JP5749168B2 - Sglt2阻害剤の製造方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年8月22日に出願された米国出願第61/091,248号の利益を主張するものであり、該出願の開示は参照することにより本明細書に援用される。
世界保健機関によると、世界で約1億5千万のヒトが糖尿病を患っている。糖尿病の2つの原理型は、膵臓がインスリンを産生できない1型糖尿病、および体が産生されたインスリンに適切に応答できない(インスリン抵抗性)2型糖尿病である。2型糖尿病が圧倒的に一般的であり、すべての糖尿病の約90%である。両方のタイプの糖尿病において、インスリン作用またはインスリンへの適切な応答の欠如は、高レベルの血清グルコース(高血糖症)を引き起こす。糖尿病に付随する重大な合併症は、網膜症(視力障害または失明を誘発する)、心血管疾患、腎症、ニューロパシー、潰瘍および糖尿病性足疾患を含む。
定義
本明細書で用いられている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲンラジカルまたは原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2に対する阻害効果を有する化合物に容易に変換することができる中間体複合体の調製方法を提供する。ある具体例において、該複合体それ自体がSGLT2の阻害剤としての活性を有する。本発明の化合物のいくつかは、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対しても阻害効果を示す。SGLTを阻害する能力により、本発明の化合物は、SGLT活性、特にSGLT2活性の阻害により影響を受けるありとあらゆる症状および疾患の治療および/または予防に適している。それゆえ、本発明の方法により調製された中間体複合体および化合物は、限定するものではないが、1型および2型糖尿病、高血糖症、糖尿性合併症(例えば、網膜症、腎疾患[進行性の腎疾患]、ニューロパシー、潰瘍、ミクロ−、マクロ−血管障害および糖尿性足部疾患)、インスリン抵抗性、メタボリック症候群(シンドロームX)、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症および関連疾患を含む代謝障害の予防および治療に適している。
化合物および調製方法
一の態様において、本発明は、式I:
下付きのnは1または2であり;
AおよびBで示される環は、各々独立して、ベンゼン、ナフタレン、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、プリン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,5−ナフチリジン、1,6−ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される、芳香環またはヘテロ芳香環または縮合環系であり;
R1、R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキルオキシ、C3−C10シクロアルキルオキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく;
R1およびR2が、2つの隣接するC原子に結合している場合、R1およびR2は、一緒に結合して、C3−C5アルキレン、C3−C5アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよびC1−C3アルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、1個または2個のメチレン基は、O、S、CO、SO、SO2またはNRbにより独立して置換されていてもよく、1個または2個のメチン基はNにより置換されていてもよく;あるいは1つまたはそれ以上のR1、R2およびR3は存在しなくてもよく;
R4、R5およびR6は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C1−C3アルキルオキシおよびC3−C10シクロアルキルオキシからなる群から選択される基であり、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、フッ素によりモノ−またはポリ置換されていてもよく、
R4およびR5が、2つの隣接するC原子に結合している場合、R4およびR5は、一緒に結合して、C3−C5アルキレン、C3−C5アルケニレンまたはブタジエニレンブリッジを形成してもよく、これらは、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1−C3アルコキシおよびC1−C3アルキルからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、ここに、1個または2個のメチレン基は、O、S、CO、SO、SO2またはNRbにより独立して置換されていてもよく、1個または2個のメチン基はNにより置換されていてもよく;あるいは、1個またはそれ以上のR4、R5およびR6は存在しなくてもよく;
R3およびR6の1つは−V−W−X−Yであってもよく、ここに
Vは、酸素;硫黄;SO;SO2;および単結合からなる群から選択される基であり;
Wは、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C3−C10シクロアルキレン、C5−C10シクロアルケニレンおよび(C3−C10シクロアルキレン)(C1−C6アルキレン)からなる群から選択される基であり、ここに、C3−C10シクロアルキレン部分はVに結合し、C1−C6アルキレン部分はXに結合し、
ここに、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C5−C10シクロアルケニルおよびC5−C10シクロアルケニルオキシからなる群から独立して選択される基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分においては、1個または2個のメチレン基は、O、S、CO、SO、SO2またはNRbにより独立して置換されていてもよく、1個または2個のメチン基はNにより置換されていてもよく;
Xは、単結合;酸素;硫黄;NRa、SO;およびSO2からなる群から選択される基であり;
Yは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C5−C10シクロアルケニル、(C3−C10シクロアルキル)C1−C4アルキル、(C5−C10シクロアルケニル)C1−C3アルキル、(C3−C10シクロアルキル)C2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキリデンメチル、(C5−C10シクロアルケニル)C2−C4アルケニル、(C1−C4アルキルオキシ)C1−C3アルキル、(C2−C4アルケニルオキシ)C1−C3アルキル、(C3−C10シクロアルキルオキシ)C1−C3アルキル、(C5−C10シクロアルケニルオキシ)C1−C3アルキル、(アミノ)C1−C3アルキル、(C1−C4アルキルアミノ)C1−C3アルキル、ジ−(C1−C3アルキルアミノ)C1−C3アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニル(C1−C3)アルキル、(C2−C6アルケニル)カルボニル(C1−C3)アルキル、(C2−C6アルキニル)カルボニル(C1−C3)アルキル、(アリールカルボニル)C1−C3アルキル、(ヘテロアリールカルボニル)C1−C3アルキル、(C1−C6アルキルスルホニル)C1−C3アルキル、(C2−C6アルケニルスルホニル)C1−C3アルキル、(C2−C6アルキニルスルホニル)C1−C3アルキル、(アリールスルホニル)C1−C3アルキル、(ヘテロアリールスルホニル)C1−C3アルキル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル(C1−C3)アルキル、(C2−C6アルケニル)アミノカルボニル(C1−C3)アルキル、(C2−C6アルキニル)アミノカルボニル(C1−C3)アルキル、(アリールアミノカルボニル)C1−C3アルキル、(ヘテロアリールアミノカルボニル)C1−C3アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C2−C6アルケニル)カルボニル、(C2−C6アルキニル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(C1−C6アルキル)スルホニル、(C2−C6アルケニル)スルホニル、(C2−C6アルキニル)スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、(C2−C6アルケニル)アミノカルボニル、(C2−C6アルキニル)アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、(C1−C6アルキルスルフィニル)C1−C3アルキル、(アリールスルフィニル)C1−C3アルキル、(ヘテロアリールスルフィニル)C1−C3アルキルからなる群から選択される基であり;
ここに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルオキシ、C5−C10シクロアルケニル、C5−C10シクロアルケニルオキシ、およびNRbRcからなる群から選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分においては、1個または2個のメチレン基は、O、S、CO、SO、SO2またはNRbにより独立して置換されていてもよく、1個または2個のメチン基はNにより置換されていてもよく、ここに、該置換により形成されるヘテロサイクルは、ヘテロアリール以外であり;
Zは、酸素;硫黄;SO;SO2;1,1−シクロプロピレン;カルボニル;およびメチレンからなる群から選択される基であり、これらはハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6シクロアルキルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基により置換されていてもよく;
Raは、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルおよび(C1−C4アルキル)カルボニルからなる群から独立して選択される基であり、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく;
Rbは、各々独立して、H、C1−C4アルキルおよび(C1−C4アルキル)カルボニルからなる群から選択される基であり、ここに、アルキル基または部分は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく;
Rcは、各々独立して、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORdおよびC(O)NRdReからなる群から選択され、ここに、アルキルおよびシクロアルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよく;
RdおよびReは、各々独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、ここに、アルキル基は、部分的または完全にフッ素化されていてもよい]
で示される複合体またはその医薬上許容される塩の製造方法であって:
(a) 活性化基の存在下で式II:
(b)式IIIで示される化合物をアミノ酸と接触させて、式Iで示される複合体を形成すること
を含み、ここに、工程(a)および(b)は、式IIIで示される化合物を精製することなく行われ、工程(a)および(b)は、途中で保護または脱保護工程を行うことなく連続して行われる、方法を提供する。
R1は、水素、ハロまたはC1−C6アルキルを意味し;Vは、酸素または単結合を意味し;Wは、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C3−C10シクロアルキレン、または(C3−C10シクロアルキレン)(C1−C6アルキレン)を意味し;Xは、酸素、単結合、またはNRaを意味し;Yは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、(C3−C10シクロアルキル)C1−C4アルキル、(C1−C4アルキルオキシ)C1−C3アルキル、(C3−C10シクロアルキルオキシ)C1−C3アルキル、(アミノ)C1−C3アルキル、(C1−C4アルキルアミノ)C1−C3アルキル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C2−C6アルケニル)カルボニル、(C2−C6アルキニル)カルボニル、(C1−C6アルキル)スルホニル、(C2−C6アルケニル)スルホニル、または(C2−C6アルキニル)スルホニルを意味し、ここに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基またはその部分は、部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよく、塩素、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびC3−C6シクロアルキルから選択される同じまたは別個の置換基により一または二置換されていてもよく、シクロアルキル基またはその部分において、1個または2個のメチレン基は、O、S、CO、SO、SO2またはNRbにより独立して置換されていてもよく、1個または2個のメチン基はNにより置換されていてもよい]。
式12で示される本発明の化合物は、有利には、スキームI(図1)に示されるように反応式に従って調製することができる。市販されているか、当業者に公知の慣用的な方法により調製することができる酸1は、塩化オキサリル、SOCl2、POCl3等の試薬により酸クロライド2に変換される。AlCl3またはAlBr3のようなルイス酸の補助条件下で中間体2をアルコキシベンゼン3と反応させて、ケトン4を得る。BF3・Et2OまたはTFAのようなルイス酸の存在下にてEt 3 SiHのような還元剤で中間体4のケトン基をメチレンに還元し、BBr3のようなルイス酸で処理して、フェノール5を得る。K 2CO3、Cs2CO3、NaOH等の塩基の存在下で、求電子試薬Lg−W−X−Y(式中、Lgは、適当な脱離基を示す)とカップリングさせることにより、中間体6を得る。
本発明は、式Iの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
下記の実施例は、説明の目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定する意図はない。当業者であれば、さまざまな重要ではないパラメータに変化または修飾がなされ得、本質的に同一の結果を生じることを容易に認識するであろう。
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体(1D)の調製
(5−ブロモ−2−クロロフェニル)(4−エトキシフェニル)メタノンの調製
4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−エトキシベンジル)ベンゼンの調製
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体(3B)の調製
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−シクロプロピルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の調製
(2,2−ジブロモシクロプロピル)ベンゼンの調製
(5−ブロモ−2−クロロフェニル)(4−(2,2−ジブロモシクロプロピル)フェニル)メタノンの調製
4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−(2,2−ジブロモシクロプロピル)ベンジル)ベンゼンの調製
4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−シクロプロピルベンジル)ベンゼンの調製
(3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−シクロプロピルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−シクロプロピルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体(5F)の調製
2−シクロプロポキシエタノールの調製
2−シクロプロポキシエチル4−メチルベンゼンスルホネートの調製
4−(5−ブロモ−2−クロロベンジル)フェノールの調製
4−ブロモ−1−クロロ−2−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)ベンゼンの調製
(2S,3R,4S,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールの調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の調製
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール
(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体(実施例5F)の結晶性複合体を、CuKα1放射線を用いる粉末X線回折により解析した。回折パターンを図2に示し、表1に要約する(2θで30°までのピークのみ記載した)。複合体の融点を、示唆走査熱量測定(DSC)により、151±1℃と測定した(開始温度として評価した;50℃から200℃まで10℃/分で加熱した)。DSCスペクトルを図3に示す。
Claims (5)
- CuKα1放射線を用いて得られた、4.08、17.19および21.12°2θ(±0.05°2θ)でのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−(2−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール,ビス(L−プロリン)複合体の結晶形態。
- 4.08、6.04、17.19、19.86および21.12°2θ(±0.05°2θ)でのピークを含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形態。
- 4.08、6.04、14.23、16.45、17.19、17.89、19.86、20.61および21.12°2θ(±0.05°2θ)を含む粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1または2記載の結晶形態。
- 4.08、6.04、7.50、9.88、12.31、14.23、16.45、17.19、17.89、18.47、18.97、19.86、20.61および21.12°2θ(±0.05°2θ)を含む、粉末X線回折パターンにより特徴付けられる、請求項1〜3いずれか1項記載の結晶形態。
- 10℃/分の割合で50℃から200℃に加熱しながら示差走査熱量測定により測定した、151℃±1℃の融点により特徴付けられる、請求項1〜4いずれか1項記載の結晶形態。
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JP2014133761A (ja) * | 2008-08-22 | 2014-07-24 | Therakos Inc | Sglt2阻害剤の製造方法 |
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