, que tem a fórmula -N(X)2, onde cada "X" é independentemente H, alquilo substituído ou não substituído, carbociclilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, etc. A hibridação do azoto é aproximadamente sp3. Tipos não limitativos de amino incluem -NH2, -N(alquil)2,NH(alquilo), -N(carbociclil)2, NH(carbociclilo), -N(heterociclil)2, NH(heterociclilo), N(aril)2, -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), N(alquil)(heterociclilo), - N(carbociclil)(heterociclilo), -N(aril)(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), etc. O termo "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquilo. Exemplos não limitativos de grupos amino incluem -NH2, -NH(CH3), -N (CH3) 2, NH (CH2CH3) , N (CH2CH3) 2, -NH(fenilo), -N(fenil)2, -NH (benzilo) , N(benzil)2, etc. Alquilamino substituído refere-se geralmente a grupos alquilamino, como definido acima, em que pelo menos um alquilo substituído, como definido no presente documento, é unido ao átomo de azoto amino. Exemplos não limitativos de alquilamino substituído inclui NH(alquileno-C(0)-OH), -NH(alquileno-C(0)-0-alquilo), N(alquileno- C(0)-0H)2, -N(alquileno-C(0)-0-alquil)2, etc. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental.
Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, mas não são 36 ΕΡ2595980Β1 limitados a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e similares. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidroqénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não são limitados a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l- ilo e similares. 0 grupo arilalquilo pode compreender 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalquenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alquenilo do arilalquenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos alquenilo revelados no presente documento. O grupo arilalquenilo pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalquinilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo revelados no presente documento, e a porção alquinilo do arilalquinilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos alquinilo revelados no presente documento. O arilalquinilo grupo pode compreender 8 a 20 átomos de 37 ΕΡ2595980Β1 carbono, por exemplo, a fração alquinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a fração arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. 0 termo "substituído" em referência to alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "substituído alquileno", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "substituído carbociclilo" means alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são, cada um, independentemente substituídos com um substituinte não hidrogénio. Substituintes típicos incluem, mas não são limitados a, -X, -Rb, -0-, =0, -0Rb, -SRb, -S-, -NRb2 -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC (=0) Rb, -0C (=0) Rb, -NHC (=0) NRb2, -S (=0) 2-, -S (=0) 20H, -S (=0) 2Rb, -OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, -S(=0)Rb, -0P (-0) (0Rb) 2, -P (-0) (0Rb) 2, -P (=0)(0-) 2, -P (=0) (OH) 2, -P (0) (0Rb) (O-) , - C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)0Rb, -C(0)0-, -C(S)0Rb, -C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada Rb é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo protetor ou fração de pró-fármaco. Os grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser de modo similar substituídos. A não ser que de outro modo indicado, quando o termo "substituído" é usado em conjunto com grupos tal como arilalquilo, que têm duas ou mais frações capazes de substituição, os substituintes podem ser unidos à fração arilo, à fração alquilo, ou ambas. 0 termo "pró-fármaco" como usado no presente documento refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como resultado de reação(ões) química(s) espontânea (s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzimas, fotólise, e/ou reação (ões) química(s) 38 ΕΡ2595980Β1 metabólica(s). Um pró-fármaco é assim uma forma latente ou análogo covalentemente modificado de um composto terapeuticamente ativo. 0 perito na especialidade reconhecerá que substituintes e outras frações dos compostos de Fórmula I-IV seriam selecionados com a finalidade de proporcionar um composto que seja suficientemente estável para proporcionar um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de Fórmula I-IV que têm tal estabilidade são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção. "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, 0, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que é unido à molécula parental for substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um grupo tioalquilo (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquilo que não é unido à molécula parental for substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um terminal átomo de carbono do grupo alquilo for substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) , os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2) , ou um grupo alquilo tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo Ci-Cõ 39 ΕΡ2595980Β1 heteroalquilo significa um grupo heteroalquilo que tem 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como usado no presente documento inclui por meio de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente) , em particular, Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Numa forma de realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido no presente documento, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S). Os termos "heterociclo" ou "heterociclilo" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com quaisquer dos substituintes revelados no presente documento incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não limitativo de um heterociclilo substituído por carbonilo é:
O
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não limitação piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado por enxofre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolnilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2- 40 ΕΡ2595980Β1 pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxathinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, lH-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, e bis-tetrahidrofuranilo:
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetrahidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de um aziridina, posição 2, 3, ou 4 de um azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5- 41 ΕΡ2595980Β1 piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2- pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, ou 5-tiazolilo.
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por azoto são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por azoto incluem 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, e 1-piperidinilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquileno-). Grupos heterociclilo típicos alquilo incluem, mas não são limitados a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e similares, em que a porção "heterociclilo" inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. Um perito na especialidade entenderá também que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquilo do alquilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo alquilo heterociclilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo do grupo arilalquilo é 1 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 2 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por 42 ΕΡ2595980Β1 meio de exemplo e não limitação heterociclos contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 5 membros tal como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heterociclos contendo enxofre, oxigénio, e/ou azoto de 6 membros tal como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquenilo" refere-se a um radical alquenilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquenileno-). A porção heterociclilo do grupo alquenilo heterociclilo inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquenilo do grupo alquenilo heterociclilo inclui quaisquer dos grupos alquenilo revelados no presente documento. Um perito na especialidade entenderá também que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquenilo do alquenilo heterociclilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo alquenilo heterociclilo compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenilo do grupo alquenilo heterociclilo é 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 2 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinilo" refere-se a um radical alquinilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma fração heterociclil-alquinileno-). A porção heterociclilo 43 ΕΡ2595980Β1 do grupo heterociclilo alquinilo inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos no presente documento, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alquinilo do grupo heterociclilo alquinilo inclui quaisquer dos grupos alquinilo revelados no presente documento. Um perito na especialidade entenderá também que o grupo heterociclilo pode ser unido à porção alquinilo do heterociclilo alquinilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclilo alquinilo compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinilo do grupo heterociclilo alquinilo é 2 a 6 átomos de carbono e a fração heterociclilo é 2 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a um aromático heterociclilo que tem pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre, e azoto. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles anéis aromáticos listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc. "Carbociclo" ou "carbociclilo" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) ou aromático que tem 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos do anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos do anel. Carbociclos 44 ΕΡ2595980Β1 bicíclicos têm 7 a 12 átomos do anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos do anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis fusionados por espiro. Exemplos não limitativos de carbociclos monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo, tetrahidronapthalene, e decaline. "Carbociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligado a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclilo como descrito no presente documento. Exemplos típicos, mas não limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluem ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclohexilmetilo. "Arilheteroalquilo" refere-se a um heteroalquilo como definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio (que pode ser unido a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arilo como definido no presente documento. Os grupos arilo podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, com a condição de que o grupo arilheteroalquilo resultante proporcione uma fração quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno- S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Além disso, quaisquer das frações alquileno nas fórmulas gerais acima podem ser substituídas ainda com quaisquer dos substituintes definidos ou exemplificados no presente documento. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como 45 ΕΡ2595980Β1 definido no presente documento, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido no presente documento. Exemplos não limitativos de heteroaril alquilo incluem -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2- purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2- isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2- piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)- piridinilo, -CH(CH3) -pirrolilo, -CH(CH3) -oxazolilo, CH (CH3)-indolilo, -CH (CH3)-isoindolilo, -CH (CH3) -purinilo, -CH (CH3) -furanilo, -CH (CH3)-tienilo, -CH (CH3)-benzofuranilo, -CH (CH3)-benzotiofenilo, -CH (CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)- imidazolilo, -CH(CH3) -tiazolilo, -CH (CH3)-isoxazolilo, CH (CH3)-pirazolilo, -CH (CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)- quinolilo, -CH(CH3) -isoquinolilo, -CH (CH3)-piridazilo, CH (CH3)-pirimidilo, -CH (CH3)-pirazilo, etc. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído) refere-se a uma fração em que todos os substituintes são hidrogénio ou em que um ou mais dos hidrogénios da fração podem ser substituídos por substituintes tais como aqueles listados sob a definição de "substituído". 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma fração particular do composto de Fórmula I-III (por exemplo, os átomos de carbono do dito (Ci-C8) alquilo podem ser opcionalmente substituídos por -0-, -S-, ou -NRa-) significa que um ou mais dos grupos metileno do (Ci-C8) alquilo pode ser substituído por 0, 1, 2, ou mais dos grupos especificados (por exemplo, -O-, -S-, ou NRa-) . 0 termo "átomo (s) de carbono não terminal (is)" em referência a uma fração alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, ou alquinileno refere-se aos átomos 46 ΕΡ2595980Β1 de carbono na fração que intervêm entre o primeiro átomo de carbono da fração e o último átomo de carbono na fração. Portanto, por meio de exemplo e não limitação, na fração alquilo -CH2 (C*) H2 (C*) H2CH3 ou fração alquileno CH2 (C*)H2 (C*) H2CH2- os átomos de C* seriam considerados como sendo os átomos de carbono não terminais.
Certas Y e Y1 alternativas são óxidos de azoto tais como +N(0) (R) ou +N (0) (OR) . Estes óxidos de azoto, como mostrados aqui unidos a um átomo de carbono, podem também ser representados por grupos separados com carga tais como ou
O
O
respetivamente, e são destinados a serem equivalentes às representações mencionadas anteriormente para os propósitos de descrição desta invenção. "Ligante" ou "ligação" significa uma fração química que compreende uma ligação covalente ou uma cadeia de átomos. Ligantes incluem unidades repetidas de alquiloxi (por exemplo, polietilenooxi, PEG, polimetilenooxi) e alquilamino (por exemplo, polietilenoamino, Jeffamine™) ; e éster de diácido e amidas incluindo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, e caproamida.
Os termos tais como " ligado a oxigénio", "ligado a azoto", "ligado a carbono", "ligado a enxofre", ou "ligado a fósforo" significam que se uma ligação entre duas frações pode ser formada usando mais de um tipo de átomo numa fração, então a ligação formada entre as frações é através do átomo especificado. Por exemplo, um aminoácido ligado a 47 ΕΡ2595980Β1 azoto seria ligado através de um átomo de azoto do aminoácido ao invés de através de um átomo de oxigénio ou carbono do aminoácido.
Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula I-IV, um ou mais de W1 ou W2 são independentemente um radical de um éster de α-aminoácido de ocorrência natural ligado a azoto. Exemplos de aminoácidos de ocorrência natural incluem isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina, alanina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, arginina, histidina, ornitina e taurina. Os ésteres destes aminoácidos compreendem quaisquer daqueles descritos para o substituinte R, particularmente aqueles em que R é opcionalmente substituído (C i — C8) alquilo. 0 termo base "purina" ou "pirimidina" compreende, mas não é limitado a, adenina, N5-alquilpurinas, N6-acilpurinas (em que acilo é C(0)(alquilo, arilo, alquilarilo, ou arilalquilo), N6-benzilpurina, Ne-halopurina, N6-vinilpurina, Ne-acetilénico purina, Ne-acilo purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-alilaminopurina, N6-tioalilo purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2- e/ou 4-mercaptopirimidina, uracil, 5-halouracil, incluindo 5-fluorouracil, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, C5-acilo pirimidina, C5-hidroxialquil purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-5-iodopirimidina, C6-iodo-pirimidina, Cs-Br-vinilo pirimidina, C6-Br-vinil pirimidina, C5-nitro- pirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, e pirazolopirimidinilo. As bases 48 ΕΡ2595980Β1 purina incluem, mas não são limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, e 6-cloropurina. As bases purina e pirimidina de Fórmula I-III são ligadas ao açúcar ribose, ou análogo do mesmo, através de um átomo de azoto da base. Os grupos funcional de oxigénio e azoto na base podem ser protegidos conforme seja necessário ou desejado. Grupos protetores adequados são bem conhecidos aos peritos na especialidade, e incluem trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, e t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, e grupos acilo tais como acetilo e propionilo, metanosulfonilo, e p-toluenosulfonilo. A não ser que de outro modo especificado, os átomos de carbono dos compostos de Fórmula 1-iv são destinados a terem uma valência de quatro. Em algumas representações de estrutura química onde átomos de carbono não têm um suficiente número de variáveis unido para produzir uma valência de quatro, os substituintes de carbono restantes necessários para proporcionar uma valência de quatro seria assumido como sendo hidrogénio. Por exemplo,
R3 R2 tem o mesmo significado que 49 ΕΡ2595980Β1
"Grupo protetor" refere-se a uma fração de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A subestrutura química de um grupo protetor varia amplamente. Uma função de um grupo protetor é servir como um intermediário na síntese da substância de fármaco parental. Grupos protetores químicos e estratégias para a proteção/desproteção são bem conhecidos na especialidade. Veja-se: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991. Grupos protetores são com frequência utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para ajudar na eficácia de reações químicas desejadas, por exemplo, produzir e quebrar ligações químicas de uma maneira ordenada e planejada. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tal como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por meio de ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem por si mesmos ser biologicamente ativos ou inativos.
Os compostos protegidos podem também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tal como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação enzimática ou 50 ΕΡ2595980Β1 sequestração. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser denominados como pró-fármacos. Outra função de um grupo protetor é converter o fármaco parental num pró-fármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após conversão do pró-fármaco in vivo. Devido a que os pró-fármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo que o fármaco parental. Os grupos protetores são removidos in vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após desproteção, por exemplo, álcoois, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora, em geral, seja mais desejável se os produtos forem farmacologicamente inócuos. "Fração de pró-fármaco" significa um grupo funcional lábil que separa do composto inibidor ativo durante metabolismo, sistematicamente, no interior de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" em Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos de pró-fármaco de fosfonato da invenção incluem, mas não são limitados a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. Frações de pró-fármacos podem servir para aumentar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar administração de fármacos, biodisponibilidade e eficácia.
Uma fração de pró-fármaco pode incluir um metabolito ativo ou o próprio fármaco.
Frações de pró-fármacos exemplares incluem os ésteres hidrolliticamente sensíveis ou aciloximetilo lábil CH20C(=0)R3° e carbonatos aciloximet ilo -CH2OC (=0) OR30 onde 51 ΕΡ2595980Β1 R30 é Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilo substituído, C6-C2o arilo ou C6-C2o arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi usado como uma estratégia de pró-fármaco para os ácidos carboxílicos e então aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; também Patente US N° 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Em certos compostos da invenção, uma fração de pró-fármaco é parte de um grupo fosfato. O éster aciloxialquílico pode ser usado para administrar ácidos fosfóricos através de membranas celulares e para aumentar a biodisponibilidade oral. Uma variante próxima do éster aciloxialquílico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), pode também aumentar a biodisponibilidade oral como uma fração de pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=0)C(CH3) 3. Uma fração de carbonato de aciloximetilo exemplar de pró-fármaco é pivaloiloximetilearbonato (POC) -CH20C (=0) 0C (CH3) 3 . 0 grupo fosfato pode ser uma fração de pró-fármaco de fosfato. A fração de pró-fármaco pode ser sensível a hidrólise, tal como, mas não limitado a aqueles que compreendem um carbonato de pivaloiloximetilo (POC) ou grupo POM. Alternativamente, a fração de pró-fármaco pode ser sensível a clivagem potenciada enzimática, tal como um éster de lactato ou um grupo fosfonamidato-éster.
Relata-se que os ésteres arílicos de grupos de fósforo, especialmente ésteres fenílicos, aumentam a biodisponibilidade oral (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Ésteres fenílicos contendo um éster carboxílico orto ao fosfato foram também descritos (Khamnei e Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Relata-se que os ésteres benzílicos geram o ácido fosfónico parental. Em alguns casos, os substituintes na posição orto- ou para-podem acelerar a hidrólise. Análogos de benzilo com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto 52 ΕΡ2595980Β1 fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez passa por clivagem na ligação C-0 benzilica para gerar o ácido fosfórico e o intermediário quinona metida. Exemplos desta classe de pró-fármacos são descritos por Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Parkin Trans. I 2345; Brook et al documento WO 91/19721. Ainda outros pró-fármacos benzilicos foram descritos contendo um grupo contendo éster carboxilico unido ao metileno benzilico (Glazier et al documento WO 91/19721). Os pró-fármacos contendo tio são relatados como sendo úteis para a asministração intracelular de fármacos de fosfonato. Estes pró-ésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acilo ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. Desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário tio livre que se descompõe subsequentemente ao ácido fosfórico e episulfeto (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Ésteres de fosfonato cíclicos foram também descritos como pró-fármacos de compostos contendo fósforo (Erion et al, Patente US N° 6312662) . É para ser notado que todos os enantiómeros, diastereómeros, e misturas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compostos dentro do âmbito de Fórmula I-IV e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são abrangidos pela presente invenção. Todas as misturas de tais enantiómeros e diastereómeros estão dentro do âmbito da presente invenção.
Um composto de Fórmula I-IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Como usado no presente documento, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em estruturas de cristal diferentes. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de 53 ΕΡ2595980Β1 diferenças em empacotamento de cristal (polimorfismo de empacotamento) ou diferenças em empacotamento entre confórmeros diferentes da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Como usado no presente documento, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto de existir em estruturas de cristal diferentes. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido a diferenças em empacotamento de cristal (pseudopolimorfismo de empacotamento) ou devido a diferenças em empacotamento entre confórmeros diferentes da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos de Fórmula I-III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de Fórmula I-IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como um sólido amorfo. Como usado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido em que não existe ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Esta definição aplica-se também quando o tamanho do cristal é de dois nanómetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos de Fórmula I-IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Substituintes selecionados que compreendem os compostos de Fórmula I-IV são presente a um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode citar outro exemplo de si mesmo. Por causa da natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer dada forma de realização. Por exemplo, Rx compreende um substituinte Ry. Ry pode ser R. R pode ser W3. W3 pode ser W4 e W4 pode ser R ou compreendem substituintes que compreendem Ry. Um perito ordinário na especialidade de química médica entende que o número total 54 ΕΡ2595980Β1 de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não limitação, propriedades físicas tais como peso molecular, solubilidade ou log P, propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas tais como facilidade de síntese.
Por meio de exemplo e não limitação, W3 e RY são substituintes recursivos em certas formas de realização. Tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ouO, vezes numa dada forma de realização. Mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 12 ou menos vezes numa dada forma de realização. Ainda mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 3 ou menos vezes numa dada forma de realização. Por exemplo, W3 ocorrerá 0 a 8 vezes, Ry ocorrerá 0 a 6 vezes numa dada forma de realização. Ainda mais tipicamente, W3 ocorrerá 0 a 6 vezes e Ry ocorrerá 0 a 4 vezes numa dada forma de realização.
Substituintes recursivos são um aspeto pretendido da invenção. Um perito ordinário na especialidade de química médica entende a versatilidade de tais substituintes. Ao grau que substituintes recursivos estão presentes numa forma de realização da invenção, o número total será determinado como apresentado acima. O modificador "cerca de" usado em conjunto com uma quantidade é inclusivo do valor indicado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de error associado com medição da quantidade particular). O termo "tratar", como usado no presente documento, a não ser que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou 55 ΕΡ2595980Β1 condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. 0 termo "tratamento", como usado no presente documento, refere-se ao ato de tratar, como "tratar" é definido imediatamente acima. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado no presente documento, é a quantidade de composto de Fórmula I-IV presente numa composição descrita no presente documento que é necessária para proporcionar um nivel desejado de fármaco nas secreções e tecidos das vias aéreas e pulmões, ou alternativamente, na corrente sanguínea de um indivíduo a ser tratado para dar uma resposta fisiológica antecipada ou efeito biológico desejado quando tal composição é administrada pela via escolhida de administração. A quantidade precisa dependerá de numerosos fatores, por exemplo, o composto particular de Fórmula I-IV, a atividade específica da composição, o dispositivo de administração utilizado, as caracteristicas físicas da composição, sua utilização pretendida, bem como considerações do paciente tais como gravidade do estado da doença, cooperação do paciente, etc., e pode prontamente ser determinado por um perito na especialidade com base na informação proporcionada no presente documento. 0 termo "solução salina normal" significa uma solução de água contendo 0,9 % (ρ/v) de NaCl. O termo "solução salina hipertónica" significa uma solução de água contendo mais de 0,9 % (p/v) de NaCl. Por exemplo, 3 % de solução salina hipertónica conteria 3 % (p/v) de NaCl.
Os compostos da Fórmula I-IV podem compreender um grupo fosfato como R7 que pode ser uma fração de pró-fármaco
V
w2 56 ΕΡ2595980Β1 em que cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N(0) (R) , N (OR) , +N(0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são Ύ3(C(RY)2)3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo de Fórmula Ia: em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N (0) (R) , N(0R), +N (0) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S (0) 2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, C(=Y2)R, -C(=Y1)0R, - C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -sr, - S (0) R, -S(0)2R, -s (0) (OR) , -S(0)2(0R), - 0C(=Y1)R, 0C(=Y1)0R, -0C (=Y1) (N (R) 2) , -SC(=Y2)R, -SC(=Y')0R, SC (=Y1) (N (R) 2) , -N(R)C(=Y2)R, -N (R) C (=Y1) OR, ou N (R) C (=Y2) N (R) 2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, um grupo protetor ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada Rx é independentemente Ry, um grupo protetor, ou a fórmula:
em que:
M2 57 ΕΡ2595980Β1
Mia, Mlc, e Mld sao independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada R é H, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, c6-c20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclo, c2-c20 heterociclilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído ou um grupo protetor; W3 é W4 ou W5 ; W4 é R, -C (Y1 )Ry, -C(Y4)W5, -S02Ry, ou - -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry. W5 carbociclos e W5 heterociclos podem ser independentemente substituídos com 0 a 3 grupos RY. W5 pode ser um saturado, insaturado ou anel aromático que compreende um carbociclo ou heterociclo mono- ou bicíclico. W5 pode ter 3 a 10 átomos do anel, por exemplo, 3 a 7 átomos do anel. Os anéis W5 são saturados quando contêm 3 átomos do anel, saturados ou monoinsaturados quando contêm 4 átomos do anel, saturados, ou mono- ou di-insaturados quando contêm 5 átomos do anel, e saturados, mono- ou di-insaturados, ou aromáticos quando contêm 6 átomos do anel.
Um W5 heterociclo pode ser um monociclo que tem 3 a 7 membros do anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, P, e S) ou um biciclo que tem 7 a 10 membros do anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, P, e S). W5 heterocíclico monociclos podem ter 3 a 6 átomos do anel (2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S); ou 5 ou 6 átomos do anel (3 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N e S) . W5 heterocíclico biciclos têm 7 a 10 átomos do anel (6 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados a 58 ΕΡ2595980Β1 partir de N, 0, e S) dispostos como um biciclo [4,5] , [5,5] , [5,6], ou [6,6 ] sistema; ou 9 a 10 átomos do anel (8 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos selecionados a partir de N e S) dispostos como um biciclo [5, 6] ou [6,6] sistema. 0 W5 heterociclo pode ser ligado a Y2 através de um carbono, azoto, enxofre ou outro átomo por uma ligação covalente estável. W5 heterociclos incluem, por exemplo, piridilo, isómeros de dihidropiridilo, piperidina, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo, e pirrolilo. W5 também inclui, mas não é limitado a, exemplos tais como:
W5 carbociclos e heterociclos podem ser independentemente substituídos com 0 a 3 grupos R, como definido acima. Por exemplo, W5 carbociclos substituídos incluem: 59 ΕΡ2595980Β1
OH
Formas de realização de 60 ΕΡ2595980Β1 ΕΡ2595980Β1 Υ
w1 de Fórmula I-IV compostos incluem subestruturas tais como: em que cada Y2b é, independentemente, 0 ou N (R) . Em outro aspeto desta forma de realização, cada Y2b é 0 e cada Rx é independentemente:
ligação, 0, CR2, ou S. Em outro aspeto desta forma de realização, um y2b-Rx é NH (R) e o outro Y2b-Rx é 0-Rx em que Rx é:
realização, e cada Rx é independentemente:
realizaçao, e cada Rx é independentemente: em que Ml2c cada Y2b é 0 em que M12c cada Y2b é 0 61 ΕΡ2595980Β1
Outras formas de realização de
R W1' YII -P- / w2 como: de Fórmulas I-IV compostos incluem subestruturas tais Ry
0, aspeto desta forma de realização, cada Y~
Em Em outro outro aspeto desta forma de realização, a subestrutura é:
em que Ry é W5 como definido no presente documento Outra forma de realização de
Y II 1 w1 / w2 -p-1 de Fórmula I-IV inclui as subestruturas: 62
ΕΡ2595980Β1 R
0, N(Ry) ou S. em que cada Y2c é, independentemente, Outra forma de realização de Y W-1
de Fórmula I-IV compostos inclui as subestruturas em que um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia. Tal forma de realização é representada por um composto de Fórmula Ib selecionado a partir de:
ou
Em outro cada Y e Y3 é Fórmula Ib, W1 aspeto da forma de realização de Fórmula Ib, 0. Em outro aspeto da forma de realização de ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é 0 e Rx é: 63 ΕΡ2595980Β1
em que M12c é 1,2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, ou S. Em outro aspeto da forma de realização de Fórmula Ib, W1 ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é 0 e Rx é:
em que M12c é 2. Em outro aspeto da forma de realização de Fórmula Ib, W1 ou W2 é Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b é 0 e Rx é:
R
Outra forma de realização de
Y
II __~-P—— w
J de Fórmula I-IV compostos inclui um subestrutura:
O
V em que W é fenilo. Em um carbociclo tal como fenilo ou substituído outro aspeto desta forma de realização, a subestrutura é: 64 ΕΡ2595980Β1
,2b em que YXiJ é 0 ou N (R) e o carbociclo de fenilo é substituído com 0 a 3 grupos R. Em outro aspeto desta forma de realização da subestrutura, Rx é:
em que M12c é 1, 2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, ou S.
Outra forma de realização de
Y w1 / s w2 de Fórmula I-IV inclui subestruturas
0 carbono quiral do aminoácido e frações de lactato podem estar na configuração R ou S ou a mistura racémica.
Outra forma de realização de 65 ΕΡ2595980Β1 w YII -P- /w2 de Fórmula I-IV é subestrutura
Ry J 2 em que cada Y2 é, independentemente, -0- ou -NH-. Em outro aspeto desta forma de realização, Ry é (Ci-C8) alquilo, (Ci— C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo ou (C2-C8) alquinilo substituído. Em outro aspeto desta forma de realização, substituído, substituído, substituído; realização, substituído, substituído,
Ry é (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo (C2-Cs) alquenilo, (C2-C8) alquenilo (C2-C8) alquinilo ou (C2-C8) alquinilo e R é CH3. Em outro aspeto desta forma de
Ry é (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo (C2—C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo (C2—C8) alquinilo ou (C2-C8) alquinilo é -NH-. Em outro aspeto 2 são aminoácidos de substituído; R é CH3; e cada Y^ desta forma de realização, W e W ocorrência natural ou ésteres de aminoácido de ocorrência natural, independentemente, liqados a azoto. Em outro aspeto desta forma de realização, W1 e W2 são, independentemente, ácidos 2-hidroxi carboxílicos de ocorrência natural ou ésteres ácido 2-hidroxi carboxílico de ocorrência natural em que o ácido ou éster é ligado a P através do grupo 2-hidroxi.
Outra forma de realização de 66 ΕΡ2595980Β1 Υ w1
de Fórmula I-IV é subestrutura:
O II cl 'Rx
Em um aspeto desta forma de realização, cada independentemente, (Ci-C8) alquilo. Em outro aspeto forma de realização, cada Rx é, independentemente, arilo ou C6-C2o arilo substituído.
Numa forma de realização preferida,
Rx é, desta Ce~C20 é O w1
selecionado a partir de 0 O
67 ΕΡ2595980Β1
Outra forma de realização de
Y
P / f w2 de Fórmulas I-IV é subestrutura
O
em que W1 e W2 são independentemente selecionados a partir de uma das fórmulas nos Quadros 20.1-20.37 e Quadro 30.1 a seguir. As variáveis usadas nos Quadros 20.1-20.37 (por exemplo, W23, R21, etc.) pertencem somente aos Quadros 20. Ι-ΙΟ. 37, a não ser que de outro modo indicado.
As variáveis usadas nos Quadros 20.1 a 20.37 têm as seguintes definições: cada R21 é independentemente H ou (Ci-C8) alquilo; cada R22 é independentemente H, R21, R23 ou R24 em que cada R24 é independentemente substituído com 0 a 3 R23; cada R23 é independentemente R23a, R23b, R23c ou R23d, com a condição de que quando R23 é ligado a um heteroátomo, então R23 é R23c ou R23d; cada R23a é independentemente F, Cl, Br, I, -CN, N3 ou -N02; cada R e independentemente Y ; cada R23c é independentemente -R2x, -N (R2x) (R2x) , -SR2x, S(0)R2x, -S(0)2R2x, -S(0)(0R2x), -S (O) 2 (OR2x) , -OC (=y21) R2x, -OC (=Y21) or2x SC (=Y21) or2x, OC (=Y21) (N (R2x) (R2x) ) , -SC (=Y21) R2x, -SC (=Y21) (N (R2x) (R2x) ) , - N (R2x) C (=Y21) R2x N (R2x) C (=Y21) 0R2x, ou -N (R2x) C (=Y21) (N (R2x) (R2x) ) ; cada R23d é independentemente -C(=Y21)R2x, -C(-Y21)OR2x ou C (=Y21) (N (R2x) (R2x) ) ; cada R2x é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8)alquenilo, (C2-C8) alquinilo, arilo, heteroarilo; ou dois R2x tomados juntos com um azoto aos quais são ambos 68 ΕΡ2595980Β1 unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NR21-; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8) alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, -S- ou -NR21-; cada R24 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, ou (C2-C8) alquinilo; cada R25 é independentemente R24 em que cada R24 é substituído com 0 a 3 R23 grupos; cada R25a é independentemente (Ci-C8) alquileno, (C2- C8) alquenileno, ou (C2-C8) alquinileno qualquer um de que said (Ci-C8) alquileno, (C2-C8) alquenileno, ou (C2- C8) alquinileno é substituído com 0-3 R23 grupos; cada W23 é independentemente W24 ou W25; cada W24 é independentemente R25, -C(=Y21)R25, -C(-Y21)W25, -S02R25, ou - S02W25; cada W25 é independentemente carbociclo ou heterociclo em que W25 é independentemente substituído com 0 a 3 R22 grupos; e cada Y21 é independentemente 0 ou S.
69 ΕΡ2595980Β1Quadro 20.2
Ο 9 Ο 10
Ov^CH ch3 3
Quadro 20.3
70 ΕΡ2595980Β1
71 ΕΡ2595980Β1 Quadro 20.6
31
Quadro 20.7 W 23 W23
W23
524 w: 23
'"R21
R25 r25
40 °vr24 R25
41 °xr21 72 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.8R24 R24 R24 / '0' O. W23
.0. r25 '0' .o. r24
O
O 42 43
R' ,24
,21 21
O. "w 46 -23
r25
73 ΕΡ2595980Β1 Quadro 20.10
I Η
Quadro 20.11
64 65 66
74 ΕΡ2595980Β1 Quadro 20.12
78
75 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.14
76 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.16
77 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.18 /
"Ν'R23 Ò CH3 108 CH,
Quadro 20.19
CH3 R23 O 111
í24
R· 21
CH.
O. XH/v R23 Ò 110 CH,
N R23 O 117 "CHf
Quadro 20.20
CH,
78 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.23
79 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.25 w23 S ^R25 S S24 ^R21 s S \R23 148 149 150 151 152 153 Sr"" S-R25 Sr R24 /R21 0 /H ^R23 0 154 155 156 157 158 159 Quadro 20.26 'V ^w23 ^R25 N ^R24 N I ^R21 Ή I N ^R23 N I I H l H I H I H I H A 160 161 162 163 164 165 w23 N ^R25 N ^R24 N ^R21 N | /R23 | I r23 I r23 I r23 R23 R23 R23 166 167 168 169 170 171 80 ΕΡ2595980Β1Quadro 20.27 ο Ο
σ
r25 172 173 N^-cAr» 174 175 0 0 /R2^a Jk 0 0 ch3 176 177 0 q CH 178 179
Quadro 20.28
81 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.29
186 187
198 199 ΕΡ2595980Β1 Quadro 20.31 Ο
.W23 0 O 0 Ά /R25 O 0 o 200 201 O rAL,r24 O O 0 ^ ,Κ ^R21 O O 0 202 203 O O O O ^R^a^J\ Ah3 A) ^0 o 204 205 H3a o ^ O r\ Ά JL, / O O O 207 206
Quadro 20.32 o r 'ch3 n^r-<A0. o ch3
^ A A o o o ch3 208 209
83 ΕΡ2595980Β1Quadro 20.33 Ο
214 Ό' ο
R25 215 Ο
216 Ό' Ο
217
218 Η3α
220
219 Ο
221
Quadro 20.34
84 ΕΡ2595980Β1Quadro 20.35 .R^a .CL ^ Ϋ "w23 .R\a .0. 0 γ XR25 228° 229° V^V .R??a Λ <3 γ ^R21 230° 231° Yyv3 H 232° ^r23* cl γ XR25 H 233° ^Rva ^0. γ ^R24 H 234° .R?pa jCL í Y R21 H 235°
Quadro 20.36 R23 Õ 236 i Y r25 R23 O 237 'V. ^R23* O.I Ϋ R24 R23 O 238
vVv R23 O 239 R22 240 "CT ^R25 241
85 ΕΡ2595980Β1
Quadro 20.37
86 ΕΡ2595980Β1
87 ΕΡ2595980Β1
Formas de realização de Rx incluem ésteres, carbamates, carbonatos, tioesters, amidas, tioamidas, e urea grupos:
Qualquer referência aos compostos da invenção descritos no presente documento também inclui uma referência a um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tal como um metal alcalino ou um alcalino terroso (por exemplo, Na+, Li + , K+, Ca+2 e Mg+2) , amónio e NR4+ (em que R é definido no presente documento). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de azoto ou um grupo amino incluem (a) sais de adição de ácido formado com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfámicos, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; (b) sais formados com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido sucínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glicónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfossalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido lático, ácido etanossulfónico, lisina, arginina, ácido glutamico, glicina, serina, treonina, 88 ΕΡ2595980Β1 alanina, isoleucina, leucina e similares; e (c) sais formados a partir de aniões elementares, por exemplo, cloro, bromo, e iodo. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como Na+ e NR4+.
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão fisiologicamente aceitáveis, isto é, serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. No entanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também ter utilização, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, se ou não derivados formam um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão dentro do âmbito da presente invenção.
Finalmente, é para ser entendido que as composições no presente documento compreendem compostos da invenção em sua forma não ionizada, bem como zwitteriónica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Os compostos da invenção, exemplificados pela Fórmula I - IV podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de fósforo ou carbono quiral. Os compostos da invenção assim incluem misturas racémicas de todos os estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isómeros óticos resolvidos ou enriquecidos em qualquer ou em todos os átomos quirais assimétricos. Em outras palavras, os centros quirais aparentes a partir das representações são proporcionados como os isómeros quirais ou misturas racémicas. Tanto as misturas racémicas como as diastereoméricas, bem como os isómeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos dentro do âmbito da invenção. As misturas racémicas são 89 ΕΡ2595980Β1 separadas em seus isómeros individuais, substancialmente opticamente puros através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguidos por retroconversão às substâncias opticamente ativas. Em mais casos, o isómero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecificas, começando com o estereoisómero apropriado do material de partida desejado. 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobrepor o companheiro de imagem especular, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são sobrepostas em seu companheiro de imagem especular. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Diastereómeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, reatividades e propriedades biológicas. Por exemplo, os compostos de Fórmula I-IV podem ter um átomo de fósforo quiral quando R7 é
W2 e W1 e W2 são diferentes. Quando pelo menos um de W1 ou W2 também tem um centro quiral, por exemplo, com W1 ou W2 é um azoto ligado a um éster de α-aminoácido de ocorrência natural quiral, então o composto de Fórmula I-IV existirá como diastereómeros porque existem dois centros de quiralidade na molécula. A totalidade de tais 90 ΕΡ2595980Β1 diastereómeros e seus usos descritos no presente documento são abrangidos pela presente invenção. Misturas de diastereómeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese, cristalização e/ou cromatografia. Diastereómeros podem ter diferentes atributos físicos tais como, mas não limitado a, solubilidade, estabilidades químicas e cristalinidade e pode também ter diferentes propriedades biológicas tais como, mas não limitado a, estabilidade enzimática absorção e estabilidade metabólica. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis um do outro.
Definições estereoquímicas e convenções usadas no presente documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos exist em formas opticamente ativas, isto é, têm a capacidade de girar no plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula cerca de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e 1, D e L, ou ( + ) e (-) são utilizados para designar o signo de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com S, (-) , ou 1 a significar que o composto é levogiro enquanto um composto com o prefixo com R, (+), ou d é dextrogiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que são imagens especulares um do outro. Um estereoisómero especifico pode também ser denominado como um enantiómero, e uma mistura de tal isómeros é com frequência denominado uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é denominado coma uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve 91 ΕΡ2595980Β1 estereosseleção ou estereoespecificidade num reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
Toda vez que um composto descrito no presente documento é substituído com mais de um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas, indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, frações, ou átomos adjacentes.
Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora somente uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser representada, a totalidade de tais formas são contempladas dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, eno-amina tautómeros podem existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, e sistemas tetrazol e todas suas formas tautoméricas possíveis estão dentro do âmbito da invenção. Métodos de Inibição de uma polimerase de Paramyxoviridae
Outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibição da atividade de polimerase de Paramyxoviridae que compreende a etapa de tratamento de uma amostra suspeita de conter Paramyxoviridae com uma composição da invenção.
Composições da invenção podem agir como inibidores de polimerase de Paramyxoviridae, como intermediários para tais inibidores ou têm outras utilidades como descrito a seguir. Os inibidores se ligarão a localizações na superfície ou numa cavidade de polimerase de Paramyxoviridae que tem uma geometria única a polimerase de Paramyxoviridae. Composições que se ligam a polimerase de Paramyxoviridae podem ligar-se com graus variáveis de reversibilidade. Aqueles compostos que se ligam 92 ΕΡ2595980Β1 substancialmente irreversivelmente são candidatos ideais para utilização neste método da invenção. Uma vez que estão marcadas, as composições de ligação substancialmente irreversivelmente são úteis como sondas para a deteção de polimerase de Paramyxoviridae. Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de deteção de polimerase de Paramyxoviridae numa amostra suspeita de conter polimerase de Paramyxoviridae que compreende as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter polimerase de Paramyxoviridae com uma composição que compreende um composto da invenção ligados a uma marcação; e observar o efeito da amostra na atividade da marcação. Marcações adequadas são bem conhecidas no campo de diagnóstico e incluem radicais livres estáveis, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminescentes e cromogéneos. Os compostos no presente documento são marcados de maneira convencional usando grupos funcionais tais como hidroxilo, carboxilo, sulfohidrilo ou amino.
Dentro do contexto da invenção, amostras suspeita de conter polimerase de Paramyxoviridae incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos; culturas de tecidos ou células; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, liquido cefalorraquidiano, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; alimentos, água, ou amostra de ar; amostra de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e similares. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que produz polimerase de Paramyxoviridae, com frequência um organismo patogénico tal como um virus Pararizyxoviridae. As amostras podem ser contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânicoXágua. As amostras incluem organismos vivos tais como seres humanos, e materiais artificiais tais como 93 ΕΡ2595980Β1 culturas celulares. A etapa de tratamento da invenção compreende a adição da composição da invenção à amostra ou compreende a adição de um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito acima.
Se for desejado, a atividade de polimerase de Paramyxoviridae após a aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos de deteção direta e indireta de atividade de polimerase de Paramyxoviridae. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar a atividade de polimerase de Paramyxoviridae são todos contemplados. Tipicamente um dos métodos de rastreio descritos acima são aplicados, no entanto, qualquer outro método tal como a observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis.
Os organismos que contêm polimerase de Paramyxoviridae incluem o virus da familia Paramyxoviridae. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de infeções por Paramyxoviridae em animais ou em seres humanos.
No entanto, no rastreio de compostos capazes de inibição de vírus humanos da família Paramyxoviridae, seria observado que os resultados de ensaios de enzima podem não se correlacionar com ensaios de cultura celular. Assim, um ensaio baseado em célula seria a ferramenta de rastreio principal.
Rastreios para Inibidores de polimerase de Paramyxoviridae.
As composições da invenção são rastreadas para atividade inibidora contra polimerase de Paramyxoviridae por meio de qualquer das técnicas convencionais para avaliar a atividade da enzima. Dentro do contexto da 94 ΕΡ2595980Β1 invenção, tipicamente composições em primeiro lugar são rastreadas para a inibição de polimerase de Paramyxoviridae in vitro e composições que mostram atividade inibidora são então rastreadas para atividade in vivo. Composições que têm (constantes inibidoras) in vitro Ki de menos de cerca de 5 X 10-5 M e preferentemente menos de cerca de 1 X 1CT7 M são preferidas para utilização in vivo.
Rastreios in vitro úteis foram descritos em pormenor e não serão elaborados aqui. No entanto, os exemplos descrevem ensaios in vitro adequados.
Formulações farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com portadores e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas a administração por meio de administração diferente da oral geralmente será isotónica. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles apresentados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) . Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrano, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. 0 pH das formulações varia desde cerca de 3 até cerca de 11, mas é ordinariamente cerca de 7 a 10.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária como humana, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como acima definido, juntamente com um ou mais portadores aceitáveis para isso e 95 ΕΡ2595980Β1 opcionalmente outros ingredientes terapêuticos, particularmente aqueles ingredientes terapêuticos adicionais como discutido no presente documento. 0(s) portador(es) precisam ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos ao recetor do mesmo.
As formulações incluem aqueles adequados para as vias de administração anteriores. As formulações podem estar convenientemente apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de por em associação o ingrediente ativo com o portador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por meio de por em associação uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com portadores líquidos ou portadores sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se for necessário, dar forma ao produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem estar apresentadas como unidades diferenciadas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bólus, eletuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos comprimidos podem ser preparados por meio de compressão numa máquina adequada do ingrediente ativo numa forme de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, 96 ΕΡ2595980Β1 diluente inerte, conservante, tensioativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó humedecido com um diluente liquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser recobertos ou entalhados e opcionalmente são formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo dai.
Para infeções do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada tópica ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, de 0,075 a 20 % p/p (incluindo o(s) ingrediente (s) ativo (s) num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente de 0,2 a 15 % p/p e mais preferentemente de 0,5 a 10 % p/p. Quando formuladas numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool poli-hidrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir de forma desejável um composto que melhora absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de taus melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fase pode compreender meramente um 97 ΕΡ2595980Β1 emulsionante (de outro modo conhecido como um emulgente), desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferentemente, um emulsionante hidrofilico é incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que atua como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntamente, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante (s) compõem a denominada cera de emulsificação, e a cera juntamente com o óleo e a gordura compõem a denominada base de pomada de emulsificação que forma a fase dispersa em óleo das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha dos óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada em conseguir as propriedades cosméticas desejadas. O creme deveria preferentemente ser um produto não gorduroso, que não mancha e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento dos tubos ou outros contentores. Ésteres alquílicos mono ou dibásicos, de cadeias lineares ou ramificadas tais como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propileno glicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeias ramificadas conhecidos como Crodamol CAP pode ser usado, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, lipídios com alto ponto de fusão tais como parafina branca mole e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente 98 ΕΡ2595980Β1 invenção compreendem uma combinação de acordo com a invenção juntamente com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes e opcionalmente ouros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo pode estar em qualquer forma adequado para o método de administração pretendido. Quando usado para utilização oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersiveis, emulsões, cápsulas moles ou duras, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, com a finalidade de proporcionar uma preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, cálcio ou sódio fosfato; agentes de granulação e desintegração, tal como amido de milho, ou ácido alginico; agentes de aglutinação, tal como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não recobertos ou podem ser recobertos por meio de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionar um ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso do tempo, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera pode ser utilizado.
Formulações para utilização oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o 99 ΕΡ2595980Β1 ingrediente ativo é misturado com um diluente sólida inerte, por exemplo, cálcio fosfato ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, tal como óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilo metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou molhantes tais como um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sucrose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. 100 ΕΡ2595980Β1 Pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente molhante ou de dispersão, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, adoçante, aromatizante e agentes colorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de óleo-em-água emulsões. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura de estes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácido gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode também conter adoçante e agentes aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sucrose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente colorante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, tal como 101 ΕΡ2595980Β1 uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixados estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixado brando pode ser utilizado incluindo sintético mono- ou diglicéridos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico podem de modo similar ser usados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material portador para produzir uma única forma farmacêutica variará dependendo do hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação por tempo destinada a administração oral a seres humanos podem conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para a administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada a infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 mg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração tópica ao olho também incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num portador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferentemente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 %, e particularmente cerca de 1,5 % p/p.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo 102 ΕΡ2595980Β1 numa base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num portador liquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partículas, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 mícrones, tal como 0,5, 1,30, 35 etc., que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco pode ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como os compostos anteriores no presente documento usados no tratamento ou profilaxia de infeções por Paramyxoviridae como descrito a seguir.
Em outro aspeto, a invenção é uma composição nova, eficaz, segura, não irritante e fisiologicamente compatível inalável que compreende um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, adequado para tratar infeções por Paramyxoviridae e bronquiolite potencialmente associada. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são sais de ácido inorgânico incluindo sais cloridrato, bromidrato, sulfato ou fosfato uma vez que podem causar menos irritação pulmonar. Preferentemente, a formulação inalável é administrada ao espaço endobrônquico num aerossol que compreende partículas com um diâmetro aerodinâmico de massa média (MMAD) entre cerca de 1 e cerca de 5 mm. Preferentemente, o composto de Fórmula I-IV é 103 ΕΡ2595980Β1 formulado para administração em aerossol usando um nebulizador, inalador de dose medida pressurizada (pMDI), ou inalador de pó seco (DPI).
Exemplos não limitativos de nebulizadores incluem nebulizadores de atomização, jato, ultrassónicos, pressurizados, placa porosa vibradora, ou nebulizadores equivalentes incluindo aqueles nebulizadores utilizando tecnologia de administração em aerossol adaptativa (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Sup 1, S1-S10). Um nebulizador de jato utiliza pressão de ar para quebrar uma solução liquida em goticulas de aerossol. Um nebulizador ultrassónico funciona por um cristal piezoelétrico que cisalha um liquido em pequenas goticulas de aerossol. Um sistema de nebulização pressurizado força a solução sob pressão através de pequenos poros para gerar goticulas de aerossol. Um dispositivo de placa porosa vibradora utiliza vibração rápida para cisalhar um fluxo de liquido em tamanhos de goticulas apropriados.
Numa forma de realização preferida, a formulação para nebulização é administrada ao espaço endobrônquico num aerossol que compreende partículas com um MMAD predominantemente entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm usando um nebulizador capaz de aerossolizar a formulação do composto de Fórmula I-IV em partículas do MMAD requerido. Para ser otimamente terapeuticamente eficaz e para evitar efeitos secundários respiratórios superiores e sistemáticos, a maioria das partículas aerossolizadas não deveriam ter um MMAD de mais de cerca de 5 mm. Se um aerossol contiver um grande número de partículas com um MMAD maior que 5 mm, as partículas são depositadas nas vias aéreas superiores diminuindo a quantidade de fármaco administrado ao local de inflamação e broncoconstrição no trato respiratório inferior. Se o MMAD do aerossol for menor que cerca de 1 mm, então as partículas terão uma tendência a permanecer suspensas no ar inalado e são 104 ΕΡ2595980Β1 subsequentemente exaladas durante a expiração.
Quando formulada e administrada de acordo com o método da invenção, a formulação em aerossol para nebulização administra uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I-IV ao local de infeção por Paramyxoviridae suficiente para tratar a infeção por Paramyxoviridae. A quantidade de fármaco administrada precisa ser ajustada para refletir a eficácia da administração de uma dose terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I-IV. Numa forma de realização preferida, uma combinação da formulação aquosa em aerossol com o nebulizador por atomização, de jato, pressurizado, de placa porosa vibradora, ou ultrassónico permite, dependendo do nebulizador, cerca de, pelo menos, 20, a cerca de 90 %, tipicamente cerca de 70 % de administração da dose administrada do composto de Fórmula I-IV nas vias aéreas. Numa forma de realização preferida, pelo menos cerca de 30 a cerca de 50 % do composto ativo é administrado. Mais preferentemente, cerca de 70 a cerca de 90 % do composto ativo é administrado.
Em outra forma de realização da presente invenção, um composto de Fórmula I-IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó inalável seco. Os compostos da invenção são administrados endobronquicamente como uma formulação de pó seco para a administração eficaz de partículas finas de composto no espaço endobrônquico usando inaladores de pó seco ou dose medida. Para administração por DPI, o composto de Fórmula I-IV é processado em partículas com, predominantemente, MMAD entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm por moagem, secagem por pulverização, processamento de fluido crítico, ou precipitação da solução. Dispositivos e procedimentos de moagem de meios, moagem a jato e secagem por pulverização capazes de produzir os tamanhos de partículas com um MMAD entre cerca de 1 pm e a cerca de 5 pm são bem conhecidos na especialidade. Numa forma de realização, excipientes são 105 ΕΡ2595980Β1 adicionados ao composto de Fórmula I-IV antes de processar em partículas dos tamanhos requeridos. Em outra forma de realização, os excipientes são misturados com as partículas do tamanho requerido para ajudar na dispersão das partículas de fármaco, por exemplo, usando lactose como um excipiente.
As determinações do tamanho de partículas são feitas usando dispositivos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, um impactador de cascata de Anderson multi-estágios ou outro método adequado tal como aqueles especificamente citados dentro da US Pharmacopoeia Capítulo 601 como dispositivos caracterizantes para aerossóis dentro de inaladores de dose medida e pó seco.
Em outra forma de realização preferida, um composto de Fórmula I-IV é administrado como um pó seco usando um dispositivo tal como um inalador de pó seco ou outros dispositivos de dispersão de pó seco. Exemplos não limitativos de inaladores e dispositivos de pó seco incluem aqueles revelados nos documentos US5.458.135; US5.740.794; US5775320; US5.785.049; US3.906.950; US4.013.075; US4.069.819; US4.995.385; US5.522.385; US4.668.218; US4.667.668; US4.805.811 e US5.388.572. Existem dois modelos principais de inaladores de pó seco. Um modelo é um dispositivo de dispensação em que um reservatório para o fármaco é colocado dentro do dispositivo e o paciente adiciona uma dose do fármaco na câmara de inalação. O segundo modelo é um dispositivo medido em fábrica em que cada dose individual foi produzida num recipiente separado. Ambos os sistemas dependem da formulação do fármaco em pequenas partículas de MMAD de 1 pm e a cerca de 5 pm, e com frequência envolvem a co-formulação com partículas de excipiente maiores tais como, mas não limitado a, lactose. Fármaco em pó é colocado na câmara de inalação (por meio da medição do dispositivo ou por meio da quebra de uma dosagem medida em fábrica) e o fluxo inspiratório do paciente 106 ΕΡ2595980Β1 acelera a saída do pó do dispositivo e na cavidade oral. As características de fluxo não laminar da trajetória do pó fazem com que os agregados de excipiente-f ármaco se decomponham, e a massa das grandes partículas de excipiente causa o seu impacto no fundo da garganta, enquanto as partículas de fármaco menores são depositadas profundamente nos pulmões. Em formas de realização preferidas, um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó seco usando um tipo de inalador de pó seco como descrito no presente documento, em que o MMAD do pó seco, exclusive de qualquer excipientes, é predominantemente no intervalo de 1 pm e a cerca de 5 pm.
Em outra forma de realização preferida, um composto de Fórmula I-IV é administrado como um pó seco usando um inalador de dose medida. Exemplos não limitativos de inaladores de dose medida e dispositivos incluem aqueles revelados nos documentos US5.261.538; US5.544.647; US5.622.163; US4.955.371; US3.565.070; US3.361.306 e US6.116.234. Em formas de realização preferidas, um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um pó seco usando um inalador de dose medida em que o MMAD do pó seco, exclusive de qualquer excipientes, é predominantemente no intervalo de cerca de 1-5 pm.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampones, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo em adição ao ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos na especialidade to ser apropriado.
Formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornar a formulação isotónica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas 107 ΕΡ2595980Β1 estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) que requerem somente a adição do portador liquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de utilização. Soluções extemporâneas de injeção e suspensões são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. Formulações farmacêuticas unitárias preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como no presente documento acima indicado, ou uma fração apropriada do mesmo, do ingrediente ativo.
Seria entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na especialidade que tem relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção proporciona ainda composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um portador veterinário para o mesmo.
Portadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na especialidade veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da invenção são usados para proporcionar formulações farmacêuticas de libertação controlada contendo como ingrediente ativo um ou mais compostos da invenção ("formulações de libertação controlada") em que a 108 ΕΡ2595980Β1 libertação do ingrediente ativo é controlada e regulada para permitir menor frequência de dosagem ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade de um dado ingrediente ativo. A dose eficaz de ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infeção virai ativa, o método de administração, e a formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico usando estudos de escalação de dose convencionais. Pode ser esperado como sendo de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0, 01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um ser humano adulto de aproximadamente 7 0 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento denominados como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do destinatário. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que estão oralmente biodisponiveis e podem ser dosados oralmente. 109 ΕΡ2595980Β1
Terapêutica de Combinação
As composições da invenção são também usadas em combinação com outros ingredientes ativos. Para o tratamento de infeções pelo virus da família Paramyxoviridae, preferentemente, o outro agente terapêutico ativo é ativo contra infeções pelo vírus da família Paramyxoviridae, particularmente infeções pelo virus sincicial respiratório humano e/ou infeções pelo vírus da parainfluenza. Exemplos não limitativos destes outros agentes terapêuticos ativos são ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, e misturas do mesmo.
Muitas das infeções do vírus da família Paramyxoviridae são infeções respiratórias. Portanto, terapêuticas ativas adicionais usadas para tratar sintomas respiratórios e sequelas de infeção podem ser usadas em combinação com os compostos de Fórmula I-IV. Os agentes adicionais são preferentemente administrados oralmente ou por inalação direta. Por exemplo, outros agentes terapêuticos adicionais preferidos em combinação com os compostos de Fórmula I-IV para o tratamento de infeções respiratórias virais incluem, mas não são limitados a, broncodilatadores e corticosteroides.
Glucocorticoides, que foram primeiro introduzidos como uma terapêutica contra asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), permanecem como a terapêutica mais potente e consistentemente eficaz para esta doença, embora seu mecanismo de ação não é ainda completamente entendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Infelizmente, terapêuticas com glucocorticoide oral são associadas a efeitos secundários profundos indesejáveis tais como obesidade truncai, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda óssea mineral, e efeitos psicológicos, 110 ΕΡ2595980Β1 todos os quais limitam a sua utilização como agentes terapêuticos a longo prazo (Goodman e Gilman, 10a edição, 2001). Uma solução aos efeitos secundários sistémicos é administrar fármacos esteroides diretamente ao local de inflamação. Corticosteroides inalados (ICS) foram desenvolvidos para mitigar os efeitos adversos graves de esteroides orais. Exemplos não limitativos de corticosteroides que podem ser usados em combinações com os compostos de Fórmula I-IV são dexametasona, fosfato de dexametasona de sódio, fluorometolona, acetato de fluorometolona, loteprednol, loteprednol etabonato, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triancinolona, diproprionato fluocinolona, triamcinolona acetonida, betametasona, de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona acetonida, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outros agentes anti-inflamatórios que funcionam através de mecanismos de cascata anti-inflamatórios são também úteis como agentes terapêuticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula I-IV para o tratamento de infeções respiratórias virais. Aplicar "moduladores de transdução de sinal anti-inflamatório" (denominado neste texto como AISTM), como inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, PDE-4, PDE-5, ou PDE-7 especifico), inibidores de fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFkB através da inibição de IKK), ou inibidores de quinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou Syk) é uma abordagem lógica para desligar a inflamação uma vez que estas pequenas moléculas se direcionam a um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos criticos para a intervenção terapêutica anti-inflamatória 111 ΕΡ2595980Β1 (veja-se revisão de P.J. Barnes, 2006). Estes agentes terapêuticos adicionais não limitativos incluem: (2-
Dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-(2,4-difluoro-fenoxi)- 1- isobutil-lH-indazol-6- carboxilico (inibidor de P38 Map quinase ARRY-797); 3-Ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)- 4-difluorormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- 2- fenil- etil]-piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi) -8- [(metilsulfonil)amino]-1- dibenzofurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-Dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi- lH-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281); 3,5-Dicloro-l-oxi-piridin- 4-il)-amida do ácido 8-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-5-carboxilico ((inibidor de PDE-4 Sch 351591); 4—[5— (4 —
Fluorofenil)-2-(4-metanosulfinil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-piridina (P38 inibidor SB-203850); 4-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-lH- imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (P38 inibidor RWJ-67657); Éster 2-dietilamino-etílico do ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexano- carboxilico (pró-fármaco do éster 2-dietil-etilico de Cilomilast, inibidor de PDE-4); (3-Cloro-4- fluorofenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)- quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, EGFR inibidor); e 4 — (4 — Metil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFR).
Combinações que compreendem broncodilatadores inalados de agonista de p2-adrenorecetor tais como formoterol, albuterol ou salmeterol com os compostos de Fórmula I-IV são também adequados, mas não estão limitadas a, combinações úteis para o tratamento de infeções respiratórias virais.
Combinações de broncodilatadores inalados de agonista de p2-adrenoreceto tais como formoterol ou salmeterol com 112 ΕΡ2595980Β1 ICS's são também usados para tratar ambas a broncoconstrição e a inflamação (Symbicort® e Advair®, respetivamente). As combinações que compreendem estes ICS e combinações de agonista de p2-adrenorecetor juntamente com os compostos de Fórmula I-IV são também adequados, mas não estão limitadas a, combinações úteis para o tratamento de infeções respiratórias virais.
Para o tratamento ou profilaxia de bronco-constrição pulmonar, anticolinérgicos são de utilização potencial e, portanto, úteis como agentes terapêuticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula I-IV para o tratamento de infeções respiratórias virais. Estes anticolinérgicos incluem, mas não são limitados a, antagonistas do recetor muscarinico (particularmente do subtipo M3) que têm mostrado eficácia terapêutica no homem para o controlo de tom colinérgico em COPD (Witek, 1999); (l-Metil-piperidin-4-ilmetil)-amida do ácido 1-{4-hidroxi-1- [3,3,3-tris- (4-fluoro-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2- carboxílico; 3- [3- (2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano (Ipratrópio-N,N- dietilglicinato); Éster do ácido 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico l-ciclohexil-3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2- carboxílico (Solifenacin); Éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil-butírico (Revatropate); 2-{1-[2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5- il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacin); 4-Azepan-l-il-2,2-difenil-butiramida (Buzepide); 7- [3- (2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil- propioniloxi] -9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1,02,4]nonano (Oxitrópio-N,N-dietilglicinato); 7- [2 - (2- Dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (Tiotrópio-N,N-dietilglicinato); Éster 2 —(3 — diisopropilamino-l-fenil-propil)-4-metil-fenílico do ácido 113 ΕΡ2595980Β1 dimetilamino-acético (Tolterodine-N,N-dimetilglicinato) ; 3-[4,4-Bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il]-1-metil-1-(2-oxo-2-pyridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3-Fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona; l-Ciclooctil-3-(3-metoxi-l-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-fenil-prop-2-in-l-ol; 3—[2— (2 — Dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (Aclidinium-N,N-dietilglicinato); ou Éster 1-metil-l-(2-fenoxi-etil)-piperidin-4-ίlico do ácido (2-di- etilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético.
Os compostos de Fórmula I-IV podem também ser combinados com agente mucolíticos para tratar tanto a infeção como os sintomas de infeções respiratórias. Um exemplo não limitativo de um agente mucolitico é ambroxol. De modo similar, os compostos de Fórmula I-IV podem ser combinados com expetorantes para tratar tanto a infeção como os sintomas de infeções respiratórias. Um exemplo não limitativo de um expetorante é guaifenesin.
Solução salina hipertónica nebulizada é usada para melhorar a depuração imediata e a longo prazo das vias aéreas pequenas em pacientes com doenças do pulmão (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266) . Os compostos de Fórmula I-IV podem também ser combinados com solução salina hipertónica nebulizada particularmente quando a infeção por virus da família Paramyxoviridae é complicada com bronquiolite. A combinação dos compostos de Fórmula I-IV com solução salina hipertónica pode também compreender quaisquer dos agentes adicionais discutidos acima. Num aspeto preferido, solução salina hipertónica nebulizada a cerca de 3 % é usada. É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos ativos adicionais numa forma farmacêutica unitária para administração simultânea ou sequencial a um paciente. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um 114 ΕΡ2595980Β1 regime simultâneo ou sequencial. Quando administrado sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente refere-se a administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, tal que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estão ambos presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui administração de formas farmacêuticas unitárias dos compostos da invenção antes de ou após a administração de formas farmacêuticas unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas) , pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção. 115 ΕΡ2595980Β1 A terapêutica de combinação pode proporcionar "sinergia" e "sinergistico", isto é, o efeito alcançado quando os ingredientes ativos usados juntos é maior que a soma dos efeitos que resultam de usar os compostos separadamente. Um efeito sinergistico pode ser conseguido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou administrados simultaneamente numa formulação combinada; (2) administrados pela alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando administrados em alternação terapêutica, um efeito sinergistico pode ser conseguido quando os compostos são administrados ou administrados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos separados, pílulas ou cápsulas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a alternação terapêutica, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Um efeito antiviral sinergistico denota um efeito antiviral que é mais do que os efeitos aditivos puramente preditos dos compostos individuais da combinação.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de inibição de polimerase de
Paramyxoviridae numa célula, que compreende: colocar em contato uma célula infetada com VHC com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, pelo qual a polimerase de Paramyxoviridae é inibida.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de inibição de polimerase de
Paramyxoviridae numa célula, que compreende: colocar em contato uma célula infetada com VHC com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, 116 ΕΡ2595980Β1 e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, pelo qual a polimerase de Paramyxoviridae é inibida.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de inibição de polimerase de Paramyxoviridae numa célula, que compreende: colocar em contato uma célula infetada com vírus da família Paramyxoviridae com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de tratamento de infeção por vírus da família Paramyxoviridae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de tratamento de infeção por vírus da família Paramyxoviridae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, pelo qual a polimerase de Paramyxoviridae é inibida.
Em ainda mais outra forma de realização, o presente pedido trata de métodos de tratamento de infeção por vírus da família Paramyxoviridae num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional. 117 ΕΡ2595980Β1
Metabolitos dos compostos da invenção
Também estão dentro do âmbito desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento, até onde tais produtos sejam novos e não óbvios em relação à técnica anterior. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos novos e não óbvios produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, 14C ou 3H) da invenção, administra-lo parentericamente numa dose detetável (por exemplo, mais de cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ratinho, cobaia, macaco, ou ao homem, permitir um tempo suficiente para que o metabolismo ocorra (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolar os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligarem-se a epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas do metabolito são determinadas de maneira convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabolitos é feita do mesmo modo que estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecido aos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção ainda se não possuírem atividade inibidora de polimerase de VHC por si mesmo. 118 ΕΡ2595980Β1
Receitas e métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais secundárias são conhecidos. Os compostos são definidos no presente documento como estáveis no trato gastrointestinal onde menos de cerca de 50 porcento em mol dos grupos protegidos são desprotegidos em suco gástrico ou intestinal secundário após a incubação durante 1 hora a 37 °C. Simplesmente porque os compostos são estáveis ao trato gastrointestinal não significa que não podem ser hidrolisados in vivo. Os pró-fármacos da invenção tipicamente serão estáveis no sistema digestivo, mas podem ser substancialmente hidrolisados ao fármaco parental no lúmen digestivo, figado ou outro órgão metabólico, ou dentro de células em geral.
Exemplos
Certas abreviações e acrónimos são usados na descrição dos pormenores experimentais. Embora a maioria destes seria entendida por um perito na especialidade, o Quadro 1 contém uma lista de muitas destas abreviações e acrónimos.
Quadro 1. Lista de abreviações e acrónimos.
Abreviação Significado Ac20 anidrido acético AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) Bn benzilo BnBr benzilbrometo BSA bis (trimetilsilil)acetamida BzCl cloreto de benzoilo CDI carbonil diimidazol DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBN 1,5-diazabiciclo[4.3.0]no 5-eno DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona DBU 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno DCA dicloro acetamida 119 ΕΡ2595980Β1 DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DM AP 4-dimetilaminopiridina DME lr2-dimetoxietano DMTCi cloreto de dimetoxitritilo DMSO dimetilsulfóxido DMTr 4, 4'-dimetoxitritil DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo ESI ionização por eletrospray HMDS hexametildisilazano HPLC Cromatografia líquida de alta pressão LDA diisopropilamida de lítio LRMS espetro de massa de baixa resolução MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MMTC cloreto de mono metoxitritilo m/z ou m/e razão de massa em relação à carga MH+ massa mais 1 MH- massa menos 1 MsOH ácido metanosulfónico MS ou ms espetro de massa NBS N-bromosuccinimida Ph fenilo ta ou t.a . temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetrabutilamónio TMSCi clorotrimetilsilano TMSBr bromotrimetilsilano TMSI iodotrimetilsilano TMSOTf (trimetilsilil)trifluorometilsulfonato TEA trietilamina TBA tributilamina TBAP pirofosfato de tributilamónio 120 ΕΡ2595980Β1 TBSC1 cloreto de t-butildimetilsililo TEAB bicarbonato de trietilamónio TFA ácido trifluoroacético TLC ou tlc cromatografia de camada fina Tr trifenilmetilo Tol 4-metilbenzoilo Turbo mistura 1: 1 de cloreto de isopropilmagnésio Grignard e cloreto de lítio 8 partes por milhão de campo baixo de tetrametilsilano
Preparação dos compostos 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de_(2S)-etilo (Cloridrato A)
A
Sal cloridrato do éster etil alanina (1,69 g, 11 mmol) foi dissolvido em CH2C12 anidro (10 ml) e a mistura agitada com arrefecimento até 0 °C sob N2 (g) . Diclorofosfato de fenilo (1,49 ml, 10 mmol) foi adicionado seguido por adição gota a gota de Et3N ao longo de 10 min. A mistura de reação foi então lentamente aquecida até a TA e agitada durante 12 h. Et20 anidro (50 ml) foi adicionado e a mistura agitada durante 30 min. O sólido que se formou foi removido por meio de filtração, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-50 % de EtOAc em hexanos para proporcionar o intermediário A (1,13 g, 39 %). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39-7,27 (m, 5H) , 4,27 (m, 3H) , 1,52 (m, 3H), 1,32 (m, 3H). 121 ΕΡ2595980Β1 ΕΡ2595980Β1 31 P RMN (121,4 ΜΗζ, CDC13) δ 8,2, 7,8. 2- (cloro (fenoxi) fosforilamino) propanoato_de_(2S) -2- etilbutilo (Cloridrato B)
Q
' 0 + v II
O-P-CI
Cl
O HCI nh2
TEA, DCM
B 0 éster de 2-etilbutil alanina clorofosforamidato B foi preparado usando o mesmo procedimento que o cloridrato A exceto pela substituição de éster de 2-etilbutil alanina por éster de etil alanina. 0 material é usado bruto na seguinte reação. 0 tratamento com metanol ou etanol forma o produto deslocado com o sinal de LCMS necessário. 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2S)-isopropilo (Cloridrato C)
C 0 éster de isopropil alanina clorofosforamidato C foi preparado usando o mesmo procedimento que o cloridrato A exceto pela substituição de éster de isopropil alanina pelo éster de etil alanina. 0 material é usado bruto na seguinte reação. 0 tratamento com metanol ou etanol forma o deslocado produto com o sinal de LCMS necessário. 122 ΕΡ2595980Β1 (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7- il)-3, 4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (Composto 1)
BnO'
°VOH
DMSO
BnO .0.
-O
BnÕ bBn Α°2° Bn<^ ÕBn 0 lactol comercialmente disponível (10 g, 23,8 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (30 ml) sob N2 (g) . Ac20 (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação resultante agitada a TA durante 48 h. A mistura de reação foi vertida sobre H20 na forma de gelo (500 ml) e a mistura agitada durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml) e os extratos orgânicos combinados foram então lavados com H20 (3 x 200 ml) . O extrato orgânico foi seco em MgS04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 25 % de EtOAc em hexanos para proporcionar a lactona (9,55 g, 96 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,30-7,34 (m, 13H), 7,19-7,21 (m, 2H), 4,55-4,72 (m, 6H) , 4,47 (s, 2H) , 4,28 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H). LCMS m/z 436, 1 [M+H20] , 435, 2 [M+OH]- Tr = 2,82 min HPLC Tr = 4,59 [2-98 % ACN em H2) ao longo de 5 min @ fluxo de 2 ml / min.
Bno^Çr° BnÕ ÒBn O bromopirazol WO2009/132135) (0,5 g (10 ml) sob N2 (g) . A ml, 5,28 mmol) foi (preparado de acordo com o documento , 2,4 mmol) foi suspenso em THF anidro suspensão foi agitada e TMSCi (0,67 adicionado. A mistura foi agitada 123 ΕΡ2595980Β1 durante 20 min a TA e então arrefecida até -78 °C após cujo tempo uma solução de n-BuLi (6 ml, 1,6 N em hexanos, 9,6 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 10 min a -78 °C e então a lactona (1 g, 2,4 mmol) foi adicionado via seringa. Quando a reação se completou conforme medido por LCMS, AcOH foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido numa mistura de CH2CI2 e H20 (100 ml, 1:1). A camada orgânica foi separada e lavada com H20 (50 ml) . A camada orgânica foi então seca em MgSC>4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-50 % de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto como uma mistura 1:1 de anómeros (345 mg, 26 % de rendimento). LCMS m/z 553 [M+H].
O nucleósido hidroxi (1,1 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 anidro (40 ml) e a solução arrefecida com agitação até 0 °C sob N2 (g) . TMSCN (0,931 ml, 7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais 10 min. TMSOTf (1,63 ml, 9,0 mmol) foi adicionado lentamente à reação e a mistura agitada durante 1 h. A mistura de reação foi então diluída com CH2C12 (120 ml) e NaHC03 aquoso (120 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura de reação foi agitada durante mais 10 min e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (150 ml) e os extratos orgânicos combinados, secos em MgSCh anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH2C12 e submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de Οι 24 ΕΡ2595980Β1 75 % de EtOAc e hexanos para proporcionar o tribenzil ciano como uma mistura de anómeros. nucleósido (0,9 g, 80 (s, 0,5H) , 88 (m, 1H) , = 3,9 Hz, 7H), 4,09- RMN (300 MHz, CD3CN) δ 7 ,94 (s, 0,5H) 7, 29- 7, 43 (m, 13H) , 7,11-7, 19 (m, 1H) , 6, 70- 6, 76 (m, 1H) , 6,41 (s 1, 2H) , 5,10 0, 5H) r 4,96 (d, J = 5, 1 Hz, 0,5H), 4,31-4 4, 18 (m i, 2H) , 3,61-3,90 (m, 2H) . , 7,88 6,82-6, (d, J ,85 (m, LCMS m/z 562 [M+H].
HO beta 1 NH?
/TN
HO
OH 125 ΕΡ2595980Β1 0 nucleósido tribenzil ciano (70 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em CH2C12 anidro (2 ml) e arrefecido até -78 °C sob N2 (g) . Uma solução de BC13 (1 N em CH2C12, 0,506 ml, 0,506 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada durante lha -78 °C. Quando a reação se completou por LC/MS, MeOH foi adicionado para extinguir a reação. A mistura de reação foi deixada que se aquecesse até a TA ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC de fase reversa em Ci8, eluindo durante 5 min com H20 (0,1 % de TFA), seguido por um gradiente de 0-70 % de MeCN em H20 (0,1 % de TFA) ao longo de 35 min, para eluir o a-anómero (20 mg, 37 %), e β-anómero 1 (20 mg, 37 %). (a-anómero) RMN (300 MHz, D2o) δ 7, 96 (s, κ i—1 7, 20 (d, j = 4, 8 Hz CD S* \—I 91 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4, 97 (d , J = 4,4 : Hz, 1H) 4, (J1 Oh 1 62 (m, 1h; >, 4,0 co 1 ,14 (m, 1H) , 3 , 90 (dd, J = 12, 9 2, 4 Hz, 1H), 3,70 i (dd, J = 13 ,2, 4,5 Hz, 1H) • (β -anómero) RMN (400 MHz, DMSO) δ 7 ,91 (s, 1H) , 7, 1 o 00 O O 00 l-1 co 2H) 6, 85-6, 89 (m, 2H) , 6,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 5,17 (s 1, 1H) , 4,90 (s 1, 1H) , 4,63 (t, J = 3,9 Hz, 1H) , 4,02-4,06 (m, 1H), 3,94 (s 1, 1H), 3,48-3,64 (m, 2H). LCMS m/z 292,2 [M+H], 290,0 [M-H]. TR = 0,35 min. 13C RMN (400 MHZ, DMSO), 156,0, 148,3, 124,3, 117,8, 117,0, 111,2, 101,3, 85,8, 79,0, 74,7, 70,5, 61,4 HPLC Tr = 1,32 min 126 ΕΡ2595980Β1 (2R,3R,4R,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1, 2,4]triazin-7-il)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (Composto 2)
ΕΡ2595980Β1 BnO
°x^OMe TFA, H20 {9:1)
BnO' t.a., 18 h
OH 2-Deoxi-2-fluoro-4,5-0,O-dibenzil-D-arabinose. 1' -
Metoxi-2-deoxi-2-fluoro-4,5-0,O-dibenzil-D-arabinose (1,0 g, 2,88 mmol) em TFA (13,5 ml) foi tratado com H20 (1,5 ml) e a mistura resultante agitada durante 5 h. A mistura foi então diluida com EtOAc (100 ml) e tratada com NaHC03 saturado (50 ml) . A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl (50 ml) , seca em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi submetido a cromatografia em sílica gel (Coluna HP Gold Combiflash de 80 g de Si02) eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos para propiciar 2-deoxi-2-fluoro-4,5-0,O-dibenzil-D-arabinose
(695 mg, 72 %) como um sólido branco : R = 0,52 (25 % de EtOAc em hexanos); ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (m, 10H), 5,35 (m, 1H), 4, 68-4,29 (m, 7H) , 3, 70 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 3,50 (d, J = 10,5 Hz, 2H). 19F RMN (282,2 MHz, CDCI3) δ -207 (m), -211 (m). LCMS m/z 350 [M+H20] . BnO·^ PDC, 4 Á MS, DCM BnO^ * VJ BnO'' V ia., 18 h BnO' í h F (3R, 4R, 5R)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3- fluorodihidrofuran-2(3H)-ona. 2-Deoxi-2-fluoro-4, 5-0,O-dibenzil-D-arabinose (4,3 g, 12,8 mmol) foi dissolvido 127 ΕΡ2595980Β1 em CH2C12 (85 ml) foi tratado com 4 Á MS (10 g) e dicromato de piridínio (14,4 g, 38,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 h e então filtrada através de uma almofada de Celite. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em sílica gel (Coluna HP Gold Combiflash de 120 g de Si02) eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos para propiciar (3R, 4R, 5R)-4-(benziloxi)- 5-(benziloximetil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)-ona como um óleo claro (3,5 g, 83 %): R = 0,25 (25 % de EtOAc em hexanos) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 (m, 80 A, 50 x 4,60 mm, 4 mícron; taxa de fluxo de 2 ml/min
10H), 5,45 (dd, J = 49, 5,7, Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 4 H) , 4,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 2,08 (dd, J = 15,3, 10,2 Hz , 2H) . 19F RMN (282,2 : MHz, CDCI3) δ - -216. LCMS m/z 348 [M+H20] • HPLC (6-98 % de MeCN-H20 gradiente, 0,05 % de TFA modificador) tR = 5 ,29 min. Fenomenex Synergi 4 m Hidro-RP (3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin- 7-il)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3- fluorotetrahidrofuran-2-ol. 7-Bromopirrolo[ 1,2-f] [1,2,4]- triazin-4-amina (68 mg, 0,319 mmol) em THF (1,4 ml) foi tratado com TMSCi (89 μΐ, 0,703 mmol) e a mistura agitada durante 2 h. A mistura foi então arrefecida até -78 °C e tratada com nBuLi (1,0 M em hexanos, 1,09 ml, 1,09 mmol). A solução foi agitada durante 30 min e então tratada com (3R, 4R, 5R) - 4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3- fluorodihidrofuran-2(3H)-ona (106 mg, 0,319 mmol) gota a gota em THF (1,4 ml) . A mistura resultante foi agitada 128 ΕΡ2595980Β1 durante 30 min e então AcOH (83 μΐ, 1,44 irnnol) em THF (1,0 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi aquecida até a TA e então concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com solução de NaCl saturado (50 ml) . A camada orgânica foi seca em MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel (Coluna HP Gold Combiflash de 40 g de Si02) eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos seguido por um gradiente 0-100 % de (20 % de MeOH em EtOAc) em EtOAc para propiciar (3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazin-7-il)-4- (benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol como um sólido branco (68 mg, 44 %, 60/40 mistura de isómeros α/β) . R = 0,32 (EtOAc) . RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,26 (m, 10H) , 6,95 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 6,08 (m, 1H) , 5,34 (m, 1H), 4,65 (m, 6H), 4,71 (m, 2H). 19F RMN (282,2 MHz, CDC13) δ -211 (m) . LCMS m/z 465 [M+H].
HPLC (6-98 % de MeCN-H20 gradiente, 0,05 % de TFA modificador) tR = 4,37 min. (α-isómero) , 4,54 min. (β- isómero).
(3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolol[1,2-f][1,2,4]triazin- 7-il)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3- fluorotetrahidrofuran-2-carbonitrilo: (3R, 4R, 5R)-2-(4-
aminopirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-7-il)-4-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (195 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,4 ml) foi tratado com TMSCN (336 μΐ, 2,52 mmol) e Em(OTf)3 (708 mg, 1,26 mmol). A 129 ΕΡ2595980Β1 solução foi agitada a 70 °C durante 18 h e então arrefecida até 0 °C. A mistura foi tratada com solução de NaHC03 saturado (20 gotas) então aguecida até a TA e diluída com EtOAc (100 ml) e H20 (50 ml) . A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaCl saturado (50 ml) , seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel (Coluna HP Gold Combiflash de 40 g de Si02) eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos para propiciar (3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-4-(benziloxi)-5- (benziloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-carbonitrilo como um sólido branco (110 mg, 55 %, 60/40 mistura de isómeros α/β) . Dados para ambos os isómeros: R = 0,53 (EtOAc) . RMN (300 MHz, CDC1 •3 ) δ 8 ,01 (s, 1H) , 7, , 94 (s, 1H) , 7,30 (m, 10H), 7,00 (d, J 4, 5 Hz, 1H) , 6, 93 (d, J = 4, 8 Hz, 1H) , 6, 87 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 8 5 (dd, J = 52, 3, 3 Hz, 1H) , 5,55 (dd, J = = 53 , 4, 5 Hz, 1H) , 4, 71 (m, 7H), 3, 87 (m r 2H) , 3,72 (m, 2H) . 19f RMN (282,2 MHz, CDC1 3) δ -196 (m) , -203 (m) e LCMS m/z 474 [M+H].
HPLC (gradiente de 6-98 % de MeCN-H20, 0,05 % de TFA modificador) tR = 4,98 min.
2 (2R, 3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2- f][1,2,4]triazin-7-il)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (2) (3R, 4R, 5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4- 130 ΕΡ2595980Β1 (benziloxi)-5-(benzyloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-carbonitrilo (110 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (1,5 ml) e arrefecida até 0 °C. A mistura de reação foi tratado com BC13 (1,0 M em CH2C12, 766 μΐ, 0,77 mmol) e agitado durante 2 h. A mistura foi então arrefecida até -78 °C e tratado com Et3N (340 μΐ, 2,44 mmol) seguido por MeOH (2 ml) antes de deixar a aquecer até a TA. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e então co-evaporada com MeOH (3x5 ml). 0 residuo foi então suspenso em H20 (5 ml) e tratado com NaHC03 (1 g) . A solução foi agitada durante 10 min e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi filtrado e lavado com MeOH (3 x 10 ml) num funil de vidro fritado (grosso) e o eluente concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a HPLC de fase reversa (6-98 % de MeCN em gradiente de H20 com 0,05 % de modificador de TFA) para propiciar (2R, 3R, 4R, 5R)-2-(4- aminopirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin- 7-il)-3-fluoro-4- hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo 2 como um sólido branco (16,8 mg, 25 %) e o a- isómero.
Dados para o β-isómero: R = OO \—1 o (10 % de MeOH em EtOAc). XH RMN (30 0 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 5,42 (dd, J = 53, 3,3 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H) , 3,99 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H) . 19f RMN (282,2 MHz, CDC13) δ -197 (m) . LCMS m/z 294 [M+H]. HPLC (2-98 % de MeCN-H20 gradiente, 0,05 % de modificador de TFA) tR = 1,49 min. 131 ΕΡ2595980Β1 (2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metiltetrahidrofuran- 3-ol (Composto 3)
0 nucleósido de partida (preparado como descrito na síntese do composto 2) (0,355 g, 0,765 mmol) foi dissolvido em THF anidro (35 ml) e arrefecida até 0 °C com agitação sob N2 (g) . Uma solução de cloreto de metil magnésio (2 ml, 6 mmol) (3 N em THF) foi adicionada e a mistura resultante agitada durante a noite. Ácido acético (7 mmol) foi adicionado para extinguir a reação e então os solventes foram removidos por rotação sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em CH2CI2 e a solução submetida a um plugue de sílica gel para isolar o produto (0,355 g) como uma mistura bruta. LC/MS (m/z : 480, M+1) . O material bruto foi dissolvido em CH2C12 anidro (20 ml) e colocado sob N2 (g) · A solução foi agitada e tratada com ácido metanosulfónico (0,2 ml, 2,74 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 12 h a TA e então extinta pela adição de Et3N (3,5 mmol) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em sílica gel para proporcionar o nucleósido metilo substituído (0,174 g, 0,377 mmol, 44 % de rendimento) como uma mistura 4:1 de beta- e alfa-anómeros respetivamente. XH RMN (300 MHz, CD3CN) anómero principal δ 7,87 (s, 1H) , 7,27-7,40 (m, 10 H) , 6,77 (d, J = 4,5 HZ, 1H) , 6,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,23 (s 1, 2H), 5,53 (dd, J = 55, 3,3 Hz, 1H), 4,42-4,75 (m, 4H) , 4,19-4,26 (m, 1H) , 3, 65-4, 00 (m, 3H) , 1,74 (d, J = 3,9 Hz, 3H). 19F RMN (282,2 MHz, CD3CN) anómero principal 8 -207 (m, 1F) 132 ΕΡ2595980Β1 LCMS m/z 463 [M+H].
beta alpha 3 0 material de nucleósido benzilado (0,134 g, 0,290 mmol) , catalisador Degussa (0,268 g) e AcOH (30 ml) foram misturados conjuntamente. A atmosfera de reação foi carregada com H2 (g) e a reação agitada durante 2 h. O catalisador foi removido por meio de filtração e a mistura concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de H20 e submetido a HPLC de fase reversa (C18 hidro RP coluna) para isolar o β-anómero 3 (0,086 g, 0,217 mmol, 57 % de rendimento). 8H RMN (300 MHz, D20) δ 7,87 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,35 (dd, J = 54, 3,6 Hz, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H) , 3,81 (dd, J = 12,6, 2,1 Hz, 1H) , 3,64 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 1H) , 1,65 (d, J = 4,2 Hz, 3H) . 19f RMN (282,2 MHz, CD3CN) δ -207 (m, 1F) .
Uma quantidade pequena de alfa anómero foi caraterizada como se segue. ΤΗ RMN (300 MHz, D20) δ 7,86 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6, 85 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5, 31 (dd, - -J = 54, 3, 9 Hz, 1H) , 4,39 (ddd, J = 26, 1, 9, 9, 3,6 Hz, 2H), 4,00 - 4,05 (m, 1H) , 3, 90 (dd, J = 12,3, 2, 1 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J = 12,6,4,8, 1H) , 1,56 (s, 3H) . 19f RMN (282,2 MHz, CD3CN) δ -198 (dd, J = 54, 26 Hz, 1F) . 133 ΕΡ2595980Β1 2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi) - (fenoxi) fosforilamino)propanoato_de_(2R) - ΕΡ2595980Β1
0 nucleósido 3 (0,011 g, 0,04 mmol) foi dissolvido em trimetilfosfato (2 ml) e arrefecido até 0 °C. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2 (g) e 1-Metilimidazol(0,320 ml, 5 mmol) seguido pelo alaninil- monoisopropilo, fosfocloridato de monofenol C (0,240 ml, 4,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 0 °C e então deixada que se aquecesse lentamente até a TA enquanto se monitorizava por LC/MS. Quando se completou por LCMS, a mistura de reação foi tratada com H20 (5 ml) e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos. As frações de produto foram colhidas e concentradas. O resíduo foi submetido a HPLC prep para produzir o pró-fármaco monoamidato de alanina isopropilo 4 como uma mistura de isómeros (4,7 mg, 0,003 mmol, 6 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 7,87 (s, 1H) , 7,17-7,44 (m, 5H) , 6,71-6,83 (m, 2H) , 6,14 (1, s, 2H) , 5,38 (dd, J = 56, 3,3
Hz, 1H, 4,92-5,01 (m, 1H) , 3, 86-4, 46 (m, 6H) , 3,58 (m, 1H) , 1,73 (m, 3H), 1,18-1,34 (m, 9H) LCMS m/z 552 [M+H]. 134 ΕΡ2595980Β1 (2R)-etil-(((2R,3R,4R,5S)-5-(4-aminopirrolo[l,2-fI[1.2.41triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato (Composto 5)
HÕ F beta
5 0 nucleósido 3 (0,026 g, 0,092 mmol) foi dissolvido em trimetilfosfato (2 ml) e arrefecido até 0 °C. A mistura foi agitada sob N2 (g) e 1-metilimidazol (0,062 ml, 0,763 mmol) seguido pelo cloridrato A (0,160 g, 0,552 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 0 °C e então deixada que se aquecesse lentamente até a TA. H20 (5 ml) foi adicionada para extinguir a reação e então a mistura concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexanos. As frações de produto foram colhidas e concentradas. O produto bruto foi eluído usando 0 a 100 porcento de EtOAc em hexanos. O produto bruto foi colhido e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC prep para produzir 5 (2,0 mg, 4 % de rendimento). LCMS m/z 538 [M+H]. 135 ΕΡ2595980Β1 tetrahidrogeno trifosfato de ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4- aminopirrolo] [1,2-f] [1,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2- il)metilo (Composto 6)
0 nucleósido 3 (0,022 g, 0,056 mmol) foi dissolvido em trimetilfosfato (1 ml) e agitado sob N2 (g) . Oxicloreto de fósforo (0,067 ml, 0,73 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 h. O monitoramento por coluna de permuta iónica analítica determinou o tempo no qual > 80 porcento de monofosfato foi formado. Uma solução de tributilamina (0,44 ml, 1,85 mmol) e pirofosfato de trietilamónio (0,327 g, 0,72 mmol) dissolvido em DMF anidro (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 20 min e então extinta pela adição de solução de bicarbonato de trietilamónio a 1 N em H20 (5 ml) . A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em H20. A solução foi submetida a cromatografia de permuta iónica para produzir o produto do título 6 (1,7 mg, 6 % de rendimento). LCMS m/z 521 [M-H]. Tr = 0,41 HPLC permuta iónica TR = 9,40 min (2R,3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (Composto 7) OAc
NaOH(aq) THF/MeOH
OH o
"O
((3aR,5S,6aR)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[2,3-d][l,3]dioxol- 136 ΕΡ2595980Β1 5-il)metanol 0 material acetato (1,2 g, 5,5 mmol) (J. Org. Chem. 1985, 50, 3547, De Bernardo et al) foi dissolvido numa mistura 1:1 MeOH e THF (10 ml) . Uma solução a 1 N de NaOH (aq) (10 ml) foi adicionado até o pH foi 13. A mistura de reação foi agitada durante 2 h e então neutralizada até o pH 8-9 pela adição de AcOH. A mistura foi extraída com EtOAc (10 x 30mL) e os extratos orgânicos combinados, secos em Na2S04 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-70 % de EtOAc em hexanos para dar o
"O
THF ^03? produto desejado (866 mg, 90 %) · ΤΗ RMN (300 MHz, 1—1 0 Q O 3) δ 5, 84 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4 ,38 (m, 1H) , 3 ,93-3,54 (m, 2H) , 2, 04- 1,84 (m, 2H), 1, 52 (s, 3H) , 1 ,33 (s, 3H) .
NaH, BnBr (3cxR, 5S, 6cxR) -5- (benziloximetil) -2,2-dimetil-tetrahidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol. Hidreto de sódio (188 mg, 7,46 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 ml) e agitado sob N2 (g) a TA. O álcool (866 mg, 4,97 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3 ml) e então adicionado em porções ao longo de 5 min à mistura de hidreto de sódio. A mistura resultante foi agitada durante 20 min e então brometo de benzilo (892 μΐ, 7,46 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 h e então vertido sobre uma mistura de gelo frio NaHCCh aquoso e EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi separada e então a camada aquosa re-extraída com EtOAc (30 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2S04 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de sílica gel eluindo com 0-40 % de EtOAc em hexanos para dar o produto benzil éter (912 mg, 69 %). 137 ΕΡ2595980Β1 XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,27 (m, 5H) , 5,86 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 4,74 (t, J =4,2 Hz, 1H) , 4,60 (s, 2H), 4,42 (m 1H) , 3, 69-3, 53 (m, 2H) , 2,10-2,04 (m, 1H) , 1,83-1,77 (m, 1H) , 1,52 (s, 3H) , 1,33 OBn (s, 3H). BnO HOAC / H2O Kx 60°C v_7 Oh (3R,5S)-5-(benziloximetil)-tetrahidrofuran-2,3-diol. 0 benzil éter (910 mg, 3,44 mmol) foi dissolvido numa mistura 1:1 AcOH e H20 (20 ml) e agitado a 60 °C durante 7 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-70 % de EtOAc em hexanos para dar o produto diol (705 mg, 91 %). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,36-7,27 (m, 5H) , 5,40 (d, J = 3,9 Hz, 0,5H) , 5,17 (s, 0,5H), 4, 67-4,56 (m, 3H) , 4,33 (m, 0,5H) , 4,24 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H) , 2,08-1, 89 (m, 2H) .
BnO BnO
Ag2C03 / Celite 'OH Berszeno, 80°C 'ΌΗ (3R,5S)-5-(benziloximetil)-3-hidroxi—dihidrofuran— 2(3H)-ona. O diol (705 mg, 3,14 mmol) foi dissolvido em benzeno (30 ml) e tratado com uma mistura de celite e caarbonato de prata (3,46 g, 6,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C sob N2 (g) durante 2 h. A mistura foi então arrefecida até RT, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-70 % de EtOAc em hexanos para dar 0 produto lactona (600 mg, 86 %). XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,27 (m, 5H) , 4,75-4,68 (m, 1H) , 4, 60-4,49 (m, 2H) , 2H), 2,38-2,28 (m, 1H). 3,74-3,54 (m, 2H), 2,61-2,35 (m, 138 ΕΡ2595980Β1 ΒηΟ
ΒηΟ Ag20 L^°s^O 'OH EtOAc VJ 'OBn (3R, 5S)-3- (benziloxi)-5-(benziloximetil)- dihidrofuran-2(3Η)-ona. A lactona (600 mg, 2,7 mmol) foi dissolvida em EtOAc (30 ml) e tratada com óxido de prata (626 mg, 2,7 mmol) seguido por brometo de benzilo (387 μΐ, 3,24 mmol) . A mistura de reação foi então agitada a 50 °C sob N2 (g) durante 8 h. Óxido de prata adicional (300 mg) foi então adicionado e a mistura resultante agitada a 50 °C durante 16 h. Brometo de benzilo adicional (50 uL) e óxido de prata (150 mg) foram adicionados e a mistura agitada durante mais 8 h. A mistura de reação foi deixada que se arrefecesse, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-20 % de EtOAc em hexanos para dar o produto do título (742 mg, 88 %). RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39-7,27 (m, 10H) , 4,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,72 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 4,39 (t, J = 8,1
Hz, 1H), 3,72-3,51 (m, 2H), 2,42-2,25 (m, 2H).
(3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-tetrahidrofuran-2-ol. A 7-bromopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (607 mg, 2,85 mmol) foi dissolvida em THF anidro (10 ml) e agitado sob Ar(g) a TA. TMSCi (1,1 ml, 8,55 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 2 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e então seca sob alto vácuo. O resíduo foi suspenso em THF (20 ml) e 139 ΕΡ2595980Β1 agitado sob Ar(g) a -78 °C. Uma solução a 2,5 M de n-BuLi em hexano (2,28 ml, 5,7 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 min e a mistura resultante agitada durante 60 min. A lactona (742 mg, 2,37 mmol) dissolvida em THF anidro (7 ml) foi adicionada à mistura acima ao longo de 20 min. A mistura de reação foi agitada durante 2 h e então extinta com AcOH até que o pH fosse 5-6. A mistura foi deixada que se aquecesse até a TA e então diluída com EtOAc. A solução foi lavada com solução de NaHCCb saturado, NaCl saturado, seca em Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-80 % de EtOAc em hexanos para dar o produto do título (250 mg, 24 %). LCMS m/z 447,2 [M+H], 445,1 [M-H].
TMS-CN TMSOTf DCM -15°C nh2
/^r^N
Bn? ^ Vn, ^
OH ÕBn (3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin—7-il)- 3-(benziloxi)-5-(benziloximetil)-tetrahidrofuran-2-carbonitrilo. O álcool (250 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em CH2C12 anidro (10 ml) e agitado sob Ar (g) a -15 °C. TMSCN (448 μΐ, 3,36 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 10 min. TMSOTf (466 μΐ, 2,58 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min e a mistura resultante agitada durante 90 min a -15 °C. TMSCN adicional (224 μΐ, 3 eq.) e TMSOTf (202 μΐ, 2 eq.) foi adicionado e agitação contínua durante 5 h. A solução de NaHC03 saturado aquoso foi adicionada para extinguir a reação e a mistura agitada durante 10 min. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de NaHC03 saturado aquoso, solução de NaCl saturado, seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a 140 ΕΡ2595980Β1 cromatografia em sílica gel eluindo com 0-70 % de EtOAc em hexanos para dar o produto do título (150 mg, 59 %) . LCMS m/z 456,3 [M+H], 454,1 [M-H].
(2R,3R,5S)-2-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (7). 0 benzil éter (150 mg, 0,329 mmol) foi dissolvido em CH2C12 anidro (2 ml) e a mistura agitada sob Ar(g) a -20 °C. Uma solução a 1 M de BC13 em CH2C12 (724 μΐ, 0,724 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante agitada durante 2 h. BC13 a 1 M adicional em CH2C12 (724 μΐ, 0,724 mmol) foi adicionado e agitação continuada durante 2 h. A mistura foi então arrefecida até -78 °C e lentamente tratada com uma mistura 2:1 de Et3N e MeOH (3 ml) . A mistura foi agitada durante 10 min e então tratada com MeOH (10 ml) . A reação foi deixada que se aquecesse até a TA e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH de novo e tratado com NaHC03 sólido. A mistura foi agitada durante 5 min e então o sólido removido por meio de filtração. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado 7 (10 mg, 11 %). XH RMN (300 MHz, D20) δ 7,71 (s, 1H) , 6,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) , 4,57 (m, 1H) , 3, 67-3, 47 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) . LCMS m/z 276,1 [M+H], 274,0 [M-H]. 141 ΕΡ2595980Β1 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi) -fosforilamino)propanoato_de_(2S) - isopropilo (Composto 8)
8 0 nucleósido 1 (45 mg, 0,15 mmol) ) foi dissolvido em fosfato de trimetilo anidro (0,5 ml) e a solução agitada sob N2 (g) a 0 °C. Metil imidazol (36 μΐ, 0,45 mmol) foi adicionado à solução. Clorofosforamidato C (69 mg, 0,225 mmol) foi dissolvido em THF anidro (0,25 ml) e adicionado gota a gota à mistura de nucleósidos. Quando a reação se completou por LCMS, a mistura de reação foi diluída com
EtOAc e lavada com solução de NaHC03 saturado aquoso, NaCl saturado, seca em Na2S04 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0-5 % de MeOH em CH2C12 seguido por HPLC preparativa para dar o produto (20,9 mg, 25 %) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,95 (m, 1H) , 7,31-6,97 (m, 7H) , 4,94 (m, 1H), 4,78 (m, 1H) , 4,43 (m, 3H) , 4,20 (m, 1H) , 3,80 (d, 1H) , 1,30-1,18 (m, 9H) ; 31P RMN (121,4 MHz, CD30D) δ 3, 8. LCMS m/z 561,0 [M+H], 559,0 [M-H]. 142 ΕΡ2595980Β1 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo [1,2-fl [1,2,4] triazin-7-il)—5-eiano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2— il)metoxi) (fenoxi) fosforilamino)propanoato_de_(2S) -2- etilbutilo (Composto 9)
9
Preparado a partir do Composto 1 e cloridrato B de acordo com o mesmo método que para a preparação do composto 8. 1HNMR (300 MHz, CD30D) δ 7,87 (m, 1H) , 7,31-7,16 (m, 5H) , 6, 92-6, 89 (m, 2H) , 4,78 (m, 1H) , 4,50-3, 80 (m, 7H) , 1,45-1,24 (m, 8H) , 0, 95-0, 84 (m, 6H) . 31P RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 3,7. LCMS m/z 603,1 [M+H], 601,0 [M-H]. 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo][1,2-f][1,2,4]triazin- 7-il) -5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-_2- il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2S)-etilo (Composto 10)
10
Preparado a partir do Composto 1 e cloridrato A usando o mesmo método que para a preparação do composto 8. 143 ΕΡ2595980Β1 XH RMN (300 ΜΗζ, CD3OD) δ 7,95 (m, 1Η) , 7,32-6, 97 (m, 7Η) , 4,78 (m, 1Η) , 4,43-4, 08 (m, 6H) , 3,83 (m, 1H) , 1,31-1,18 (m, 6H) . 31P RMN (121,4 ΜΗζ, CD3OD) δ 3,7. LCMS m/z 547,0 [M+H], 545,0 [M-H]. 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,41]triazin-7-il)-5-ciano-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2S)-etilo (Composto 11)
O Composto 11 foi preparado a partir do Composto 2 e cloridrato A usando o mesmo método que para a preparação do composto 8. ΤΗ RMN (300 ΜΗζ, CD3OD) δ 7,91 (m, 1H) , 7,33-7,16 (m, 5H) , 6, 98-6, 90 (m, 2H) , 5,59 (m, 1H) , 4,50-4,15 (m, 4H) , 4,12-3,90 (m, 3H) , 1,33-1,18 (m, 6H) . 31P RMN (121,4 ΜΗζ, CD3OD) δ 3,8. LCMS m/z 549,0 [M+H], 547,1 [M-H]. 2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f] [1,2,41triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il)metoxi)fosforil)bis(azanediil)dipropanoato de (2S,2'S)~ dietilo (Composto 12) 144 ΕΡ2595980Β1
fosfato de trimetilo anidro (0,5 ml) e agitado sob N2 (g) a TA. P0C13 (9,2 μΐ, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 60 min. Cloridrato de éster de Alanina etilo (61 mg, 0,4 mmol) e então Et3N (70 μΐ, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 15 min e então Et3N adicional (70 μΐ, 0,5 mmol) foi adicionado para dar uma solução pH de 9-10. A mistura foi agitada durante 2 h e então diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHC03 saturado aquoso seguido por solução de NaCl saturado aquoso. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa (coluna Ci8) para produzir o produto 12 (5,5 mg, 16 %). TH RMN (400 MHz, CD30D) δ 8,13 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,36 (m, 1H), 4,25-4, 08 (m, 7H), 3,83 (m, 2H) , 1,33-1,23 (m, 12H). 31P RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 13,8. LCMS m/z 570,0 [M+H], 568,0 [M-H]. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-aminopirrolo[1,2,4 [1,2,4]triazin-7-il- 2-etinil-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (Composto 131 145 ΕΡ2595980Β1
0 álcool nucleósido (0,6 g, 1,08 mmol) (preparado como descrito em Composto 1 síntese) foi dissolvido em THF anidro (8 ml) e colocado sob N2(g) . A mistura de reação foi agitada e arrefecida até 0 °C e então tratada com uma solução a 0,5 N de brometo de etinil magnésio em THF (17,2 ml, 17,2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. AcOH (1,5 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em CH2C12. A solução submetida a um plugue de sílica gel eluindo com 0 a 80 % de EtOAc em
Hexanos para proporcionar o produto do título como uma mistura bruta. LCMS m/z 579 [M+H]
O álcool etinílico bruto (0,624 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (10 ml) e colocado sob N2 (g) . A mistura foi agitada e ácido sulfónico (0,2 ml, 2,74 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 12 h a TA. Quando se completou por LCMS, Et3N (0,56 ml) foi adicionado para extinguir a reação. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0 a 75 % de EtOAc em Hexanos para produzir o nucleósido etinilo como uma mistura de anómeros (0,200 g, 33 % ao longo de 2 etapas). LCMS m/z 561 [M+H]. 146 ΕΡ2595980Β1 BnÒ
BnO
foi °C O nucleósido tribenzilo (0,650 g, 1,16 mmol) dissolvido em CH2C12 anidro (30 ml) e arrefecida até -7 sob N2 (g) . Uma solução de tribrometo de boro (1 N em CH2C12, 5,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação agitada durante lha -78 °C. Uma solução de MeOH (10 ml) e piridina (2 ml) foi adicionada para extinguir a reação e a mistura foi deixada que se elevasse até a TA. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a HPLC preparativa para proporcionar o a-anómero (20 mg) e β-anómero 13 (110 mg) (β-anómero) 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,81 (s, 1H), 7,76 (s 1, 2H) , O co -6,é Ϊ 5 (m, 2H) , 5, 11 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4, 90 (d , J = 6, 0 Hz, 1H) , 4,82 (dd, J = 7, 2, 4,8 Hz, 1H) , 4, 62 (t , J = 6,3 Hz, 1H) , 3,95-3 ;, 99 (m, 1H) , 3, 85 -3, 91 (dd, . J = 11 ,4, 5, 7 Hz , 1H), 3 ,61-3, 67 ( m, 1H) , r 3 ,47- -3, 55 (m, 1H) , 3, 52 (d, J = 0 , 9 Hz , 1H) . (a- -anómero) ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,80 (S, 1H) , 7,59 (s 1 , 2H) , 6,80 (d, J = 4,! 5 Hz, 1H) , 6,54 (d , J = 4,: 2 Hz, 1H) , 5, 00 (d, J = = 7,2 Hz, 1H) , 4, 89 (d, J = : 4, 8 Hz, 1H) , 4,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,58 (t , J = 4,5 Hz, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 3 , 88 8 (m, 1H) , : 3, 64- 3, 72 (m, 1H) , 3, . 51-3, 59 (m, 1H) , 3,48 (d , J = o, 6 Hz, . 1H) LCMS m/z 291 [M+H]. ((2R,3R,4R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3,4-tris(benziloxi)hexano-2,5-diol (Composto 14) 147 ΕΡ2595980Β1 ΕΡ2595980Β1
ΒηΟ
_. ΌΗ Βηΰ ÓBn 0 álcool tribenzílico da síntese do Composto 1 (0,250 g, 0,453 mmol) foi dissolvido em THF anidro (25 ml) e agitado sob N2 (g) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e então uma solução a 3,0 N de cloreto de metil magnésio em THF (1,2 ml, 3,62 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite a TA. Ácido acético (1,5 ml) foi adicionado para extinguir a reação e então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em CH2C12 e submetido a um plugue de sílica gel eluindo com 0 a 80 % de EtOAc em hexanos. O produto bruto (0,452 g) foi então usado na seguinte reação sem purificação adicional. LCMS m/z 569 [M+H].
dissolvido em CH2C12 anidro (20 ml) e agitado sob N2 (g) . Ácido metanosulfónico (0,2 ml, 2,78 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 12 h a TA. Et3N (0,56 ml) foi adicionado para extinguir a reação e então a mistura concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com 0 a 75 % de EtOAc em Hexanos para produzir o produto como uma mistura de anómeros (0,20 g, 46 % ao longo de 2 etapas). LCMS m/z 551 [M+H]. 148 ΕΡ2595980Β1
0 nucleósido tri benzilo (0,20 g, 0,364 mmol) foi dissolvido em AcOH (30 ml) e carregado com Pd/C (Degussa) (400 mg) . A mistura agitada foi esguichada com N2 (g) três vezes e então H2 (g) foi introduzido. A reação foi agitada sob H2 (g) durante 2 h e então o catalisador removido por meio de filtração. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e sob o resíduo foi redissolvido em H20. A solução foi submetida a HPLC preparativa sob condições neutras para proporcionar o α-anómero e β-anómero 14 em 81 % de rendimento. (α-anómero) 1H RMN (300 MHz, D20) δ 7,81 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 4,47 (d, 1H) , 4,25-4,31 (m, 1H) , 3,88- 4,95 (m, 1H) , 3,58-3, 86 (dd, 2H) , 1,50 (s, 3H) . (B-anómero) RMN (300 MHz, D20) 87, 91 (s, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 4,61 (d, 1H) , 4, 00-4, 09 (m, 2H) , 3,63- 3,82 (dd, 2H), 1,67 (s, 3H). LCMS m/z 281 [M+H]. S, S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il)metoxi)fosforil)bis(oxi)bis(etano-2,1-diil) bis(2,2-dimetilpropanotioato) (Composto 15)
149 ΕΡ2595980Β1 0 nucleósido 1 (0,028 g, 0,096 mmol) foi dissolvido em trimetilfosfato (1 ml) . A reação foi agitada sob N2 (g) e então tratada com lH-tetrazol (0,021 g, 0,29 mmol). A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e o fosfano (Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids; 14; 3-5; 1995; 763 766. Lefebvre, Isabelle; Pompon, Alain; Perigaud, Christian; Girardet, Jean-Luc; Gosselin, Gilles; et ai.) (87 mg, 0,192 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 2 h e então extinta com 30 % de peróxido de hidrogénio (0,120 ml). A mistura foi agitada durante 30 min a TA e então tratada com tiosulfato de sódio saturado aquoso (1 ml). A mistura foi agitada durante 10 min e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a HPLC preparativa para isolar o produto do título 15. ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN) δ 7, 98 (s, 1H) , 6, 92 (d, 1H) , 6, 81 (d, 1H) , 6, 44 (s 1, 2H) r 4,82 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4, 00 (m, r 4H) , 3, 80 (s 1, 1H) , 3, 11 (m, 4H) , 1,24 (s, 9H) . 31P RMN (121,4 MHz, CD3CN) δ -1,85 (s) . LCMS m/z 661 [M+H]. 2- 2^ 2- S,S'-2,2'-((((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-aminopirrolo[1, f] [1,2,4]triazin-7-il)-5-etinil-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-___ il)metoxi)fosforil)bis(oxi)bis(etano-2,1-diil)_bis(2, dimetilpropanotioato) (Composto 16)
150 ΕΡ2595980Β1 composto 15 exceto pela substituição de composto 13 como o nucleósido de partida. RMN (300 MHz, CD3CN) δ 7,91 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,29 (s 1, 2H) , 4,69 (t, J = 2,7 Hz, 1H) , 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,14-4,33 (m, 5H) , 3, 99-4, 07 (m, 4H) , 3,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,11 (q, J = 5,7 Hz, 4H) , 1,22 (s, 18H) . LCMS m/z 658,9 [M+]. TR =2,31 tetrahidrogeno trifosfato de ((2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4- aminopirrolo][1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo (Composto 17)
17 O Composto 17 foi preparado a partir do composto 1 usando um procedimento similar à preparação do composto 6. O produto foi isolado como o sal de sódio. ΤΗ RMN (400 MHz, D20) δ 7,76 (s, 1H) , 6,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H) 31P RMN (121,4 MHz, D20) δ -5,4 (d, IP), -10,8 (d, IP) , -21,1 (t, IP) . LCMS m/z 530 [M-H], 531,9 [M+H] Tr = 0,22 min HPLC permuta iónica TR =9,95 min tetrahidrogeno trifosfato de ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4- aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-etinil-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo (Composto 18) 151 ΕΡ2595980Β1
18 0 Composto 18 foi preparado a partir do composto 13 usando um procedimento similar à preparação do composto 6. 0 produto foi isolado como o sal de TEA. 3H RMN (300 MHz, D20) δ 7,85 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 20H) , 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 30H) 31P RMN (121,4 MHz, D20) δ -10,8 (d, IP) , -11,2 (d, IP) , - 23,2 (t, IP). LCMS m/z 530,8 [M+H] , Tr = 0,46 HPLC permuta iónica Tr = 9,40 min tetrahidrogeno trifosfato de ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4- aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-3,4-dihidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (Composto 19)
19 O Composto 19 foi preparado a partir do composto 14 usando um procedimento similar à preparação do composto 6. 3H RMN (400 MHz, D20) δ 7,78 (s, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 1,54 (s, 3H). 31P RMN (161 MHz, D20) δ -10,6 (m) , -23,0 (m) . LCMS m/z 521,0 [M+H]. 152 ΕΡ2595980Β1 tetrahidrogeno trifosfato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo (Composto 20) ΕΡ2595980Β1
0 Composto 20 foi preparado a partir do composto 2 usando um procedimento similar à preparação do composto 6. 3H RMN (400 MHz, D20) δ 7,78 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,45 (dd, J = 53, 4,4 Hz, 1H), 4,38-4,50 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H). 31P RMN (161 MHz, D20) δ -5,7 (d, IP) , -11,0 (d, IP) , -21,5 (t, IP). LCMS m/z 533.9.0 [M+H], 532,0 [M-H] Tr = 1,25 min. HPLC permuta iónica TR =11,0 min
Atividade Antiviral
Outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibição de infeções virais, que compreende a etapa de tratamento de uma amostra ou indivíduo suspeita de necessitar de tal inibição com uma composição da invenção.
Dentro do contexto da invenção amostras suspeitas de conterem um vírus incluem materiais naturais ou artificiais tais como organismos vivos; culturas de tecidos ou células; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, liquido cefalorraquidiano, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; alimentos, água, ou amostra de ar; amostra de bioprodutos tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e similares. 153 ΕΡ2595980Β1
Tipicamente, a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma infeção virai, com frequência um organismo patogénico tal como um vírus tumoral. As amostras podem estar contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânicoXágua. As amostras incluem organismos vivos tais como seres humanos, e materiais artificiais tais como culturas celulares.
Se for desejado, a atividade antiviral de um composto da invenção após a aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de deteção de tal atividade. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinação de tal atividade estão todos contemplados. Tipicamente, um dos métodos de rastreio descritos acima é aplicado, no entanto, qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo são também aplicáveis. A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida usando protocolos de rastreio padrão que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida usando os seguintes protocolos gerais.
Ensaios de atividade antiviral do virus sincicial respiratório (RSV) e citotoxicidade
Atividade anti-RSV A atividade antiviral contra RSV é determinada usando um ensaio de citoproteção in vitro em células Hep2. Neste ensaio, os compostos que inibem a replicação do vírus exibem efeito citoprotetor contra a morte celular induzida por vírus que pode ser quantificado usando uma reagente de viabilidade celular. 0 método usado é similar aos métodos anteriormente descritos na literatura publicada (Chapman et 154 ΕΡ2595980Β1 al.r Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51(9):3346-53.)
As células Hep2 são obtidas a partir de ATCC (Manassas, VI) e mantidas em meios MEM suplementado com 10 % de soro fetal bovino e penicilina/estreptomicina. As células são passadas duas vezes por semana e mantidas em estágio subconfluente. O estoque comercial de RSV estirpe A2 (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) é titulado antes da testagem do composto para determinar a diluição apropriada do estoque de vírus que gera efeito citopático desejável em células Hep2.
Para os testes antivirais, as células Hep2 são semeadas em placas de 96 poços 24 horas antes do ensaio numa densidade de 3.000 células/poço. Numa placa de 96 poços separada, os compostos a serem testados são serialmente diluídos em meios de cultura celular. Oito concentrações em incrementos diluição serial de 3 vezes são preparadas para cada composto testado e 100 uL/poço de cada diluição são transferidos em duplicata sobre placas com células Hep2 semeadas. Subsequentemente, a diluição apropriada de estoque de vírus anteriormente determinada por meio de titulação é preparada em meios de cultura celular e 100 uL/poço são adicionados para testar placas contendo células e compostos serialmente diluídos. Cada placa inclui três poços de células infetadas não tratadas e três poços de células não infetadas que serviram como controlo de inibição de vírus de 0 % e 100 o. 0 f respetivamente. Em seguida à infeção com RSV, as placas de testagem são incubadas durante 4 dias num incubador de cultura de tecido. Após a incubação, efeito citopático induzido por RSV é determinado usando um reagente Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI) seguido por uma leitura de luminescência. A percentagem de inibição é calculada para cada concentração testada em relação aos controlos de inibição de 0 % e 100 % e o valor de EC50 para cada composto é determinado por meio de regressão não linear 155 ΕΡ2595980Β1 como uma concentração que inibe o efeito citopático induzido por RSV em 50 %. Ribavirina (comprada da Sigma,
St. Louis, MO) é usada como um controlo positivo para atividade antiviral. 156 ΕΡ2595980Β1
Citotoxicidade A citotoxicidade dos compostos testados é determinada em células Hep2 não infetadas em paralelo com a atividade antiviral usando o reagente de viabilidade celular de uma maneira similar como descrito antes para outros tipos de células (Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65.). O mesmo protocolo que para a determinação de atividade antiviral é usado para a medição da citotoxicidade do composto exceto que as células não são infetadas com RSV. Ao invés disso, meios de cultura celular frescos (100 uL/poço) sem o virus são adicionados às placas testadas com células e compostos pré-diluidos. As células são então incubadas durante 4 dias seguido por um teste de viabilidade celular usando reagente CellTiter Glo e uma leitura de luminescência. As células não tratadas e as células tratadas com 50 ug/ml de puromicina (Sigma, St. Louis, MO) são usadas como controlo de viabilidade celular de 100 % e 0 %, respetivamente. A percentagem de viabilidade celular é calculada para cada concentração de composto testado em relação aos controlos de 0 % e 100 % e o valor de CC50 é determinado por meio de regressão não linear como uma concentração de composto que reduz a viabilidade celular em 50 %.
Composto EC50 / uM CC50 / uM 1 0,48 >100 10 0,18 47 12 6, 5 >100 13 34 >100 14 2,7 92 15 0,15 >100 16 3, 3 >100 157 ΕΡ2595980Β1
Preparação de RSV RNP
Os complexos de ribonucleoproteína de RSV (RNP) foram preparados a partir de um método modificado de Mason et al (1). As células HEp-2 foram colocadas em placas numa densidade de 7,1 x 104 células/cm2 em MEM + 10 % de soro fetal bovino (FBS) e deixadas que se aderissem durante a noite a 37 °C (5 % C02) . Em seguida à união, as células foram infetadas com RSV A2 (MOI=5) em 35 ml de MEM + 2 % de FBS. Em 20 horas pós-infeção, os meios foram substituídos com MEM + 2 % de FBS suplementado com 2 mg/ml de actinomicina D e retornados a 37 °C durante uma hora. As células foram então lavadas uma vez com PBS e tratadas com 35 ml de PBS + 250 mg/ml de liso-lecitina durante um minuto, após o qual todo o líquido foi aspirado. As células foram colhidas raspando-as em 1,2 ml de tampão A [50 mM de acetato de TRIS (pH 8,0), 100 mM de acetato de potássio, 1 mM de DTT e 2 mg/ml de actinomicina D] e lisadas por meio de passagem repetida através de uma agulha de calibre 18 (10 vezes) . O lisado de células foi colocado em gelo durante 10 minutos e então centrifugado a 2400 g durante 10 minutos a 4 °C. O sobrenadante (Sl) foi removido e o precipitado (Pl) foi rompido em 600 uL de Tampão B [10 mM de acetato de TRIS (pH 8,0), 10 mM acetato de potássio e 1,5 mM de MgCl2] suplementado com 1 % de Triton X-100 por meio de passagem repetida através de uma agulha de calibre 18 (10 vezes). O precipitado ressuspenso foi colocado em gelo durante 10 minutos e então centrifugado a 2400 g durante 10 minutos a 4 °C. O sobrenadante (S2) foi removido e o precipitado (P2) foi rompido em 600 uL de Tampão B suplementado com 0,5 % de desoxicolato e 0,1 % de Tween 40. O precipitado ressuspenso foi colocado em gelo durante 10 minutos e então centrifugado a 2400 g durante 10 minutos a 4 °C. A fração de sobrenadante (S3), contendo os complexos de RSV RNP enriquecidos, foi colhida e a concentração de 158 ΕΡ2595980Β1 proteínas determinada por absorvância de UV a 280 nm. As frações aliquotadas de RSV RNP S3 foram armazenadas a -80 °C.
Ensaio de RSV RNP
As reações de transcrição continham 25 pg de complexos brutos de RSV RNP em 30 μΐ de tampão de reação [50 mM de TRIS- acetato (pH 8,0), 120 mM de acetato de potássio, 5 % de glicerol, 4,5 mM de MgCl2, 3 mM de DTT, 2 mM de ácido etilenoglicol-bis(2- aminoetileter)-tetraacético (EGTA), 50 pg/ml de BSA, 2,5 U RNasin (Promega), ATP, GTP, UTP, CTP e 1,5 uCi [α-32Ρ] NTP (3000 Ci/mmol) ] . O nucleótido radiomarcado usado no ensaio de transcrição foi selecionado para corresponder-se ao análogo de nucleótido que é avaliado para inibição da transcrição de RSV RNP. NTP frio, competitivo foi adicionado numa concentração final de metade da sua Km (ATP= 2 0 μΜ, GTP= 12,5 μΜ, UTP= 6 μΜ e CTP= 2 μΜ). Os três nucleótidos restantes foram adicionados numa concentração final de 100 μΜ.
Para determinar se os análogos de nucleótidos inibiram a transcrição de RSV RNP, os compostos foram adicionados usando uma diluição serial de 6 etapas em incrementos de 5 vezes. Em seguida a uma incubação de 90 minutos a 30 °C, as reações de RNP foram interrompidas com 350 ml de tampão de lise Qiagen RLT e o ARN foi purificado usando um kit Qiagen RNeasy 96. O ARN purificado foi desnaturado em tampão de carga de amostra de ARN (Sigma) a 65 °C durante 10 minutos e executado num gel de 1,2 % de agarose/MOPS contendo formaldeído a 2 Μ. O gel de agarose foi seco e exposto a um rastreio de Storm phosphorimager e desenvolvido usando um Storm phosphorimager (GE Healthcare). A concentração de composto que reduziu transcritos radiomarcados totais em 50 % (IC50) foi calculada por meio de análise de regressão não linear de duas réplicas. 159 ΕΡ2595980Β1
Referência 1) Mason, S., Lawetz, C., Gaudette, Y., Do, F., Scouten, E., Lagace, L., Simoneau, B. e Liuzzi, M. (2004) Polyadenylation-dependent screening assay for respiratory syncytial vírus RNA transcriptase activity and identification of an inhibitor. Nucleic Acids Research, 32, 4758-4767.
Composto IC50 / uM 6 3, 6 17 1,5 18 hO \—1 19 1,5 20 o co
Descrição do Ensaio de Citoproteção de Parainfluenza 0 ensaio de Citoproteção de Parainfluenza usa células Vero e Parainfluenza 3 estirpe C 243. De maneira resumida, o vírus e as células são misturados na presença de composto de teste e incubados durante 7 dias. O vírus é pré-titulado tal que os poços de controlo exibem 85 a 95 % de perda de viabilidade celular devido à replicação do vírus. Portanto, o efeito antiviral ou citoproteção é observado quando os compostos previnem a replicação do vírus. Cada placa de ensaio contém poços de controlo de célula (células somente), poços de controlo de vírus (células mais vírus), poços de controlo de toxicidade de composto (células mais composto somente), poços de controlo colorimétrico de composto (composto somente), bem como poços experimentais (composto mais células mais vírus). A citoproteção e citotoxicidade de composto são avaliadas por redução de corante MTS (Reagente CellTiter®96, Promega, Madison WI). A % de redução em efeitos citopáticos virais (CPE) é determinada e relatada; IC50 (concentração que inibe a 160 ΕΡ2595980Β1 replicação do vírus em 50 %) , TC50 (concentração que resulta em 50 % de morte celular) e um TI calculado (índice terapêutico TC50/ IC50) são proporcionados juntamente com uma representação gráfica da atividade antiviral e citotoxicidade de composto quando os compostos são testados em dose-resposta. Cada ensaio inclui ribavirina como um controlo positivo.
Preparação Celular
As células Vero (Rim, macaco verde africano, Cercopithecus aetiops) foram obtidas da Coleção Americana de Culturas Celulares (ATCC, Rockville, Mariland) e são crescidas em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10 % de soro fetal bovino (FBS), 2,0 mM de L-Glutamina, 100 unidades/ml de Penicilina e 100 ug/ml de Estreptomicina ("meio de crescimento"). As células são sub-cultivadas duas vezes por semana numa razão dividida de 1:10 usando técnicas de cultura celular padrão. As determinações de número total de células e percentagem de viabilidade são realizadas usando um hemocitómetro e exclusão de trypan blue. A viabilidade celular precisa ser maior que 95 % para que as células sejam utilizadas no ensaio. As células são semeadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços no dia antes do ensaio numa concentração de 1 x 104 células/poço.
Preparação Virai O vírus usado para este ensaio é Parainfluenza 3 estirpe C 243. Este vírus foi obtido da Coleção Americana de Culturas Celulares (ATCC) e foi crescido em células Vero para a produção de agrupamentos de estoque de vírus. Para cada ensaio, uma alíquota pré-titulada de vírus é removida do congelador (-80 °C) e deixada que se descongelasse 161 ΕΡ2595980Β1 lentamente até a temperatura ambiente numa câmara de segurança biológica. 0 vírus é ressuspenso e diluído em meio de cultura de tecidos tal que a quantidade de vírus adicionado a cada poço é a quantidade determinada para dar entre 85 a 95 % de morte celular a 6-7 dias pós-infeção.
Coloração de MTS para Viabilidade Celular
Na terminação do ensaio (7 dias pós-infeção), as placas de ensaio são coradas com o MTS à base de corante de tetrazolio solúvel (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3- carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio;
Reagente CellTiter®96, Promega) para determinar a viabilidade celular e quantificar a toxicidade do composto. MTS é metabolizado pelas enzimas mitocondriais de células metabolicamente ativas para produzir um produto formazan solúvel, permitindo a rápida análise quantitativa de viabilidade celular e citotoxicidade de composto. Este reagente é uma solução única estável que não requer preparação antes da utilização. Na terminação do ensaio, 20-25 μΐ de reagente MTS são adicionados por poço e as placas de microtitulação são então incubadas durante 4-6 h a 37 °C, 5 % de C02 para avaliar a viabilidade celular.
Vedadores adesivos de placas são usados no lugar das tampas, a placa vedada é invertida diversas vezes para misturar o produto formazan solúvel e a placa é lida espetrofotometricamente a 490/650 nm com um leitor de placas Molecular Devices Vmax ou SpectraMax Plus.
Análise dos Dados
Usando um programa interno de computador a % de Redução de Efeito citopático (CPE), % de Viabilidade celular, IC25, IC50, IC95, TC2s, TC50, e TC95 e outros índices são calculados e o sumário dos resultados gráficos é 162 ΕΡ2595980Β1 apresentado. Os dados brutos para ambas a atividade antiviral e a toxicidade com uma representação gráfica dos dados são proporcionados numa saída impressa que sumariza a atividade do composto individual. 0 Quadro a seguir mostra a atividade de compostos selecionados contra o vírus Parainfluenza 3.
Composto ICso / uM TC50 / uM 1 1,71 >30 14 5, 23 >30
As respostas farmacológicas e bioquímicas especificas observadas nos ensaios descritos podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se estiverem presentes portadores farmacêuticos, bem como o tipo de formulação e modo de administração utilizado, e tais variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção. 163 ΕΡ2595980Β1
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
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Lisboa, 18 de Novembro de 2014 166

Claims (9)

  1. ΕΡ2595980Β1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto de Fórmula I para utilização no tratamento de uma infeção por Paramyxoviridae, em que o composto de Fórmula I tem a estrutura:
    R3 R2 Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R2, R3 ou R5 é independentemente H, 0Ra, N(Ra)2, N3, CN, N02, S (0) nRa, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2-C8) alquinilo ou alquinilo (C2-C8) substituído; ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -0(C0)0- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais são unidos formam uma ligação dupla; R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)0R11, - C (=0)NR11R12, -C (=0) SR11, -S(0)Ru, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S(0)2(0R11), -S02NR11R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8)substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, alquinilo (C2-C8) substituído, ou aril (Ci — C8) alquilo; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; 1 ΕΡ2595980Β1 cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C (=0) OR ,11 - C (=0) NRnR12, 11 -C(=0)SR -S02NR11R12; -S (0)R 11 -S(0)2R 11 -S (0) (OR11) , -s (0) 2 (OR11) , ou R7 é H, -C(=0)Rn, -C (=0)OR 11 -C (=0) NRnR12, -C (=0)SR 11 S (0) R 11 -S(0)2R 11 -S (0) (OR11) , -s (0) 2 (OR11) , -S02NR11R12, Yli í -p—I ou W1' / wz cada Y ou Y é, N(OR), +N(0) (OR) , independentemente, 0, S, NR, +N(0)(R), ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia: RX_ -Yz-p- Y2 Rx M2 Fórmula Ia em que cada Y 2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, N (OR) , +N (0) (OR) , N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S (0) 2; cada YJ é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula: +N(0) (R),3 2 ΕΡ2595980Β1
    em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, C (=Y1) R, -C(=Y1)OR, - C(=Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, - S (O) R, -S(0)2R, -S(0)(0R), -S(0)2(OR), - OC (=Y1) R, OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, SC (=Y1) (N (R) 2) , -N (R) C (=Υλ) R, -N (R) C (=Y1) OR, N (R) C (=Y1) N (R) 2, -SO2NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C13) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C (Y1) Ry, -C(Y4)W5, -S02Ry, ou -S02W5; e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NRnR12, N(R41)OR14, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR41), -CH=NNHR41, -CH=N(OR14), -CH (OR11) 2, -C(=0)NR14R12, -C ( = S)NR41R12, -C (=0) OR11, (Ci-C8) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4~C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (O) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, OR11 ou SR11; cada R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NRnR12 N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH(=NR14) - CH=NHNRn, - CH=N(ORn), -CH (OR11) 2, -C (=0) NRUR12, 3 ΕΡ2595980Β1 C ( = S) NRnR12, -C(=0)0R11, R11, OR11 ou SR11; e cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterociclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R2, R3, R5, R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8)alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, -S- ou -NRa-. 2. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula II:
    R3 R2 Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R2 é 0Ra ou halogénio; 4 ΕΡ2595980Β1 cada R3 ou R5 é independentemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2-C8) alquinilo ou alquinilo (C2-C8) substituído; ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -0(C0)0- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel aos quais são unidos formam uma ligação dupla; e R6 é 0R\ N (Ra) 2, N3, CN, S(0)nRa, -C(=0)Ru, -C(=0)0R11, - C (=0) NR11R12, -C (=0) SR11, —S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , - S(0)2(0Rn), -S02NR1:1R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído. 3. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o composto de Fórmula I ou II é representado pela Fórmula III: R8
    Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R2 é 0Ra ou F; cada R3 é 0Ra; e R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, S (0) nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, - 5 ΕΡ2595980Β1 C (=0) NRnR12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -SÍO^R11, -S (0) (0R11) , - S(0)2(0Rn), -S02NR11R12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8)carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8)substituído, (C2- C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído . 4 . 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R6 é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. 5. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que R2 é 0Ra. 6. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é 0H, -0C ( =0) R11, ou - OC ( = =0) 0R11. 7 . 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R e NRnR12 ou 0R11. 8 . 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R e nh2. 9. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R e 0H. O \—1 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R e H. 11. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R e NH2. 12. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, em que R é H. 6 ΕΡ2595980Β1 13. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o composto de Fórmula I -III é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    O '^C OH
    7 ΕΡ2595980Β1
    8 ΕΡ2595980Β1
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo. 14. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, que compreende ainda um portador farmaceuticamente aceitável ou excipiente. 15. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, que compreende ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um outro agente terapêutico ou composição do mesmo selecionado a partir do grupo que consiste num corticosteroide, um modulador de transdução de sinal anti-inflamatório, um broncodilatador agonista de p2-adrenorecetor, um anticolinérgico, um agente mucolitico, solução salina hipertónica e outros fármacos para tratar infeções pelo vírus da família Paramyxoviridae; ou misturas do mesmo. 16. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o pelo menos um outro agente terapêutico é ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637 ou BMS-433771 ou misturas do mesmo. 9 ΕΡ2595980Β1 17. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, em que pelo menos um agente terapêutico ou misturas do mesmo é administrado por inalação. 18. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que pelo menos um agente terapêutico ou misturas do mesmo é administrado por nebulização. 19. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, em que a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus Paramyxovirina.
  2. 20. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, em que a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus Respirovirus. 21. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, em que a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus da parainfluenza humana do tipo 1 ou 3.
  3. 22. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, em que a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus Pneumovirinae.
  4. 23. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18 ou 22, em que a infeção por Paramyxoviridae é causada por um virus sincicial respiratório humano.
  5. 24. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, em que uma polimerase de Paramyxoviridae é inibida. 10 ΕΡ2595980Β1 25. Um composto de Fórmula I que é
    11 ΕΡ2595980Β1
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  6. 26. Um composto de Fórmula I representado pela Fórmula IV:
    Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster, do mesmo; em que: cada R1 é H ou halogénio; cada R3 ou R5 é independentemente H, 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, N02, S(0)nR% halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2-C8) alquinilo ou alquinilo (C2-C8)substituído; R6 é 0Ra, N (Ra) 2, N3, CN, S (0) nRa, -C(=0)Rn, -C(=0)0Rn, - C(=0)NRuR12, -C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , - S(0)2(0Rn), -S02NRnR12, halogénio, (Ci-C8) alquilo, (C4- C8) carbociclilalquilo, alquilo (Ci-C8) substituído, (C2-C8) alquenilo, alquenilo (C2-C8) substituído, (C2- C8) alquinilo, ou alquinilo (C2-C8) substituído; cada n é independentemente 0, 1, ou 2; cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2- 12 ΕΡ2595980Β1 C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, - C (=0) NR11R12, -C (=0) SR11, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR11R12; R7 é H, -C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR21R12, -C (=0) SR11, - S (0) R11, -S(0)2Rn, -S(0)(0Rn), -s (0) 2 (OR11) , -S02NR11R12, ou Y II
    P cada Y ou Y1 é, independentemente, 0, S, NR, +N (0) (R) , N (OR) , +N(0) (OR) , ou N-NR2; W1 e W2, quando tomados juntos, são -Y3 (C (Ry) 2) 3Y3-; ou um de W1 ou W2 juntamente com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W' é a Fórmula Ia; ou W1 e W2 são, cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:
    M2 Fórmula Ia em que: cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, NR, +N(0)(R), N (OR) , +N(0)(0R), N-NR2, S, S-S, S (0) , ou S(0)2; cada Y3 é independentemente 0, S, ou NR; M2 é 0, 1 ou 2; cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula: 13 ΕΡ2595980Β1
    em que: cada Mia, Mlc, e Mld é independentemente 0 ou 1; M12c é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, C (=Y4) R, -C(=Y1)OR, - C (=Y1) N (R) 2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S (O) R, -S(0)2R, -S (O) (OR) , -S(0)2(0R), - OC(=Yx)R, OC (=Y1) OR, -OC (=Y1) (N (R) 2) , -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, SC (=Y4) (N (R) 2) , -N (R) C (=Y1) R, -N (R) C (=Y1) OR, N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois RY no mesmo átomo de carbono formam um anel carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, arilalquilo ou arilalquilo substituído; W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y1)Ry, -C(Y4)W5, -S02Ry ou -S02W5. e W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos Ry; cada R8 é halogénio, NR41R12, N(R41)OR14, NR14NR41R12, N3, NO, N02, CHO, CN, —CH (=NR41) , -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C (=0)NRnR12, -C ( = S)NR41R12, -C(=0)0Rn, (C^Cs) alquilo, (C2- C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) alquilo, -S (O) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo, OR11 ou SR11; cada R9 é independentemente H, halogénio, NRnR12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NR41) , -CH=NHNRn, - 14 ΕΡ2595980Β1 CH=N (OR11) , -CH (OR11) 2, -C (=0) NR21R12, -C ( = S) NRnR12, C (=0) OR11, R11, OR11 ou SR11; cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8)alquinilo, (C4-C8)carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Cq-Cg) alquilo, -S (0)n(Ci-C8) alquilo ou aril (Ci-C8) alquilo; ou R11 e R12 tomados juntos com um azoto aos quais são ambos unidos formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do dito anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S- ou -NRa-; e em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo, (C2-C8) alquinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R3, RJ, R6, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci-C8)alquilo podem ser opcionalmente substituídos com -0-, -S- ou -NRa-. 27. 0 composto de acordo com a reivindicação 26, em que cada R1, R5, e R7 é H e R3 é 0Ra. 28. 0 composto de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que R6 é é CN, metilo, etenilo, ou etinilo. 29. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 26-28, em que R8 é NH2 e R9 é H. 30. 0 composto de acordo com a reivindicação 26 que é
    15 ΕΡ2595980Β1
    OU
    ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
  7. 31. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 25-30 e um portador farmaceuticamente aceitável.
  8. 32. A composição de acordo com a reivindicação 31, que compreende ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um outro agente terapêutico ou composição do mesmo selecionado a partir do grupo que consiste num corticosteroide, um modulador de transdução de sinal anti-inflamatório, um broncodilatador agonista de p2-adrenorecetor, um anticolinérgico, um agente mucolitico, solução salina hipertónica e outros fármacos para tratar infeções pelo virus da família Paramyxoviridae; 16 ΕΡ2595980Β1 ou misturas do mesmo.
  9. 33. A composição de acordo com a reivindicação 32 em que o pelo menos um outro agente terapêutico é ribavirina, palivizumab, motavizumab, RSV-IGIV (RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637 ou BMS-433771 ou misturas do mesmo. Lisboa, 18 de Novembro de 2014 17
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