JP2022550393A - B型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換3,4-ジヒドロキナゾリン - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式:TIFF2022550393000141.tif3558(式中、R1~R6は本明細書に記載したとおりである)を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物の使用方法を提供する。
Description
本発明は、哺乳動物におけるHBV感染症の治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特にHBV感染症の処置に有用なcccDNA(共有結合閉環状DNA)阻害剤に関する。
発明の分野
本発明は、医薬活性を有する置換3,4-ジヒドロキナゾリン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。
本発明は、医薬活性を有する置換3,4-ジヒドロキナゾリン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の1つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約20億人がHBVの過去又は現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、2億5000万人超がHBVに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌(HCC)を発症するリスクが高い。年間約800,000人の死亡がHBV感染症に直接関連していることを示すデータがある(Lozano,R.et al.,Lancet(2012),380(9859),2095-2128;Goldstein,S.T.et al.,Int J Epidemiol(2005),34(6),1329-1339)。
世界の多くの国では、出生時又は幼児期にB型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でB型肝炎の発生率及び有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患又はHCCの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない(Chen,D.S.,J Hepatol(2009),50(4),805-816)。HBV陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、B型肝炎免疫グロブリンとの組合せが必要である(Li,X.M.et al.,World J Gastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。
現在FDAが承認している慢性B型肝炎の処置には、インターフェロン(IFN)アルファ-2b及びペグ化IFNアルファ-2aである2つの1型IFN、並びにラミブジン(3TC)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)、アデホビル(ADV)、テルビブジン(LdT)、エンテカビル(ETV)及びベムリディ(テノホビルアラフェナミド(TAF))である6つのヌクレオシ(チ)ド類似体(NA)が含まれる。IFN処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、B型肝炎表面抗原(HBsAg)の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。NAはHBV逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善並びに肝不全及び肝細胞癌腫の発生率の低下をもたらす。しかしながら、NAの処置は無限である(Ahmed,M.et al.,Drug Discov Today(2015),20(5),548-561;Zoulim,F.and Locarnini,S.,Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608 e1591-1592)。
HBV慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状(ccc)DNAの持続によって引き起こされる。cccDNAは、ウイルスRNA転写とその後のウイルスDNA産生の鋳型として機能する。肝細胞1個当たり数コピーのcccDNAだけで、ウイルス複製を確立又は再開することができる。したがって、慢性B型肝炎を完全に治癒するには、cccDNAを排除するか、又はcccDNAを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、cccDNAは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではcccDNAを排除することも、cccDNAを永続的にサイレンシングすることもできなかった(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984;Gish,R.G.et al.,Antiviral Res(2015),121,47-58;Levrero,M.et al.,J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。現在のSoCは、感染細胞に既に存在するcccDNAを排除することができなかった。慢性化の原因であるcccDNAを排除又は永続的にサイレンシングするために、新規な抗HBV試薬を発見及び開発する緊急の必要性がある(Ahmed,M.et al.,Drug Discov Today(2015),20(5),548-561;Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984)。
本発明の目的は、式(I)の化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びにcccDNA阻害剤としての及びHBV感染症を処置又は予防するための式(I)の化合物の使用である。式(I)の化合物は、優れた抗HBV活性を示す。さらに、式(I)の化合物は、良好なPKプロファイルも示す。
本発明は、式(I)
(式中、
R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「C1-6アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを意味する。特定の「C1-6アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert-ブチルである。最も具体的には、「C1-6アルキル」基は、メチルである。
定義
本明細書で使用される場合、「C1-6アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを意味する。特定の「C1-6アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert-ブチルである。最も具体的には、「C1-6アルキル」基は、メチルである。
「C1-6アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「C1-6アルキル」が上に定義されるとおりである、C1-6アルキル-O-基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、2-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「C1-6アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシである。
「C3-7シクロアルキル」という用語は、3~7個の炭素原子、特に3~6個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「C3-7シクロアルキル」基は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。
「ハロC1-6アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも1つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロC1-6アルキルの例としては、モノクロロ-、ジフルオロ-又はトリフルオロ-メチル、-エチル又は-プロピル、例えば、ジフルオロメチル、クロロエチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、3~20個の環原子を有する、飽和又は不飽和の任意の単環式、二環式、三環式又はスピロ芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキル)の環系を指す。ここで環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも1つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、ヘテロシクリルである。一例では、ヘテロシクリルは3~11個の環原子(「員」)を含み、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。ここで、環原子は炭素であり、環又は環系のうちの少なくとも1つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する3~7員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する4、5、又は6員の単環を含む。一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1、2、3、4、5又は6個のヘテロ原子を有する8~12員の二環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1、2、3、4、5又は6個のヘテロ原子を有する9又は10員の二環を含む。例示的なヘテロシクリルは、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル及びチアゾリルである。ヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、SH、シアノ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ、フェニル又はヘテロシクリルによって任意に置換されていてもよい。
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式(I)の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは、例えば、Bastin R.J.,et al.,Organic Process Research&Development 2000,4,427-435に記載されている。特に、式(I)の化合物のナトリウム塩である。
HBV阻害剤
本発明は、(i)一般式(I):
(式中、
R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、(i)一般式(I):
R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる実施形態は、(ii)(i)に記載の式(I)
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、H又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、H又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(iii)(i)~(ii)のいずれか1つに記載の式(I)
R1が、H又はClであり、
R2が、H又はCF3であり;
R3が、H、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はメチルであり;
R5が、H、メチル又はヒドロキシエチルであり;
R6が、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここでフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルは非置換であるか、又はCl、Br、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1が、H又はClであり、
R2が、H又はCF3であり;
R3が、H、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はメチルであり;
R5が、H、メチル又はヒドロキシエチルであり;
R6が、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここでフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルは非置換であるか、又はCl、Br、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(iv)R3がカルボキシ、C1-6アルキル又はアミノカルボニルである、(i)~(iii)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(v)R3がカルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルである、(i)~(iv)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(vi)R6が、非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルである、(i)~(v)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(vii)R6が、非置換であるか、又はBr、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルである、(i)~(vi)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(viii)(i)~(vii)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、R4は、Hである。
本発明のさらなる実施形態は、(ix)(i)~(viii)のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、R5は、Hである。
本発明のさらなる実施形態は、(x)(i)~(ix)のいずれか1つに記載の式(II)
(式中、
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、H又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、カルボキシ、C1-6アルキル又はアミノカルボニルであり;
R6が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、H又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、カルボキシ、C1-6アルキル又はアミノカルボニルであり;
R6が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、(xi)(i)~(x)のいずれか1つに記載の式(II)
R1が、H又はClであり;
R2が、H又はCF3であり;
R3が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり;
R6が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はBr、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
R1が、H又はClであり;
R2が、H又はCF3であり;
R3が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり;
R6が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はBr、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態(xii)では、本発明の特定の化合物は、以下:
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-エトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-メチル-3H-キナゾリン-4-カルボン酸;
メチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキシレート;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
[2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]-モルホリノ-メタノン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-N-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]酢酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジメチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン;
2-[2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]エタノール;
2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-[4-(8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;
2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4,4-ジメチル-3H-キナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;及び
[2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]メタノール;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-エトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-メチル-3H-キナゾリン-4-カルボン酸;
メチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキシレート;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
[2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]-モルホリノ-メタノン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-N-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]酢酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジメチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン;
2-[2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]エタノール;
2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-[4-(8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;
2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4,4-ジメチル-3H-キナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;及び
[2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]メタノール;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
本発明の別の実施形態(xiii)では、本発明の特定の化合物は、以下:
8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;及び
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;及び
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にR1-R6は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
スキーム1
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にR1-R6は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
ピリジンなどの適切な溶媒中での式IIIの化合物と式IVの化合物とのアシル化により、式Vの化合物が得られる。EtOHなどの適切な溶媒中での酢酸アンモニウムによる式Vの化合物の処理により、式VIの酸、式VIIのアミド及び式VIIIのエステルの混合物が得られる。MeOHなどの適切な溶媒の存在下NaBH4などの適切な還元剤で式VIの化合物を還元すると、式I-1の化合物が得られる。DMFなどの適切な溶媒中、K2CO3などの適切な塩基の存在下で、式I-1の化合物をMeIなどの適切な試薬でエステル化すると、式I-2の化合物が得られる。MeOHなどの適切な溶媒の存在下で、NaBH4などの適切な還元剤で式VIIの化合物を還元すると、式I-3の化合物が得られる。THFなどの適切な溶媒の存在下で、LiAlH4などの適切な還元剤で式VIIIの化合物を還元すると、式I-4の化合物が得られる。
スキーム2
式中、R7は、ヒドロキシC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである。
式中、R7は、ヒドロキシC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルである。
式VIの化合物をDCMなどの適切な溶媒中の二塩化オキサリルで処理すると、式IXの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばDCM中、適切な塩基、例えばTEAの存在下、適切なアミンA-1、例えば2-アミノエタノールで式IXの化合物を処理すると、式Xの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばTHFの存在下、適切な還元剤、例えばNaBH4で式Xの化合物を還元すると、式I-5の化合物が得られる。
スキーム3
式中、R8は、水素又はC1-6アルキルであり;R9はC1-6アルキルであり;G1はC1-6アルキルであり;G2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。
式中、R8は、水素又はC1-6アルキルであり;R9はC1-6アルキルであり;G1はC1-6アルキルであり;G2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。
アセトニトリルなどの適切な溶媒中、tert-ブチルヒドロペルオキシド、硝酸アンモニウムセリウム(IV)などの適切な酸化剤を用いた式XIの化合物とアルデヒドXIIとの環化により、式XIIIの化合物が得られる。DCMなどの適切な溶媒中、適切なルイス酸、例えば三臭化ホウ素を用いた式XIIIの化合物の脱メチル化により、式XIVの化合物が得られる。MeOHなどの適切な溶媒の存在下で、NaBH4などの適切な還元剤で式XIVの化合物を還元すると、式XVの化合物が得られる。DCMなどの適切な溶媒中、TEAなどの適切な塩基の存在下で、式XVの化合物中のアミノ基をジ-t-ブチルジカーボネートで保護すると、式XVIの化合物が得られる。ACNなどの適切な溶媒中、K2CO3などの適切な塩基の存在下で、式XVIの化合物を式XVIIの化合物で置換すると、式XVIIIの化合物が得られる。DCEなどの適切な溶媒中、式XVIIIの化合物を適切な塩基、例えばトリメチルスタンナノールで加水分解すると、式XXの化合物が得られる。DCMなどの適切な溶媒中、式XXの化合物をTFAなどの適切な酸で脱保護すると、式I-6の化合物が得られる。
スキーム4
ピリジンなどの適切な溶媒中での式XXIの塩化アシルによる化合物XIのアシル化により、式XXIIの化合物が得られる。式XXIIの化合物を、EtOHなどの適切な溶媒中、メタンアミンなどの式A-2の適切なアミンで処理し、次いで、NaBH4などの適切な還元剤で処理すると、式I-7の化合物が得られる。EtOHなどの適切な溶媒中、式XXIIの化合物を酢酸アンモニウムで処理すると、式XXIIIの化合物が得られる。MeOHなどの適切な溶媒の存在下で、NaBH4などの適切な還元剤で式XXIIIの化合物を還元すると、式I-8の化合物が得られる。
スキーム5
化合物XXIIIは、スキーム5を介して得ることもできる。適切な溶媒、例えばDCM中、適切な塩基、例えばDMAPの存在下で、式XIの化合物を2,2,2-トリクロロアセチルクロリドで処理すると、式XXVの化合物が得られる。THFなどの適切な溶媒中での水酸化アンモニウムによる式XXVの化合物の環化により、式XXVIの化合物が得られる。N,N-ジエチルアニリンなどの適切な塩基の存在下で、式XXVIの化合物をPOCl3で処理すると、式XXVIIの化合物が得られる。DMFなどの適切な溶媒中、K2CO3などの適切な塩基の存在下で、式XXVIIの化合物を複素環、例えば4-ブロモ-1H-イミダゾールで置換すると、式XXIIIの化合物が得られる。式XXIIIの化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切な触媒、例えばPd(Ph3P)4及び適切な塩基、例えばCs2CO3の存在下で、式XXVIIの化合物をホウ酸エステル、例えば2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エタノールとカップリングさせることによっても得ることができる。
スキーム6
BF3.Et2Oなどの適切なルイス酸を用いた式XXXIの化合物と式XXXIIの化合物との環化により、式I-9の化合物が得られる。
本発明はまた、式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程:
(a)還元剤を用いる、式(VI)
の化合物の還元;
(b)塩基の存在下でMeIを用いる、式(I-1)
の化合物のエステル化;
(c)還元剤を用いる、式(VII)
の化合物の還元;
(d)還元剤を用いる、式(VIII)
の化合物の還元;
(e)還元剤を用いる、式(X)
の化合物の還元;
(f)酸を用いる、式(XX)
の化合物の脱保護;
(g)還元剤の存在下で式(A-2)
のアミンを用いる、式(XXII)
の化合物の処理;
(h)還元剤を用いる、式(XXIX)
の化合物の還元;
(i)ルイス酸の存在下で式(XXXII)
の化合物を用いる、式(XXXI)
の化合物の環化;
(式中、R7は、ヒドロキシC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;R8は、水素又はC1-6アルキルであり;R9はC1-6アルキルであり;G1はC1-6アルキルであり;G2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである)
のうちの少なくとも1つを含む、プロセスに関する。
(a)還元剤を用いる、式(VI)
(b)塩基の存在下でMeIを用いる、式(I-1)
(c)還元剤を用いる、式(VII)
(d)還元剤を用いる、式(VIII)
(e)還元剤を用いる、式(X)
(f)酸を用いる、式(XX)
(g)還元剤の存在下で式(A-2)
(h)還元剤を用いる、式(XXIX)
(i)ルイス酸の存在下で式(XXXII)
(式中、R7は、ヒドロキシC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;R8は、水素又はC1-6アルキルであり;R9はC1-6アルキルであり;G1はC1-6アルキルであり;G2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである)
のうちの少なくとも1つを含む、プロセスに関する。
工程(a)、(c)、(e)、(g)又は(h)の還元剤は、例えばNaBH4であり得る。
工程(b)における塩基は、例えば、K2CO3であり得る。
工程(d)における還元剤は、例えば、LiAlH4であり得る。
工程(f)における酸は、例えば、TFAであり得る。
工程(i)におけるルイス酸は、例えば、BF3.Et2Oであり得る。
式(I)又は(II)の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式(I)又は(II)の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)又は(II)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、式(I)又は(II)の化合物は、pH5の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式(I)又は(II)の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式(I)又は(II)の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)又は(II)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、式(I)又は(II)の化合物は、pH5の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式(I)又は(II)の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、HBV患者のcccDNAを阻害し、結果として血清中のHBsAg及びHBeAg(HBV e抗原)の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、1回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、1日当たり約0.1~100mg/患者の体重kg、あるいは約0.1~50mg/患者の体重kgの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約25~約1000mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬剤を含む。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;及びRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の的確な提示を提供する、又は医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約90~30mgの無水ラクトース、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、及び約1~10mgのステアリン酸マグネシウムを配合された約25~500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、PVPの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば5~400mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。
したがって、ある実施形態は、式(I)若しくは(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる実施形態には、式(I)若しくは(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の実施形態には、式(I)若しくは(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、HBV感染症の処置に使用するための医薬組成物が含まれる。
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、cccDNAを阻害し、抗HBV活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置又は予防に有用である。
本発明の化合物は、cccDNAを阻害し、抗HBV活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置又は予防に有用である。
本発明は、cccDNAを阻害するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
本発明はまた、HBeAgを阻害するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、HBsAgを阻害するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
本発明は、HBV DNAを阻害するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
本発明は、HBV感染症の処置又は予防において使用するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
HBV感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式(I)又は(II)の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、HBV感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、HBV感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式(I)若しくは(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである:
ACN:アセトニトリル
BBr3:三臭化ホウ素
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
IC50:ある阻害剤に対して可能な最大応答の50%をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
FBS:ウシ胎仔血清
H2O2:過酸化水素
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
Ms:メチルスルホニル
obsd.:実測値
PE:石油エーテル
EtOAc 酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
AcOH:酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム
LiBH4:水素化ホウ素リチウム
TEA:トリエチルアミン
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
POCl3:オキシ塩化リン(V)
BF3.Et2O:三フッ化ホウ素エーテラート
S-Phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
Ts:p-トリルスルホニル
δ:化学シフト
ACN:アセトニトリル
BBr3:三臭化ホウ素
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
IC50:ある阻害剤に対して可能な最大応答の50%をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
FBS:ウシ胎仔血清
H2O2:過酸化水素
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
Ms:メチルスルホニル
obsd.:実測値
PE:石油エーテル
EtOAc 酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
AcOH:酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム
LiBH4:水素化ホウ素リチウム
TEA:トリエチルアミン
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
POCl3:オキシ塩化リン(V)
BF3.Et2O:三フッ化ホウ素エーテラート
S-Phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル
Ts:p-トリルスルホニル
δ:化学シフト
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)シリカゲルcombiフラッシュクロマトグラフィ装置のカラムクロマトグラフィ。シリカゲルブランド及び細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンのシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdのZCX、細孔:200-300又は300-400。
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)シリカゲルcombiフラッシュクロマトグラフィ装置のカラムクロマトグラフィ。シリカゲルブランド及び細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンのシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdのZCX、細孔:200-300又は300-400。
中間体及び最終化合物を、X Bridge(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム又はSunFire(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラムを使用して逆相カラムで分取HPLCによって精製した。
Waters UPLC-SQD Massを使用して、LC/MSスペクトルを得た。標準的なLC/MS条件は、以下のとおりであった(泳動時間3分間):
酸性条件:A:H2O中の0.1%ギ酸及び1%アセトニトリル;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;基本条件:A:H2O中の0.05%NH3・H2O、B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
ピリジン(30.0mL、370.92mmol)中の4-ブロモベンゾイルクロリド(6.65g、30.29mmol)の溶液に、0℃で7-クロロイサチン(5.0g、27.54mmol)を加え、次いで、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整し、得られた混合物をEtOAc(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、1-(4-ブロモベンゾイル)-7-クロロ-インドリン-2,3-ジオン(8.0g、収率79.69%)の粗生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H2O+H)+]:383.9.
エタノール(20mL)中、1-(4-ブロモベンゾイル)-7-クロロ-インドリン-2,3-ジオン(1.0g、2.74mmol)及び酢酸アンモニウム(2.1g、27.4mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて90℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(40mL)に懸濁した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(60mL)で3回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH 10:1~2:1で溶出)によって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボン酸(260mg、収率26.1%)を得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:363.1.
メタノール(5mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボン酸(150mg、0.41mmol)の溶液に、氷水浴中でNaBH4(418mg、12.4mmol)を加えた。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、反応混合物をAcOHの添加によって約pH7に調整した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製すると、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸(7mg、収率4.4%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 12.97(s,1H),8.55(s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.36(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.21(d,J=7.1Hz,1H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),5.26(s,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:365.0.
実施例2を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.82-7.92(m,2H),7.67-7.75(m,1H),7.50-7.61(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.13-7.23(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:287.2.
実施例3を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.78-7.94(m,2H),7.57-7.69(m,2H),7.32-7.49(m,2H),7.13-7.34(m,1H),5.43-5.68(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:321.1.
実施例4を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに4-メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.34-8.46(m,2H),7.91-8.06(m,2H),7.50(br dd,J=12.7,8.0Hz,2H),7.28-7.37(m,1H),7.23(br d,J=8.7Hz,2H),3.96(s,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:317.1.
実施例5を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.90-8.06(m,1H),7.70-7.86(m,2H),7.39-7.49(m,1H),7.28(br s,1H),7.13(br dd,J=3.7,2.3Hz,1H),5.33-5.49(m,1H),2.46(s,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:379.4.
実施例6を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において7-クロロイサチン及び4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオン及び3-ブロモベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.12-8.23(m,1H),7.99-8.04(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.36-7.44(m,1H),7.33-7.35(m,1H),5.35-5.39(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:399.3.
実施例7を、実施例1の調製について記載される手順と同様に、工程1において7-クロロイサチンクロリドの代わりに6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオンを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.94-8.00(m,2H),7.70-7.79(m,2H),7.26-7.50(m,3H),5.28-5.38(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:399.1.
中間体8aを、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに6-クロロピリジン-3-カルボニルクロリドを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に調製した。
エタノール(100mL)中の化合物7-クロロ-1-(6-クロロニコチノイル)インドリン-2,3-ジオン(1.6g、4.98mmol)及び酢酸アンモニウム(3.84g、49.8mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて90℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(40mL)に懸濁した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(60mL)で3回、2度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH 10:1~2:1での溶出)によって精製して、エチル8-クロロ-2-(6-クロロ-3-ピリジル)キナゾリン-4-カルボキシレート(0.28g、収率16.1%)を白色固体として得た。
MeOH(20mL)中、エチル8-クロロ-2-(6-クロロ-3-ピリジル)キナゾリン-4-カルボキシレート(0.25g、718μmol)及びナトリウムメトキシド(194mg、3.59mmol)の混合物を、75oCで16時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(20mL)に懸濁した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(30mL)で3回、2度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣は、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:316.1.
MeOH(50mL)中、8-クロロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジル)キナゾリン-4-カルボン酸(150mg、475μmol)の溶液に、LiBH4(1.03g、47.5mmol)を室温で添加した。次いで、混合物を室温で72時間撹拌した。次いで、混合物をAcOHの添加によって約pH7に調整し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、8-クロロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸(7mg、収率4.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 12.95-13.12(m,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.54(br d,J=2.2Hz,1H),8.28-8.36(m,1H),7.31-7.45(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.91-7.07(m,2H),5.19-5.32(m,1H),3.88-3.97(s,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:318.1.
実施例9を、実施例8の調製について記載される手順と同様に、工程3においてナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエタノレートを使用することによって調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.71-8.88(m,1H),8.28(br d,J=8.6Hz,1H),7.35-7.47(m,1H),7.20-7.32(m,1H),7.03-7.17(m,1H),6.90-7.03(m,1H),5.19-5.43(m,1H),4.35-4.49(m,2H),1.35ppm(t,J=7.0Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:332.1.
実施例10を、実施例8の調製について記載される手順と同様に、工程3においてナトリウムメトキシドの代わりにピロリジンを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.79-12.03(m,1H),10.91-11.15(m,1H),8.53-8.73(m,1H),7.91(br d,J=8.8Hz,1H),7.56-7.66(m,1H),7.31-7.53(m,2H),6.68-6.80(m,1H),5.65-5.83(m,1H),1.91-2.07(m,4H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:357.2.
氷浴で冷却したTHF(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロキナゾリン-4-カルボン酸(50mg、138μmol)の溶液に、MeMgBr(688μl、1mol/L、688μmol)を滴下した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-メチル-3H-キナゾリン-4-カルボン酸(14mg、収率26.3%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.04-8.27(m,1H),7.91-8.04(m,2H),7.71-7.85(m,2H),7.43(br s,2H),6.95-7.14(m,1H),1.73-2.01ppm(m,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:379.0.
DMF(5mL)中、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸(200mg、547μmol)及びK2CO3(227mg、1.64mmol)の混合物に、ヨードメタン(155mg、1.09mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。次に混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、メチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキシレート(6mg、収率2.83%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88-7.99(m,2H),7.68-7.75(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.02-7.14(m,1H),5.37-5.42(m,1H),3.73(s,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.8.
ピリジン(30.0mL、370.92mmol)中の4-ブロモベンゾイルクロリド(6.65g、30.29mmol)の溶液に、氷水条件で7-クロロイサチン(5.0g、27.54mmol)を加え、次いで、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整し、得られた混合物をEtOAc(100 mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、1-(4-ブロモベンゾイル)-7-クロロ-インドリン-2,3-ジオン(8g、収率79.69%)の粗生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H2O+H)+]:383.9.
エタノール(20mL)中、1-(4-ブロモベンゾイル)-7-クロロ-インドリン-2,3-ジオン(1g、2.74mmol)及び酢酸アンモニウム(2.11g、27.4mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて90℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(40mL)に懸濁した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(60mL)で3回、2度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH 10:1~2:1で溶出)によって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボキサミド(200mg、収率20.1%)を得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:361.9.
MeOH(10mL)中、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボキサミド(100 mg、276μmol)の溶液に、LiBH4(120mg、5.52mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後、溶液をAcOHの添加によって約pH7に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド(10mg、収率9.85%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.81-7.97(m,4H),7.59-7.64(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.38-7.46(m,1H),5.55-5.64(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:363.8.
実施例14を、実施例13の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに4-メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.26-8.31(m,1H),7.77-7.83(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.10-7.16(m,1H),6.98-7.06(m,2H),5.29-5.33(m,1H),3.77-3.84(s,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:316.2.
実施例15を、実施例13の調製について記載される手順と同様に、工程1において7-クロロイサチン及び4-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオン及び3-ブロモベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 8.14-8.22(m,1H),8.00-8.05(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.49-7.76(m,4H),5.73ppm(s,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:398.1.
ピリジン(16mL)中、7-クロロインドリン-2,3-ジオン(1g、5.51mmol)の混合物に、4-メトキシベンゾイルクロリド(1.03g、6.06mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整し、得られた混合物をEtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、7-クロロ-1-(4-メトキシベンゾイル)インドリン-2,3-ジオン(1.6g、収率92%)の粗生成物が褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
エタノール(20mL)中の化合物7-クロロ-1-(4-メトキシベンゾイル)インドリン-2,3-ジオン(1.6g、5.07mmol)及び酢酸アンモニウム(3.97g、50.7mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて90℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(40mL)に懸濁した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(60mL)で3回、2度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH 10:1~2:1での溶出)によって精製して、8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-カルボン酸(250mg、収率15.7%)を得た。
DCM(20mL)中、8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-カルボン酸(250mg、794μmol)の溶液に、二塩化オキサリル(106mg、71.5μL、834μmol)を滴下した。次いで、DMFを2滴添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。
次いで、得られた溶液を、室温でDCM(10mL)中の2-アミノエタノール(229mg、226μl、3.75mmol)及びトリエチルアミン(152mg、1.5mmol)の混合物に添加した。添加後、混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-カルボキサミド(250mg、収率91.3%)の粗生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:358.2.
MeOH(5mL)とTHF(5mL)の混合溶媒中の8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-カルボキサミド(50mg、140μmol)の溶液に、LiBH4(60.9mg、2.79mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をAcOH(720mg、12mmol)の添加によってクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド(34mg、収率64.2%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 8.60-8.82(m,1H),7.77-7.90(m,1H),7.49-7.62(m,1H),7.18-7.42(m,2H),5.49-5.64(m,1H),3.50-3.79(m,3H),3.33-3.50(m,2H),3.02-3.35ppm(m,1H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:360.2.
実施例17を、実施例16の調製について記載される手順と同様に、工程1において7-クロロイサチン、4-メトキシベンゾイルクロリドの代わりに6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオン、4-ブロモベンゾイルクロリドを使用し、工程3において2-アミノエタノールの代わりにモルホリンを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.81-8.00(m,4H),7.63-7.72(m,1H),7.48-7.59(m,2H),6.25-6.43(m,1H),3.99(br s,2H),3.47-3.92(m,6H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:468.1.
実施例18を、実施例16の調製について記載される手順と同様に、工程1において4-メトキシベンゾイルクロリドの代わりに4-ブロモベンゾイルクロリドを使用し、工程3において2-アミノエタノールの代わりに2-クロロエタンアミンハイドロクロリドを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.82-7.93(m,4H),7.55-7.64(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.37-7.44(m,1H),5.53-5.65(m,1H),3.51-3.75ppm(m,4H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:424.0.
0oCに冷却したジクロロメタン(200mL)中の2-ベンジルオキシエタノール(20.0g、131.4mmol)及びTEA(20.0g、197.1mmol)の溶液に、トリメチルシリルクロリド(17.1g、157.7mmol)を添加し、次いで、混合物を25oCで16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=50:1~10:1で溶出)によって精製して、2-ベンジルオキシエトキシ(トリメチル)シラン(25.0g、収率84.9%)を無色油状物として得た。
ジクロロメタン(200mL)中、2-ベンジルオキシエトキシ(トリメチル)シラン(25.0g、111.4mmol)及びメチル3-オキソシクロブタンカルボキシレート(CAS#:4934-99-0、カタログ番号:PB01390、PharmaBlock(NanJing)R&D Co.Ltd、15.0g、117.0mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(12.4g、55.7mmol)を-78℃で滴下した。添加後、混合物を-78℃でさらに1時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン(14.25g、122.57mmol)を-78℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NH4Cl溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100:1~50:1で溶出)で精製して、メチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレート(28g、収率95.1%)を無色油状物として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:265.1.
MeOH(300.0mL)中のメチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレート(28.0g、105.9mmol)の溶液に、湿潤Pd(OH)2(1.48g、10.6mmol)を室温で添加し、次いで、混合物をH2雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応の完了後、反応物を、シリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、メチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレート(18g、収率97.6%)の粗生成物を無色油状物として得た。
メチル3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレート(5g、28.7mmol)及びDMAP(5.26g、43.1mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(6.02g、31.6mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を1N HCl(25mL)、水(15mL)、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗メチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(8.1g、収率85.6%)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:329.2.
ACN(150mL)中、1-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(4.0g、19.69mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド(6061.72mg、49.22mmol)、tert-ブチルヒドロペルオキシド(17743.65mg、137.82mmol)及び硝酸アンモニウムセリウム(IV)(864.79mg、1.97mmol)を添加した。混合物を80℃で14時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。次いで、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc 100:1~2:1での溶出)によって精製して、2-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン(3g、収率46.91%)を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:319.1
DCM(50mL)中、2-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン(3.0g、9.43mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(9.45g、37.7mmol)を添加した。混合物を25℃にて1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1~1:1での溶出)によって精製して、4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル]フェノール(750mg、収率25.11%)を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:305.2.
THF(10mL)/エタノール(10mL)中、4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル]フェノール(700.0mg、2.3mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3480.36mg、92mmol)を25℃で分割して添加した。混合物を60℃で48時間撹拌した。次いで、混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1~1:1での溶出)によって精製して、4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノール(700mg、収率100%)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:307.2.
THF(10mL)中、4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノール(700mg、2.3mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.12mmol)の溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(1157.95mg、5.31mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗tert-ブチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン-3-カルボキシレート(710mg、収率76.44%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:407.0.
ACN(2mL)/メタノール(2mL)中、tert-ブチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン-3-カルボキシレート(121.2mg、0.370mmol)及びK2CO3(153.03mg、1.11mmol)の溶液に、メチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(150.0mg、0.370mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、メチル3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(180mg、0.390mmol、収率105.45%)の粗生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:462.0.
THF(3mL)/水(3mL)中、メチル3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(180.0mg、0.390mmol)の溶液に、LiOH(0.01mL、1.17mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、混合物を6M HClの添加によって約pH6に調整し、EtOAc(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を精製して、3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸(30mg、収率17.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4):δ ppm 12.17(br s,1H),10.75(br s,1H),7.96-7.86(m,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.61(d,J=9.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),5.24(q,J=6.1Hz,1H),4.28-4.21(m,2H),3.95(td,J=7.4,14.6Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.63-2.59(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.23-2.09(m,1H),2.06-1.92(m,1H),1.62(d,J=6.6Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:449.2.
DCM(300mL)中、NaOH(10M、300.0mL)、メチル2-ブロモアセテート(23.5g、120.3mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(8.8g、24.06mmol)の混合物に、3-ベンジルオキシプロパン-1-オール(12.99mL、120.32mmol)を30℃で添加し、混合物を30℃で72時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、水相をDCM(150mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=3:1の溶離液)によって精製して、メチル2-(2-ベンジルオキシエトキシ)アセテート(21.3g、収率63.3%)を無色液体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+Na)+]:224.1.
工程2:メチル2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]アセテートの調製
化合物20bを、工程3においてメチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル2-(2-ベンジルオキシエトキシ)アセタートを出発材料として使用することによって、化合物19dの調製について記載される手順と同様に調製した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:289.1.
実施例20を、実施例19の調製について記載される手順と同様に、工程9においてメチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]アセテートを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 12.17(br s,1H),10.70-10.85(m,1H),7.87-8.01(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.58-7.64(m,2H),7.23-7.35(m,2H),5.07-5.31(m,1H),4.21-4.36(m,2H),4.03-4.20(m,2H),3.80-3.96(m,2H),1.62(d,J=6.7Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:409.1.
-30℃に冷却したDCM(100mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(27.8g、98.56mmol)及び2,6-ルチジン(11.48mL、98.56mmol)の溶液に、2-(ベンジルオキシ)エタノール(10.0g、65.71mmol)を加え、反応混合物を-30℃で1時間撹拌した。反応混合物をブライン(30mL)で2回洗浄し、有機層を真空で濃縮して、粗2-(ベンジルオキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(18.7g、65.7mmol)を黄色油状物として得た。
0℃に冷却したTHF(150mL)中のシス-tert-ブチル3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(CAS番号:939768-64-6、カタログ番号:B253665、BePharm Ltd.、11.3g、65.71mmol)の溶液にNaH(3942.44mg、98.56mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、新たに調製した2-(ベンジルオキシ)エチルトリフルオロメタンスルホネート(18.7g、65.7mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物を氷水(100mL)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(200mL)で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:1~2:1での溶出)によって精製して、シス-tert-ブチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレート(10.0g、収率49.67%)を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ ppm 1.44(s,9H),2.17(m,2H),2.54-2.42(m,3H),3.55-3.50(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.99-3.83(m,1H),4.57(s,2H),7.30-7.27(m,1H),7.34(d,J=4.3Hz,4H).MS実測値(ESI+)[(M+Na)+]:329.1.
化合物21bを、工程4でメチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス-tert-ブチル3-(2-ベンジルオキシエトキシ)シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、化合物19dの調製について記載される手順と同様に調製した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:371.2.
実施例21を、実施例19の調製について記載される手順と同様に、工程5において1-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンの代わりに1-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)エタノンを使用し、工程9においてメチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス-tert-ブチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレートを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.69-7.84(m,2H),7.41(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.19-7.31(m,2H),7.09-7.17(m,2H),4.97-5.11(m,1H),4.11-4.20(m,2H),3.86-3.98(m,1H),3.63-3.73(m,2H),2.52-2.66(m,1H),2.37-2.51(m,2H),1.93-2.11(m,2H),1.58ppm(d,J=6.7Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:414.9.
工程5において、1-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン及び4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに1-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)エタノン及び4-メトキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドを出発材料として使用することによって、化合物22aを、化合物19gの調製について記載される手順と同様に調製した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:287.1.
実施例22を、実施例19の調製について記載される手順と同様に、工程8において4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノールの代わりに4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノール を使用することによって調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.81-7.92(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.23(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.92-7.08(m,2H),6.82-6.89(m,2H),4.68-4.80(m,1H),4.05-4.21(m,2H),3.85-4.00(m,1H),3.53-3.71(m,2H),2.88-2.96(m,1H),2.45-2.48(s,3H),2.33-2.43(m,2H),2.09-2.21(m,1H),1.90-2.03(m,1H),1.22-1.45(m,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:429.5.
実施例23を、実施例19の調製について記載される手順と同様に、工程8において4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノールの代わりに4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノール を使用することによって、及び工程9においてメチル3-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]アセテートを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.74(d,J=8.9Hz,2H),7.34-7.41(m,1H),7.08-7.28(m,4H),4.96-5.06(m,1H),4.18-4.25(m,2H),3.89-3.96(m,2H),3.77-3.86(m,2H),1.55(d,J=6.7Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:375.1.
DCM(12mL)中、1-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(1.1g、5.41mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(1.1g、1.19mL、10.8mmol)及び3-ブロモベンゾイルクロリド(1.54g、925μl、7.04mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=5:1での溶出)によって精製して、N-[2-アセチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ブロモ-ベンズアミド(1.9g、収率90.9%)を薄灰色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm 12.75(br s,1H),9.26-9.37(m,1H),8.18-8.29(m,1H),8.06-8.18(m,1H),7.94-8.04(m,1H),7.67-7.80(m,1H),7.35-7.52(m,2H),2.73-2.89(m,3H).(ESI+)[(M+H)+]:387.1.
EtOH(4mL)中、N-[2-アセチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ブロモ-ベンズアミド(100mg、259μmol)の溶液に、メタンアミン(1.29mL、2.59mmol)を添加し、次いで、混合物を90℃で1時間撹拌した。LC-MSは、N-(2-アセチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ブロモベンズアミドの完全な変換を示した。得られた混合物にNaBH4(98mg、2.59mmol)を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物をAcOH(0.2mL)でクエンチし、水(5mL)で希釈した。次に、混合物をEtOAc(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、2-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジメチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン(29mg、収率28.9%)を無色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 8.42(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.32-7.39(m,2H),4.92-5.01(m,1H),3.14-3.20(m,3H),1.59(d,J=6.5Hz,3H).(ESI+)[(M+H)+]:383.5.
実施例25を、実施例24の調製について記載される手順と同様に、工程2においてメタンアミンの代わりに2-アミノエタノールを使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.75-7.78(m,1H),7.69-7.73(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.25-7.29(m,1H),4.90-4.95(m,1H),3.59-3.67(m,2H),3.50-3.59(m,2H),3.39-3.46(m,1H),1.46(d,J=6.5Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:413.2.
化合物26aを、実施例24の調製について記載される手順と同様に、工程1において1-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン及び3-ブロモベンゾイルクロリドの代わりに1-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)エタノン及び4-メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:301.2.
濃HBr酸(5mL)中、8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン(200mg、0.67mmol)の溶液を140℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノール(190mg、収率100%)を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:287.6.
DMF(5mL)中、4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノール(60mg、209μmol)及びメチル2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)アセテート(72.4mg、251μmol)の混合物に、K2CO3(57.8mg、418μmol)を添加し、混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で3回抽出した。次いで、合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸メチル(84.3mg、収率100%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:403.1.
THF(4mL)と水(1mL)の混合溶媒中、メチル2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]アセテート(50mg、124μmol)の溶液に、LiOH(14.9mg、621μmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応物をAcOH(60mg)の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸(15mg、収率31.1%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,MeOH-d4):δ ppm 11.76-12.00(m,1H),7.72-7.81(m,2H),7.51-7.60(m,1H),7.37(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.21-7.29(m,2H),6.46-6.66(m,1H),5.03-5.22(m,1H),4.23-4.32(m,2H),3.69-3.92(m,2H),3.31-3.34(s,3H),1.53-1.60(m,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:389.2.
NMP(5mL)中、2-アミノ-3-クロロベンズアルデヒド(467mg、3mmol)及び4-ヒドロキシベンズイミドアミドハイドロクロリド(518mg、3mmol)の混合物を190℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(30mL)に注ぎ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させると、4-(8-クロロキナゾリン-2-イル)フェノール(770mg、収率100%)が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:257.1.
ACN(10mL)中、4-(8-クロロキナゾリン-2-イル)フェノール(770mg、3mmol)及びK2CO3(622mg、4.5mmol)の混合物に、メチル2-ブロモアセテート(459mg、3mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=100:10~100:50での溶出)によって精製すると、メチル2-[4-(8-クロロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]アセテート(220mg、収率22.3%)が淡黄色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:329.1.
THF(5mL)中、メチル2-[4-(8-クロロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]アセテート(200mg、608μmol)の溶液に、LiAlH4(34.6mg、913μmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、15% NaOH溶液0.5mLを添加することによって反応をクエンチした。次いで、得られた混合物をフィルタにかけ、固体をEtOAc(10mL)で2回洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:10での溶出)によって精製すると、2-[4-(8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール(80mg、収率42.6%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.95-8.01(m,2H),7.85-7.91(m,1H),7.23(dd,J=7.3,2.1Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),6.86-6.97(m,2H),4.88-4.94(m,1H),4.55-4.64(m,2H),4.02-4.10(m,2H),3.70-3.77(m,2H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:303.1.
1-(2-アミノ-3-クロロフェニル)エタノン(5.5g、32.4mmol)及びDMAP(0.7g、5.73mmol)を含むDCM(50mL)の溶液に、2,2,2-トリクロロアセチルクロリド(7.08g、38.9mmol)を0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、得られた溶液を水(30mL)及び0.5N HCl(30mL)、ブライン(30mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、残渣をシリカルのクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~2:1での溶出)によって精製すると、N-(2-アセチル-6-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリクロロアセトアミド(9.8g、収率98.2%)が淡黄色固体として得られた。
THF(20mL)中、N-(2-アセチル-6-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリクロロアセトアミド(9.8g、31.2mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(13.5g、385mmol)を添加した。反応混合物を40oCで一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、8-クロロ-4-メチル-1H-キナゾリン-2-オンの粗生成物(6.1g、収率100%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:195.4.
POCl3(19.7g、12mL、129mmol)中、8-クロロ-4-メチル-1H-キナゾリン-2-オン(3.5g、18mmol)の懸濁液に、N,N-ジエチルアニリン(2.68g、18mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水で慎重にクエンチした。次いで、得られた混合物をDCM(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~2:1での溶出)によって精製すると、2,8-ジクロロ-4-メチル-キナゾリン(2.4g、収率62.6%)が淡黄色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:211.1.
トルエン(7mL)、MeOH(1mL)及び水(1mL)の混合溶媒中、2,8-ジクロロ-4-メチル-キナゾリン(800mg、3.75mmol)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エタノール(992mg、3.75mmol)、Pd(Ph3P)4(130mg、113μmol)及びCs2CO3(1.84g、5.63mmol)の混合物に、N2を投入し、マイクロ波条件下で100℃で3時間撹拌した。次に、反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~2:1での溶出)によって精製すると、2-[4-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール(500mg、収率46.5%)が淡黄色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:315.1.
THF(5mL)中、2-[4-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール(200mg、636μmol)の溶液に、LiAlH4(34.6mg、913μmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、15% NaOH溶液0.5mLを添加することによって反応をクエンチした。次いで、得られた混合物をフィルタにかけ、固体をEtOAc(10mL)で2回洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:10での溶出)によって精製すると、2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール(105mg、収率52.2%)が白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 7.96-8.08(m,3H),7.18-7.30(m,1H),6.98-7.09(m,3H),6.90-6.97(m,1H),4.89-4.93(m,1H),4.70-4.81(m,1H),4.04-4.12(m,2H),3.65-3.80(m,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:317.1.
ジオキサン(3mL)中、2,8-ジクロロ-4-メチルキナゾリン(100mg、469μmol)、6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(83.2mg、469μmol)、Cs2CO3(459mg、1.41mmol)、Pd2(dba)3(86mg、93.9μmol)、S-Phos(57.7mg、141μmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて85℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:10での溶出)により精製して、2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(70mg、収率42.6%)を黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:354.7.
2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(50mg、141μmol)のMeOH溶液に、NaBH4(5.35mg、141μmol)を添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を分取HPLCによって精製して、2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(5.8mg、収率11.3%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 9.49-9.74(m,1H),7.95-8.21(m,1H),6.85-7.06(m,4H),6.55-6.83(m,2H),4.83-4.98(m,1H),4.17-4.72(s,3H),3.75-4.02(m,4H),2.74-3.12(m,3H),1.59-1.83(m,2H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:355.4.
化合物30aを、工程1において1-(2-アミノ-3-クロロフェニル)エタノンの代わりに1-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンを使用することによって、化合物28cの調製について記載される手順と同様に調製した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:246.1.
DMF(4mL)中、2-クロロ-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン(200mg、811μmol)の溶液に、4-ブロモ-1H-イミダゾール(179mg、1.22mmol)及びK2CO3(112mg、811μmol)を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、有機層を分離し、水相をEtOAc(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:10での溶出)によって精製して、2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン(160mg、収率54.7%)を黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:356.7.
MeOH(2mL)中、2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン(50mg、140μmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10.6mg、280μmol)を室温で添加し、混合物を室温で40分間撹拌した。反応の完了後、AcOHを添加することで、混合物を約pH6に調節した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン(22mg、収率39.4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.33(d,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=1.4Hz,1H),7.34-7.52(m,2H),7.19-7.29(m,1H),5.01(q,J=6.4Hz,1H),1.43(d,J=6.5Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:359.0.
DCM(20mL)中、4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(1g、4.81mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.22g、842μl、9.61mmol)及びDMF(2滴)を室温で添加した。次いで、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗4-ブロモチアゾール-2-カルボニルクロリドを得、次いで、これを1,4-ジオキサン(30mL)に再溶解し、溶液に1-(2-アミノ-3-クロロフェニル)エタノン(815mg、4.81mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)と飽和NaHCO3溶液(20mL)に分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、粗N-(2-アセチル-6-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-チアゾール-2-カルボキサミド(1.5g、収率86.8%)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:357.9.
EtOH(20mL)中、N-(2-アセチル-6-クロロ-フェニル)-4-ブロモ-チアゾール-2-カルボキサミド(1.5g、4.17mmol)及び酢酸アンモニウム(3.22g、41.7mmol)の混合物を80℃で7時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を水(10mL)に懸濁し、次いで、懸濁液をフィルタにかけ、4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)チアゾール(1.3g、収率91.5%)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:343.9.
THF(5mL)及びMeOH(2mL)の混合溶媒中、4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)チアゾール(100mg、294μmol)の溶液に、NaBH4(55.5mg、1.47mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をNH4Cl溶液(0.3mL)の添加によってクエンチし、次いで、混合物を真空中で濃縮した。次に残渣をEtOH(5mL)で粉砕し、次いで懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール(48mg、収率46.8%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.55-8.68(m,1H),8.02-8.11(m,1H),7.25-7.38(m,1H),6.93-7.11(m,2H),4.70-4.89(m,1H),1.35(d,J=6.4Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:341.9.
THF(15mL)及びK2CO3溶液(水中2mol/L、2.5mL)の混合溶媒中の4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチルキナゾリン-2-イル)チアゾール(160mg、467μmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(84mg、467μmol)及びPd(Ph3P)4(27mg、23.4μmol)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、THFを真空中で濃縮することによって除去し、残渣をEtOAc(8mL)に懸濁した。次いで、懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収して、メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート(100mg、収率53.8%)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:400.1.
THF(10mL)及びMeOH(2mL)の混合溶媒中、メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-キナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート(200mg、505μmol)の溶液に、NaBH4(153mg、4.04mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をNH4Cl溶液(1mL)の添加によってクエンチし、次いで、混合物を真空中で濃縮した。次に残渣をEtOH(15mL)で粉砕し、次いで懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート(80mg、収率36.2%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.53-8.59(m,2H),8.24-8.31(m,2H),8.02-8.10(m,2H),7.27-7.34(m,1H),7.00-7.12(m,2H),4.91(dd,J=6.2,2.1Hz,1H),3.80-3.93(m,3H),1.41ppm(d,J=6.4Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:398.1.
実施例33を、実施例31の調製について記載される手順と同様に、工程1において1-(2-アミノ-3-クロロフェニル)エタノン及び4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸の代わりに1-(2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン及び3-ブロモ安息香酸を使用することによって調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ ppm 8.17(t,J=1.8Hz,1H),7.95-8.01(m,1H),7.71-7.78(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.17-7.39(m,3H),4.85-4.96(m,1H),1.39(d,J=6.5Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:368.9.
THF(10mL)中、メチル2-アミノ-3-クロロベンゾエート(500mg、2.69mmol)の溶液に、メチルマグネシウムクロリド(THF中3M、3.59mL、10.8mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、2-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)プロパン-2-オール(500mg、収率100%)の粗生成物を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:186.7.
BF3.Et2O(0.5mL)中の2-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)プロパン-2-オール(100mg、539μmol)及び4-ブロモベンゾニトリル(98mg、539μmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOH(5mL)で研和した。次いで、懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4,4-ジメチル-3H-キナゾリン;フッ化水素(65mg、収率31.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.88-7.95(m,2H),7.78-7.88(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.25-7.43(m,1H),1.84ppm(s,6H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:349.0.
THF(10mL)中の2-アミノ-3-クロロベンズアルデヒド(500mg、3.21mmol)の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.7mol/L、18.4mL、12.9mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)-シクロプロピルメタノール(450mg、収率85%)の粗生成物を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:197.8.
BF3.Et2O(0.5mL)中、(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)-シクロプロピル-メタノール(100mg、506μmol)及び4-ブロモベンゾニトリル(92.1mg、506μmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製すると、2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン(65mg、収率35.5%)が灰白色固体として得られた。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.91(br d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.88(m,2H),7.50-7.60(m,1H),7.31-7.41(m,2H),4.37(br d,J=8.9Hz,1H),1.30-1.42(m,1H),0.49-0.78(m,4H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:361.1.
実施例36を、工程1においてシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロミドを使用することによって、実施例35の調製について記載される手順と同様に調製した。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.89-8.07(m,2H),7.68-7.86(m,2H),7.24-7.47(m,1H),6.92-7.17(m,2H),4.18-4.71(m,1H),1.68-2.02(m,1H),0.85-0.99(m,3H),0.66-0.84(m,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:363.1.
化合物37aを、工程1においてシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを使用することによって、化合物35aの調製について記載される手順と同様に調製した。
DMF(15mL)中、4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(1100mg、5.56mmol)、K2CO3(1.54g、11.1mmol)の混合物に、メチル3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)シクロブタンカルボキシレート(1.82g、5.56mmol)を添加し、次いで、混合物を60℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ(PE:EtOAc=10:1~1:10での溶出)によって精製して、メチル3-[2-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(1.4g、収率71.2%)を無色油状物として得た。
(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(323mg、2.27mmol)中の1-(2-アミノ-3-クロロ-フェニル)エタノール(130mg、757μmol)及びメチル3-[2-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(268mg、757μmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物をメタノール(5mL)でクエンチし、真空中で濃縮して、メチル3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボキシレートの粗生成物(385mg、収率100%)を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:507.6.
メチル3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボキシレート(100mg、197μmol)を含むMeOH(3mL)の溶液に、LiOH(18.9mg、788μmol)を添加し、次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、AcOHを添加して混合物を約pH6に調節し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸(85mg、収率83%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.59-7.69(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.16-7.25(m,2H),5.00-5.09(m,1H),4.25-4.35(m,2H),4.15-4.24(m,0.6H),3.88-3.96(m,0.4H),3.67-3.81(m,2H),2.77-2.94(m,0.6H),2.49-2.59(m,0.4H),2.37-2.47(m,2H),1.96-2.21(m,2H),1.61(d,J=6.6Hz,3H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:493.2.
エタノール(20mL)中、化合物1-(4-ブロモベンゾイル)-7-クロロインドリン-2,3-ジオン(1g、2.74mmol)及び酢酸アンモニウム(2.11g、27.4mmol)の混合物を、マイクロ波条件下にて90℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を、1N HCl溶液の添加によって約pH7に調整した。得られた混合物をEtOAc(60mL)で3回、2度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH 10:1~2:1での溶出)によって精製して、エチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボキシレート(0.4g、収率37.2%)を黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:391.0.
MeOH(10mL)中、エチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-キナゾリン-4-カルボキシレート(50mg、128μmol)の溶液に、室温でNaBH4(48.3mg、1.28mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、AcOHの添加によって混合物を約pH7に調整した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCによって精製して、[2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]メタノール(40mg、収率89.1%)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ ppm 7.75-8.01(m,4H),7.47-7.66(m,1H),7.29-7.45(m,2H),5.10(t,J=3.4Hz,1H),3.81-4.07(m,2H).MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:351.2.
生物学的実施例
生物学的実施例1:操作されたHepDES19一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なcccDNA阻害剤をスクリーニングした。HepDES19は、cccDNA産生細胞株である。この細胞株では、HBeAgの産生がcccDNAのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のHBeAgが代理マーカーとなる。HepDES19は、1.1ユニット長のHBVゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのpgRNA転写はテトラサイクリン(Tet)によって制御される。Tetの非存在下では、pgRNA転写は誘導されるであろうが、HBV e抗原(HBeAg)開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このpgRNAからHBeAgを産生できなかった。cccDNAが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がpgRNAの3’末端の冗長性から復元され、それからHBeAgを合成することができた。したがって、HBeAgをcccDNAの代理マーカーとして使用することができた(Zhou,T.ら、Antiviral Res.(2006)、72(2)、116~124;Guo,H.ら、J.Virol.(2007)、81(22)、12472~12484)。
生物学的実施例1:操作されたHepDES19一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なcccDNA阻害剤をスクリーニングした。HepDES19は、cccDNA産生細胞株である。この細胞株では、HBeAgの産生がcccDNAのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のHBeAgが代理マーカーとなる。HepDES19は、1.1ユニット長のHBVゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのpgRNA転写はテトラサイクリン(Tet)によって制御される。Tetの非存在下では、pgRNA転写は誘導されるであろうが、HBV e抗原(HBeAg)開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このpgRNAからHBeAgを産生できなかった。cccDNAが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がpgRNAの3’末端の冗長性から復元され、それからHBeAgを合成することができた。したがって、HBeAgをcccDNAの代理マーカーとして使用することができた(Zhou,T.ら、Antiviral Res.(2006)、72(2)、116~124;Guo,H.ら、J.Virol.(2007)、81(22)、12472~12484)。
HepDES19細胞をT150フラスコあたり2×106細胞で播種し、3μg/mLのTet(Sigma、カタログ番号87128)を含む培地(ダルベッコ改変イーグル培地:栄養素混合物F-12[DMEM-F12、Gibcoカタログ11320-82]、10%ウシ胎仔血清[FBS、Clontechカタログ631101]、0.1mM非必須アミノ酸溶液[NEAA、Gibcoカタログ11140-050]、50μg/mLペニシリン-ストレプトマイシン[PS、Invitrogenカタログ15140-163]、500μg/mL Geneticin[G418、Invitrogenカタログ10131-027])で5日間培養した。次いで、細胞を、Tetの非存在下で8日間、上記と同じ培養培地にT150 1本当たり4×106 細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、1mL当たり2×106個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、96ウェルプレートに1ウェル当たり6×104 細胞の密度で播種した。播種後24時間で、ジメチルスルホキシド(DMSO、SigmaカタログD2650)で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び1%DMSO濃度に到達させた。次いで、プレートを37℃でさらに5日間インキュベートした後、HBeAgレベル及び細胞生存率を測定した。細胞内HBeAgレベルを、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)キット(Shanghai Kehua Diagnostic Medical Products Co.,Ltd)を使用して測定した。Cell Counting Kit-8(DonJindo、カタログCK04-20)を使用して、細胞生存率を評価した。IC50値を、4パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外HBeAgレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、50 μM未満のIC50を有することが分かった。式(I)の特定の化合物は、5.0μM未満のIC50を有することが分かった。HepDES19一次スクリーニングアッセイの結果を表1に示す。
生物学的実施例2:凍結保存された初代ヒト肝細胞(PHH)アッセイ
このアッセイを使用して、HBV PHH感染アッセイにおける化合物の抗HBV効果を確認する。凍結保存されたPHH(BioreclamationIVT、ロットYJM)を37℃で解凍し、予熱したInVitroGRO HT培地(BioreclamationIVT、カタログS03317)に穏やかに移した。混合物をRTで3分間、70相対遠心力(RCF)で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したInVitroGRO CP培地(BioreclamationIVT、カタログ番号S03316)を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、InVitroGRO CP培地を含むI型コラーゲンでコーティングされた96ウェルプレート(Gibco、カタログA1142803)に1ウェル当たり5.8×104個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを37℃、5%CO2及び85%湿度でインキュベートした。
このアッセイを使用して、HBV PHH感染アッセイにおける化合物の抗HBV効果を確認する。凍結保存されたPHH(BioreclamationIVT、ロットYJM)を37℃で解凍し、予熱したInVitroGRO HT培地(BioreclamationIVT、カタログS03317)に穏やかに移した。混合物をRTで3分間、70相対遠心力(RCF)で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したInVitroGRO CP培地(BioreclamationIVT、カタログ番号S03316)を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、InVitroGRO CP培地を含むI型コラーゲンでコーティングされた96ウェルプレート(Gibco、カタログA1142803)に1ウェル当たり5.8×104個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを37℃、5%CO2及び85%湿度でインキュベートした。
プレーティングの20時間後、培地をPHH培地(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F12(1:1)(Gibco、カタログ11320-033)、10%ウシ胎仔血清(Gibcoカタログ10099141)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(Gibco、カタログ151401-122)、5ng/mLヒト上皮成長因子(InvitrogenカタログPHG0311L)、20ng/mLデキサメタゾン(Sigma、カタログD4902)及び250ng/mLヒト組換えインスリン(Gibco、カタログ12585-014))に交換した。そして、細胞を37℃、5%CO2、85%湿度で4時間インキュベートした。次いで、培地を、4%ポリエチレングリコール(PEG)MW8000(Sigma、カタログP1458-50ML)及び1%DMSO(Sigma、カタログD2650)を含有する予熱したPHH培養培地に交換した。5.8×106ゲノム相当のHBVを、培地に添加した。
感染後24時間で、細胞をPBSで穏やかに洗浄し、1ウェル当たり200μLの1%DMSO及び0.25mg/mLマトリックスゲル(Corning、カタログ356237)を補足したPHH培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに37℃のCO2インキュベーターに入れた。
24時間後、DMSOで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地(上記の1%DMSO及び0.25mg/mLマトリックスゲルを補足したPHH培養培地)でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び1%DMSO濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、3日毎にリフレッシュした。
化合物処理9日後に、細胞外HBsAgレベルを化学発光免疫測定(CLIA)キット(Autobio、HBsAg Quantitative CLIA)で測定した。
Claims (25)
- 式(I)
R1が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R2が、H、ハロゲン、C1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない)
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、H又はハロゲンであり;
R2が、H又はハロC1-6アルキルであり;
R3が、H、カルボキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、C3-7シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、ハロC1-6アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はC1-6アルキルであり;
R5が、H、C1-6アルキル又はヒドロキシC1-6アルキルであり;
R6がフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、H又はClであり;
R2が、H又はCF3であり;
R3が、H、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり;
R4が、H又はメチルであり;
R5が、H、メチル又はヒドロキシエチルであり;
R6がフェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はCl、Br、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個若しくは3個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - R3がカルボキシ、C1-6アルキル又はアミノカルボニルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R3がカルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R6がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシC3-7シクロアルキルC1-6アルコキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている、請求項1、2及び4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R6がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はBr、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されている、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R4がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R5がHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、H又はClであり;
R2が、H又はCF3であり;
R3が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり;
R6がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はBr、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される1個若しくは2個の置換基で置換されており;
ただし、R1及びR2は同時にHではない、
請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-エトキシ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-メチル-3H-キナゾリン-4-カルボン酸;
メチル2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキシレート;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
2-(3-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
[2-(4-ブロモフェニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]-モルホリノ-メタノン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-N-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-[4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]フェノキシ]エトキシ]酢酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-(3-ブロモフェニル)-3,4-ジメチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン;
2-[2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]エタノール;
2-[2-[4-(8-クロロ-3,4-ジメチル-4H-キナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]酢酸;
2-[4-(8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エタノール;
2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
4-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;
2-(3-ブロモフェニル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4,4-ジメチル-3H-キナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-シクロプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン;
3-[2-[5-ブロモ-2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;及び
[2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル]メタノール
から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 8-クロロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
8-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボン酸;
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-カルボキサミド;
3-[2-[4-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-3-メチル-フェノキシ]エトキシ]シクロブタンカルボン酸;
2-(4-ブロモイミダゾール-1-イル)-4-メチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン;
メチル4-[2-(8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)チアゾール-4-イル]ベンゾエート;及び
2-(4-ブロモフェニル)-8-クロロ-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロキナゾリン
から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程:
(a)還元剤を用いる、式(VI)
(b)塩基の存在下でMeIを用いる、式(I-1)
(c)還元剤を用いる、式(VII)
(d)還元剤を用いる、式(VIII)
(e)還元剤を用いる、式(X)
(f)酸を用いる、式(XX)
(g)還元剤の存在下で式(A-2)
(h)還元剤を用いる、式(XXIX)
(i)ルイス酸の存在下式(XXXII)
(式中、R7は、ヒドロキシC1-6アルキル又はハロC1-6アルキルであり;R8は、水素又はC1-6アルキルであり;R9はC1-6アルキルであり;G1はC1-6アルキルであり;G2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり;R1~R6は、請求項1から9のいずれか一項に定義されるとおりである)
のうちの少なくとも1つを含む、プロセス。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- HBV感染症を処置又は予防するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症を処置又は予防するための医薬品を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- cccDNAを阻害するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBeAgを阻害するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBsAgを阻害するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV DNAを阻害するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症の処置又は予防において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項14に記載のプロセスに従って製造されたときの、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- HBV感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項1から13のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。
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