CN111662166A - 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法 - Google Patents
一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1、5‑溴‑2‑氯苯甲酰氯的制备，步骤S2、5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲酮的制备，步骤S3、5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备。本发明还公开了根据所述一种5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷。本发明公开的5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷的制备方法通过对传统制备工艺条件进行优化创新，有效提高了产物纯度、反应转换率和生产效率，对反应条件和设备没有特殊要求，适合工业化生产，对环境污染较小，有效实现了经济效益、社会效益和生态效益的良好结合。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法。
背景技术
随着经济的发展及社会的进步，人们生活水平逐年提高，生活方式和生活节奏也发生了巨大的变化，来自生活和工作的压力越来越大，正是在这些因素的影响下，越来越多的人患上了糖尿病，而且患者呈年轻化趋势。糖尿病是继癌症后的又一大致命性疾病，属于心血管疾病的一种，这种慢性病给患者带来了较大的痛苦和经济负担，需求合适的药物治疗是减轻患者痛苦，提高患者生活质量的有效措施。
达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，C-芳基葡萄糖苷类化合物，化学名为：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重，是2型糖尿病药物治疗的重要选择。现有的达格列净合成方法相对集中，均以5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷作为其关键中间体。因此，研究5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成方法具有重要意义。
专利WO2010022313中报道的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的合成路线为，从2-氯-5-溴苯甲酸出发，与苯***先进行傅克酰化得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮，再硼氢化还原得到产物，或采用Et3SiH和三氟乙酸体系还原羰基得到产物。该路线的两步反应同时用到了Lewis酸AlCl3催化，两步反应的AlCl3均需分离除去，不能回收，加大了生产废水的排放和成本的消耗。而且两步反应分别采用二氯甲烷和THF作溶剂，使溶剂回收变得困难。另外，两次后处理显得十分繁琐，使生产周期拉长，增加了车间生产成本。该路线虽然适合工业化生产，但显然不是一条经济的合成路线，且制备效率和产物纯度均有一定的提升空间。
中国发明专利CN104478670A公开了一种以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应制得5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的方法。该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。
因此，开发一种经济效益更好，制备效率更好，产物纯度更大的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法符合市场需求，对促进达格列净在治疗糖尿病行业的发展具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足而提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该制备方法通过对传统制备工艺条件进行优化创新，有效提高了产物纯度、反应转换率和生产效率，对反应条件和设备没有特殊要求，适合工业化生产，对环境污染较小，有效实现了经济效益、社会效益和生态效益的良好结合。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、5-溴-2-氯苯甲酰氯的制备：将5-溴-2-氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌20-30分钟，然后逐滴加入草酰氯，1-2小时内滴加完，滴加完后在第一反应温度下搅拌反应8-10小时，后旋蒸除去溶剂和未反应的反应物，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；并将旋蒸除掉的物质经过冷凝回收，作为溶剂再次利用；
步骤S2、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的制备：将经过步骤S1制成的5-溴-2-氯苯甲酰氯、一半重量的傅克酰基化催化剂加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应1-2小时，后逐滴加入苯***，1小时内滴完，滴完后，添加另一半重量的傅克酰基化催化剂，继续搅拌反应反应3-5小时，后通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤S3、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备：将经过步骤S2制成的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应20-30分钟，然后在氮气或惰性气体氛围下，分3-5批次加入三氟化硼***的乙醇溶液，1-2小时加完，然后继续搅拌反应4-6小时，后依次经过淬灭、萃取、析晶、抽滤晾干，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
优选的，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:(6-10):(1.5-2.5)。
优选的，所述第一反应温度为15-25℃。
优选的，步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:(1-1.5):(4-7):1。
优选的，所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:(0.1-0.3)混合而成。
优选的，步骤S3中所述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷、二氯甲烷、三氟化硼***的乙醇溶液的质量比为1:(0.4-0.6):(5-10):(2-4)。
优选的，所述三氟化硼***的乙醇溶液的质量百分浓度为10-20％。
优选的，所述惰性气体为氦气、氖气、氩气中的任意一种。
本发明的另一个目的，在于提供一种根据所述一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
由于上述技术方案运用，本发明专利与现有技术相比具有下列优点：本发明提供的一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该制备方法通过对传统制备工艺条件进行优化创新，有效提高了产物纯度、反应转换率和生产效率，对反应条件和设备没有特殊要求，适合工业化生产，对环境污染较小，有效实现了经济效益、社会效益和生态效益的良好结合；通过傅克酰基化催化剂的复配，提高了反应效率，提升了反应温度，不需要经过冷冻得到负温条件，减少了公有工程开支；通过各步反应物的加料顺序和量比，提高了反应转化率，减小了物料的浪费，进而降低了生产成本，提高了产物纯度。
具体实施方式
一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、5-溴-2-氯苯甲酰氯的制备：将5-溴-2-氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌20-30分钟，然后逐滴加入草酰氯，1-2小时内滴加完，滴加完后在第一反应温度下搅拌反应8-10小时，后旋蒸除去溶剂和未反应的反应物，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；并将旋蒸除掉的物质经过冷凝回收，作为溶剂再次利用；
步骤S2、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的制备：将经过步骤S1制成的5-溴-2-氯苯甲酰氯、一半重量的傅克酰基化催化剂加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应1-2小时，后逐滴加入苯***，1小时内滴完，滴完后，添加另一半重量的傅克酰基化催化剂，继续搅拌反应反应3-5小时，后通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤S3、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备：将经过步骤S2制成的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应20-30分钟，然后在氮气或惰性气体氛围下，分3-5批次加入三氟化硼***的乙醇溶液，1-2小时加完，然后继续搅拌反应4-6小时，后依次经过淬灭、萃取、析晶、抽滤晾干，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
优选的，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:(6-10):(1.5-2.5)；所述第一反应温度为15-25℃。
优选的，步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:(1-1.5):(4-7):1；所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:(0.1-0.3)混合而成。
优选的，步骤S3中所述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷、二氯甲烷、三氟化硼***的乙醇溶液的质量比为1:(0.4-0.6):(5-10):(2-4)。
优选的，所述三氟化硼***的乙醇溶液的质量百分浓度为10-20％。
优选的，所述惰性气体为氦气、氖气、氩气中的任意一种。
本发明的另一个目的，在于提供一种根据所述一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
由于上述技术方案运用，本发明专利与现有技术相比具有下列优点：本发明提供的一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，该制备方法通过对传统制备工艺条件进行优化创新，有效提高了产物纯度、反应转换率和生产效率，对反应条件和设备没有特殊要求，适合工业化生产，对环境污染较小，有效实现了经济效益、社会效益和生态效益的良好结合；通过傅克酰基化催化剂的复配，提高了反应效率，提升了反应温度，不需要经过冷冻得到负温条件，减少了公有工程开支；通过各步反应物的加料顺序和量比，提高了反应转化率，减小了物料的浪费，进而降低了生产成本，提高了产物纯度。
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
实施例1提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、5-溴-2-氯苯甲酰氯的制备：将5-溴-2-氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌20分钟，然后逐滴加入草酰氯，1小时内滴加完，滴加完后在第一反应温度下搅拌反应8小时，后旋蒸除去溶剂和未反应的反应物，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；并将旋蒸除掉的物质经过冷凝回收，作为溶剂再次利用；
步骤S2、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮的制备：将经过步骤S1制成的5-溴-2-氯苯甲酰氯、一半重量的傅克酰基化催化剂加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应1小时，后逐滴加入苯***，1小时内滴完，滴完后，添加另一半重量的傅克酰基化催化剂，继续搅拌反应反应3小时，后通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮；
步骤S3、5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备：将经过步骤S2制成的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应20分钟，然后在氮气氛围下，分3批次加入三氟化硼***的乙醇溶液，1小时加完，然后继续搅拌反应4小时，后依次经过淬灭、萃取、析晶、抽滤晾干，得到5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:6:1.5；所述第一反应温度为15℃。
步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:1:4:1。
所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:0.1混合而成。
步骤S3中所述5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷、二氯甲烷、三氟化硼***的乙醇溶液的质量比为1:0.4:5:2；所述三氟化硼***的乙醇溶液的质量百分浓度为10％。
一种根据所述一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。
实施例2
实施例2提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:7:1.8；所述第一反应温度为17℃；步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:1.3:5:1；所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:0.15混合而成。
实施例3
实施例3提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:8:2；所述第一反应温度为20℃；步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:1.3:5.5:1；所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:0.2混合而成。
实施例4
实施例4提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:9:2.4；所述第一反应温度为23℃；步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:1.4:6.5:1；所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:0.25混合而成。
实施例5
实施例5提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:10:2.5；所述第一反应温度为25℃；步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:1.5:7:1；所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:0.3混合而成。
对比例1
对比例1提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，傅克酰基化催化剂为无水氯化铝。
对比例2
对比例2提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，傅克酰基化催化剂为是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌按质量比1:0.5:1混合而成。
对比例3
对比例3提供一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其与实施例1基本相同，不同的是，步骤S1中5-溴-2-氯苯甲酸、草酰氯同时加入到二氯甲烷中。
实施例1-5和对比例1-3所述一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷，产品纯度和收率见表1。
表1
| 项目 | 收率 | 产品纯度 |
| 单位 | ％ | ％ |
| 实施例1 | 59.7 | 98.6 |
| 实施例2 | 60.2 | 99.0 |
| 实施例3 | 60.5 | 99.4 |
| 实施例4 | 60.9 | 99.6 |
| 实施例5 | 61.2 | 99.9 |
| 对比例1 | 54.3 | 98.1 |
| 对比例2 | 54.0 | 97.4 |
| 对比例3 | 57.2 | 98.2 |
从表1可以看出，通过本发明实施例公开的一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法收率和产品纯度更高，这是各步骤协同作用的结果。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、5-溴-2-氯苯甲酰氯的制备：将5-溴-2-氯苯甲酸加入到二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌20-30分钟，然后逐滴加入草酰氯，1-2小时内滴加完，滴加完后在第一反应温度下搅拌反应8-10小时，后旋蒸除去溶剂和未反应的反应物，得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；并将旋蒸除掉的物质经过冷凝回收，作为溶剂再次利用；
步骤S2、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮的制备：将经过步骤S1制成的5-溴-2-氯苯甲酰氯、一半重量的傅克酰基化催化剂加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应1-2小时，后逐滴加入苯***，1小时内滴完，滴完后，添加另一半重量的傅克酰基化催化剂，继续搅拌反应反应3-5小时，后通过淬灭、分层、浓缩干燥处理后，得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮；
步骤S3、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备：将经过步骤S2制成的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷加入到二氯甲烷中，在冰水混合物中搅拌反应20-30分钟，然后在氮气或惰性气体氛围下，分3-5批次加入三氟化硼***的乙醇溶液，1-2小时加完，然后继续搅拌反应4-6小时，后依次经过淬灭、萃取、析晶、抽滤晾干，得到5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
2.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述5-溴-2-氯苯甲酸、二氯甲烷、草酰氯的摩尔比为1:(6-10):(1.5-2.5)。
3.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，所述第一反应温度为15-25℃。
4.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述5-溴-2-氯苯甲酰氯、傅克酰基化催化剂、二氯甲烷、苯***的摩尔比为1:(1-1.5):(4-7):1。
5.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，所述傅克酰基化催化剂是由无水氯化铝、无水氯化铜、无水氯化锌、氯化镧铈按质量比1:0.5:1:(0.1-0.3)混合而成。
6.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮、三乙基硅烷、二氯甲烷、三氟化硼***的乙醇溶液的质量比为1:(0.4-0.6):(5-10):(2-4)。
7.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，所述三氟化硼***的乙醇溶液的质量百分浓度为10-20％。
8.根据权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氦气、氖气、氩气中的任意一种。
9.一种根据权利要求1-8任一项所述的一种5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备方法制备得到的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111995507A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-11-27 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| CN112920030A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-06-08 | 安庆奇创药业有限公司 | 一锅法制备达格列净中间体的方法 |
| WO2022116507A1 (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | 江苏慧聚药业有限公司 | 4-溴-2-(4'-乙氧基-苄基)-1-氯苯的制备 |
| CN115073271A (zh) * | 2022-06-08 | 2022-09-20 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101790311A (zh) * | 2007-08-23 | 2010-07-28 | 泰拉科斯有限公司 | 苄基苯衍生物及使用方法 |
| CN102177147A (zh) * | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
| CN103570510A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法 |
| CN103896752A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN105061373A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-18 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种达格列净异构体杂质的合成方法 |
| CN107417515A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-12-01 | 上海常丰生物医药科技有限公司 | 一种合成达格列净中间体的新方法 |
| CN107694557A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-02-16 | 肇庆高新区国专科技有限公司 | 一种用于酰基化反应的大孔硅胶负载型催化剂 |
-
2020
- 2020-05-28 CN CN202010468774.2A patent/CN111662166A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101790311A (zh) * | 2007-08-23 | 2010-07-28 | 泰拉科斯有限公司 | 苄基苯衍生物及使用方法 |
| CN102177147A (zh) * | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
| CN103570510A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法 |
| CN103896752A (zh) * | 2012-12-26 | 2014-07-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN105061373A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-18 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种达格列净异构体杂质的合成方法 |
| CN107417515A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-12-01 | 上海常丰生物医药科技有限公司 | 一种合成达格列净中间体的新方法 |
| CN107694557A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-02-16 | 肇庆高新区国专科技有限公司 | 一种用于酰基化反应的大孔硅胶负载型催化剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEI MENG: "Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111995507A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-11-27 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| CN111995507B (zh) * | 2020-09-23 | 2022-07-22 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种组合催化剂在特定傅克反应中的应用 |
| WO2022116507A1 (zh) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | 江苏慧聚药业有限公司 | 4-溴-2-(4'-乙氧基-苄基)-1-氯苯的制备 |
| US11565990B2 (en) | 2020-12-04 | 2023-01-31 | Wisdom Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation of 4-bromo-2-(4′-ethoxyphenyl)-1-chlorobenzene |
| CN112920030A (zh) * | 2021-02-05 | 2021-06-08 | 安庆奇创药业有限公司 | 一锅法制备达格列净中间体的方法 |
| CN115073271A (zh) * | 2022-06-08 | 2022-09-20 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种4’-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备方法 |
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