RU2638833C2 - Диарилгидантоины - Google Patents

Диарилгидантоины Download PDF

Info

Publication number
RU2638833C2
RU2638833C2 RU2011152891A RU2011152891A RU2638833C2 RU 2638833 C2 RU2638833 C2 RU 2638833C2 RU 2011152891 A RU2011152891 A RU 2011152891A RU 2011152891 A RU2011152891 A RU 2011152891A RU 2638833 C2 RU2638833 C2 RU 2638833C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
mixture
nmr
oxo
thioxo
Prior art date
Application number
RU2011152891A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011152891A (ru
Inventor
Чарлз Л. СОЙЕРС
Майкл Э. ЮНГ
Чарли Д. ЧЭН
Самеди Оук
Дерек УЭЛСБИ
Крис ТРАН
Джон ВОНГВАЙПАТ
Донгвон УО
Original Assignee
Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37431537&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2638833(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния
Publication of RU2011152891A publication Critical patent/RU2011152891A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2638833C2 publication Critical patent/RU2638833C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению [RD93], которая может быть полезно для лечения невосприимчивого к гормонам рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты, рака молочной железы и рака яичников. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 н. и 5 з.п.ф-лы, 41 ил., 11 табл., 61 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к диарилгидантоинам, включающим диарилтиогидантоины, способам их синтеза и их применение для лечения резистентного к гормонам раку простаты. Настоящее изобретение обладает приоритетом US 60/756,552, 60/750351 и 60/680,835, описание которых включено в изобретение ссылкой.
Уровень техники
Рак простаты имеет наибольший коэффициент заболеваемости среди раковых заболеваний и второй среди причин смерти от раковых заболеваний среди западных мужчин. Когда рак локально ограничен, болезнь может быть вылечена хирургически или облучением. Однако 30% такого рака обнаруживают рецидив с отдаленной метастазирующей опухолью и другими запущенными заболеваниями. Запущенные заболевания лечатся кастрацией и/или назначением антиандрогенов, так называемой андроген ограничительной терапией. Кастрация снижает уровень циркулирующих андрогенов и понижает активность андрогенных рецепторов (AR). Назначение антиандрогенов блокирует AR функцию за счет конкурентного пути связывания андрогенов, понижая таким образом активность AR. Хотя эффективное вначале, указанное лечение быстро ослабевает, и рак становится резистентным к гормонам.
Недавно, был установлен сверхсинтез AR и признан причиной резистентного к гормонам рака простаты. См. Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, С., Batk, S.Y., Chen, R., Vessela, R., Rosenfeld, M.G., and Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med., 10: 33-39, 2004, которая включена в описание ссылкой. Сверхсинтеза AR достаточно для перехода от чувствительного к гормонам к резистентному к гормонам раку простаты, полагая, что более эффективные ингибиторы AR, чем имеющиеся медикаменты, могут замедлить развитие рака простаты. Было показано, что AR и их связывание с лигандами необходимо для роста резистентного к гормонам рака простаты, указывая, что AR все еще является целью при этой болезни. Было также показано, что сверхсинтез AR превращает антиандрогены из антагонистов в вещество, обладающее сродством к рецептору, при резистентном к гормонам раке простаты (антагонист AR ингибирует AR активность и AR вещество, обладающее сродством к рецептору, стимулирует активность AR). Данные указанной работы объясняют, почему кастрация и антиандрогены не способны предотвратить развитие рака простаты и раскрывают неизвестные свойства резистентного к гормонам рака простаты.
Бикалутамид (зарегистрированное патентованное название лекарственного средства: Casodex) наиболее часто применяемый антиандроген. Тогда как он обладает ингибирующим эффектом на AR при раке простаты, чувствительном к гормонам, он не может подавлять AR, когда рак становится резистентным к гормонам. Два недостатка существующих антиандрогенов ответственны за неудачу в предупреждении развития рака от стадии чувствительного к гормонам до резистентного к гормонам раку простаты. Один недостаток состоит в слабой антагонистической активности и другой в их высокой агонистический активности, при сверхсинтезе AR при резистентном к гормонам раке простаты. Поэтому для замедления развития и лечения смертельного резистентного к гормонам раку простаты необходимы более хорошие ингибиторы AR с более сильной антагонистической активностью и минимальной агонистической активностью.
Нестероидные антиандрогены, такие как бикалутамид, являются предпочтительными по сравнению со стероидными соединениями для рака простаты, потому что они более селективные и обладают меньшим количеством побочных эффектов. Этот класс соединений описан во многих патентах, таких как US 4,097,578, US 5,411,981, US 5,705,654, PCT WO 97/00071 и WO 00/17163 и US 2004/0009969, которые включены в описание ссылкой.
US 5,434,176 включает широкую формулу изобретения, которая охватывает большое число соединений, но ход синтеза представлен только для небольшой части указанных соединений и фармакологические данные только для двух из них и специалисту в данной области техники не просто представить другие определенные соединения.
Поскольку механизм резистентного к гормонам рака простаты не известен, отсутствуют биологические системы для тестирования указанных соединений, описанных в указанных патентах для оценки их эффективности по отношению к резистентному к гормонам раку простаты. В частности, способность сверхсинтеза AR при резистентном к гормонам раке простаты переводить ингибиторы из антагонистов в вещество, обладающее сродством к рецептору, не выяснена. Новые свойства резистентного к гормонам рака простаты представлены в PCT US 04/42221 и PCT US 05/05529, которые включены в описание ссылкой. PCT US 05/05529 представляет методологию идентификации антагонистических и агонистических характеристик соединений по отношению к андрогенным рецепторам. Однако для каждого полученного соединения необходимо затратить много времени для определения антагонистических и агонистических характеристик. То есть, отсутствует способ точного предсказания характеристик подходящих для лечения рака простаты исходя только из химической структуры соединения.
Существует необходимость в новых соединениях тиогидантоина, обладающих желаемыми фармакологическими свойствами, и синтетическом пути их получения. Поскольку активность чувствительна к небольшим структурным изменениям, одно соединение может быть эффективным в лечении рака простаты, тогда как второе соединение может не быть эффективным, даже если оно отличается от первого соединения только слегка, скажем заменой одного заместителя.
Нахождение соединений с высокой эффективностью в противодействии андрогенной активности, и которые обладают минимальной агонистической активностью, должны победить резистентный к гормонам рак простаты (HRPC) и остановить или замедлить развитие чувствительного к гормонам рака простаты (HSPC). Поэтому есть необходимость в известном уровне техники в нахождении селективных модуляторов андрогенных рецепторов, таких как нестероидные, нетоксичные и селективные к тканям модуляторы.
Раскрытие изобретения
Изобретение предлагает серии соединений с высокой антагонистической активностью с минимальной агонистической активностью по отношению AR. Указанные соединения ингибируют развитие резистентного к гормонам рака простаты.
Изобретение включает соединения с формулой
Figure 00000001
в которой Х выбран из группы, состоящей из трифторметила или йода, в которой где W выбран из группы, состоящей из О и NR5, в которой R5 выбран из группы, состоящей из Н, метила и
Figure 00000002
, где D является S или O и E является N или O и G является алкилом, арилом, замещенным алкилом или замещенным арилом; или D является S или О и E-G вместе являются С1-С4 низшими алкилами,
в которой R1 и R2 вместе содержат восемь или менее атомов углерода и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, включая галоалкил и вместе с углеродом, к которому они присоединены, циклоалкила или замещенной циклоалкильной группы,
в которой R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила С1-С4 алкокси, формила, галоацетокси, трифторметила, циано, нитро, гидроксила, фенила, амино, метилкарбамоила, метоксикарбонила, ацетамидо, метансульфонамино, метансульфонила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила и С1-С6 алкила или алкенила необязательно замещенного гидроксилом, метоксикарбонила, циано, амино, амидо, нитро, карбамоила или замещенного карбамоила, включая метилкарбамоил, диметилкарбамоил и гидрокисэтилкарбамоил,
в которой R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила и галоалкила и
в которой R3 не является метиламинометилом или диметиаминометилом.
R5 может быть
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
Соединение может иметь формулу
Figure 00000007
в которой R3 выбран из группы, состоящей из гидроксила, метилкарбамоила, метилкарбамоилпропила, метилкарбамоилэтила, метилкарбамоилметила, метилсульфонкарбамоилпропила, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, карбамоилметила, карбамоилэтила, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилпропила, карбоксипропила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, метоксикарбонила, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила, гидроксиэтилкарбамоилэтила и гидроксиэтоксикарбонилэтила и
в которой R10 и R11 являются оба H или соответственно F и H или H и F. В некоторых осуществлениях R10 и R11 оба могут быть H или соответственно F и H. R3 может быть метилкарбамоилом.
В некоторых осуществлениях R1 и R2 являются независимо метилом или вместе с углеродом, с которым они связаны, циклоалкильной группой из 4 или 5 атомов углерода и R3 выбран из группы, состоящей из карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила и алкилкарбамоилалкила, и R4 является F или H или R4 является 3-фтором.
В других осуществлениях R1 и R2 являются независимо метилом или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкильной группой с 4-5 атомами углерода, R3 выбран из группы, состоящей из пиано, гидрокси, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного метилсульфонкарбамоилом, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, метоксикарбонила, ацетамидо, метансульфонамидо, алкила замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилом, алкила замещенного карбокси, 4-(1,1-диметилэтокси)карбонил)-1-пиперазинила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом и 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила и R4 является F.
Соединение изобретения может иметь формулу
Figure 00000008
в которой R3 выбран из группы, состоящей из метилкарбонила, метоксикарбонила, ацетамидо и метансульфонамидо и R4 выбран из группы, состоящей из F и H. Соединение изобретения может иметь формулу
Figure 00000009
в которой R4 выбран из группы, состоящей из F и Н.
В воплощениях изобретения, в которых R1 и R2 вместе с углеродом, с которым они связаны, являются
Figure 00000010
,
Figure 00000011
или
Figure 00000012
Соединения изобретения могут быть соединениями, перечисленными в ряду 1, 2, 3 и/или 4 далее. Отдельные соединения изобретения включают
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
.
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из предыдущих соединений или фармацевтически приемлемую их соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение включает способ лечения гиперпролиферативного нарушения, включающее назначение указанной фармацевтической композиции индивиду, нуждающемуся в указанном лечении, тем самым осуществляя лечение гиперпролиферативного нарушения. Гиперпролиферативное нарушение может быть резистентным к гормонам раком простаты. Дозировка может составлять около 0,001-100 мг на кг веса тела в день, около 0,01-100 мг на кг веса тела в день, около 0,1 - 10 мг на кг веса тела в день, около 10 мг на кг веса тела в день или около 1 мг на кг веса тела в день.
Соединение может вводиться внутривенной инъекцией, инъекцией в ткани, интраперитонеально, орально или через нос. Композиция может иметь форму, выбранную из группы, состоящей из раствора, дисперсии, суспензии, порошка, капсулы, таблетки, драже, медленно рассасывающейся капсулы, таблетки, драже.
Назначаемое соединение может быть выбрано из группы, состоящей из RD162', RD162ʺ, RD169 или RD 170, или их фармацевтически приемлемых солей. Назначаемое соединение может быть RD162, или его фармацевтически приемлемой солью.
Изобретение предлагает способ синтеза диарильных соединений формулы:
Figure 00000018
включающий смешивание соединения I
Figure 00000019
с соединением II
Figure 00000020
в первом полярном растворителе для образования смеси, нагревание смеси, добавление второго полярного растворителя, того же самого или отличного от первого полярного растворителя, и водного раствора кислоты к смеси, кипячение смеси с обратным холодильником, охлаждение смеси и смешивание с водой и выделение диарильного соединения из смеси, в котором R51 содержит алкильную цепь с 1-4 атомами углерода, R52 выбран из группы, состоящей из циано, гидрокси, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного метилсульфонкарбамоилом, метиламинометила, диметиламинометила, метилсульфонилоксиметила, метоксикарбонила, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила, алкила замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного трифторметилфенилкарбамоилом, карбокси-замещенного алкила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом и R53 выбран из группы, состоящей из F и Н.
R51 может содержать алкильную цепь с 1-2 атомами углерода, R52 может быть выбран из группы, состоящей из карбамоила и метилкарбамоила, и R53 может быть F.
Изобретение предлагает способы синтеза соединения формулы:
Figure 00000021
включающие смешивание 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила и N-метил-4-(1-цианоциклобутиламино)-2-фторбензамида в диметилформамиде для образования первой смеси, нагревание первой смеси для образования второй смеси, добавление спирта и кислоты ко второй смеси для образования третьей смеси, кипячение с обратным холодильником для образования четвертой смеси, охлаждение четвертой смеси, смешивание четвертой смеси с водой и экстракцию органического слоя; выделение соединения из органического слоя.
Аналогичным образом изобретение предлагает способ синтеза RD162', включающий смешивание N-метил-2-фтор-4-(1,1-диметил-цианометил)-аминобензамида и 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила в ДМФ и нагревание для образования первой смеси и операции, как описано выше.
Изобретение также предлагает способ синтеза соединения RD169, включающий смешивание N,N-диетил-4-[4-(1-цианоцикло-бутиламино)ренил]-бутанамида, 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила и DMF и нагревания с обратным холодильником до образования первой смеси и операции с нею, как описано выше.
Изобретение также предлагает способ синтеза RD162ʺ, включающий смешивание N-метил-2-фтор-4-(1-цианоциклопентил)-аминобензамида и 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила в ДМФ и нагревание при кипячении с обратным холодильником для образования первой смеси и операции, как описано выше.
Изобретение также предлагает способ синтеза RD170, включающий смешивание ДМСО, дихлорметана и оксалилхлорида для образования первой смеси, добавление 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил)фенил)бутанамида к первой смеси для образования второй смеси; добавление триэтиламина ко второй смеси для образования третьей смеси; подогрев третьей смеси и охлаждение водным NH4Cl для образования четвертой смеси; экстракцию органического слоя из четвертой смеси; и выделение соединения из органического слоя.
Дальнейшие соединения в соответствии с изобретением имеют формулу
Figure 00000022
в которой R5 является CN или NO2 или SO2R11, в которой R6 является CF3, алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, галогеном, в которой А является серой (S) или кислородом (О), в которой В является О или S или NR8, в которой R8, выбрана из группы, состоящей из Н, метила, арила, замещенного арила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, SO2R11, NH11R12, (CO)OR11, (CO)NR11R12, (CO)R11, (CS)R11, (CS)NR11R12, (CS)OR11,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
и
Figure 00000027
в которой D является S или О и Е является N или О и G является алкилом, арилом, замещенным арилом; или D является S или О E-G вместе являются С1-С4 низшими алкилами,
в которой R1 и R2 независимо являются алкилом, галоалкилом, водородом, арилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом замещенным алкинилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, арилалкилом, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом или R1 и R2 связаны с образованием цикла, который может быть гетероциклическим, замещенным гетероциклическим, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
или
Figure 00000012
в которой Х является углеродом или азотом и может быть в любом положении кольца и в которой R3, R4 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, метила, метокси, формила, галоацетокси, трифторметил, циано, нитро, гидроксила, фенила, амино, метилкарбамоила, алкила замещенного метилкарбамоилом, алкила замещенного диметилкарбамоилом, метоксикабонила, ацетамидо, метансульфонамино, алкила замещенного карбамоилом, метансульфонила, 4-метансульфонил-1-пиперазинила, пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкарбамоилом, алкила замещенного гидроксилом, алкенила замещенного гидроксилом, алкенила замещенного карбамоилом, алкила замещенного метоксикарбонилом, циано-замещенного алкила,
Figure 00000028
, арила, замещенного арила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, галогенированного алкенила, галогенированного алкинила, SO2R11, NH11R12, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)OR11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галоалкила, алкила замещенного метилсульфонкабамоилом, метиламинометила, диметиаминометила, метилсульфониоксиметила, метоксикарбонила, ацетамидо, метаслуьфонамидо, алкила, замещенного карбамоилом, карбоксиметила, метоксикарбонилметила, метансульфонила, алкила замещенного 4-циано-3-трифторметилфенилкарбамоилом, карбокси-замещенного алкила, 4-(1,1-диметилэтокси)карбонил)-1-пиперазинила, алкила замещенного гидроксиэтилкрбамоилом, алкила замещенного гидроксиэтоксикарбонилом, 3-циано-4-трифторметилфенилкарбамоила,
где R11 и R12 являются независимо водородом, арилом, аралкилом, замещенным аралкилом, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, арилалкилом, арилалкенилом, арилалкининлом, ароматическим или неароматическим гетероциклом, замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклом, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом, или R11 и R12 могут быть связаны с образованием цикла, который может быть гетероциклическим ароматическим или неароматическим, замещенным гетероциклическим ароматическим или неароматическим, циклоалкилом или замещенным циклоалкилом.
Такие соединения обладают существенной антагонистической активностью по отношению к рецепторам андрогенов и не обладают существенной агонистической активность по отношению к клеткам резистентного к гормонам рака простаты.
Изобретение предлагает способ, включающий создание, по меньшей мере, одного указанного соединения, измерение ингибирования соединением активности андрогенового рецептора и определение, если ингибирование выше заранее заданного уровня, измерение стимулирования соединением активности андрогенового рецептора раковых клеток резистентного к гормонам рака и определение, если стимуляция ниже второго заранее заданного уровня и выбор соединения, если ингибирование выше заранее заданного уровня и стимуляция ниже второго заранее заданного уровня. Заранее заданный уровень может уровнем бикалутамида. Стадия измерения ингибирования может включать измерение подавляющей концентрации (IC50) в AR ответе системы репортера или секреторная система специфических антигенов простаты. Стадия измерения стимулирования может включать измерение кратности индукции увеличением концентрации в AR ответе системе репортера или секреторной системе специфических антигенов простаты. Способ измерения ингибирования и/или стимулирования может включать измерение воздействия соединения на рост опухоли в животном.
Краткое описание чертежей
Следующие фигуры представляют результаты фармакологического испытания некоторых соединений.
Фиг.1 является графиком, представляющим наличие у бикалутамида агонистического эффекта на LNCaP-AR. Агонистическая активность бикалутамида в сверхсинтезе AR при резистентном к гормонам раке простаты. LNCaP клетки с сверхсинтезом AR обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или бикалутамидом в отсутствии R1881. Измерены активности AR ответа репортера,
Фиг.2 является графиком, представляющим анализ антагонистического действия бикалутамида на LNCaP-AR. Агонистическая активность бикалутамида при чувствительному к гормонам раке простаты. LNCaP клетки обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или бикалутамидом в отсутствии R1881. Измерены активности AR ответа репортера.
Фиг.3 является графиком, представляющим воздействие соединений на LNCaP-AR.
Фиг.4 является графиком, представляющим воздействие соединений на LNCaP-AR.
Фиг.5 является графиком, представляющим эффект ингибирования на LNCaP-AR.
На фиг.6-10, примером 5-3b является RD7 и пример 7-3b является RD37.
Фиг.6. Ингибирование роста клеток сверхэкспрессирующих AR LNCaP. Клетки LNCaP обедненные с клетками сверхэкспрессирующими AR обработаны возрастающими концентрациями ДМСО в качестве носителя или тестируемых веществ в присутствии 100 пМ R1881. После 4 дней культивирования рост клеток измерен MTS анализом.
Фиг.7. Эффект ингибирования на рост сверхэкспрессирующих AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши с адаптивной LN-AR ксенотрансплантантной опухолью рандомизированы и обработаны указанными соединениями орально раз в день. Размер опухоли определена калибром. (А) мыши получали 1 мг на кг бикалутамида, пример 7-3b, или носитель в течение 44 дней. (В) мыши получали 0,1, 1 или 10 мг на кг примера 7-3b в течение 44 дней.
Фиг.8. Эффект ингибирования PSA экспрессии сверхэкспрессирующих AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши подвержены действию носителя, 0,1, 1 или 10 мг на кг примера, 7-3b в течение 44 дней орально раз в день. Опухоли извлечены из мышей после 44 дней обработки, лизат опухоли экстрагинован, и уровень PSA в лизате ткани определен ELISA.
Фиг.9. Эффект ингибирования на рост и PSA резистентных к гормонам AR LNCaP модели ксенотрансплантата. Мыши с установленной опухолью раздомизированы и подвержены действию 1 мг на кг бикалутамида, примера 7-3b или носителя в течение 17 дней орально раз в день. (А), размер опухоли определен калибром. (В), опухоли извлечены из мышей после 17 дней обработки, лизат опухоли экстрагинован, и уровень PSA в лизате ткани определен ELISA.
Фиг.10. Эффект ингибирования на рост раковых клеток чувствительного к гормонам рака простаты. Обедненные по андрогену LNCaP клетки, обработанные возрастающими концентрациями ДМСО или тестируемых веществ в присутствии 1 рМ R1881. После 4 дней культивирования рост клеток измерен MTS анализом.
Фиг.11 является графиком размера опухоли. Сверхэкспрессирующие AR LNCaP клетки введены инъекцией в пах кастрированным SCID мышам подкожно. По достижению опухолью 100 кубических мм они рандомизируются на пять групп. В каждой группе по девять животных. По достижению у них опухоли этого размера, они получали либо носитель, бикалутамид или RD162 по 10 или 50 мг/кг ежедневно. Размер опухолей определяли по трем измерениям, ширина, длина и глубина, с применением штангенциркуля.
Фиг.12 представляет результаты по размерам опухоли. На 18 день животных снимали на CCD видеокамеру, через 3 часа после введения последней дозы. ROI опухоли представлена по измерению активности люциферазы в фотон/секунду. Правая панель представляет измерения ROI.
Фиг.13 является графиком, представляющим фармакинетические кривые для RD162 при внутривенном (верхняя кривая) и оральном введении (нижняя кривая).
Фиг.14 является графиком, представляющим поглощение PSA, измеренное для LN-AR клеток после введение различных доз некоторых соединений.
Фиг.15 представляет таблицу, показывающую некоторые характеристики соединений. Фиг.15 также представляет график, показывающий фармакинетические характеристики некоторых соединений в виде концентрации соединений в сыворотке, как функцию времени.
Фиг.16 является схемой, представляющей вес простаты после применения различных соединений. 10, 25 или 50 мг соединения на килограмм веса тела вводили ежедневно, как указано на легенде линейки. Соединения вводили здоровым FVB мышам. После обработки соединениями в течение 14 дней, вес мочеполового тракта определяли удалением и взвешиванием семенных пузырьков, простаты, мочевого пузыря. Трем мышам вводили данное соединение для получения данных, представленных линейкой в схеме. Группа мышей не подвергалась действию соединений: данные представлены на линейке, помеченной "необработанные". Другой группе мышей вводили только раствор носителя: данные представлены на линейке, помеченной "носитель".
Фиг.17 является графиком, представляющим анализ PSA, выполненный по описанию опыта, приведенного на фиг.6.
Фиг.18 является графиком, представляющим эффект различных дозовых режимов на объем опухоли.
Фиг.19 является графиком, представляющим скорость эмиссии фотонов, вызванного активностью люциферазы на 17 день по отношению к скорости на 0 день, после действия RD162 при дозах 0,1, 1 и 10 мг на килограмм веса тела в день и без действия RD162.
Фиг.20 представляет результаты эксперимента, в котором SCID мышам инъекцией вводили LN-AR (HR) линию клеток для индуцирования роста опухоли. Одна группа мышей подвергалась действию соединения RD162 при дозе 10 мг на килограмм веса тела в день; другая группа мышей подвергалась действию только раствора носителя. (А) Относительный объем опухоли как функция времени, представлен для каждой группы мышей. (В) Изображения эмиссии фотонов, связанной с активностью люциферазы, для каждой группы мышей на 31 день, показаны цветными контурами. (С) Скорость эмиссии фотонов, связанной с активностью люциферазы, показана при определенном времени для каждой группы мышей.
Фиг.21 является графиком, представляющим поглощение PSA, связанное с LN-AR клетками, под действием различных концентраций RD162, RD162', RD162ʺ и RD170, и раствора носителя.
Фиг.22 является графиком, представляющим поглощение PSA, связанное с LN-CaP клетками, под действием различных концентраций RD37, RD131, RD162, бикалутамида и ДМСО.
Фиг.23 представляет результаты эксперимента с немутантного типа нетрансгенными мышами (WT), кастрированными по люциферазе трансгенными мышами (Cast) и некастрированными по люциферазе трансгенными мышами (Intact). Данные представлены для кастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном, что давало 12,5 мг на килограмм веса тела с 90 дневным перерывом (T/Cast) и данные представлены для некастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном, что давало 12,5 мг на килограмм веса тела с 90 дневным перерывом (Intact+T). Данные представлены для кастрированных по люциферазе трансгенных мышей получавших драже с тестостероном и с бикалутамидом (BIC+T/Cast) или RD162 (RD162+T/Cast) по 10 мг на килограмм веса тела в день. (А) Вес мочеполового тракта на 14 день. (В) Скорость эмиссии фотонов на 14 день. Во всех случаях не вызвано состояние болезни резистентное к гормонам.
Фиг.24 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток LIAR, под воздействием доз различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.
Фиг.25 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток LN/AR, для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.
Фиг.26 является графиком, представляющим активность люциферазы линии клеток 4AR, для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.
Фиг.27 является графиком уровней PSA для 1AR линии клеток для различных соединений, вводимых до концентраций 1,25-10 μмоль.
Фиг.28 является графиком уровней PSA для LN/AR линии клеток для различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.
Фиг.28 является графиком активности люциферазы для различных соединений, вводимых до концентраций 125-1000 нмоль.
Раскрытие изобретения
Отдельные воплощения изобретения описаны ниже. В раскрываемых осуществлениях применена конкретная терминология для ясности. Однако, изобретение не ограничено выбранной этими воплощениями терминологией. Специалист в данной области техники признает, что могут быть применены другие эквивалентные части и измененные способы без выхода за объем притязаний изобретения. Все ссылки, цитированные в описании, включены в качестве ссылки, так, как если бы каждая из них была включена индивидуально в полном объеме.
Синтез диарилгидантоинов
Изобретение предусматривает синтез диарилтиогидантоинов с формулой
Figure 00000029
с R71, включающим алкильную цепь с 1-4 атомами углерода. Например, R72 может быть карбамоилом, т.е. -(CO)NH2, или метилкарбамоилом, т.е. -(СО)NHCH3. Амидная группа, связанная атомом углерода карбонила с другой структурой, означает карбамоильный заместитель. Например, R73 может быть атомом фтора или водорода. То есть, атом фтора может быть присоединен к любому из углеродов правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота. Альтернативно, атом фтора не может быть связан с углеродом правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота. Например, атом водорода может быть присоединен к любому из углеродов правого арильного кольца, который не связан с заместителем R72 или атомом азота.
Например, как будет представлено далее (см., например, фиг.3, 5, 11-13) соединения с формулой
Figure 00000030
демонстрируют неожиданно высокую антагонистическую активность с минимальной агонистической активностью по отношению к сверхсинтезированным AR при резистентном к гормонам раке простаты.
Список некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением представлен в таблицах 5-11. Соединения сгруппированы в ряды, с соединениями в рядах 1-3, как ожидается, превосходящими бикалутамид в лечении рака простаты, соединения ряда 4 ожидается сравнимы по эффективности с бикалутамидом и соединения рядов 5 и 6 хуже бикалутамида в лечении рака простаты. Более детальное описание протокола, примененного для ранжирования соединений в ряды, представлено ниже.
Определения
Примененный в описании термин "алкил" означает разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь с около 1-8 углеродами, такую как метил, этил, n-пропил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, 2-метилпентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметил пентил, октил, 2,2,4-триметилпентил и тому подобное. "Замещенный алкил" включает алкильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, которые могут быть присоединены к указанным цепям, такие как гидроксил, бром, фтор, хлор, йод, меркапто или тио, циано, алкилтио, гетероциклил, арил, гетероарил, карбоксил, карбалкоил, алкил, алкенил, нитро, амино, алкоксил, амидо и тому подобное для образования алкильной группы, такой как трифторметил, 3-гидроксигексил, 2-карбоксипропил, 2-фторэтил, карбоксиметил, цианобутил и тому подобное.
Если не оговорено обратное, термин, "циклоалкил", примененный в описании отдельно или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или более двойных связей) циклические углеводородные группы, содержащие в целом 3-20 углеродов, образующих кольцо, предпочтительно 3-10 углеродов, образующих кольцо, которые могут сопрягаться в 1 или 2 ароматических кольца, как описано для арила, который включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил. "Замещенный циклоалкил" включает циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или более заместителями, таким как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или заместителем, включенным в определение "замещенный алкил". Например,
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
и тому подобное.
Если не оговорено обратное, термин, "алкенил", как примененный в описании отдельно или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью с 2-20 углеродами, предпочтительно с 2-12 углеродами и более предпочтительно 2-8 углеродами в нормальной цепи, которая включает одну или более двойных связей в нормальной цепи, такими как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадеценил и тому подобное. "Замещенный алкенил" включает алкенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, такими как заместители, включенные выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил".
Если не оговорено обратное, термин "алкинил", как примененный в описании отдельно или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью с 2-20 углеродами, предпочтительно с 2-12 углеродами и более предпочтительно 2-8 углеродами в нормальной цепи, которая включает одну или более тройных связей в нормальной цепи, такими как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пенитил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 4-гептинил, 3-окинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и тому подобное. "Замещенный алкинил" включает алкинильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителей, такими как включенными выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил".
Примененный в описании термин "арилалкил", "арилалкенил", и "арилалкинил" отдельно или как часть другой группы, относится к алкильной, алкенильной и алкинильной группам, описанными выше, с арильным заместителем. Характерные примеры арилалкила включают, но не ограничены, бензилом, 2-фенилэтилом, 3-фенилпропилом, фенилэтилом, бензгидрилом и нафтилметилом и тому подобное. "Замещенный арилалкил" включает арилалкильные группы, в которых арильная часть необязательно замещена одним или более заместителями, такими, как заместители, включенные выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил".
Примененный в описании термин "галоген" или "гало" отдельно или как часть другой группы относится к хлору, брому, фтору и йоду.
Примененные в описании термины "галогенированный алкил", "галогенированный алкенил" или "галогенированный алкинил" отдельно или как часть другой группы относится к "алкилу", " алкенилу" и "алкинилу", которые замещены одним или более атомами, выбранными из фтора, хлора, брома и йода.
Если не оговорено обратное, термин "арил" или "Ar", примененный в описании отдельно или как часть другой группы, относится к моноциклической или полициклической ароматическим группам, содержащим 6-10 углеродов части кольца (например, фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил) и может необязательно включать одно или более дополнительных колец, конденсированных в карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (например, арильные, циклоалкильные, гетероарильные или циклогетероалкильные кольца).
"Замещенный арил" включает арильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, например, гало, галоалкил, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, алкоксикарбонил, арилкарбонил, арилалкенил, аминокарбониларил, арилтио, арилсульфинил, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенный амино, в котором амино включает 1 или 2 заместителя (которые являются алкилом, арилом или любым другим арильным соединением, упомянутым в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинидалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил и/или любой алкильный заместитель, представленный в описании.
Если не оговорено обратное, термин "гетероциклический" или "гетероцикл", применяемый в описании, представляет незамещенный или замещенный устойчивую 5-или 10-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может быть насыщенной или ненасыщенной и которая состоит из атомов углерода и из одного или четырех гетероатомов, выбранных из N, О или S, и в которой гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к созданию устойчивой структуры. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничены, пиперидинилом, пиперазинилом, оксопиперазинилом, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, оксоазепинилом, азепинилом, пирролилом, пирролидинилом, фуранилом, тиенилом, пиразолилом, пиразолидинилом, имидазолилом, имидазолинилом, пиридилом, пиразинилом, пиримидинилом, пиридазиналом, оксазолилом, оксазолидинилом, изооксазолилом, изоксазолидинилом, морфолинилом, тиазолилом, тиазолидинилом, изотизолилом, тиадиазолилом, тетрагидропиранилом, тиаморфолинилом, тиаморфолинил сульфоксидом, тиаморфолинил сульфоном и оксадиазолилом. Термин "гетероциклический ароматический", примененный в описании отдельно или как часть другой группы, относится к 5- или 7-членному ароматическому кольцу, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетеро атомов, таким как азот, кислород или сера и такие кольца конденсированные с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом (например, бензотиофенил, индолил) и включает возможные N-окисды. "Замещенный гетероарил" включает гетероарильную группу, необязательно замещенную 1-4 заместителями, такими как заместители, включенные выше в определение "замещенный алкил" и "замещенный циклоалкил". Примеры гетероарильных групп включают следующие:
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
и тому подобное.
Пример 1
4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрил, (1а)
4-Амино-2-трифторметилбензонитрила (2,23 г, 12 ммолей) добавляют порциями в течение 15 минут в хорошо перемешиваемую гетерогенную смесь тиофосгена (1 мл, 13 ммолей) в воде (22 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжают дополнительно 1 ч. Реакционную среду экстрагируют хлороформом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и выпаривают досуха при пониженном давлении получая желаемый продукт, 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрил (1а), в виде коричневатого осадка и примененного на следующей стадии (2,72 г, 11,9 ммоль, 99%).
Пример 2
2-1). трет-бутиловый эфир (4-аминофенил)карбаминовой кислоты, (2а)
Водный раствор карбоната калия (1,52 г, 11 ммолей в 5 мл воды) добавляют к раствору 1,4-диаминобензола (3,24 г, 30 ммолей) в ТГФ (30 мл) и ДМФ (10 мл). К этой смеси добавляют ди-трет-бутилпирокарбонат Boc2O (2,18 г, 10 ммолей), по каплям в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливают в холодную воду (40 мл) и экстрагируют хлороформом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют получая коричневый остаток, который подвергают флеш хроматографии (дихлорэтан/ацетон, 4:1) для получения трет-бутилового эфира (4-аминофенил)карбаминовой кислоты, (2а) в виде желтого твердого вещества (1,98 г, 9,5 ммолей, 95%) (выход в пересчете на Вос2O).
2-2). трет-бутиловый эфир {4-[(1-циано-1-метилэтил)амино]фенил}карбаминовой кислоты, 2b
Смесь 2а (0,83 г, 4 ммоля), ацетон циангидрина (4 мл) и MgSO4 (2 г) нагревают до 80°C и перемешивают 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, соединение 2b кристаллизуют из воды (30 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая трет-бутиловый эфир {4-[(1-циано-1-метилэтил)амино]фенил}карбаминовой кислоты, 2b (1,08 г, 3,9 ммоля, 98%).
2-3). трет-бутиловый эфир {4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-4-имино-5,5-диметил-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]фенил}карбаминовой кислоты, (2с)
Триэтиламин (0,202 г, 2 ммоля) добавляют к раствору 1а (0,456 г, 2 ммоля) и 2b (0,57 г, 2 ммоля) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч и затем концентрируют, получая темный остаток, который подвергают флеш хроматографии (этиловый эфир/ацетон, 97:3) для получения трет-бутилового эфира {4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-4-имино-5,5-диметил-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]фенил}карбаминовой кислоты, (2 с) (0,15 г, 0,3 ммоля, 15%).
2-4). 4-[3-(4-аминофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 2d, [RD9]
Смесь 2с (0,15 г, 0,3 ммоля) в HCl aq, 3N (1 мл) и метанола (4 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (5 мл) и экстрагируют дихлорметаном (8 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан/ацетон, 9:1) для получения 4-[3-(4-аминофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 2d, [RD9] (0,118 г, 0,29 ммоля, 97%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000057
1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 6,73-6,75 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13С ЯМР (100 MHz, CDCl3) 5 22,7, 66,2, 109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 130,4, 132,5 (q, J=33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-азидофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 2е, [RD10]
Водный раствор серной кислоты (25% масс. 1 мл) добавляют к раствору 2d (0,10 г, 0,25 ммоля) в ацетоне (1 мл) при -5°C. Водный раствор NaNO2 (0,024 г, 0,35 ммоля, в 0,5 мл воды) медленно добавляют к вышеуказанной смеси в течение 0,1 ч. Реакционную смесь перемешивают при -5°C дополнительно 1 ч затем добавляют по каплям водный раствор NaN3 (0,02 г, 0,3 ммоля в 0,3 мл воды). После завершения добавления реакционную среду нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 3 ч. Продукт экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл). Объединенный органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-[3-(4-азидофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 2е, [RD10] (0,08 г, 0,18 ммолей, 72%) в виде желтоватого твердого соединения.
Figure 00000058
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (100 MHz, CDCl3) δ 23,7, 66,4. 110,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 131,1, 131,5, 132,3, 133,3 (q, J=33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1, MS для C19H13F3N6OS, расчитано 430,4, найдено 430,1.
Пример 3
3-1). 2-(4-гидроксифениламино)-2-метилпропаннитрил, 3а
Смесь 4-аминофенола (1,09 г, 10 ммолей), ацетон циангидрина (10 мл) и MgSO4 (2 г) нагревают до 80°C и перемешивают 4 ч. После концентрирования среды в вакууме, соединение 3а кристаллизуют из воды (20 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат для получения 2-(4-гидроксифениламино)-2-метилпропаннитрила, 3а (1,69 г, 9,6 ммолей, 96%).
3-2). 4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 3b
Триэтиламин (0,101 г, 1 ммоль) добавляют к раствору 1а (0,456 г, 2 ммоля) и 3а (0,352 г, 2 ммоля) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C 48 ч и затем концентрируют для получения темного остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлорметан/ацетон, 85:15) для получения 4-[3-(4-гидроксифенил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрила, 3b (0,274 г, 0,68 ммоля, 34%).
3-3). 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 3с, [RD8]
Смесь 3b (0,202 г, 0,5 ммоля) в HCl aq., 2N (2 мл) и метанола (5 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан/ацетон, 9:1) для получения 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиооксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 3с, [RD8] (0,198 г, 0,49 ммоля, 98%) в виде белого порошка.
Figure 00000059
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57 (s, 6H), 6,26 (s, ОН), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); 13С ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,6, 66,5, 109,9, 114,9, 115,7, 116,8, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,2 (q, J=4,7 Hz), 130,6, 132,3, 133,5 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Пример 4
4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]фениловый эфир хлоруксусной кислоты, 4а, [RD13]
Хлорид хлорацетила (0,045 г, 0,4 ммоля) добавляют к смеси 3с (0,101 г, 0,25 ммоля) и триэтиламина (0,041 г, 0,41 ммоля) в сухом ТГФ (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан/ацетон, 95:5) для получения 84% 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]фенилового эфира хлоруксусной кислоты, 4а, [RD13] (0,101 г, 0,21 ммоля) в виде белого порошка.
Figure 00000060
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 7,83 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,9 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H); 13С ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J=272,5 Hz), 122,7, 127,1 (q, J=4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Пример 5
5-1а). 2-метил-2-(4-метилфенил)аминопропаннитрил, 5а
Смесь п-толуидина (1,07 г, 10 ммолей) и ацетон циангидрина (10 мл) нагревают до 80°C и перемешивают 4 ч. Среду концентрируют и сушат в вакууме для получения 2-метил-2-(4-метилфенил)аминопропаннитрила, 5а (1,72 г, 9,9 ммоля, 99%) в виде коричневого твердого вещества.
5-1b). 2-метил-2-(4-метилфенил)аминопропаннитрил, 5а
Цианид натрия (0,735 г, 15 ммолей) добавляют к смеси p-толуидина (1,07 г, 10 ммолей) и ацетона (1,16 г, 20 ммолей) в 90% уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем добавляют этилацетат (50 мл). Органический слой промывают водой (4×30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха для получения 2-метил-2-(4-метилфенил)аминопропаннитрил, 5а (1,65 г, 9,5 ммолей, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
5-2). 4-[3-(4-метилфенил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 5b
Триэтиламин (0,101 г, 1 ммоль) добавляют в раствор 1а (0,456 г, 2 ммоля) и 5а (0,348 г, 2 ммоля) в сухом ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C 2 дня и затем концентрируют для получения темного остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлорметан/ацетон, 95:5) для получения 4-[3-(4-метилфенил)-5-имино-4,4-диметил-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрила, 5b (0,136 г, 0,34 ммоля, 17%).
5-3а). 4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 5с
Смесь 5b (0,121 г, 0,3 ммоля) в HCl aq., 2N (2 мл) и метанола (5 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 ml). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 5с (0,118 г, 0,294 ммоля, 98%) в виде белого порошка.
5-3b). 4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 5с, [RD7]
Смесь 1а (0,547 г, 2,4 ммоля) и 5а (0,348 г, 2 ммоля) в сухом ДМФ (0,6 мл) перемешивают 36 ч. К этой смеси добавляют метанол (20 мл) и 2N HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в холодную воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 5с, [RD7] (0,596 г, 1,48 ммоля, 74%) в виде белого порошка.
Figure 00000061
1Н ЯМР(CDCl3, 400 MHz) 5 1,61 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 23,6, 66,4, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,2, 130,6, 132,2, 132,3, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,2, 140,1, 175,1, 179,9.
Пример 6
6-1). 2-метил-2-фениламинопропаннитрил, 6а
Смесь аминобензола (0,931 г, 10 ммолей) и ацетон циангидрина (2 мл) нагревают с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в этилацетат (40 мл) м промывают холодной водой (2×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют в вакууме досуха для получения 2-метил-2-фениламинопропаннитрила 6а (1,51 г, 9,4 ммоля, 94%) в виде мутной коричневой жидкости.
6-2). 4-[3-фенил-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 6b, [RD10]
Смесь 1а (0,274 г, 1,2 ммоля) и 6а (0,160 г, 1 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают 48 ч. К этой смеси добавляют метанол (10 ммолей) и 2N HCl (3 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-[3-фенил-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 6b, [RD10] (0,276 г, 0,71 ммоля, 71%) в виде белого порошка.
Figure 00000062
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 66,4, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 129,8, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,1, 135,2, 137,2, 175,0, 179,9.
Пример 7
7-1а). 1-(4-метилфенил)аминоциклобутаннитрил, 7а
Цианид натрия (0,147 г, 3 ммоля) добавляют к смеси p-толуидина (0,214 г, 2 ммоля) и циклобутанона (0,21 г, 3 ммоля) в 90% уксусной кислоте (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч затем добавляют 20 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (3×10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха для получения 1-(4-метилфенил)аминоциклобутаннитрила, 7а (0,343 г, 1,84 ммоля, 92%) в виде коричневого твердого вещества.
7-1b). 1-(4-метилфенил)аминоциклобутаннитрил, 7а
Триметилсилил цианид (0,93 мл, 7 ммолей) добавляют по каплям к смеси р-толуидина (0,535 г, 5 ммолей) и циклобутанона (0,42 г, 6 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 1-(4-метилфенил)аминоциклобутаннитрила, 7а (0,912 г, 4,9 ммоля, 98%) в виде желтоватого твердого вещества.
7-2). 4-(8-имино-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 7b
К раствору 1а (2,28 г, 10 ммолей) в сухом ДМФ (3 мл) постепенно добавляют в течение 20 часов раствор 7а (1,764 г, 9 ммолей) в сухом ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Среду дополнительно перемешивают 4 ч. После испарения ДМФ, остаток хроматографируют (дихлорметан/ацетон, 95:5) для получения 4-(8-имино-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 7b (1,937 г, 4,68 ммоля, 52%).
7-3а). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 7с [RD37]
Смесь 7b (0,041 г, 0,1 ммоля) в HCl aq., 2N (3 мл) и метанола (1 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в холодную воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (6 мл); Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 7с (0,04 г, 0,096 ммоля, 96%) в виде белого порошка.
7-3b). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4] окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 7с, [RD37]
Смесь 1а (0,912 г, 4 ммоля) и 7а (0,558 г, 3 ммоля) в сухом ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 24 ч. К этой смеси добавляют метанол (30 мл) и HCl aq. 2N (6 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 7 с (0,959 г, 2,31 ммоля, 77%) в виде белого порошка.
Figure 00000063
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,69 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,86 (dd, Jj=8,3 Hz, Jt=1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2, 132,4, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
Пример 8
8-1). 1-(4-метилфенил)аминоциклопентаннитрил, 8а
Триметилсилил цианид (0,865 мл, 7 ммолей) добавляют по каплям к смеси р-толуидина (0,535 г, 5 ммолей) и циклопентанона (0,589 г, 7 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 1-(4-метилфенил)аминоциклопентаннитрила, 8а (0,981 г, 4,9 ммоля, 98%) в виде желтоватого твердого вещества.
8-2). 4-(4-Оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 8b, [RD35]
Смесь 1а (0,296 г, 1,3 ммоля) и 8а (0,2 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают 48 ч. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N (3 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-(4-Оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 8b, [RD35] (0,3 г, 0,7 ммоля, 70%) в виде белого порошка.
Figure 00000064
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47-1,57 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H), 2,43 (s, 3Н), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 25,2, 36,3, 75,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J=272,5 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 130,7, 123,2, 133,0, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 176,3, 180.2.
Пример 9
9-1). 1-(4-метилфенил)аминоциклогексаннитрил, 9а
Цианид натрия (0,147 г, 3 ммоля) добавляют к смеси p-толуидина (0,214 г, 2 ммоля) и циклогексанона (0,294 г, 3 ммоля) в уксусной кислоте 90% (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем добавляют 20 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (3×10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха для получения 1-(4-метилфенил)аминоциклогексаннитрила 9а (0,398 г, 1,86 ммоля, 93%) в виде коричневатого твердого вещества.
9-2). 4-(4-имино-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 9b
Триэтиламин (0,05 г, 0,5 ммоля) добавляют к раствору 1а (0,228 г, 1 ммоль) и 9а (0,214 г, 1 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня и затем концентрируют для получения темного остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлоримета/ацетон, 95:5) для получения 4-(4-имино-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 9b (0,035 г, 0,08 ммоля, 8%).
9-3). 4-(4-Оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 9с, [RD48]
Смесь 9b (0,035 г, 0,08 ммоля) в HCl aq., 2N (1 мл) и метанола (3 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (6 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 4-(4-Оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 9с, [RD48] (0,034 г, 0,076 ммоля, 95%) в виде белого порошка.
Figure 00000065
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,02-1,05 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,85 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 20,7, 21,3, 24,0, 32,6, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,3 (q, J=4,6 Hz), 130,0, 130,5, 132,0, 132,5, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 174,1, 180,1.
Пример 10
10-1). 1-(4-метилфенил)аминоциклогексаннитрил, 10а
Цианид натрия (0,147 г, 3 ммоля) добавляют к смеси p-толуидина (0,214 г, 2 ммоля) и циклогептанона (0,337 г, 3 ммоля) в уксусной кислоте 90% (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем добавляют 20 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (3×10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха для получения 1-(4-метилфенил)аминоциклогексаннитрила, 10а (0,438 г, 1,92 ммоля, 96%) в виде коричневого твердого вещества.
10-2). 4-(4-имино-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]ундец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 10b
Триэтиламин (0,05 г, 0,5 ммоля) добавляют к раствору 1а (0,228 г, 1 ммоль) и 9а (0,228 г, 1 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня и затем концентрируют для получения темного остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлорметан/ацетон, 95:5) для получения 4-(4-имино-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]ундец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрила, 10b (0,036 г, 0,08 ммоля, 8%).
10-3). 4-(4-оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]ундец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 10с, [RD49]
Смесь 9b (0,036 г, 0,08 ммоля) в HCl aq., 2N (1 мл) и метанола (3 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (6 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 10с (0,034 г, 0,075 ммоля, 94%) в виде белого порошка.
Figure 00000066
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-134 (m, 2H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,83 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 22,2, 30,9, 36,3, 71,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J=272,5 Hz), 127,2 (q, J=4,6 Hz), 129,6, 130,5, 132,3, 133,0, 133,2 (q, J=33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 175,9, 179,7.
Пример 11
11-1). 1-(4-гидроксифенил)аминоциклобутаннитрил, 11а
Триметилсилил цианид (0,93 мл, 7 ммоля) добавляют по каплям к смеси 4-гидроксианилина (0,545 г, 5 ммолей) и циклобутанона (0,42 г, 6 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 98:2) для получения 11а (0,903 г, 4,8 ммоля, 96%) в виде желтоватого твердого продукта.
11-2). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-гидроксифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 11b, [RD58]
Смесь 1а (0,57 г, 2,5 ммоля) и 7а (0,376 г, 2 ммоля) в сухом ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 40 ч. К этой смеси добавляют метанол (30 мл) и HCl aq. (5 мл). Вторую смесь кипятят к обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 98:2) для получения 11b (0,659 г, 1,58 ммоля, 79%) в виде белого порошка.
Figure 00000067
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55-1,63 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 8,02 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (Ацетон-d6, 100 MHz) δ 13,4, 31,3, 67,5, 108,9, 114,8, 116,1, 123,5 (q, J=271,5 Hz), 127,4 (q, J=4,9 Hz), 131,3, 131,8 (q, J=32,7 Hz), 133,3, 135,5, 136,2, 138,5, 158,1, 175,1, 180,7.
Пример 12
12-1). 1-(4-бифениламино)циклобутанкарбонитрил, 12а
Триметилсилил цианид (0,2 мл, 1,5 ммоля) добавляют по каплям к смеси 4-бифениламина (0,169 г, 1 ммоль) и циклобутанона (0,098 г, 1,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 12а (0,24 г, 0,97 ммоля, 97%) в виде белого твердого вещества.
12-2). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-бифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 12b [RD57]
Смесь 1а (0,137 г, 0,6 ммоля) и 12а (0,124 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. К этой смеси добавляют метанол (5 мл) и HCl aq. 2N (1 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 12b (0,162 г, 0,34 ммоля, 68%) в виде белого порошка.
Figure 00000068
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J=33,2 Hz), 134,2, 135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Пример 13
13-1). 1-(2-нафтиламино)циклобутанкарбонитрил, 13а
Триметилсилил цианид (0,27 мл, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси 2-аминонафталина (0,143 г, 1 ммоль) и циклобутанона (0,098 г, 1,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 13а (0,209 г, 0,94 ммоля, 94%) в виде желтого твердого вещества.
13-2). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-бифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 12b, [RD85]
Смесь 1а (0,137 г, 0,6 ммоля) и 13а (0,111 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. К этой смеси добавляют метанол (5 мл) и HCl aq. (1 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 12b (0,146 г, 0,325 ммоля, 65%) в виде белого порошка.
Figure 00000069
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 158-1,68 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1=8,6 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 5H), 8,04 (J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J=272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J=4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1, 130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J=33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2, 175,0, 180,1.
Пример 14
14-1). 2-(4-метил-2-пиридинамино)-2-метилпропаннитрил, 14а
Триметилсилил цианид (0,27 мл, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси 2-амино-4-метилпиридина (0,108 г, 1 ммоль) и ацетона (0,58 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 дней и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 60:40) для получения 14а (0,133 г, 0,76 ммоля, 76%) в виде белого твердого вещества.
14-2). 4-[4,4-диметил-3-(4-метилпиридин-2-ил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 14b, [RD83]
Смесь 1а (0,91 г, 0,4 ммоля) и 14а (0,053 г, 0,3 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 6 дней. К смеси добавляют метанол (5 мл) и HCl aq. (1 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения до комнатной температуре реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 14b (0,07 г, 0,174 ммоля, 58%) в виде белого порошка.
Figure 00000070
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J=0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,0 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J=4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Пример 15
15-1). 2-(2-пиридинамино)-2-метилпропаннитрил, 15а
Триметилсилил цианид (0,27 мл, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси 2-аминопиридина (0,094 г, 1 ммоль) и ацетона (0,58 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 дней и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 60:40) для получения 15а (0,131 г, 0,81 ммоля, 81%) в виде белого твердого вещества.
15-2). 4-[4,4-диметил-3-(4-пиридин-2-ил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 15b, [RD82]
Смесь 1а (0,91 г, 0,4 ммоля) и 15а (0,048 г, 0,3 ммоля) в сухом ДМФ (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре 10 дней. К этой смеси добавляют метанол (5 мл) и HCl aq. (1 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 15b (0,059 г, 0,153 ммоля, 51%) в виде белого порошка.
Figure 00000071
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, J1=7,3 Hz, J2=5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (td, J1=7,8 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J1=4,7 Hz, J2=1,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 123,7, 123,8, 127,3 (q, J=4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5, 149,6, 175,1, 179,0.
Пример 16
16-1). 1-(5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-циклобутанкарбонитрил, 16а
Триметилсилил цианид (0,532 мл, 4,0 ммоля) добавляют по каплям к смеси 3-амино-5-метилпиразола (0,194 г, 2,0 ммоля) и циклобутанона (0,154 г, 2,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 ч и затем концентрируют в вакууме для получения темной жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 16а (0,267 г, 1,52 ммоля, 76%) в виде желтоватого порошка.
16-2). 4-[5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметил-бензонитрил, 16b, [RD84]
Смесь 1а (0,0684 г, 0,3 ммоля) и 16а (0,053 г, 0,3 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 4 дня. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 97:3) для получения 16b (0,0826 г, 0,2 ммоля, 67%) в виде белого порошка.
Figure 00000072
1Н ЯМР (ацетон d6, 400 MHz) δ 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 3,35 (s, 3Н), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 8,04 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H); 13C ЯМР (ацетон d6, 100 MHz) δ 10,2, 13,1, 31,1, 67,4, 102,5, 109,1, 114,8, 122,5 (q, J=271,4 Hz), 127,8 (q, J=4,8 Hz), 131,9 (q, J=33,6 Hz), 133,6, 135,6, 138,4, 139,9, 145,0, 175,0, 179,6.
Пример 17
4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-дитиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 17а, [RD59]
Смесь 3с (0,081 г, 0,2 ммоля) и реагента Лавсона (Lawesson) (0,097 г, 0,24 ммоля) в толуоле (3 мл) кипятят с обратным холодильником 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:пентан, 9:1) для получения 17а (0,0185 г, 0,044 ммоля, 22%) в виде белого порошка.
Figure 00000073
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65 (s, 6H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 27,9, 77,8, 110,9, 114,7, 116,7, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 128,1 (q, J=4,8 Hz), 129,1, 130,7, 133,3, 133,5 (q, J=33,2 Hz), 135,5, 140,3, 156,8, 179,9, 207,9,
Пример 18
4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 18а, [RD60]
Пероксид водорода 30% (3 мл, 26 ммолей) добавляют по каплям к раствору 3с (0,121 г, 0,4 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем добавляют 20 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (3×15 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 18а (0,102 г, 0,261 ммоля, 87%) в виде белого порошка.
Figure 00000074
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52 (s, 6H), 6,70-6,73 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1=8,4 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 63,7, 108,4, 115,0, 116,7, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 123,5 (q, J=4,8 Hz), 124,0, 128,5, 130,5, 133,6 (q, J=33,2 Hz), 135,5, 136,2, 153,4, 157,2, 174,5.
Пример 19
19-1). 3-фтор-2-метил-2-(4-метилфенил)аминопропионитрил, 19а
Триметилсилил цианид (0,146 мл, 1,1 ммоля) добавляют по каплям к смеси р-толуидина (0,107 г, 1 ммоль) и фторацетона (0,082 г, 1,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 9а (0,179 г, 0,93 ммоля, 93%) в виде желтоватого твердого вещества.
19-2). 4-(4-фторметил-4-метил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-метилфенил)имидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 19b, [RD68]
Смесь 1а (0,16 г, 0,7 ммоля) и 19а (0,096 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре 48 ч. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После - охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 19b (0,168 г, 0,4 ммоля, 80%) в виде белого порошка.
Figure 00000075
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,49 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 4,35 (dd, J1=47,2 Hz, J2=10.0 Hz, 1H), 4,71 (dd, J1=45,2 Hz, J2=10 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,82 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 17,0 (d, J=4,6 Hz), 21,3, 69,3 (d, J=18,3 Hz), 81,9 (d, J=179,5 Hz), 109,9, 114,8, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 127,2 (q, J=4,7 Hz), 129,3, 130,9, 131,6, 132,3, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 137,0, 140,5, 174,1, 181,4; 19F ЯМР (CDCl3, 376 MHz) δ -62,5, 110,9.
Пример 20
20-1). 2-метил-2-(4-трифторметилфенил)аминопропаннитрил, 20а
Смесь 4-трифторметиланилина (1,61 г, 10 ммолей), ацетон циангидрина (5 мл) сульфата магния (2 г) нагревают до 80°C и перемешивают 12 ч. К среде добавляют этилацетат (50 мл) и затем промывают водой (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме досуха для получения 20а (2,166 г, 9,5 ммоля, 95%) в виде коричневого твердого вещества.
20-2). 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-трифторметилфенил)имидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 20b, [RD66]
Смесь 1а (0,114 г, 0,5 ммоля) и 20а (0,092 г, 0,4 ммоля) в сухом ДМФ (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре 48 ч. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. (3 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 20b (0,117 г, 0,256 ммоля, 64%) в виде белого порошка.
Figure 00000076
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (s, 6H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 66,6, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 123,5 (q, J=271,1 Hz), 127,0 (q, J=4,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 130,3, 131,9 (q, J=32,9 Hz),, 132,2, 133,5 (q, J=33,3 Hz), 135,3, 136,9, 138,4, 174,6, 179,9.
Пример 21
21-1). 3-хлор-2-хлорметил-2-(4-метилфенил)аминопропаннитрил, 21а
Триметилсилил цианид (0,27 мл, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси р-толуидина (0,107 г, 1 ммоль) и 1,3-дихлорацетона (0,254 г, 2 ммоля). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают 6 ч. К смеси добавляют 20 мл этилацетата и затем промывают водой (2×20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 21а (0,192 г, 0,79 ммоля, 79%) в виде коричневого порошка.
21-2). 4-(4,4-бисхлорметил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-метилфенил)имидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 21b, [RD67]
Смесь 1а (0,16 г, 0,7 ммоля) и 21а (0,122 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 10 дней. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 21b (0,09 г, 0,19 ммоля, 38%) в виде белого порошка.
Figure 00000077
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J=11,8 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,79 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7 (q, J=272,6 Hz), 127,2 (q, J=4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q, J=33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Пример 22
22-1). 1-(4-метилфенил)аминоциклогексаннитрил, 22а
Цианид натрия (0,245 г, 5 ммолей) добавляют к смеси антраниловой кислоты (0,411 г, 3 ммоля) и ацетона (1 мл, 13,6 ммоля) в 90% уксусной кислоте (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и затем добавляют 50 мл этилацетата. Органический слой промывают раствором NaCl (3×30 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 90:10) для получения 22а (0,551 г, 2,7 ммоля, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
22-2). 2-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]бензойная кислота, 22b, [RD65]
Смесь 1а (0,114 г, 0,* ммолей) и 22а (0,103 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N, (3 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (этилацетат:пентан) для получения 22b (0,143 г, 0,33 ммоля, 66%) в виде белого порошка.
Figure 00000078
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,7 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,96 (bs, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 20,6, 26,2, 67,6, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,2 (q, J=4,7 Hz), 128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J=33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4, 135,8, 137,3, 169,8, 175,3, 180,7.
Пример 23
23-1). 1-(2-метилфенил)аминоциклобутаннитрил, 23а
Триметилсилил цианид (0,66 мл, 5 ммолей) добавляют по каплям к смеси р-толуидина (0,321 г, 3 ммоля) и циклобутанона (0,28 г, 4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 23а (0,541 г, 2,91 ммоля, 97%) в виде желтоватого твердого вещества.
23-2). 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(2-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 23b, [RD71]
Смесь 1а (0,114 г, 0,5 ммоля) и 23а (0,093 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. 2N, (3 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 23b (0,116 г, 0,28 ммоля, 56%) в виде белого порошка.
Figure 00000079
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,69 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,58-2,76 (m, 3H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,89 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 14,2, 18,0, 30,7, 32,2, 67,6, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 127,5, 129,8, 130,2, 131,9, 132,3, 133,4, 133,5 (q, J=34,3 Hz), 135,2, 135,8, 137,1, 138,0, 175,3, 178,7.
Пример 24
24-1). 1-аминоциклопентанкарбонитрил, 24а
Безводный аммиак барботируют через смесь циклопентанона (0,452 г) и триметилсилил цианида (0,66 мл, 5 ммолей). Избыток аммиака возвращают с применением холодильника с сухим льдом-ацетоном. После одного 1 ч заворота аммиака его удаляют из среды и затем оставшуюся смесь концентрируют в вакууме для получения 24а (0,522 г, 4,75 ммоля, 95%) в виде бесцветной жидкости.
24-2). 4-(4-имино-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 24b
Триметиламин (0,101 г, 0,1 ммоля) добавляют к раствору 1а (0,684 г, 3 ммоля) и 24а (0,33 г, 3 ммоля) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч и затем концентрируют для получения коричневого остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлорметан/ацетон, 93:7) для получения 24b (0,741 г, 2,19 ммоля, 73%).
24-3). 4-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 24с, [RD77]
Смесь 24b (0,741 г, 2,19 ммоля) в HCl aq., 2N (4 мл) и метанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 24 с (0,72 г, 2,12 ммоля, 97%) в виде белого порошка.
Figure 00000080
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,86-190 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 4H), 2,26-2,30 (m, 2H), 7,80 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H) 8,20 (bs, NH); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 25,3, 38,1, 71,0, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J=272,7 Hz), 126,8 (q, J=4,7 Hz), 131,9, 133,6 (q, J=34,3 Hz), 135,3, 136,7, 176,1, 179,8.
Пример 25
25). 4-[1-(4-нитрофенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 25а, [RD55]
Смесь 25с (0,0678 г, 0,2 ммоля), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,05 г, 0,33 ммоля) и 4-фторнитробензола (0,056 г, 0,4 ммоля) в диметилформамиде (0,5 мл) помещают в аргоне в запаянную трубку нагревают до 130°C 40 ч. Реакционную смесь выливают в этилацетат (5 мл) и промывают водой (2×10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 25а (0,038 г, 0,084 ммоля, 42%) в виде белого порошка.
Figure 00000081
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,56 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,85 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8.39-8,43 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 125,2, 127,0 (q, J=4,7 Hz), 131,4, 132,1, 133,6 (q, J=34,3 Hz), 135,3, 136,9, 141,7, 148,1, 175,6, 180,2.
Пример 26
26). 4-[1-(4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 26а, [RD54]
Смесь 24с (0,0678 г, 0,2 ммоля), 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена (0,061 г, 0,4 ммоля) и 4-фторцианобензола (0,048 г, 0,4 ммоля) в диметилформамиде (0,5 мл) помещают в аргоне в запаянную трубку нагревают до 140°C 5 дней. Реакционную смесь выливают в этилацетат (5 мл) и промывают водой (2×10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 26а (0,023 г, 0,052 ммоля, 26%) в виде белого порошка.
Figure 00000082
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51-1,55 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 3Н), 7,95-7,99 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 113,9, 114,7, 117,5, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,8 Hz), 131,2, 132,1, 133,6 (q, J=34,3 Hz), 133,8, 135,3, 136,9, 140,0, 175,6, 180,1.
Пример 27
27-1). 1-метил-4-(4-метилфениламино)пиперидин-4-карбонитрил, 27а
Цианид натрия (0,318 г, 6,5 ммоля) добавляют к смеси p-толуидина (0,535 г, 5 ммолей) и 1-метил-4-пиперидинона (0,678 г, 6 ммолей) в 90% уксусной кислоте (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и, затем добавляют 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают раствором NaOH, 2N (2×50 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (DCM и затем ацетон) для получения 27а (0,722 г, 3,15 ммоля, 63%).
27.2). 4-(4-имино-8-метил-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 27b
Триэтиламин (0,02 г, 0,2 ммоля) добавляют к раствору 1а (0,.228 г, 1 ммоль) и 27а (0,114 г, 0,5 ммоля) в сухом ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч и затем концентрируют для получения темного остатка, который подвергают флеш хроматографии (дихлорметан/ацетон, 90:10, и затем ацетон) для получения 27b (0,059 г, 0,13 ммоля, 26%).
27-3). 4-(8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 27с, [RD53]
Смесь 27b (0,059 г, 0,13 ммоля) в HCl aq., 2N (1 мл) и метанола (3 мл) кипятят с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 60:40) для получения 27 с (0,055 г, 0,012 ммоля, 92%) в виде белого порошка.
Figure 00000083
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,93-1,99 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 4H), 7,18-7-20 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 8,03 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (Ацетон-d6, 100 MHz) δ 20,3, 31,4, 45,1, 49,8, 65,1, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J=275,1 Hz), 127,7 (q, J=4,8 Hz), 130,0, 130,5, 131,9 (q, J=32,6 Hz), 132,6, 133,5, 135,6, 138,3, 139,4, 174,0, 180,6.
Пример 28
4-(8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 28а, [RD52]
Соединение 28а синтезируют в соответствии с методикой, описанной в US 5958936.
Figure 00000084
1Н ЯМР (Ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,93-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 7,97 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 9,80 (bs, NH); 13C ЯМР (Ацетон-d6, 100 MHz) δ 32,9, 45,4, 50,1, 62,3, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J=271,6 Hz), 127,5 (q, J=4,8 Hz), 131,8 (q, J=32,7 Hz), 133,2, 135,6, 135,6, 138,0, 175,2, 180,4.
Пример 29
4-[3-(4-гидроксибутил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил, RU 59063
Соединение RU 59063 синтезируют в соответствии с методикой, описанной Тетчем (Teutsch) и др. [J.Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1994, 48(1), 111-119].
Figure 00000085
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55 (s, 6H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,25 (bs, ОН), 3,65-3,71 (m, 4Н), 7,74 (dd, J1=8,0 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,1, 24,7, 29,6, 43,9, 61,7, 65,2, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,8 Hz), 132,2, 133,7 (q, J=34,3 Hz), 135,2, 137,2, 175,3, 178,2.
Пример 30
30-1). 1-метиламиноциклобутанкарбонитрил, 30а
Метиламин барботируют через охлаждаемую смесь циклобутанона (0,21 г, 3 ммоля) и триметилсилил цианида (0,396 г, 4 ммоля) до удвоения объема. Смесь перемешивают 3 ч и затем концентрируют досуха для получения 30а (0,33 г, количественный).
30-2). 4-(5-метил-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 30b, [RD73]
Смесь 1а (0,114 г, 0,5 ммоля) и 30а (0,055 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. К этой смеси добавляют 10 мл метанола и 2 мл 2N HCl. Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения ЗОЬ (0,148 г, 0,435 ммоля, 87%) в виде белого порошка.
Figure 00000086
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95-2,06 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 4Н), 3,44 (s, 3Н), 7,77 (dd, J1=8,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,3, 30,4, 66,1, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 126,9 (q, J=4,8 Hz), 132,1, 133,2 (q, J=34,3 Hz), 135,2, 137,3, 175,1, 178,7.
30-3). 4-(5-метил-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 30с, [RD74]
Пероксид водорода (2 мл, 30%) добавляют к смеси 30b (0,068 г, 0,2 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре 10 ч, реакционную смесь выливают в этилацетат (20 мл) и затем промывают водой (2×20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон) для получения 30с (0,057 г, 0,176 ммоля, 88%) 3 в виде белого порошка.
Figure 00000087
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,35 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1=8,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1H),; 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,9, 25,4, 29,3, 63,4, 108,1, 115,1, 121,6 (q, J=272,6 Hz), 122,9 (q, J=4,8 Hz), 127,9, 133,5 (q, J=34,3 Hz), 135,3, 136,5, 152,7, 174,4.
Пример 31
31-1). 1-метиламиноциклопентанкарбонитрил, 31а
Метиламин барботируют через охлаждаемую смесь циклопентанона (0,252 г, 3 ммоля) и триметилсилил цианида (0,396 г, 4 ммоля) до удвоения объема. Смесь перемешивают 3 ч и затем концентрируют досуха для получения 31а (0,372 г, количественный).
31-2). 4-(1-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 31b, [RD75]
Смесь 1а (0,114 г, 0,5 ммоля) и 31а (0,062 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. К этой смеси добавляют 10 мл метанола и 2 мл 2N HCl. Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 31b (0,159 г, 0,45 ммоля, 90%) в виде белого порошка.
Figure 00000088
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,05 (m, 6H), 2,16-2,21 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 7,77 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 26,4, 30,3, 35,4, 73,2, 109,5, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 126,9 (q, J=4,8 Hz), 132,2,133,2 (q, J=34,3 Hz), 135,2, 137,5, 176,8, 178,5.
31-3). 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,3-диаза-спиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 31с, [RD76]
Пероксид водорода (2 мл, 30%) добавляют к смеси 31b (0,07 г, 0,2 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре 10 ч, реакционную смесь выливают в этилацетат (20 мл) и затем промывают водой (2×20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон) для получения 31 с (0,057 г, 0,168 ммоля, 84%) в виде белого порошка.
Figure 00000089
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,99 (m, 6H), 2,12-2,17 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 7,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 26,5, 34,8, 70,1, 108,0, 115,1, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 122,9 (q, J=4,9 Hz), 127,9, 133,5 (q, J=32,9 Hz), 135,3, 136,6, 152,7, 176,1,
Пример 32
4-(8-метилимино-6-тиоксо-5-п-толил-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил, 32а, [RD90]
Смесь 7b (0,042 г, 0,1 ммоля), DBU (0,023 г, 0,15 ммоля) и йодметана (0,073 г, 0,5 ммоля) в ДМФ (0,3 мл) перемешивают 15 ч при комнатной температуре. После упаривания ДМФ среду хроматографируют (дихлорметан) для получения 32а (0,011 г, 0,026 ммоля, 26%) в виде белого порошка.
Figure 00000090
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58-1,65 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,58 (s, CH3-N, главный изомер) [2,70 (s, CH3-N, второстепенный изомер)], 7,20-7,34 (m, 4H), 7,75-7,91 (m, 3H); (CDCl3, 100 MHz) δ 12,6, 21,4, 30,2, 33,7 (35,3 для других изомеров), 66,9, 109,1, 115,2, 122,1 (q, J=272,5 Hz), 128,5 (q, J=4,9 Hz), 129,8, 130,4, 130,6, 132,8, 133,2 (q, J=32,9 Hz), 133,5, 134,9, 139,8, 157,0, 180,2.
Пример 33
1-[3-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-5,5-диметил-2-тиоксо-1-п-толил-имвдазолидин-4-илиден]-3-этил-тиомочевина, 3а, [RD91]
Смесь 5b (0,06 г, 0,149 ммоля), этилтиоизоцианата (0,087 г, 1 ммоля) и CuI (0,01 г, 0,05 ммоля) в ДМФ (0,1 мл) нагревают в микроволновой печи 45 минут. Затем среду промывают раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (HPLC, колонка с оксидом алюминия) для получения 33а (0,054 г, 0,108 ммоля, 72%) в виде белого порошка.
Figure 00000091
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15 (t, J=7,23 Hz, 3H), 1,70 [1,75 второстепенный изомер] (s, 6Н), 2,42 (s, 3H), 3,28-3,39 (m, 2H) [3,15-3,22 (m, 2H), второстепенный изомер], 6,50 (bs, 1H) [6,93 (bs, 1H), второстепенный изомер], 7,14-7,18 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,77-7,94 (m, 3H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,31 (13,83 второстепенный), 21,3, 25,22 (24,89 второстепенный), 40,31 (40,67 второстепенный), 68,1, 109,9, 114,9, 122,3 (q, J=272,5 Hz), 127,6 (q, J=4,9 Hz), 129,1, 129,59 (129,55 второстепенный), 130,52 (130,57 второстепенный), 132,27 (132,15 второстепенный), 132,9 (q, J=32,9 Hz), 134,27 (134,15 второстепенный), 134,9, 135,2, 156,33 (156,06 второстепенный), 180,28 (180,06 второстепенный), 187,24 (186,63 второстепенный).
Пример 34
1-[7-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-6-тиоксо-5-п-толил-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-8-илиден]-3-фенил-тиомочевина, 34а, [RD92]
Смесь 7b (0,021 г, 0,05 ммоля) и фенилтиоизоцианата (0,027 г, 0,2 ммоля) в ДМФ (0,3 мл) перемешивают 2 дня при 60°C. После упаривания ДМФ среду хроматографируют (дихлорметан) для получения 34а (0,015 г, 0,028 ммоля, 57%) в виде белого порошка.
Figure 00000092
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,59-1,67 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 5H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,40 (bs, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 21,4, 32,3, 69,6, 110,7, 114,8, 121,6, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 126,3,128,0 (q, J=4,9 Hz), 128,9, 129,4, 130,7, 132,5, 133,2 (q, J=32,9 Hz), 134,1, 134,9, 137,7, 139,2, 140,2, 154,8, 180,3, 185,5.
Пример 35
1-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-3-[7-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-8-илиден]-тиомочевина, 35а, [RD93]
Смесь 1a (0,502 г, 2,2 ммоля) и 7а (0,186 г, 1 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре. После 20 часов перемешивания смесь концентрируют при пониженном давлении для получения вязкой оранжевой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 99:1) для получения 35а (0,269 г, 0,42 ммоля, 42%) в виде желтого порошка.
Figure 00000093
Figure 00000094
Структура 35а, определенная рентгеноструктурным анализом.
Пример 36
36-1). 1-(4-гидроксиметилфениламино)-циклобутанкарбонитрил, 36а
Триметилсилил цианид (0,66 мл, 5 ммолей) добавляют по каплям к смеси 4-аминобензойной кислоты (0,492 г, 4 ммоля) и циклобутанона (0,35 г, 5 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч и затем концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан) для получения 36а (0,677 г, 3,36 ммоля, 84%) в виде коричневого твердого вещества.
36-2). 4-[8-(4-гидроксиметилфенил)-5-оксо-7-тиоксо-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил]-2-трифторметил-бензонитрил, 36b, [RD110]
Смесь la (0,342 г, 1,5 ммоля) и 36а (0,21 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 24 ч. К этой смеси добавляют метанол (20 мл) и HCl aq. 2N (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон) для получения 36b (0,296 г, 0,69 ммоля, 69%) в виде белого порошка.
Figure 00000095
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,68 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,88 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 64,4, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 128,3, 130,0, 132,2, 133,3, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 134,2, 137,2, 142,9, 174,9, 179,9.
Пример 37
4-[5-(4-формилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметил-бензонитрил, 37а, [RD114]
К смеси 36b (0,303 г, 0,7 ммоля) и реагент Десс-Мартина (0,417 г, 1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют пиридин (1,01 г, 1 ммоль). Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре и затем добавляют этиловый эфир (10 мл) для осаждения побочных продуктов реакции. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении смесь хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 37а (0,24 г, 0,56 ммоля, 80%) в виде белого порошка.
Figure 00000096
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,73 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,11 (d, J=8,1 Hz, 2H), 10,12 (s, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,7, 67,5, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 129,1, 131,0, 131,2, 132,2, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,3, 136,9, 140,5, 174,5, 179,8, 190,8.
Пример 38
4-{5-[4-(1-гидроксиэтил)-фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметил-бензонитрил, 38а [RD116]
Смесь 37а (0,043 г, 0,1 ммоля) и сухого ТГФ (1 мл) помещают под аргоном и охлаждают до -78°C. Затем добавляют метилмагний йодид (1,1 мл, 0,1 M). Смесь перемешивают при -78°C 30 минут и медленно нагревают до комнатной температуры. Среду промывают водой (3 мл) и экстрагируют этилацетатом (10 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 95:5) для получения 38а (0,037 г, 0,082 ммоля, 82%) в виде белого порошка.
Figure 00000097
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) 8 1,57 (d, J=6,5 Hz, 3Н), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,09 (d, J=3,2 Hz, ОН), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 5,00 (dd, J1=6,5 Hz, q, J2=3,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,3, 31,5, 67,4, 69,8, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 127,1, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 134,1, 135,2, 137,1, 147,6, 174,9, 179,9.
Пример 39
Этиловый эфир 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-акриловой кислоты, 39а [RD117]
Смесь 37а (0,043 г, 0,1 ммоля) и (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфорана (0,039 г, 0,12 ммоля) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 10 часов. концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 39а (0,048 г, 0,096 ммоля, 96%) в виде белого порошка.
Figure 00000098
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,35 (t, J=7,1 Hz, 3Н), 1,66-1,70 (m, 1H), 2,19-2,65 (m, 1Н), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 14,3, 31,6, 60,8, 67,5, 110,0, 114,9, 120,5, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 130,5, 132,2, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 136,0, 136,5, 137,0, 142,7, 166,5, 174,7, 179,8.
Пример 40
4-{5-[4-(3-гидроксипропенил)-фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметилбензонитрил, 40а [RD120]
К смеси 39а (0,05 г, 0,1 ммоля) в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляют раствор диизобутилалюминий гидрида в ТГФ (0,11 мл, 1М, 0,11 ммоля). Смесь перемешивают при -78°C 3 часа. После нагревания до комнатной температуры смесь промывают водным раствором тиосульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 40а (0,040 г, 0,089 ммоля, 89%) в виде белого порошка.
Figure 00000099
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,68 (m, 1H), 2,17-2,39 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 4,39 (d, J=4,7 Hz, 2H), 6,47 (dt, J1=16,0 Hz, J2=5,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 63,4, 67,4, 110,0, 114,8, 120,5, 121,8 (q, J=272,6 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 127,9, 129,2, 130,1, 131,1, 132,1, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,1, 138,4, 174,8, 179,9.
Пример 41
41-1) 3-[4-(1-цианоциклобутиламино)-фенил]-пропионовая кислота, 41а (41-1)
Триметилсилил цианид (0,4 г, 4 ммоля) добавляют по каплям к смеси 3-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты (0,33 г, 2 ммоля), циклобутанона (0,35 г, 5 ммолей) и сульфата натрия (1 г) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивают 15 часов. После фильтрации для удаления сульфата натрия среду концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 50:50) для получения 41а (0,472 г, 1,93 ммоля, 97%) в виде желтоватого твердого вещества.
41-2) метиловый эфир 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пропионовой кислоты, 41b (41-2) [RD128]
Смесь 1a (0,661 г, 2,9 ммоля) и 41а (0,472 г, 1,93 ммоля) в сухом ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 часов. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. (5 мл, 2М). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 41b (0,582 г, 1,19 ммоля, 62%) в виде белого порошка.
Figure 00000100
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,5, 31,4, 35,1, 51,8, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,9, 130,0, 133,2, 132,3, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,7, 137,2, 142,5, 173,1, 174,9, 179,9.
41-3) 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пропионовая кислота 41с (41-3) [RD132]
Смесь 41b (0,487 г, 1 ммоль) в метаноле (10 мл) и раствора гидроксида натрия (10 мл, 2М) перемешивают при комнатной температуре 5 часов. Метанол отгоняют. рН остатка доводят до рН=5 HCl aq. (2М) и затем экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют досуха для получения 41с (0,472 г, 0,99 ммоля, 99%).
41-4) 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пропиламид, 41d (41-4) [RD133]
К суспензии 41с (0,094 г, 0,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоля). Среду перемешивают при -5°C в течение одного часа. Барботируют аммиак через смесь. Избыток аммиака конденсирую обратным холодильником при -78°C 30 минут и затем испаряют. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацтон, 70:30) для получения 41d (0,09 г, 0,19 ммоля, 95%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000101
1H ЯМР (ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,52-160 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,98 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6,20 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,03 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (ацетон-d6, 100 MHz) δ 13,4, 30,7, 31,2, 36,4, 67,5, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J=271,5 Hz), 127,5 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,8 (q, J=32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,2, 171,6, 174,9, 178,0.
41-5) 3-{4-[7-(4-Циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-метил-пропионамид, 41е (41-5) [RD134]
К суспензии 41с (0,094 г, 0,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоля). Среду перемешивают при -5°C один час. Метиламин барботируют через смесь при -5°C 30 минут. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 75:25) для получения 41е (0,092 г, 0,19 ммоля, 95%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000102
1Н ЯМР (ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,51-1,60 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,77 (d, J=4,6 Hz, 3Н), 2,98 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,03 (bs, NH), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (ацетон-d6, 100 MHz) 5 13,4, 25,3, 30,0, 31,2, 37,0, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J=271,5 Hz), 127,4 (q, J=4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,9 (q, J=32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,1, 171,7, 175,0, 178,0.
41-6) 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-(2-гидроксиэтил)-пропионамид, 41f (41-6) [RD135]
К суспензии 41с (0,094 г, 0,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоля). Среду перемешивают при -5°C один час. Затем к смеси добавляют 2-аминоэтанол (0,0183 г, 0,03 ммоля) при-5°C. После перемешивания дополнительно 30 минут, среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 50:50) для получения 41f (0,093 г, 0,18 ммоля, 90%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000103
1Н ЯМР (ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,51-161 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 6Н), 2,99 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J1=11,2 Hz, J2=5,6 Hz, 3H), 3,51 (dd, J1=11,2 Hz, J2=5,6 Hz, 2H), 3,87 (bs, OH), 7,20 (bs, NH), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (ацетон-d6, 100 MHz) δ 13,4, 31,0, 31,2, 37,1, 42,0, 61,2, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J=271,5 Hz), 127,4 (q, J=4,7 Hz), 129,6, 130,0, 131,9 (q, J=32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,0, 171,9, 175,0, 178,1.
42-1) 4-[4-(1-Цианоциклобутиламино)-фенил]-масляная кислота 42а
Триметилсилил цианид (0,50 г, 5 ммолей) добавляют по каплям к смеси 4-(4-аминофенил)-масляной кислоты (0,537 г, 3 ммоля), циклобутанона (0,35 г, 5 ммолей) и сульфата натрия (1 г) в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь перемешивают 15 часов. После фильтрации для удаления сульфата натрия среду концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 50:50) для получения 42а (0,665 г, 2,58 ммоля, 86%) в виде желтоватого твердого вещества.
42-2) метиловый эфир 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-масляной кислоты, 42b [RD129]
Смесь 1а (0,547 г, 2,4 ммоля) и 42а (0,342 г, 1,5 ммоля) в сухом ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 часов. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и HCl aq. (5 мл, 2М). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан) для получения 42b (0,594 г, 1,18 ммоля, 79%) в виде белого порошка.
Figure 00000104
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,1, 31,4, 33,5, 34,8, 51,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,7, 130,1, 132,3, 133,0, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 175,0, 179,9.
42-3) 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-масляная кислота, 42с [RD141]
Смесь 42b (0,501 г, 1 ммоль) в метаноле (10 мл) и раствора гидроксида натрия (10 мл, 2М) перемешивают при комнатной температуре 5 часов. Метанол отгоняют. pH остатка регулируют до рН=5 HCl aq. (2M) и затем среду экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют досуха для получения 42с (0,482 г, 0,99 ммоля, 99%), структура, которого иллюстрируется формулой 5.
Figure 00000105
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,45 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,9, 31,4, 33,4, 34,7, 67,5, 109,9, 114,9. 121,9 (q, J=272,6 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,3, 133,0, 133,4 (q, J=33,1 Hz), 135,2, 137,2, 143,3, 174,9, 178,9, 179,9.
42-4) 4-{4-[7-(4-Циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-бутирамид, 42d [RD130]
К суспензии 42с (0,097 г, 0,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,019 мл 0,26 ммоля). Среду перемешивают при -5°C один час. Затем барботируют через смесь. Избыток аммиака конденсируют обратным холодильником при -78°C 30 минут и затем отгоняют. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 70:30) для получения 42d (0,093 г, 0,19 ммоля, 95%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000106
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,31 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,3 Hz, 2H), 5,56 (bs, 1H), 5,65 (bs, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,5, 31,4, 34,8, 35,0, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,2, 133,0, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 174,9, 179,9.
42-5) 4-{4-[7-(4-Циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-метил-бутирамид, 42е [RD131]
К суспензии 42с (0,097 г, 0,2 ммоля) в ТГФ (10 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,019 мл, 0,26 ммоля). Среду перемешивают при -5°C один час. Затем барботируют метиламин через смесь при -5°C 30 минут. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 75:25) для получения 42е (0,095 г, 0,19 ммоля, 95%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000107
1НЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52-1,64 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,20 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,46-2,62 (m, 4H), 2,69 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,73 (d, J=4,7 Hz, 3H), 6,09 (bs, 1H), 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,2, 26,8, 31,4, 35,0, 35,7, 67,5, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,7, 130,0, 132,3, 133,8, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,3, 143,7, 173,3, 174,9, 179,8.
42-6) N-(4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}-бутаноил)-метансульфонамид, 42f [RD157]
Смесь 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}масляной кислоты (42с) (0,049 г, 0,1 ммоля), 2,4,6-трихлорбензоил хлорид (0,244 г, 1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,122 г, 1 ммоль) и метансульфонамид (0,019 г, 0,2 ммоля) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 20 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 80:20) для получения N-(4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}-бутаноил)-метансульфонамид (42f) [RD157] (0,053 г, 0,094 ммоля, 94%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 8.
Figure 00000108
1Н ЯМ/Р (ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,51-160 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 3H), 2,49 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,75 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,94 (bs, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13C ЯМР (ацетон-d6, 100 MHz) δ 13,4, 25,8, 31,2, 34,3, 35,2, 40,6, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J=271,5 Hz), 127,5 (q, J=4,9 Hz), 129,6, 130,1, 131,9 (q, J=33,6 Hz), 133,3, 133,9, 135,6, 138,4, 143,1, 171,9, 175,0, 180,5.
42-7) N-метил-4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}бутирамид, 42g [RD158]
Пероксид водорода (30%, 0,4) добавляют по каплям к раствору N-метил-4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}бутанамида (42е) (0,032 г, 0,064 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 часов и затем промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 80:20) для получения N-метил-4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}бутирамида (42g) [RD158] (0,029 г, 0,06 ммоля, 94%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 9.
Figure 00000109
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,71 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 3H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,70 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,79 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,79 (bs, 1H), 7,21 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,8 Hz, 1H).
Пример 43
43-1) трет-бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 43а
Смесь 4-йоданилина (0,654 г, 3 ммоля), трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,67 г, 3,6 ммоля), фосфат калия (1,272 г, 6 ммолей), этиленгликоль (0,33 мл) и йодид меди (0,03 г, 0,15 ммоля) в 2-пропаноле (3 мл) помещают под аргоном в запаянную трубку и нагревают до 80°C 30 часов. После охлаждения до комнатной температуры, среду промывают водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 70:30) для получения (0,36 г, 1,3 ммоля, 43%) в виде желтого порошка.
43-2) трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 43b
Триметилсилил цианид (0,3 г, 3 ммоля) добавляют по каплям к смеси 43а (0,415 г, 1,5 ммоля), циклобутанона (0,21 г, 3 ммоля) и сульфата натрия (1 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают 15 часов. После фильтрации для удаления сульфата натрия среду концентрируют в вакууме для получения коричневой жидкости, которую хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 75:25) для получения 43b (0,448 г, 1,26 ммоля, 84%) в виде желтого твердого вещества.
43-3) трет-бутиловый эфир 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-имино-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 43с [RD139]
и трет-бутиловый эфир 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-(4-циано-3-трифтрометил-фенилтиокарбамоилимино)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 43d [RD140]
Смесь 1а (0,228 г, 1 ммоль) и 43b (0,472 г, 0,63 ммоля) в сухом ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 90:10) для получения 43с (0,173 г, 0,296 ммоля, 47%), в виде желтоватого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 10, и 43d (0,169 г, 0,21 ммоля, 33%), в виде желтого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 11.
Figure 00000110
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,67 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 4H), 3,25 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,59 (t, J=4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H).
Figure 00000111
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,60-2,89 (m, 4H), 3,24 (t, J=5,1 Hz, 4H), 3,57 (t, J=4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,54-7,98 (m, 4H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H).
43-4) 4-[8-Оксо-5-(4-пиперазин-1-ил-фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрил, 43е [RD137]
Смесь 43с (0,117 г, 0,2 ммоля), метанола (5 мл) и HCl aq. (2 мл, 2М) кипятят с обратным холодильником 2 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь BbinndiOT в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 50:50 и затем метанол: ацетон, 50:50) для получения 43е (0,089 г, 0,184 ммоля, 92%) в виде белого порошка.
Figure 00000112
1НЯМР (CD3OD, 400 MHz) δ 1,51-1,61 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 4H), 2,90-2,97 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 4H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (СD3ОD, 100 MHz) δ 13,2, 30,9, 45,1, 48,9, 67,5, 108,9, 114,8, 115,9, 122,3 (q, J=271,7 Hz), 126,4, 127,3 (q, J=4,7 Hz), 130,4, 132,2 (q, J=33,2 Hz), 133,0, 135,4, 138,1, 152,1, 175,4, 180,4.
43-5) 4-{5-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметилбензонитрил, 43f [RD138]
Смесь 43е (0,049 г, 0,1 ммоля), метансульфонил хлорида (0,012 мл, 0,15 ммоля) и триэтиламина (0,15 мл) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 5 часов. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 43f (0,042 г, 0,074 ммоля, 74%) в виде белого порошка.
Figure 00000113
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,70 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,39 (s, 8H), 7,05 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 34,6, 45,7, 48,4, 67,5, 109,8, 114,9, 117,0, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 126,8, 127,1 (q, J=4,7 Hz), 130,7, 132,3, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,3, 151,1, 175,0, 180,2.
Пример 44
44-1) 3-{4-[7-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-акриловая кислота, 44а
Смесь 39а (0,025 г, 0,05 ммоля) в метаноле (2 мл) и раствора гидроксида натрия (2 мл, 2М) перемешивают при комнатной температуре 5 часов. Метанол отгоняют. рН остатка доводят до рН=5 HCl aq. (2М) и затем экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют досуха для получения 44а (0,02 г, 0,042 ммоля, 85%).
44-2) 3-{4-[7-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-акриламид, 44b [RD119]
К суспензии 44b (0,02 г, 0,042 ммоля) в ТГФ (1 мл) при -5°C добавляют тионилхлорид (0,007 мл, 0,1 ммоля). Среду перемешивают при -5°C один час. Затем барботируют аммиак через смесь. Избыток аммиака конденсируют обратным холодильником при -78°C 30 минут, затем испаряют. Среду фильтруют. Фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 70:30) для получения 44b (0,014 г, 0,03 ммоля, 71%) в виде желтоватого порошка.
Figure 00000114
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 MHz) δ 1,49-1,52 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 6,66 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,43 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,58 (bs, 1H), 8,03 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Пример 45 [RD145]
Триметилсилил цианид (0,4 г, 4 ммоля) добавляют по каплям к смеси гидрохлорида 4-метансульфонилфениламина (0,415 г, 2 ммоля), циклобутанона (0,28 г, 4 ммоля) и сульфата натрия (1 г) в ДМФ (3 мл). Смесь перемешивают 15 часов при 120°C. После фильтрации для удаления сульфата натрия фильтрат промывают раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 90:10) для получения 1-(4-метансульфонилфениламино)циклобутанкарбонитрила (45а) (0,116 г, 0,44 ммоля, 22%) в виде желтоватого твердого вещества. Также выделяют 4-метансульфонилфениламин (0,201 г, 1,17 ммоля, 59%).
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1а) (0.0141 г, 0,62 ммоля) и 1-(4-метансульфонилфениламино)циклобутанкарбонитрила (45а) (0,11 г, 0,42 ммоля) в сухом ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. К смеси добавляют метанол (10 мл) и aq. 2N HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют водой (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 97:3) 4-[5-(4-метансульфонилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3,4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрила (45b) [RD145] (0,031 г, 0,065 ммоля, 15%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 14.
Figure 00000115
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,72 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,68, 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Hz, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 31,8, 44,4, 67,5, 110,2, 114,8, 122,4 (q, J=271,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 129,4, 131,4, 132,1, 133,6 (q, J=33,3 Hz), 135,3, 136,8, 140,3, 141,8, 174,4, 179,9.
Пример 46
Триметилсилил цианид (0,69 г, 7 ммолей) добавляют по каплям к смеси 4-аминофенилуксусной кислоты (0,755 г, 5 ммолей) и циклобутанона (0,49 г, 7 ммолей) в диоксане (20 мл). Смесь перемешивают 8 часов при 80°C. Смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 60:40) для получения [4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]уксусной кислоты (46а) (1,138 г, 4,95 ммоля, 99%) в виде белого твердого вещества.
46-1) RD146
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1а) (0,638 г, 2,8 ммоля) и [4-(1-цианоциклобутиламино)фенил] уксусной кислоты (46а) (0,46 г, 2,0 ммоля) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 часов. К этой смеси добавляют метанол (20 мл) и aq. 2N HCl (10 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (чистый дихлорметан и затем дихлорметан: ацетон, 95:5) для получения метилового эфира {4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}уксусной кислоты (46b) [RD146] (0,532 г, 1,124 ммоля, 56%) в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 15.
Figure 00000116
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,72 (bs, 5H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3,1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 44,7, 52,3, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 130,0, 131,1, 132,3, 133,0 (q, J=33,3 Hz), 134,1, 135,2, 135,9, 137,2, 171,4, 174,9, 179,9.
46-2) RD147
Смесь метилового эфира {4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}уксусной кислоты (46b) (0,095 г, 0,2 ммоля) и раствора гидроксида натрия (1 мл, 2М) в метаноле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Метанол отгоняют. рН остатка доводят до рН 5 aq. 2М HCl и затем смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют досуха для получения {4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}уксусной кислоты (46с) [RD147] (0,087 г, 0,19 ммоля 95%), структура которого иллюстрируется формулой 16.
Figure 00000117
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 40,2, 40,8, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 129,9, 131,2, 132,3, 133,3 (q, J=33,3 Hz), 133,9, 135,2, 136,1, 137,2, 174,1, 174,9, 179,9.
46-3) RD148
Тионилхлорид (0,238 г, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси {4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}уксусной кислоты (46с) (0,357 г, 0,777 ммоля) в ТГФ (5 мл) охлаждают до 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем барботируют аммиак через смесь. Избыток аммиака конденсируют холодильником при -78°C 30 минут и затем отгоняют. Среду фильтруют и фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 70:30) для получения 2-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}ацетамида (46d) [RD148] (0,345 г, 0,75 ммоля, 97%), в виде желтоватого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 17.
Figure 00000118
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,66 (m, 1H), 2,18,2,23 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,91 (bs, 1H), 6,10 (bs, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 42,5, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J=272,4 Hz), 127,1 (q, J=4,9 Hz), 130,2, 131,1, 132,2, 133,3 (q, J=33,3 Hz), 134,1, 135,2, 136,8, 137,2, 172,8, 174,8, 180,0.
46-4) RD149
Тионилхлорид (0,238 г, 2 ммоля) добавляют по каплям к смеси {4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]фенил}уксусной кислоты (46с) (0,357 г, 0,777 ммоля) в ТГФ (5 мл) охлажденном до 0°C. Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем в смесь добавляют метиламин (0,5 мл). Смесь перемешивают дополнительно 2 часа. Среду фильтруют и фильтрат концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 80:20) для получения N-метил-2-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил] фенил }ацетамида (46е) [RD149] (0,348 г, 0,738 ммоля 95%), в виде желтоватого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 18.
Figure 00000119
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 2H), 2,82 (d, J=4,8 Hz, 3Н), 3,62 (s, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7,26,6, 31,5,43,1, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,1 (q, J=4,9 Hz), 130,2, 131,0, 132,2, 133,3 (q, J=33,3 Hz), 134,1, 135,2, 137,0, 137,1, 170,1, 174,8, 179,9.
Пример 47
N-{4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]фенил}метансульфонамид (47а) [RD150]
Смесь 4-[3-(4-аминофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (2d) (0,02 г, 0,05 ммоля), метансульфонил хлорида (0,009 г, 0,075 ммоля) и пиридина (0,006 г, 0,075 ммоля) в дихлорметане (1 мл) перемешивают 15 часов при комнатной температуре. Среду промывают водой (2 мл) и экстрагируют этилацетатом (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (HPLC, колонка с оксидом алюминия) для получения N-{4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]фенил}метансульфонамида (47а) [RD150] (0,009 г, 0,018 ммоля, 36%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 2.
Figure 00000120
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 MHz) δ 1,46 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,32 (s, 4H), 8,05 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,2 Hz, 1H), 10,08 (bs, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6, 100 MHz) δ 23,3, 40,4, 66,7, 109,0, 115,5, 119,9, 122,6 (q, J=272,2 Hz), 128,5 (q, J=4,7 Hz), 130,8, 131,2, 131,5 (q, J=32,3 Hz), 134,5, 136,6, 138,6, 139,5, 175,4, 180,4.
Пример 48
N-{4-[3-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]фенил}ацетамид, 48а, [RD151]
Смесь 4-[3-(4-аминофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрила (2d) [RD9] (0,008 г, 0,02 ммоля) ацетил хлорида (0,004 г, 0,03 ммоля) и триэтиламина (0,003 г, 0,03 ммоля) в дихлорметане (1 мл) перемешивают при 0°C 2 часа. Смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 90:10) для получения N-{4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил] фенил} ацетамида, 48а, [RD151] (0,007 г, 0,016 ммоля, 80%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 3.
Figure 00000121
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,6, 53,4, 66,4, 110,0, 114,8, 120,7, 122,6 (q, J=272,2 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,1, 130,2, 132,2, 133,5 (q, J=32,3 Hz), 135,2, 137,1, 139,2, 168,1, 175,0, 180,0.
Пример 49
Концентрированную серную кислоту медленно добавляют к смеси 4-аминобензойной кислоты (4 г, 29,2 ммоля) в метаноле, охлажденном до 0°C. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 5 часов. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме для получения метилового эфира 4-аминобензойной кислоты (49а) (4,22 г, 27,9 ммоля, 96%) в виде желтоватого твердого вещества.
Смесь метилового эфира 4-аминобензойной кислоты (0,32 г, 2,12 ммоля) ацетон циангидрина (3 мл) и сульфата натрия (1 г) кипятят с обратным холодильником 15 часов. После фильтрации для удаления сульфата натрия, фильтрат промывают раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 60:40) для получения метилового эфира 4-[(цианодиметилметил)-амино]-бензойной кислоты (49b) (0,398 г, 1,95 ммоля, 92%) в виде белого твердого вещества.
49-1) RD152
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрил (1а) (0,228 г, 1 ммоль) и метиловый эфир 4-[(пианодиметилметил)-амино]-бензойной кислоты (49b) (0,14 г, 0,64 ммоля) в ДМФ (2 мл) нагревают микроволновым облучением до 60°C 12 часов. К этой смеси добавляют метанол (6 мл) и aq. 2N HCl (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан; дихлорметан:ацетон, 75:25) для получения метилового эфира 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (49с) [RD152] (0,18 г, 0,4 ммоля, 63%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 19.
Figure 00000122
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,6 Hz, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 52,6, 66,6, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 129,8, 131,2, 131,4, 132,2, 133,5 (q, J=32,3 Hz), 135,3, 137,0, 139,2, 165,9, 174,7, 179,7.
49-2) RD153
Смесь метилового эфира 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (49 с) (0,02 г, 0,0435 ммоля) и метиламина (2 мл, отогнанного из его 40% водного раствора) выдерживают при -20°C 15 часов. После испарения метиламина смесь хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 80:20) для получения 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-N-метилбензамид (49d) [RD153] (0,01 г, 0,0224, 51%), структура которого иллюстрируется формулой 20. Также получен 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]бензойной кислоты (49с) (0,08 г, 0,0179 ммоля, 41%).
Figure 00000123
1H ЯМР (Ацетон-d6, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 2,90 (d, J=4,6 Hz, 3H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,80 (bs, 1H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,06 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Hz, 1H); 13C ЯМР (Ацетон-d6, 100 MHz) δ 23,8, 54,0, 66,5, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 127,1 (q, J=4,7 Hz), 128,2, 129,9, 133,5 (q, J=32,3 Hz), 135,7, 135,8, 138,2, 138,3, 139,2, 166,0, 174,9, 179,7.
Пример 50
50-1) RD154
Смесь 4-[8-(4-гидроксиметилфенил)-5-оксо-7-тиоксо-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил]-2-трифторметил-бензонитрила (36b) (0,086 г, 0,2 ммоля) и ангидрида метансульфонила (0,07 г, 0,4 ммоля) в дихлорметане (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацтеон, 98:2) для получения 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенилметилового эфира метансульфоновой кислоты (50а) [RD154] (0,089 г, 0,175 ммоля, 88%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 22.
Figure 00000124
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3,1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Hz, 1H).
50-2) RD155
Метиламин (0,5 мл) барботируют через смесь 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенилметилового эфира метансульфоновой кислоты (50а) (0,059 г, 0,015 ммоля) в ТГФ (3 мл), охлажденного до -78°C. После 1 часа проведения реакции при -78°C, смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацтеон, 95:5; метанол) для получения 4-[5-(4-метиламинометилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрила (50b) [RD155] (0,042 г, 0,095 ммоля, 82%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 23.
Figure 00000125
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 36,4, 55,6, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J=33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8, 179,9.
50-3) RD156
Смесь 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенилметилового эфира метансульфоновой кислоты (50а) (0,02 г, 0,039 ммоля) и диметиламина (0,5 мл; отогнанного из его 40% водного раствора) в ТГФ (1 мл) перемешивают 2 часа при -78°C. смесь концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5; ацетон) для получения 4-[5-(4-диметиламинометилфенил)-8-оксо-6-тиокср-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрила (50с) [RD156] (0,017 г, 0,037 ммоля, 95%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 24.
Figure 00000126
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,6 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 45,5, 63,7, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J=272,5 Hz), 127,0 (q, J=4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J=33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8, 179,9.
Пример 51
Цианид натрия (0,245 г, 5 ммолей) добавляют к смеси 4-аминобензойной кислоты (0,274 г, 2 ммоля) и циклобутанона (0,21 г, 3 ммоля) в 90% уксусной кислоте (4,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Смесь промывают водной HCl (рН 2) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме для получения 4-(1-цианоциклобутиламино)бензойной кислоты) (51а) (0,426 г, 1,97 ммоля, 99%) в виде твердого белого вещества.
51-1) RD159 и RD160
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1а) (0,51 г, 2,22 ммоля) и 4-(1-цианоциклобутиламино)бензойной кислоты (51а) (0,343 г, 1,59 ммоля) в ДМФ (2 мл) нагревают микроволновым облучением до 60°C и перемешивают 16 часов. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и aq. 2M HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения метилового эфира 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]бензойной кислоты (51b) [RD159] (0,09 г, 0,196 ммоля, 12%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 25, и N-(3-циано-4-трифторметилфенил)-4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]бензамида (51b') [RD160] (0,28 г, 0,45 ммоля, 29%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 26.
Figure 00000127
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,6, 52,6, 67,5, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J=272,7 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 130,2, 131,4, 131,5, 132,2, 133,4 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 137,0, 139,2, 165,9, 174,6, 179,7.
Figure 00000128
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,97 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,10-8,14 (m, 3H), 8,21 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,88, (s, 1H).
51-2) RD161
Смесь метилового эфира 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]бензойной кислоты (51b) (0,046 г, 0,1 ммоля) и метиламина (1 мл отогнанного из его 40% водного раствора) выдерживают при -20°C 15 часов. После испарения метиламина смесь хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 80:20) для получения N-метил-4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]бензамида (51с) [RD161] (0,041 г, 0,085, 84%), структура которого иллюстрируется формулой 27.
Figure 00000129
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,05 (d, J=4,8 Hz, 3H), 6,32 (bs, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 4H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,6, 67,4, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J=272,7 Hz), 127,0 (q, J=4,7 Hz), 128,7, 130,3, 132,1, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 135,2, 136,3, 137,0, 137,8, 167,2, 174,6, 179,8.
Пример 52 [RD162]
Тионил хлорид (2,38 г, 20 ммолей) добавляют по каплям к раствору 2-фтор-4-нитробензойной кислоты (2,97 г, 16 ммолей) в ДМФ (50 мл), охлажденном до -5°C. Смесь дополнительно перемешивают 1 час при -5°C. Метиламин (0,62 г, 20 ммолей; свежеотогнанного из его 40% водного раствора) добавляют к реакционной смеси. Вторую смесь перемешивают дополнительно 1 час. К смеси добавляют этилацетат (300 мл), которую промывают раствором хлорида натрия (3×150 мл). Органический слой сушат над MgSO4, и концентрируют для получения N-метил-2-фтор-4-нитробензамида (52а) (2,89 г, 14,6 ммоля, 91%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (Ацетон d6, 400 MHz) δ 3,05 (d, J=4,3 Hz, 3Н), 6,31 (dd, J=13,5, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,6, 8,6 Hz, 1H).
Смесь N-метил-2-фтор-4-нитробензамида (52а) (2,89 г, 14,6 ммоля) и железа (5,.04 г, 90 ммолей) в этилацетате (40 мл) и уксусной кислоты (40 мл) кипятят с обратным холодильников 1 час. Твердые частицы отфильтровывают. Фильтрат промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан: ацетон, 95:5) для получения N-метил-2-фтор-4-аминобензамида (52b) (2,3 г, 13,7 ммоля, 94%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (ацетон-d6, 400 MHz) δ 2,86 (d, J=4,3 Hz, 3Н), 5,50 (bs, 2H), 6,37 (dd, J1=14,7 Hz, J2=2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 7,68 (dd, J=8,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (ацетон-d6, 100 MHz) δ 25,8, 99,6 (d, J=13,8 Hz), 109,2 (d, J=12,8 Hz), 110,0 (d, J=1,6 Hz), 132,5 (d, J=4,8 Hz), 153,5 (d, J=12,6 Hz), 162,2 (d, J=242,5 Hz), 164,0 (d, J=3,1 Hz).
Цианид натрия (1,47 г, 30 ммолей) добавляют к смеси N-метил-2-фтор-4-аминобензамида (52b) (1,68 г, 10 ммолей) и циклобутанона (1,4 г, 20 ммолей) в 90% уксусной кислоте (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C 24 часа. Смесь промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме. Твердое вещество промывают смесью 50:50 этилацетата и гексана (10 мл) для удаления циклобутанон циангидрина для получения после фильтрации N-метил-4-(1-цианоциклобутиламино)-2-фторбензамида (52с) (2,19 г, 8,87 ммоля, 89%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,87-1,95 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,97 (d, J=4,4 Hz, 3Н), 4,68 (bs, 1H), 6,29 (dd, J=14,3, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (q, J=4,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,3, 8,3 Hz, 1H); 13С ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2 (d, J=29,5 Hz), 110,6, 111,0 (d, J=11,8 Hz), 133,1 (d, J=4,2 Hz), 148,4 (d, J=12,0 Hz), 162,0 (d, J=244,1 Hz), 164,4 (d, J=3,6 Hz).
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1a) (2,16 г, 9,47 ммоля) и N-метил-4-(1-цианоциклобутиламино)-2-фторбензамида (52 с) (1,303 г, 5,27 ммоля) в ДМФ (20 мл) нагревают облучением микроволнами до 80°C 16 часов. К этой смеси добавляют метанол (50 мл) и aq. 2N HCl (20 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения N-метил-4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диаза-спиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензамида (52d) [RD162] (1,43 г, 3,0 ммоля, 57%), в виде желтого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 28.
Figure 00000130
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65-1,75 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,07 (d, J=4,4 Hz, 3H), 6,75 (q, J=4,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=11,5, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H) 8,30 (dd, J=8,3, 8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,7, 67,4, 110,3, 114,8, 118,2, 118,5, 121,9 (q, J=272,7 Hz), 126,6, 127,0 (q, J=4,8 Hz), 132,1, 133,3 (q, J=33,2 Hz), 133,8, 135,3, 136,8, 139,1 (d, J=10,9 Hz), 160,5 (d, J=249,1 Hz), 162,7 (d, J=3,3 Hz), 174,3, 179,8; 19F NMR (CDCl3, 100 MHz) δ -111,13, -62,58.
Пример 53 [RD163]
Смесь 4-нитро-3-фторфенола (0,314 г, 2 ммоля) и железа (0,56 г, 10 ммолей) в этилацетате (4 мл) и уксусной кислоте (2 мл) кипятят с обратным холодильником 3 часа. Твердые частицы отфильтровывают. Фильтрат промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют для получения 4-амино-3-фторфенол (53а) (0,25 г, 19,6 ммоля, 98%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 6,48-6,58 (m, 2H), 6,61-6,70 (m, 1H), 7,87 (bs, 3H).
Цианид натрия (0,194 г, 4 ммоля) добавляют к смеси 4-амино-3-фторфенола (0,29 г, 2,28 ммоля) и циклобутанона (0,175 г, 2,5 ммоля) в 90% уксусной кислоте (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Среду промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 90:10) для получения 1-(2-фтор-4-гидроксифениламино)-циклобутанкарбонитрила (53b) (0,271 г, 1,31 ммоля, 58%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13-2,20 (m, 2H), 2,36-2,41 (m, 2H), 2,70,2,75 (m, 2H), 4,00 (bs, 1H), 6,46 (bs, 1H), 6,52 (ddd, J1=2,2 Hz, J2=0,65 Hz, J3=0,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,3 Hz), 6,62 (dd, J1=3,0 Hz, J2=0,67 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 34,1, 50,9, 104,0 (d, J=21,9 Hz), 111,0 (d, J=3,4 Hz), 115,8 (d, J=3,7 Hz), 121,8, 125,3 (d, J=12,3 Hz), 150,1 (d, J=10,4 Hz), 152,8 (d, J=239,3 Hz).
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1a) (0,228 г, 1,0 ммоль) и 1-(2-фтор-4-гидроксифениламино)-циклобутанкарбонитрила (53b) (0,145 г, 0,7 ммоля) в сухом ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 24 часа. К этой смеси добавляют метанол (10 мл) и aq. 2М HCl (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (чистый дихлорметан и затем дихлорметан:ацетон, 90:10) для получения 4-[5-(2-фтор-4-гидроксифенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрила (53с) [RD163] (0,17 г, 0,39 ммоля, 56%), в виде белого порошка, структура которого иллюстрируется формулой 29.
Figure 00000131
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,66-1,75 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 3H), 6,76 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,15 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,87 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,8 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 13,8, 31,0, 67,6, 104,8 (d, J=22,3 Hz), 109,8, 112,6, 114,4 (d, J=13,1 Hz), 114,9, 121,9 (q, J=272,8 Hz), 127,1 (q, J=4,8 Hz), 132,0, 132,3, 133,5 (q, J=33,3 Hz), 135,3, 137,2, 159,3 (d, J=11,2 Hz), 159,6 (d, J=249,7 Hz), 175,2, 180,5; 19F ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ -117,5, -62,49.
Пример 54 [RD168]
Смесь 4-нитро-2-фторбензонитрила (1,83 г, 5 ммолей) и железа (1,68 г, 6 ммолей) в смеси уксусной кислоты (40 мл) и этилацетата (40 мл) кипятят с обратным холодильником 2 часа. Твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 4-амино-2-фторбензонитрила (54а) (0,653 г, 4,0 ммоля, 96%).
Цианид натрия (0,74 г, 15 ммолей) добавляют к смеси 4-амино-2-фторбензонитрила (1,36 г, 10 ммолей) и циклопентанона (1,26 г, 15 ммолей) в 90% уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа и затем среду нагревают до 80°C и дополнительно перемешивают 5 часов. Среду промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 97:3) для получения 4-(1-циклопентиламино)-2-фторбензонитрила (54b) (2,07 г, 9,03 ммоля, 90%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,69-1,91 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 5,08 (bs, 1H), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 39,8, 56,8, 89,6 (d, J=15,8 Hz), 101,2 (d, J=23,8 Hz), 110,9, 115,2, 120,8, 134,1 (d, J=2,4 Hz), 150,3 (d, J=11,2 Hz), 164,5 (d, J=254,1 Hz).
Смесь 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (1a) (0,171 г, 0,75 ммоля) и 4-(1-цианоциклопентиламино)-2-фторбензонитрила (54b) (0,115 г, 0,5 ммоля) в сухом ДМФ (1 мл) нагревают микроволновым облучением при 60°C 48 часов. К этой смеси добавляют метанол (3 мл) и aq 2M HCl (2 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 98:2) для получения 4-[1-(4-циано-3-фторфенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил]-2-трифторметилбензонитрила (54с) [RD168] (0,017 г, 0,037 ммоля, 7%), в виде желтоватого порошка, структура которого иллюстрирует формула 30.
Figure 00000132
1Н ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,63 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 3Н), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H); 13C ЯМР (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 103,2 (d, J=15,3 Hz), 110,4, 112,8, 114,7, 119,2 (d, J=20,7 Hz), 121,9 (q, J=272,8 Hz), 127,0 (q, J=4,8 Hz), 132,1, 133,7 (q, J=33,2 Hz), 134,6, 135,3, 135,8, 136,8, 141,8 (d, J=9,5 Hz), 163,4 (d, J=261,5 Hz), 175,3, 180,1.
Пример 55 [RD136 и RD142]
Могут быть синтезированы дополнительные диарилгидантоиновые соединения, включая следующие соединения, иллюстрируемые формулами 35 и 36.
Figure 00000133
Figure 00000134
Пример 56 [RD162']
В дальнейшем реакции, чувствительные к воздуху и влаге, проводят в атмосфере аргона с применением стеклянной посуды, высушенной в печи и обычным применением шприцев. Реакции контролируют SiO2 TCX пластинками при УФ свете (254 нм) с последующей визуализацией с p-анисальдегидом или окрашивающим раствором нингидрина. Колоночную хроматографию проводят на силикагеле 60. 1Н ЯМР спектры измеряют при 400 MHz в CDCl3, если не оговорено обратное, данные представлены далее в ppm (σ) из внутреннего стандарта (TMS, 0,0 ppm): химический сдвиг, множественность, перекрытие, константа связи в Hz.).
Figure 00000135
Перйодную кислоту (1,69 г, 7,41 ммоля) растворяют в ацетонитриле (25 мл) интенсивным перемешиванием и затем триоксид хрома (0,016 г, 1,60 ммоля) растворяют в растворе. 2-Фтор-4-нитротолуол (0,33 г, 2,13 ммоля) добавляют к вышеуказанному раствору с перемешиванием. Сразу обрадуется осадок с экзотермической реакцией. После 1 ч перемешивания, маточную жидкость реакционной смеси декантируют в колбу и растворитель удаляют испарением. Остаток экстрагируют метиленхлоридом (2×30 мл) и водой (2×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, и концентрируют, что дает 2-фтор-4-нитробензойную кислоту (формула 37) (0,32 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР σ 8,06 (ddd, 1 Н, J=9,9, 2,2 и 0,3), 8,13 (ddd, 1 Н, J=8,6, 2,2 и 0,9), 8,25 (ddd, 1 H, J=8,6, 7,0 и 0,3).
Figure 00000136
Тионил хлорид (0,15 г, 1,30 ммоля) медленно добавляют к раствору 2-фтор-4-нитробензойной кислоты (формула 37) (0,20 г, 1,10 ммоля) в сухом ДМФ (5 мл), охлажденном до -5°C. Смесь дополнительно перемешивают дополнительно 1 час при -5°C. Избыток метиламина (свежеотогнанный из его 40% водного раствора) добавляют в реакционную среду. Вторую смесь перемешивают дополнительно 1 час. Этилацетат (50 мл) добавляют к смеси, которую промывают раствором хлоридом натрия (2×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, и концентрируют для получения N-метил-2-фтор-4-нитробензамида (формула 38) (0,18 г, 85%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 3,05 (d, 3 H, J=4,3), 6,31 (dd, 1 H, J=13,5 и 2,1), 6,40 (dd, 1H, J=8,6 и 2,1), 7,64 (dd, 1H, J=8,6 и 8,6).
Figure 00000137
Смесь N-метил-2-фтор-4-нитробензамида (формула 38) (0,18 г, 0,91 ммоля) и железа (0,31 г, 5,60 ммоля) в этилацетате (5 мл) и уксусной кислоты (5 мл) кипятят с обратным холодильником 1 ч. Твердые частицы отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и очищают SiO2 колоночной хроматографией (дихлорметан: ацетон, 95:5) для получения N-метил-2-фтор-4-аминобензамида (формула 39) (0,14 г, 92%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (ацтетон-d6) δ 2,86 (d, 3 H, J=4,3), 5.50 (br s, 2 H), 6,37 (dd, 1 H, J=14.7 и 2,1), 6,50 (dd, 1H, J=8,6 и 2,1), 7,06 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J=8,8 и 8,8).
Figure 00000138
Смесь N-метил-2-фтор-4-аминобензамида (формула 39) (96 мг, 0,57 ммоля), ацетон циангидрина (0,3 мл, 3,14 ммоля) и сульфата магния (50 мг) нагревают до 80°C, перемешивают 12 ч. К среде добавляют этилацетат (25 мл) и затем промывают водой (2×25 мл). Органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют и остаток очищают SiO2 колоночной хроматографией (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения N-метил-2-фтор-4-(1,1-диметил-цианометил)-аминобензамида (формула 40) (101 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 1,74 (s, 6 H), 2,98 (dd, 3 H, J=4,8 и 1,1), 6,58 (dd, 1 H, J=14,6 и 2,3), 6,63 (dd, 1 H, J=8,7 и 2,3), 6,66 (br s, 1 H), 7,94 (dd, 1 H, J=8,7 и 8,7).
Figure 00000139
4-Амино-2-трифторметилбензонитрил (2,23 г, 12 ммолей) добавляют порциями за 15 минут в хорошо перемешиваемую смесь тиофосгена (1 мл, 13 ммолей) в воде (22 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжают дополнительно 1 ч. Реакционную среду экстрагируют хлороформом (3×15 мл). Объединенную органическую фазу сушат над MgSO4 испаряют досуха при пониженном давлении для получения желаемого продукта 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (формула 41) в виде коричневатого твердого вещества и применяют, например, на следующей стадии (2,72 г, 11,9 ммоля, 99%). 1H ЯМР δ 7,49 (dd, 1 H, J=8,3 и 2,1), 7,59 (d, 1 H, J=2,1), 7,84 (d, 1 H, J=8,3).
Figure 00000140
56-1) RD162'
Смесь N-метил-2-фтор-4-(1,1-диметил-цианометил)-аминобензамида (формула 40) (30 мг, 0,13 ммоля) и 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрила (формула 41) (58 мг, 0,26 ммоля) в ДМФ (1 мл) нагревают облучением микроволновым облучением при 100°C 11 часов. К этой смеси добавляют метанол (20 мл) и aq. 1N HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают SiO2 колоночной хроматографией (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения RD162' (формула 42) (15 мг, 25%) в виде бесцветных кристаллов. 1Н ЯМР δ 1,61 (s, 6 H), 3,07 (d, 3 H, J=4,1), 6,71 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1H, J=11,7 и 2,0), 7,24 (dd, 1H, J=8,4 и 2,0). 7,83 (dd, 1H, J=8,2 и 2,1), 7,95 (d, 1H, J=2,1), 7,99 (d, 1H, J=8,2), 8,28 (dd, 1H, J=8,4 и 8,4).
Пример 57
Figure 00000141
Смесь N-метил-2-фтор-4-аминобензамида (формула 39) (62 мг, 0,37 ммоля), циклопентанона (0,07 мл, 0,74 ммоля) и TMSCN (0,1 мл, 0,74 ммоля) нагревают до 80°C и перемешивают 13 ч. К этой среде добавляют этилацетат (2×20 мл) и затем промывают водой (2×20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения N-метил-2-фтор-4-(1-цианоциклопентил)аминобензамида (формула 43) (61 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,95 (dd, 1H, J=8,8, 8,8 Hz), 6,65 (br s, 1Н), 6,59 (dd, 1H, J=8,8, 2,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J=14,6, 2,3 Hz), 4,60 (br s, 1H), 2,99 (dd, 3H, J=4,8, 1,1 Hz), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 4H).
Figure 00000142
57-1) RD162ʺ
Смесь N-метил-2-фтор-4-(1-цианоциклопентил)аминобензамида (формула 43) (57 мг, 0,22 ммоля) и 4-изотиоцианато-2-трифторметил бензонитрила (0,15 г, 0,65 ммоля) в ДМФ (3 мл) нагревают микроволновым облучением (открытая емкость) при 130°C 12 часов. К этой смеси добавляют метанол (20 мл) и aq. 1 N HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 4-(3-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-1-ил)-2-фтор-N-метилбензамида, RD162ʺ (формула 44) (8 мг, 7%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н NMR δ 8,28 (dd, 1H, J=8,4, 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=8,3, 1,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J=8,4, 1,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=11,7, 1,8 Hz), 6,67-6,77 (m, 1H), 3,07 (d, 3H, J=4,3 Hz), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H),
Пример 58
Figure 00000143
Ангидрид трифторуксусной кислоты (0,85 мл, 6,14 ммоля) добавляют к раствору 4-(4-аминофенил)масляной кислоты (0,5 г, 2,79 ммоля) в хлороформе (10 мл) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 часа. Смесь разделяют хлороформом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (дихлорметан:ацетон, 9:1) для получения 4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]бутановой кислоты (формула 45) (0,53 г, 69%). 1Н ЯМР δ 7,81 (br s, 1H), 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,96 (p, 2H, J=7,5 Hz).
Figure 00000144
Тионил хлорид (71 мг, 0,60 ммоля) медленно добавляют к раствору 4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]бутановой кислоты (формула 45) (0,15 г, 0,55 ммолей) в ДМФ (5 мл), охлажденном до -5°C. Смесь дополнительно перемешивают 1 час при -5°C. Избыток диметиламина (свежеотогнанного из его 40% водного раствора) добавляют в реакционную среду. Вторую смесь дополнительно перемешивают 1 час. Добавляют этилацетат (50 мл) в смесь, которую промывают раствором хлорида натрия (2×50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, и концентрируют для получения N-диметил 4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]бутанамида (формула 46) (0,17 г, колич.) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 9,70 (br s, 1H), 7,55 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,27 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,89 (p, 2H, J=7,7 Hz).
Figure 00000145
Раствор 1 N NaOH (3 мл) добавляют к раствору N,N-диметил-4-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]бутанамида (формула 46) (0,17 г, 0,55 ммоля) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 14 часов. Смесь разделяют хлороформом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (дихлорметан:ацетон, 9:1) для получения N,N-диметил-4-(4-аминофенил)бутанамида (формула 47) (74 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 6.97 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J=8,3 Hz), 3,56 (br s, 2H), 2,92 (s, 6 H), 2,56 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,91 (p, 2H, J=7,7 Hz).
Figure 00000146
Смесь N,N-диметил-4-(4-аминофенил)бутанамида (формула 47) (74 мг, 0,36 ммоля), циклобутанона (54 мг, 0,78 ммоля) и TMSCN (77 мг, 0,78 ммоля) нагревают до 80°C и перемешивают 15 ч. К среде добавляют этилацетат (2×20 мл) и затем промывают водой (2×20 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон, 9:1) для получения N,N-диметил 4-[4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]бутанамида (формула 48) (58 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,07 (d, 2Н, J=8,5 Hz), 6,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 3,94 (br s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,93 (p, 2H, J=7,6 Hz).
Figure 00000147
Смесь N,N-диметил 4-[4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]бутанамида (формула 48) (58 мг, 0,20 ммоля) и 4-изотиоцианато-2-трифторметил бензонитрила (74 мг, 0,32 ммоля) в ДМФ (3 мл) кипятят с обратным холодильником 2 часа. К смеси добавляют метанол (20 мл) и aq. 1N HCl (5 мл). Вторую смесь кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 4-(4-(7-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)-N,N-диметилбутанамида, RD169 (формула 49) (44 мг, 42%) в виде бледно-желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,04 (p, 2H, J=7,5 Hz), 1,62-1,73 (m, 1H).
Пример 59
Figure 00000148
Смесь 4-(4-аминофенил)масляной кислоты (0,20 г, 1,12 ммоля), циклобутанона (0,17 мл, 2,23 ммоля) и TMSCN (0,30 мл, 2,23 ммоля) нагревают до 80°C и перемешивают 13 ч. К среде добавляют этилацетат (2×30 мл) и затем промывают водой (2×30 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:ацетон, 9:1) для получения 4-[4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]бутановой кислоты (формула 50) (0,21 г, 74%) в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,06 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,59 (d, 2H, J=8,6 Hz), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,37 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,92 (p, 2H, J=7,5 Hz).
Figure 00000149
Смесь 4-[4-(1-цианоциклобутиламино)фенил]бутановой кислоты (формула 50) (0,21 г, 0,83 ммоля) и 4-изотиоцианато-2-трифтор бензонитрила (0,25 г, 1,08 ммоля) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником 1 час. К этой смеси добавляют aq. 1 N HCl (5 мл). Вторую смесь нагревают с обратным холодильником 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в холодную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутановой кислоты RD141 (формула 51) (60 мг, 15%). 1Н ЯМР δ 7,98 (d, 1Н, J=1,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=8,3, 1,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,06 (p, 2H, J=7,5 Hz), 1,60-1,70 (m, 1H).
Пример 60
Figure 00000150
К раствору 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутановой кислоты RD141 (формула 51) (60 мг, 0,12 ммоля) в ДМФ (3 мл) добавляют тионил хлорид (0,01 мл, 0,15 ммоля) при 0°C.Смесь перемешивают при 0°C 1 час. Аммиак барботируют через смесь. Смесь разделяют этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 70:30) для получения 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутанамид, RD130 (формула 52) (37 мг, 61%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР δ 7,97 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 5,59 (br s, 2H), 2,77 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,31 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,05 (p, 2H, J=7,5 Hz), 1,57-1,70 (m, 1H).
Пример 61
Figure 00000151
Раствор ДМСО (0,01 мл, 0,12 ммоля) в сухом дихлорметане (1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору оксалил хлорида (0,01 мл, 0,09 ммоля) в сухом дихлорметане (2 мл) при -78°C. После 15 мин раствор в дихлорметане 4-(4-(7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-5-ил)фенил)бутанамида, RD130 (формула 52) (35 мг, 0,07 ммоля) добавляют к реакционной смеси. Перемешивание продолжают 20 мин при -78°C, и затем добавляют триэтиламин (0,03 мл, 0,22 ммоля). После 30 мин при -78°C реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем реакцию останавливают насыщенным раствором aq. NH4Cl. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над MgSO4, концентрируют и хроматографируют (дихлорметан:ацетон, 95:5) для получения 4-(5-(4-(3-цианопропил)фенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]октан-7-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, RD170 (формула 53) (29 мг, 87%) в виде вязкого масла. 1Н ЯМР δ 7,98 (d, 1Н, J=1,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=8,3, 1,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,07 (p, 2H, J=7,3 Hz), 1,63-1,73 (m, 1H).
Специалист в данной области техники сможет модифицировать и/или объединять синтезы, раскрытые в описании, для получения других диарилгидантоинов.
Соединения изобретения также включают соединения со следующими формулами.
Figure 00000152
где R выбран из водорода, арила, замещенного арила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, галогенированного алкила, галогенированного алкенила, галогенированного алкинила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галогена, SO2R11, NR11R12, NR12(CO)OR11, NH(CO)NR11R12, NR12(CO)R11, O(CO)R11, O(CO)OR11, O(CS)R11, NR12(CS)R11, NH(CS)NR11R12, NR12(CS)OR11.
R1 и R2 независимо выбраны из водорода, арила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, галогенированного алкила, галогенированного алкенила, галогенированного алкинила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила.
R1 и R2 могут быть соединены для образования цикла, который может быть гетероциклом, замещенным гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом.
R3 выбран из арила, замещенного арила, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкенила, замещенного алкинила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, SO2R11, NR11R12, (CO)OR11, (CO)NR11R12, (CO)R11, (CS)R11, (CS)R11, (CS)NR11R12, (CS)OR11.
R5 является CN или NO2, или SO2R11.
R6 является CF3, алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинилом, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, галогеном.
А является атомом серы (S) или атомом кислорода (О).
В является О или S, или NR3
Х является углеродом или азотом и может находиться в любом положении кольца.
R11 и R12 независимо выбраны из водорода, арила, аралкила, замещенным аралкилом, алкила, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, алкинила, замещенным алкинилом, галогенированным алкилом, галогенированным алкенилом, галогенированным алкинилом, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, ароматического или неароматического гетероцикла, замещенного ароматического или неароматического гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила.
R11 и R12 могут быть соединены для образования цикла, который может быть гетероциклом, замещенным гетероциклом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом.
Фармакологическое испытание соединений
Соединения, для которых выше раскрыт способ синтеза, проверяют на антагонистическую и агонистическую активность по отношению к клеткам AR резистивного к гормонам рака простаты с применением порядка проверки, подобного РСТ US 04/42221 и РСТ US 05/05529, которые включены в описание ссылкой. Много соединений демонстрируют высокую антагонистическую активность с минимальной агонистической активностью для сверхсинтеза AR при резистентном к гормонам раке простаты.
Биологические испытания in vitro
Воздействие соединений на AR анализом репортера
Соединения испытывают с применением AR ответа искусственной системы репортера в линии клеток резистентной к гормонам рака простаты. В этой системе клетки рака простаты LNCaP стабильно вызывают синтез приблизительно в 5 раз более высокого уровня AR по сравнению с эндогенным уровнем. Экзогенный AR обладает свойствами подобными эндогенным AR, так как оба стабилизируется синтетическим андрогеном R1881. Клетки сверхэкспрессирующие AR также созданы для стабильного включения AR ответа репортера и активность репортера этих клеток демонстрирует резистентность к гормонам рака простаты. Это соответствует низкой концентрации синтетического андрогена R1881, ингибируется только высокими концентрациями бикалутамида (см. таблицу 1), и проявляет агонистиническую активность с бикалутамидом (фиг.1 и таблица 2). В соответствии с опубликованными данными, бикалутамид ингибирует AR ответ репортера и не обладает агонистической активностью по отношению к клеткам резистентного к гормонам рака простаты (фиг.2).
Определена агонистическая активность соединений, синтез которых описан выше, в присутствии 100 пМ R1881. Созданные LNCaP клетки (LNCaP-AR, также обозначаемые LN-AR) сохраняют в среде Iscove's, содержащей 10% фетальной сыворотки быка (FBS). За два дня до испытания вещества клетки выращивают в среде Iscove's, содержащей 10% очищенной активированным углем FBS (CS-FBS) для удаления андрогенов. Клетки разделяют и выращивают в среде Iscove's, содержащей 10% CS-FBS с 100 рМ R1881 и возрастающими концентрациями испытуемых соединений. Активность репортера определяют после двух дней инкубирования.
В таблица 1 приведены IC50 этих соединений в замедлении AR резистентного к гормонам рака простаты. Контрольное вещество бикалутамид имеет IC50 при 889 нМ. Большинство испытанных соединений (диарилгидантоины) имеют IC50 между 100 и 200 нМ в ингибировании AR резистентного к гормонам рака простаты. В отличие от антиандрогенных соединений, перечисленных в качестве примеров US 5,705,654, такие соединения как, 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 и 24-3 (RD73-RD77), не обладают активностью в ингибировании AR в этой системе.
Таблица 1
Антагонистическая активность по отношению к AR резистентного к гормонам рака простаты, определенная AR ответом репортера и эндогенного синтеза PSA.
IC50 (нМ) IC50 нМ)
Пример Название Репортер PSA
Бикалутамид Сравнение N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид 889 >1000
29 Сравнение 4-[3-(4-гидроксибутил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил No (*) No
6-2 (6b) [RD10] 4-[3-фенил-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 149 n/a (**)
5-3b (5с) [RD7] 4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметил-бензонитрил 125 132
3-3
(3с) [RD8]		 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 137 122
2-4
(2d) [RD9]		 4-[3-(4-аминофенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 273 n/a
4
(4a) [RD13]		 4-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]фениловый эфир хлоруксусной кислоты 131 n/a
8-2
(8b) [RD35]		 4-(4-Оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил 147 n/a
7-3b
(7c) [RD37]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 124 128
9-3
(9c) [RD48]		 4-(4-оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил 194 n/a
10-3
(10c) [RD49]		 4-(4-оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3-диазаспиро[4.5]ундец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил 232 n/a
2
Сравнение
(28a) [RD52]		 4-(8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил No n/a
27-3
(27c) [RD53]		 4-(8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1-(4-метилфенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил 638 n/a
26
(26a) [RD54]		 4-[1-(4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил]-2-трифторметилбензонитрил 469 n/a
25
(25a) [RD55]		 4-[1-(4-нитрофенил)-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил]-2-трифторметилбензонитрил 498 n/a
12-2
(12b) [RD57]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-бифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 283 n/a
IC50 (нМ) IC50 нМ)
Пример Название Репортер PSA
11-2 (11b)[RD58] 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-гидроксифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 162 n/a
17
(17a) [RD59]		 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-дитиоксоимидазолидит-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 278 287
18
(18a) [RD60]		 4-[3-(4-гидроксифенил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 369 511
22-2
(22b) [RD65]		 2-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-4-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]бензойная кислота 523 >500
20-2
(20b) [RD66]		 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-трифторметилфенил)имидизолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил 143 144
21-2
(21b) [RD67]		 4-(4,4-бисхлорметил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-метилфенил)имидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил 521 >500
19-2
(19b) [RD68]		 4-(4-фторметил-4-метил-5-оксо-2-тиоксо-3-(4-метилфенил)имидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил 126 129
23-2
(23b) [RD71]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(2-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 258 232
30-2
Сравнение
(30b) [RD73]		 4-(5-метил-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил No No
30-3
Сравнение
(30с) [RD74]		 4-(5-метил-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил No No
31-2
Сравнение
(31b)[RD75]		 4-(1-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил No No
31-3
Сравнение
(31c) [RD76]		 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил No No
24-3
Сравнение
(24с) [RD77]		 4-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил No No
15-2
(15b) [RD82]		 4-[4,4-диметил-3-(4-пиридин-2-ил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 723 n/a
14-2
(14b) [RD83]		 4-[4,4-диметил-3-(4-метилпиридин-2-ил)-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 457 n/a
16-2
Сравнение (16b) [RD84]		 4-[5-(5-метил-2Н-пиразол-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрил >1000 n/a
IC50 (нМ) IC50 нМ)
Пример Название Репортер PSA
13-2
(12b) [RD85]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-бифенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил >1000 n/a
32
(32a) [RD90]		 4-(8-метилимино-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 222 421
33
(33а) [RD91]		 1-[3-(4-циано-3-трифторметилфенил)-5,5-диметил-2-тиоксо-1-р-толилимидазолидин-4-илиден]-3-этил-тиомочевина 157 239
34
(34а) [RD92]		 1-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-8-илиден]-3-фенил-тиомочевина 176 276
35
(35а) [RD93]		 1-(4-циано-3-трифторметилфенил)-3-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3,4]окт-8-илиден]-тиомочевина 144 158
36-2
(36b) [RD110]		 4-[8-(4-гидроксометилфенил)-5-оксо-7-тиоксо-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил]-2-трифторметилбензонитрил 311 337
37
(37a) [RD114]		 4-[5-(4-формилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрил n/a 263
38
(38a) [RD116]		 4-{5-[4-(1-гидроксиэтил)-фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметилбензонитрил n/a 187
39
(39a) [RD117]		 Этиловый эфир 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}акриловой кислоты n/a 197
40
(40a) [RD120]		 4-{5-[4-(3-гидроксипропенил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметилбензонитрил n/a 114
41-2
(41b):RD128]		 Метиловый эфир 3-{4-[7-(4-циано-3-трифтрометилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенил}-пропионовой кислоты No n/a
41-4
(41d) [RD133]		 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-пропионамид 224 n/a
41-5
(41e) RD134]		 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-метил-пропионамид 234 n/a
41-6
(41f) [RD135]		 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-(2-гидроксиэтил)-пропионамид 732 n/a
42-2
(42b) RD129]		 Метиловый эфир 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-масляной кислоты 432 n/a
IC50 (нМ) IC50 нМ)
Пример Название Репортер PSA
42-4
(42d)
[RD130]		 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-бутирамид 112 n/a
42-5
(42e)
[RD131]		 4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-N-метил-бутирамид 92 n/a
43-4
(43e)
[RD137]		 4-[8-Оксо-5-(4-пиперазин-1-ил-фенил)-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил]-2-трифторметилбензонитрил 718 n/a
43-5
(43f)
[RD138]		 4-{5-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил}-2-трифторметилбензонитрил 138 n/a
44-2
(44b)
[RD119]		 44-2) 3-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-фенил}-акриламид, 113
(*) No: соединение не ингибирует AR ответ репортера; (**) n/a: соединение не тестировалось.
Одно неизвестное свойство сверхэкспрессии AR резистентного к гормонам рака простаты состоит в его способности переведения антагонистов в агонисты. Поэтому только соединения с минимальной или с отсутствием агонистической активности можно отнести к анти-андрогенам при этой болезни. Для определения агонистической активности различных соединений проверяют их активность в стимуляции AR с применением AR ответа репортера в качестве меры в LN-AR системе в отсутствии R1881. В таблице 2 показана агонистическая активность различных соединений. В соответствии с предшествующими результатами бикалутамид активирует AR резистентного к гормонам рака простаты. Производные диарилгидантоина, такие как примеры 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) и 35 (RD93) не обладают агонистической активностью. Напротив, RU59063 и другие анти-андрогенные соединения, приведенные в качестве примеров в US 5,705,654, такие как примеры 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 и 24-3 (RD73-RD77) сильно активируют AR резистентного к гормонам рака простаты.
Таблица 2
Агонистическая активность отдельных испытуемых веществ по отношению к AR ответу репортера резистентного к гормонам рака простаты
Кратность воздействия с увеличением концентраций соединений
Пример Название 0,1 μМ 1 μМ 10 μМ
ДМСО Диметилсульфоксид 1,00(*) 1,00 1,00
R1881 меитилтриенолон 44,33 n/a(**) n/a
Бикалутамид N-14-циано-3-(трифтрометил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид 1,66 3,04 10,40
Пример Название 0,1 μМ 1 μМ 10 μМ
29
Соед.		 4-[3-(4-гидроксибутил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифтрометилбензонитрил 10,99 20,84 34,62
7-3b
(7с) [RD37]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазоспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 0,87 1,19 0,89
33
(33а)
[RD91]		 1-[3-(4-циано-3-трифтрометил-фенил)-5,5-диметил-2-тиоксо-1-р-толил-имидазолидин-4-илиден]-3-этил-тиомочевина 1,30 1,18 1,28
34
(34а)
[RD92]		 1-[7-(4-циано-3-трифтрометил-фенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-8-илиден]-3-фенил-тиомочевина 1,19 1,41 1,17
35
(35а)
[RD93]		 1-(4-Циано-3-трифтрометил-фенил)-3-[7-(4-циано-3-трифтрометил-фенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-8-илиден]-тиомочевина 1,26 1,10 1,30
30-2
Соед.
(30b)
[RD73]		 4-(5-метил-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 14,88 19,41 35,22
30-3
Соед.
(30с).
[RD74]		 4-(5-метил-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 11,39 14,26 30,63
31-2
Соед.
(31b)
[RD76]		 4-(1-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 17,03 16,63 33,77
31-3
Соед.
(31с)
[RD76]		 4-(1-метил-2,4-диоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 11,99 19,77 38,95
24-3
Соед.
(24с)
[RD77]		 4-(4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифтрометилбензонитрил 14,88 22,48 37,09
(*)Кратность воздействия: активность вызванная отдельным тестируемым веществом по сравнению с активностью носителя ДМСО; (**) n/а: соединение не тестировалось.
Для определения специфичности AR ингибиторов, выбранные соединения испытывают на клетках LNCaP со сверхэкспрессией рецепторов глюкокортикоидов (GR), ближайших членов AR в семействе рецепторов ядер. Указанные клетки также обладают GR ответом репортера и активность репортера индуцируется дексаметазоном антагонистом GR и индукция блокируется RU486, ингибитором GR. Пример 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифтрометил бензонитрил) не влияет на GR в этой системе.
Влияние соединений на AR по измерению уровня секреции специфических антигенов простаты (PSA)
Установлено, что уровень PSA является индикатором активности AR рака простаты. Для определения есть ли эффект соединений на AR функцию в физиологическом окружении, определяют уровень секреции эндогенных PSA индуцированных R1881 в AR-сверхэкспрессии клеток LNCaP (LNCaP-AR, также обозначаемых как LN-AR). Клетки LNCaP-AR являются линией клеток карциномы лимфатического узла простаты преобразованных плазмидами, которые осуществляют синтез рецепторов андрогенов. Клетки LNCaP-AR содержат в Iscove's среде, содержащей 10% FBS. За два дня до обработки соединением клетки выращивают в Iscove's среде, содержащей 10% CS-FBS для удаления андрогенов. Клетки разделяют и выращивают в Iscove's среде, содержащей 10% CS-FBS с соответствующими концентрациями R1881 и тестируемых соединений. После четырех дней инкубации, уровень секреции PSA определяют с применением PSA ELISA (American Qualex, San Clemente, CA)
Уровень секреции PSA клеток LNCaP-AR сильно индуцируется 25 рМ R1881. Напротив, PSA не индуцируется в родительских клетках LNCaP до достижения концентрации R1881 100 рМ. Это согласуется с нашим предшествующим отчетом, где AR резистентного к гормонам раке простаты является сверхчувствительным к андрогенам. Ингибирование AR активности в зависимости от дозы проводят для определения IC50s различных соединений синтеза PSA и результаты представлены в таблице 1. IC50s выбранных соединений на синтез PSA очень напоминает значения, определенные анализом репортера, подтверждая, что производные диарилгидантоина являются ингибиторами AR резистентного к гормонам рака простаты.
Также определяют агонистическую активность выбранных соединений на AR резистентного к гормонам рака простаты с применением секреции PSA в качестве дополнительной метки. Для этого клетки LNCaP без андрогенов AR сверхсинтеза инкубируют с увеличением концентраций соединений, синтез которых описан выше в отсутствии R1881 и измеряют секрецию PSA в культуральной среде после 4 дней.
В таблице 3 показана агонистическая активность выбранных соединений. Согласующиеся результаты получены анализом репортера: производные диарилгидантоинов, таких как из примеров 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92), и 35 (RD93) не обладают агонистической активностью. Напротив, RU59063, и другие антиандрогенные соединения, перечисленные в качестве примеров US 5,705,654, например, 30-2 (RD73), 30-3 (RD74) и 31-2 (RD75) стимулируют синтез PSA при резистентном к гормонам раке простаты.
Таблица 3
Агонистическая активность выбранных тестируемых соединений на эндогенные PSA при резистентном к гормонам раке простаты
Кратность воздействия с ростом концентраций соединений
Пример Название 0,1 μМ 1 μМ 10 μМ
ДМСО Диметилсульфоксид 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881 метилтриенолон 20,69 н/а (**) н/а
Бикалутамид N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид 2,00 2,55 5,55
29
Соед.		 4-[3-(4-гидроксибутил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил 6,88 11,50 21,50
7-3b
(7с)
[RD37]		 4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 1,25 1,20 1,15
33
(33а)
[RD91]		 1-[3-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-5,5-диметил-2-тиоксо-1-р-толил-имидазолидин-4-илиден]-3-этил-тиомочевина 1,06 1,30 0,85
34
(34а)
[RD92]		 1-[7-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-8-илиден]-3-фенил-тиомочевина 1,31 1,05 0,90
35
(35а)
[RD93]		 1-(4-Циано-3-трифторметил-фенил)-3-[7-(4-циано-3-трифторметил-фенил)-6-тиоксо-5-р-толил-5,7-диазаспиро[3.4]окт-8-илиден]-тиомочевина 1,44 1,30 1,05
30-2
Соед..
(30b)
[RD73]		 4-(5-метил-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 6,25 17,95 25,65
30-3
Соmр. (30с) [RD74]		 4-(5-метил-6,8-диоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил 7,50 15,20 23,75
31-2
Соmр.
(31b) [RD75]		 4-(1-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ил)-2-трифторметилбензонитрил 8,13 18,20 17,50
(*) Кратность воздействия: активность вызванная отдельными тестируемыми соединениями по отношению к активности ДМСО в качестве носителя (**) н/а: соединение не анализируется в этом тесте.
Влияние соединений на митохондриальную активность AR анализом MTS
Клетки LNCaP-AR содержат в Iscove's среде, содержащей 10% FBS. Соединения тестируют по их влиянию на рост клеток резистентного к гормонам рака простаты.
Применяют сверхэкспрессирующие клетки LNCaP, поскольку эти клетки ведут себя также как клетки резистентного к гормонам рака простаты in vitro и in vivo (1). Определяют митохондриальную активность MTS анализом, дополнительно к росту. Клетки LNCaP со сверхэкспрессией AR (LN-AR) содержат в Iscove's среде, содержащей 10% FBS. За два дня до обработки соединениями клетки выращивают в Iscove's среде, содержащей 10% CS-FBS для удаления андрогенов. Затем клетки разделяют и выращивают в Iscove's среде, содержащей 10% CS-FBS с подходящими концентрациями R1881 и возрастающими концентрациями тестируемых соединений. После четырех дней инкубации рост клеток определяют MTS (Promega, Madison, WI).
В соответствии с анализом репортера и определением PSA, рост сверхэкспрессии AR LNCaP стимулирует 25 микроМ R1881, но родительские клетки не стимулируют до достижения R1881 концентрации 100 микроМ. Фиг.2 представляет ингибирующее действие выбранных соединений на рост резистентного к гормонам рака простаты в присутствии 100 рМ R1881. Современный клинический препарат бикалутамид не ингибируют резистентного к гормонам рака простаты. Напротив, соединения примера 5-3b (RD7) (4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметил-бензонитрил) и примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) эффективно ингибируют резистентный к гормонам рак простаты.
Проверяют, имеется ли ингибирование роста при MTS анализе за счет AR, соединения примера 5-3b (RD7) (4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметил-бензонитрил) и примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) проверяют на клетках DU-145, линия клеток рака простаты лишенной AR экспрессии. Указанные соединения не обладают ингибирующим эффектом на клетки DU-145. Соединения не ингибируют клетки, отличные от клеток экспрессирующих AR рака простаты, и не обладают эффектом на рост MCF7 и SkBr3, двух видов общеприменимых клеток рака молочной железы или 3Т3, линии клеток фибропластов нормальной мыши.
Примеры биологической активности in vitro производных диарилгидантоинов представлены на фиг.3, 4 и 5. Например, фиг.3 показывает, что относительная активность люциферазы при концентрации соединений 500 нМ, уменьшается следующим образом: RD152>RD153>RD145>RD163>RD161=RD162 > бикалутамид. Фиг.4 показывает, что относительный уровень PSA при концентрации соединений 500 нМ, уменьшается следующим образом: RD138>RD131>RD37>RD133>RD134>RD137>RD138>RD135 > бикалутамид. Фиг.5 показывает, что относительные единицы MTS при концентрации соединений 500 нМ, уменьшаются следующим образом: RD168>RD37>RD141>RD162 > бикалутамид.
Ингибирующий эффект на ксенотрансплантатные опухоли резистентного к гормонам рака простаты.
Соединение примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) применяют для определения имеют ли производные диарилгидантоина in vivo эффект на резистентный к гормонам рак простаты. Сначала проверяют указанные соединения на ксенотрансплантантных опухолях вызванных сверхэкспрессирующими AR клетками LNCaP. Выращенные в Matrigel (Collaborative Biomedical) клетки вводят подкожной инъекцией в пах кастрированному самцу SCID мыши. Размер опухоли в трех измерениях определяют еженедельно с применением штангенциркуля. После установления ксенотрансплантантной опухоли (размер опухоли достигает, по меньшей мере, 40 мм), мыши с опухолью рандомизируются и подвергаются действию различных доз соединений орально один раз в день. В соответствии с клиническим наблюдением, современный клинический препарат бикалутамид не ингибирует рост резистентного к гормонам рака простаты (также как носитель) (фиг.7а). Напротив, соединение примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) сильно ингибирует рост этих опухолей (фиг 7а) и ингибирование зависит от дозы (фиг.7b). Кроме того, соединение примера 7-3b (RD37) ингибирует синтез PSA (фиг.8), клиническая метка для резистентного к гормонам рака простаты.
Соединение примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) также проверяют на другой ксенотрансплантантной модели резистентного к гормонам рака простаты LAPC4. Указанная модель представляет собой мышиную модель, в которой использованы кастрированные животные, которым привит указанный рак простаты. Эта модель скрывает клиническое развитие рака простаты (2). Подобно установленному с применением ксенотрансплантантной модели сверхэкспрессии AR LNCaP, клинический препарат бикалутамид не ингибируют рост и экспрессию PSA в резистентной к гормонам ксенотрансплантантной модели LAPC4 (то же, что и носитель) (фиг.9а и 9b). Напротив, соединение примера 7-3b (RD37) сильно ингибируют рост и экспрессию PSA в указанных опухолях (фиг.9а и 9b).
Эффект ингибирования роста клеток чувствительного к гормонам рака простаты.
Для определения ингибируют ли производные диарилгидантоина также клетки чувствительного к гормонам рака простаты тестируют некоторые выбранные соединения на рост клеток LNCaP измерением MTS митохондриальной активности. При отсутствии эффекта на рост резистентного к гормонам рака простаты, клинический препарат бикалутамид умеренно ингибирует чувствительные к гормонам клетки LNCaP с зависимостью от дозы. Соединение примера 5-3b (RD7) (4-[3-(4-метилфенил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметил-бензонитрил) и примера 7-3b (RD37) (4-(8-оксо-6-тиоксо-5-(4-метилфенил)-5,7-диазаспиро[3.4]окт-7-ил)-2-трифторметилбензонитрил) ингибируют чувствительный к гормонам рак простаты с 10-кратной эффективностью по сравнению с бикалутамидом (фиг.10).
In vivo биологические испытания
Все эксперименты над животными осуществляют в соответствии с руководящими принципами Animal Research Committee of the University of California at Los Angeles. Животные получены из Taconic и содержались в ламинарном боксе в определенной в определенной бактериальной колонии. Клетки LNCaP-AR и LNCaP-вектора содержались в RPMI среде дополненной 10% FBS. 106 клеток в 100 μл 1:1 Matrigel:RPMI среде водят подкожной инъекцией в пах нетронутых или кастрированных самцов SCID мышей. Размер опухоли в трех измерениях (длина×ширина×глубина) определяют еженедельно с применением штангенциркуля. Мышей рандомизируют (разделяют) на тестируемые группы, когда размер опухоли достигает около 100 мм3. Соединение дают орально каждый день 10 мг/кг и 50 мг/кг. Для получения фармакодинамических данных животных снимают оптической CCD камерой, через 3 часа после последней введенной дозы. ROI опухоли определяют в фотон/сек по активности люциферазы. Правые панели показывают измерения ROI. Данные представлены на фиг.11 и 12. Через 18 дней RD162 является эффективным для предотвращения роста опухоли, и даже уменьшения размера опухоли, и очевидно более эффективным, чем бикалутамид.
Фармакинетику бикалутамида, 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-толуола [RD37], N-метил-4-{4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]фенил}бутанамида [RD131] и N-метил-4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторбензамида (52d) [RD162] оценивают in vivo с применением 8- недельных FVB мышей, которые поставлены Charles River Laboratories. Мышей разделяют на группы по три для каждого момента времени. Две мыши не подвергают действию соединений и две другие мыши обрабатывают раствором носителя. Каждую группу обрабатывают 10 мг на килограмм веса тела.
Соединение растворяют в смеси 1:5:14 ДМСО:PEG400:Н2O. (раствор носителя) и вводят в мышь через хвостовую вену. Животных обогревают под лампой около 20 минут до обработки для расширения их хвостовых вен. Каждую мышь помещают в фиксатор мыши (Fisher Sci. Cat# 01-288-32А) и вводят инъекцией 200 μл соединения в растворе носителя в расширенную хвостовую вену. После введения соединения животных умерщвляют посредством ингаляции СО2 через различные моменты времени: 5 мин, 30 мин, 2 ч, 6 ч, 16 ч. Животных сразу обескровливают после воздействия CO2 пункцией сердца (1 мл BD шприц + 27G 5/8 игла). Для оральной дозировки соединение растворяют в смеси 50:10:1:989 ДМСО:карбоксиметилцеллюлоза:Tween80:H2O до орального введения шприцем для кормления.
Образцы сыворотки анализируют для определения концентрации соединения HPLC (высокопроизводительной жидкой хроматографией) которая (Waters 600 насос, Waters 600 контроллер и Waters 2487 детектор) снабжена колонкой Alltima С18 (3μ, 150 мм × 4,6 мм). Соединения RD37, RD131 и RD162 определяют при длине волны 254 нм и бикалутамид определяют при длине волны 270 нм.
Образцы для HPLC анализа готовят в соответствии со следующей процедурой:
- Клетки крови отделяют от сыворотки центрифугированием.
- К 400 μл сыворотки добавляют 80 μл 10 μМ раствора внутреннего стандарта и 520 μл ацетонитрила. Происходит осаждение.
- Смесь перемешивают 3 минуты и затем помещают в ультразвуковое поле на 30 минут.
- Твердые частицы отфильтровывают и отделяют центрифугированием.
- Фильтрат высушивают в токе аргона досуха. Образцы восстанавливают до 80 μл ацетонитрилом перед анализом HPLC для определения концентрации соединения.
- Калибровочную кривую применяют для улучшения точности.
Концентрация RD162 в плазме в качестве функции времени, полученная при внутривенном и оральном введении, представлена на фиг.13. Стационарная концентрация (Css) бикалутамида, RD131 и RD162 представлена в таблице 4. Концентрация в стационарном состоянии RD162 по существу такая же, как и бикалутамида и существенно лучше, чем RD131.
Таблица 4.
Стационарная концентрация бикалутамида, RD131 и RD162 в плазме мыши.
Название IC50 [нМ] LogP Css, 10 мг/кг [μМ] Css, 25 мг/кг [μМ] Css, 50 мг/кг [μМ]
Бикалут. 1000 2,91 10,0 11,4 11,9
RD131 92 3,44 0,39 0,43 0,40
RD162 122 3,20 9,9 10,7 10,2
Распределение соединений по рядам
Таблицы 5-10 представляют диарилгидантоины, сгруппированные в ряды 1-6. Таблица 11 представляют диарилгидантоины, которые не были помещены в ряды. Размещение соединений в ряды основывается на доступных данных совмещенных с результатами анализа. Рассматриваемые данные включают in vitro анализ (система ответа репортера AR в линии клеток LNCaP, определение уровня PSA, митохондриальный MTS анализ) и in vivo эксперименты (прямое измерение размера опухоли или по излучению, вызванному репортерным геном люциферазы, фармакинетический анализ на основе содержания в плазме крови). Не все соединения проанализированы всеми методами. Представлены не все полученные результаты. При ранжировании соединений одного относительно другого судят по их полезности при лечении рака простаты, в частности, когда для двух ранжируемых соединений не проводится одинаковых экспериментов. Характеристики, рассматриваемые при ранжировании включают антагонистическую активность AR, отсутствие AR агонизма к резистентным к гормонам клеткам, предотвращение роста опухоли, уменьшения опухоли и фармакинетическое поведение с преимущественным более длительным времени присутствия в крови.
Ряд1
В общем соединения ряда 1 являются диарилгидантоинами с дважды замещенным левым арильным кольцом, которые дважды замещены по правому углероду гидантоина, с кислород- или N-заместителем левого углерода гидантоина. Полагают, что амидо заместитель гидролизует до кислорода в водных растворах, как это происходит в биологических системах, in vitro и in vivo. RD100 обладает хорошей активностью с йодом вместо CF3 заместителем в левом арильном кольце.
Соединения ряда 1 (см. таблицу 5) признаны значительно более хорошими для лечения рака простаты, чем бикалутамид. Однако установлено, что RD37 и RD131 быстро метаболизируются, то есть обладают коротким временем нахождения в крови. RD162 обладает желательной фармакинетикой.
Фиг.17 показывает, что при введении бикалутамида, уровни PSA клеток LNCaP остаются неизменными или возрастают по отношению к введению раствора носителя, тогда как при введении RD162, уровни PSA снижаются. Фиг.18 иллюстрирует, что при введении раствора носителя опухоль продолжает увеличиваться. Напротив, при введении RD162 с дозой 1 мг на кг веса тела в день, скорость роста опухоли снижается, и размер опухоли стабилизируется после 17 дней. При введении RD162 с дозой 10 мг на кг веса тела в день, размер опухоли уменьшается во времени. Фиг.19 иллюстрирует, что при введении RD162 10 мг на кг веса тела в день, эмиссия фотонов, вызванная активностью люциферазы снижается. Фиг.20 показывает, что введение RD162 с этой дозировкой приводит к снижению или стабилизации размера опухоли и снижению эмиссии фотонов, вызванной активностью люциферазы.
Фиг.21 показывает, что введение RD162, RD162', RD162ʺ, RD169 и RD170 с дозами 100, 200, 500 и 1000 нМ, уровни PSA клеток LN-AR снижаются. Более того, чем выше доза, тем ниже уровень PSA. Фиг.23 представляет вес мочеполового тракта и скорость эмиссии фотонов, вызванной активностью люциферазы, начальные и после 14 дней введения бикалутамида или RD162 для нетронутых и кастрированных мышей. Вес и скорость эмиссии фотонов возрастает и для нетронутых и кастрированных мышей. Введение кастрированным мышам RD162 приводит к снижению веса и эмиссии фотонов по сравнению с кастрированными мышами без введения, как и с введением бикалутамида.
Таким образом, соединения ряда 1 особенно предпочтительны для применения в качестве AR антагонистов и терапевтических средств против резистентного к гормонам рака простаты. Они могут быть применены для лечения других болезней, связанных с AR, таких как доброкачественная гиперплазия простаты, выпадение волос и акне. Эти и родственные соединения могут быть полезными в качестве модуляторов других ядерных рецепторов, таких как глюкокортикоидных рецепторов, рецепторов эстрогенов и рецепторов активатора пролиферации пероксисом и в качестве терапевтических средств для болезней, в которых играют роль ядерные рецепторы, такие как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом. Они могут быть полезными в испытаниях, например, в качестве стандартов, промежуточных продуктов или пролекарства.
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Ряд 2
Ряд 2 соединений (см. таблицу 6) значительно лучше, чем бикалутамид для лечения рака простаты, хотя имеются указания, что RD54 может действовать в качестве агониста. Фиг.3 показывает, что соединения RD145, RD152, RD153, RD162 и RD163 в ряду 1 и RD161 в ряду 2 при дозировке в диапазоне концентраций 125-1000 нМ снижают активность люциферазы в клетках LNCaP-AR тогда как контрольные растворы ДМСО и бикалутамида обладают слабым эффектом или эффект отсутствует. Фиг 4 иллюстрирует, например, что при концентрации 1000 нМ, соединения RD37 и RD131, в ряду 1, вызывают большее снижение уровня PSA клеток LNCaP-AR, чем RD133, RD134 и RD138 в ряду 2. Фиг.11 представляет объем опухоли во времени и иллюстрирует, что при введении бикалутамида или раствора носителя, опухоль продолжает расти, тогда как при введении RD162, из ряда 1, размер опухоли снижается. Фиг.12 иллюстрирует эмиссию фотонов, вызванную активностью люциферазы, которая остается неизменной или возрастает при введении бикалутамида по сравнению с введением раствора носителя, тогда как эмиссия фотонов снижается при введении RD162. Фиг 14 иллюстрирует, что при введении бикалутамида, имеется небольшое снижение уровней PSA или оно отсутствует, тогда как введение RD131 и RD162, уровни PSA снижаются. Фиг.15 иллюстрирует, что ICso RD37, RD131 и RD162, из ряда 1, намного ниже, чем ICso бикалутамида.
В общем, соединения ряда 2 структурно похожи на соединения ряда 1, но с различными заместителями в правом арильном кольце. Соединения ряда 2 являются полезными при применении в качестве антагонистов AR и в качестве лекарственного средства против резистентного к гормонам рака простаты. Они могут быть полезными для лечения других болезней, связанных с AR, такими как доброкачественная гиперплазия простаты, выпадение волос и акне. Указанные и родственные соединения также могут быть полезными в качестве модуляторов других ядерных рецепторов, таких как рецепторов эстрогенов и рецепторов активатора пролиферации пероксисом и в качестве терапевтических средств для болезней, в которых играют роль ядерные рецепторы, такие как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом. Они могут быть полезными в испытаниях, например, в качестве стандартов, промежуточных продуктов или пролекарства.
Figure 00000156
Figure 00000157
Ряд 3
Соединения ряда 3 (см. таблицу 7) оцениваются как немного лучшие, чем бикалутамид при лечении рака простаты. RD133, RD134 и RD138 (из ряда 2) вызывают большее снижение уровня PSA клеток LNCaP-AR, чем RD135 и RD137 из ряда 3. Все эти соединения вызывают большее снижение уровня PSA, чем бикалутамид.
Другие соединения ряда 3 (не показаны) не являются диарилгидантоинами и сравнимы по активности с моноарилгидантоинами известного уровня техники RD2, RD4 и RD5.
Таким образом, соединения ряда 3 применимы в качестве антагонистов AR и лекарственных средств против резидентного к гормонам раку простаты. Они могут быть полезными для лечения других болезней, связанных с AR, такими как доброкачественная гиперплазия простаты, выпадение волос и акне. Указанные и родственные соединения также могут быть полезными в качестве модуляторов других ядерных рецепторов, таких как рецепторов эстрогенов и рецепторов активатора пролиферации пероксисом и в качестве лекарственных средств для болезней, в которых играют роль ядерные рецепторы, такие как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом. Они могут быть полезными в испытаниях, например, в качестве стандартов, промежуточных продуктов или пролекарства.
Figure 00000158
Таблица 7
Ряд 4
Соединения ряда 4 (см. таблица 8) оцениваются как не лучшие, чем бикалутамид при лечении рака простаты. RD 39 и RD40 ряда 4 и RD37 ряда 1, например, различаются только в заместителе нижнего правого углерода гидантоинового кольца. Заместители правого арильного кольца также могут влиять на активность.
Некоторые соединения ряда 4 (включая представленные соединения и другие, которые не показаны) не являются диарильными соединениями (без правого арильного кольца), не являются тиогидантоинами, не являются дважды замещенными по нижнему правому углероду гидантоинового кольца, и/или с другими заместителями, отличными от кислорода или амидо по нижнему левому углероду гидантоинового кольца. Это обеспечивает доказательство неожиданного преимущества диарилтиогидантоинов, дважды замещенных по нижнему правому углероду гидантоинового кольца с кислородом или амидо по нижнему левому углероду гидантоинового кольца.
Таким образом, соединения ряда 4 могут быть полезными в качестве антагонистов AR и лекарственного средства для резистентного к гормонам рака простаты, по меньшей мере, в той степени, в которой они сравнимы с бикалутамидом. Они могут быть полезными для лечения других болезней, связанных с AR, такими как доброкачественная гиперплазия простаты, выпадение волос и акне. Указанные и родственные соединения также могут быть полезными в качестве модуляторов других ядерных рецепторов, таких как рецепторов эстрогенов и рецепторов активатора пролиферации пероксисом и в качестве лекарственных средств для болезней, в которых играют роль ядерные рецепторы, такие как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом. Они могут быть полезными в испытаниях, например, в качестве стандартов, промежуточных продуктов или пролекарства.
Figure 00000159
Figure 00000160
Ряд 5
Соединения ряда 5 (см. таблицу 9) являются неактивными или практически неактивными и таким образом хуже, чем бикалутамид для лечения рака простаты. Заместители в правом арильном кольце являются важными для выраженной активности.
Некоторые соединения ряда 5 (некоторые из них показаны, и некоторые из них не показаны) не являются диарильными соединениями (без правого арильного кольца), не являются тиогидантоинами, не являются дважды замещенными по нижнему правому углероду гидантоинового кольца, и/или с другими заместителями, отличными от кислорода или амидо по нижнему левому углероду гидантоинового кольца. Это обеспечивает доказательство неожиданного преимущества диарилтиогидантоинов, дважды замещенных по нижнему правому углероду гидантоинового кольца с кислородом или амидо по нижнему левому углероду гидантоинового кольца. В частности концевой заместитель в RD155, RD 156 и 158 (СН2NRxRy, где Rx,y=H или метилу) не придает активность указанным соединениям.
Соединения ряда 5 не представляются желательными при лечении рака простаты или в качестве антагонистов AR, хотя указанные соединения могут быть полезными в качестве модуляторов других ядерных рецепторов, таких как рецепторов эстрогенов и рецепторов активатора пролиферации пероксисом и в качестве лекарственных средств для болезней, в которых играют роль ядерные рецепторы, такие как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом. Они могут быть полезными в испытаниях, например, в качестве стандартов, промежуточных продуктов или пролекарства.
Figure 00000161
Ряд 6
Соединения ряда 6 (см. таблицу 10) являются неактивными или практически неактивными и кроме того являются сильными агонистами и таким образом являются более плохими, чем бикалутамид для лечения рака простаты. Сравнительные ранжированные соединения с очень слабым эффектом по сравнению с соединениями изобретения. Особенно, RD72 обладает очень низкой активностью с хлором в качестве заместителя в левом арильном кольце, тогда как RD7, с трифторметаном и RD100 с йодом включены в ряд 1. Результаты для соединений ряда 6 дают доказательства неожиданного преимущества дважды замещенных диарилтиогидантоинов по нижнему правому углероду гидантоинового кольца и с кислородом или амидо у нижнего левого углерода и с определенными заместителями в левом арильном кольце.
Соединения ряда 6 представляются желательными для лечения рака простаты или в качестве антагонистов AR.
Figure 00000162
Неранжированные соединения
Для некоторых соединений недостаточно экспериментальных данных чтобы их ранжировать. Указанные неранжированные соединения представлены в таблице 11.
На основе данных и методов изобретения и применяя оценку на основе рассмотрения многих соединений, включая некоторые, не представленные здесь, можно сделать некоторые замечания о неранжированных соединениях. Сравнительный пример RD1 вероятно следует поставить в ряд 3 со сравнительными примерами RD3-RD5. RD89 вероятно гидролизует до RD37 (ряд 1), и поэтому должен обладать сравнимой активностью. RD104 вероятно гидролизует до RD58 (ряд 1), и поэтому должен обладать сравнимой активностью. RD105 вероятно гидролизует до RD8 (ряд 1), и RD 139 и RD140 вероятно гидролизуют до RD138 (ряд 2), и поэтому должны обладать сравнимой активностью.
Figure 00000163
Figure 00000164
Вкратце, получены и идентифицированы соединения, которые дают доказательства гораздо большей эффективности по сравнению с бикалутамидом в лечении рака простаты.
Чувствительность антираковой активности соединений к структурным различиям
Авторы изобретения определили, какие возможные небольшие изменения в структуре гидантоиновых соединений могут привести к значительным изменениям характеристик соединений в лечении рака простаты. Например, RD161 и RD162 отличаются единственным заместителем в виде фтора в арильном кольце и RD162 находится в ряду 1, тогда как RD161 находится в ряду 2, оба превосходят бикалутамид в лечении рака простаты, но RD162 лучше. Однако, RD149, которое отличается от RD 161 только присутствием дополнительного атома углерода между метилкарбамоильной группой и арильным кольцом, не лучше чем бикалутамид для лечения рака простаты и помещены в ряд 4. Воздействие RD161, RD162 и RD149 на активность люциферазы можно видеть на фиг.24. При заданной концентрации соединения активность люциферазы при воздействии RD161 и RD162 меньше, чем активность люциферазы при воздействии RD149.
RD9 отличается от RD8 только тем, что амино группа замещена на гидроксильную группу. Однако тогда как RD8 находится в ряду 1, значительно превосходит бикалутамид в лечении рака простаты, RD9 находится в ряду 4, не лучше бикалутамида. Воздействие RD8 и D9 на активность люциферазы в линии клеток 1AR можно видеть на фиг.27. Для заданной дозы активность люциферазы при воздействии RD8 меньше, чем активность лициферазы при воздействии RD9. Воздействие RD8 и RD9 на активность люциферазы в линии клеток 4AR можно видеть на фиг.26. Для заданной дозы активность люциферазы при воздействии RD8 меньше, чем активность люциферазы при воздействии RD9. Воздействие RD8 и RD9 на уровни PSA в линии клеток LN/AR можно видеть на фиг.25. Для заданной дозы уровень PSA при воздействии RD8 меньше, чем уровень PSA при воздействии RD9.
RD130 и RD131 отличаются одно от другого только одним заместителем в конце карбамоильной группы и оба соединения помещены в ряд 1, хотя было установлено, что RD131 особенно предпочтительно. RD129 такое же, что и RD130, за исключением метокси группы в амино группе. Однако, RD129 помещен в ряд 3. RD128 подобен RD129, но на один углерод меньше в цепи, связывающей эфирную группу с арильным кольцом; RD128 помещен в ряд 3. Воздействие RD130, RD131, RD128 и RD129 на уровни PSA в линии клеток LN/AR можно видеть на фиг.28. Для заданной концентрации уровень PSA при воздействии RD130 и RD131 меньше, чем уровень PSA при воздействии RD128 и RD129.
RD153 и RD155 отличаются одно от другого тем, что первое имеет метилкарбамоильную группу, связанную с арильным кольцом и диметильным заместителем, связанным с тиогидантоиновой группой, тогда как последний имеет метиламино группу, связанную с правым арильным кольцом и циклобутильным заместителем, связанным с тиогидантоиновой группой. Тогда как RD153 находится в ряду 1, намного лучше бикалутамида при лечении рака простаты, RD155 находится в ряду 5, неактивное или практически неактивное при лечении рака простаты. Воздействие RD153 и RD155 на активность люциферазы в линии клеток LN/AR можно видеть на фиг.29. Для заданной концентрации активность люциферазы при воздействии RD153 меньше, чем активность люциферазы при воздействии RD155.
RD58 и RD60 отличаются одно от другого замещением тио на оксо группу и диметильным заместителем в циклобутильном заместителе. Тогда как RD58 находится в ряду 1, RD60 находится в ряду 4.
Фармацевтические композиции и применение
Соединения изобретения полезны в качестве фармацевтических композиций, полученных с применением терапевтически эффективного количества соединений изобретения, определенных в описании, и фармацевтически приемлемых носителя или разбавителя.
Диарилгидантоины изобретения могут входить в фармацевтические композиции и назначены субъекту, нуждающемуся в лечении, например, млекопитающему, такому как человек, в разнообразных формах, приспособленных для выбранного пути приема, например, орально, через нос, внутрибрюшинно или парентерально, внутривенно, внутримышечно, местным применением, подкожно или инъекцией в ткань.
Таким образом, диарилгидантоины изобретения могут назначаться системно, например, орально в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель или ингаляцией, или вдуванием. Они могут быть заключены в капсулы с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть включены непосредственно в пищу пациента. При оральном терапевтическом назначении диарилгидантоины могут быть совмещены с одним или более наполнителями и применяться в форме таблеток для проглатывания, буккальных таблеток, пастилок, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и тому подобное. Диарилгидантоины могут быть совмещены с тонкоизмельченным порошкообразным носителем и могут приниматься субъектом ингаляцией или вдуванием. Такие композиции и рецептуры могут содержать, по меньшей мере 0,1% диарилгидантоинов. Процентное содержание композиций и лекарств конечно может изменяться и легко может составлять около 2%-60% от веса заданной одноразовой дозы. Количество диарилгидантоинов в указанных терапевтически полезных композициях таково, что достигается эффективный уровень дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное также могут содержать следующее: связующие, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как, дикальций фосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам или ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, масло грушанки или вишневая отдушка. Когда одноразовая доза является капсулой, она может содержать в дополнение к вышеуказанным материалам жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные материалы могут присутствовать в качестве покрытия или иначе модифицировать физическую форму твердой одноразовой дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком, сахаром и подобным. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и отдушку, такие как вишневую и апельсиновую вкусовую добавку. Конечно, любой материал, применяемый при изготовлении любой формы одноразовой дозы, должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным с используемыми количествами. Кроме того, диарилгидантоины могут быть включены в составы с замедленным высвобождением. Например, диарилгидантоины могут быть включены в капсулы, таблетки и пилюли с замедленным рассасыванием.
Диарилгидантоины также могут быть введены внутривенно или внутрибрюшинно инфузией или инъекцией. Растворы диарилгидантоинов могут быть получены в воде, необязательно смешанными с нетоксическим сурфактантом. Также могут быть получены дисперсии в глицерине, жидком полиэтиленгликоле, триацетине и их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и применения указанные рецептуры могут содержать консервант, препятствующий росту микроорганизмов.
Фармацевтические формы доз для инъекций или инфузий могут включать стерильный водный раствор или дисперсии стерильных порошков, включающие диарилгидантоины, адаптированные для немедленного приготовления стерильных растворов для инъекции или инфузий или дисперсий, необязательно инкапсулированные в липосомы. Во всех случаях, конечная форма дозы должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. Жидкий носитель может быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, включающей, например, воду этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное), растительные масла, нетоксичные эфиры глицерина и их подходящие смеси. Собственная текучесть может поддерживаться образованием липосом, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий или применением сурфактантов. Предупреждение действия микроорганизмов может быть осуществлено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тримезоралом и тому подобное. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические средства, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированное поглощение композиций для инъекций может быть выполнено применением в композициях средств, замедляющих поглощение, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций готовят включением диарилгидантоинов в требуемых количествах в подходящий растворитель с различными другими вышеуказанными ингредиентами с последующей стерилизацией фильтрацией. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются способы вакуумной сушки и лиофилизации, которые дают порошки активного ингредиента плюс любые дополнительные желательные ингредиенты, присутствующие в предшествующих растворах, стерилизованных фильтрацией.
Для местного применения диарилгидантоины могут быть применены в чистом виде. Однако, в общем, желательно применять их на коже в качестве композиций или рецептур в сочетании с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Полезные твердые носители включают мелкодисперсные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза диоксид кремния, оксид алюминия и тому подобное. Другие твердые носители включают нетоксичные полимерные наночастицы и микрочастицы. Полезные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или вода/спирт/гликоль смеси, в которых диарилгидантоины могут быть растворены или диспергированы до эффективного содержания, необязательно с нетоксичными сурфактантами. Вспомогательные средства, такие как отдушка и дополнительные антимикробные средства могут быть добавлены для оптимизации свойств для определенного применения. Полученные жидкие композиции могут применяться в гигроскопических прокладках, используемых для пропитки бандажа и другой одежды, или распылением на обрабатываемую площадь аэрозольным распылителем или насосом.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированная целлюлоза или модифицированные минералы также могут быть применены с жидкими носителями для образования устойчивых мазей, гелей, притираний, мыла и тому подобное, для непосредственного применения на коже потребителя.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут быть применены для нанесения диарилгидантоинов на кожу существуют в известном уровне техники; например, см. Jacquet et al. (US 4,608,392), Geria (US 4,992,478), Smith et al. (US 4,559,157) и Wortzman (US 4,820,508), которые все включены в описание ссылкой.
Подходящая дозировка соединений формулы I может определена сравнением их активности in vitro и in vivo на моделях на животных. Способы для экстраполяции эффективной дозировки на мышах и других животных к человеку существует в известном уровне техники; например, см. US 4,938,949, который включен в описание ссылкой.
Например, концентрация диарилгидантоинов в жидкой композиции, такой как лосьон, может составлять около 0,1-25% масс. или около 0,5-10% масс. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок может составлять около 0,1-5% масс. или около 0,5-2,5% масс.
Количество гидантоинов, необходимое при применении в лечении, будет изменяться не только от определенной выбранной соли но также от пути введения, природы заболевания, которое лечится, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, от выбора лечащего терапевта или клинициста.
Эффективная дозировка и способы введения средств изобретение являются традиционными. Точное количество (эффективная доза) средства будет меняться от субъекта к субъекту в зависимости, например, от биологического вида, возраста, веса и общего или клинического состояния субъекта, тяжести или механизма любого нарушения, которое лечится, применяемого особого средства или носителя, способа и графика приема и тому подобного. Терапевтически эффективная доза может быть определена эмпирически обычными процедурами, известными специалисту в данной области техники. См., например, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York. Например, эффективная доза может быть определена сначала либо анализом культуры клеток, либо в подходящих моделях на животных. Модель на животном также может быть применена для определения подходящих уровней концентрации и путей введения. Указанная информация затем может быть применена для определения полезных доз и путей введения для человека. Терапевтическая доза также может быть выбрана по аналогии с дозировкой сравнимых лекарственных средств.
Конкретный вид введения и режим дозировки будет выбираться лечащим клиницистом, принимая во внимание особенности случая ^например, субъекта, болезни, стадии болезни и если случай профилактического приема). Лечение может включать дневную или дневные дозы соединения(й) на период от нескольких дней до месяцев или даже лет.
В общем, однако, подходящая доза будет находиться в диапазоне около 0,001-100 мг/кг, например, около 0,01-100 мг/кг веса тела в день, например, выше около 0,1 мг на килограмм или в диапазоне около 1-10 мг на килограмм веса тела реципиента в день. Например, подходящая доза может составлять около 1 мг/кг, 10 мг/кг или 50 мг/кг веса тела в день.
Диарилгидантоины легко вводят в форму одноразовой дозы; например, содержащей 0,05-10000 мг, 0,5-10000 мг, 5-1000 мг или около 100 мг активного ингредиента в форме одноразовой дозы.
Диарилгидантоины могут быть введены для достижения пика концентраций в плазме, например, около 0,5-75 μМ, около 1-50 μМ, около 2-30 μM или около 5-25 μМ. Типичные желательные концентрации в плазме, по меньшей мере, или не более 0,25, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 или 200 μМ. Например, уровни в плазме могут быть около 1-100 микромолярными или около 10-25 микромолярными. Это может быть достигнуто, например, внутривенной инъекцией 0,05-5% растворов диарилгидантоинов в физиологическом растворе или оральным введение в виде пилюли, содержащей около 1-100 мг диарилгидантоинов. Желательные уровни в крови может быть поддерживаться непрерывной инфузией для обеспечения около 0,00005-5 мг на кг веса тела в час, например, по меньшей мере, или не более 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5 или 5 мг/кг/ч. Альтернативно указанные уровни могут быть получены периодическими инфузиями, содержащими около 0,0002-20 мг на кг веса тела, например, по меньшей мере, или не более 0,0002, 0,002, 0,02, 0,2, 2, 20, или 50 мг диарилгидантоинов на кг веса тела.
Диарилгидантоины легко могут быть представлены в одной дозе или в разделенных дозах принимаемых через подходящие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более разделенных доз в день. Разделенные дозы сами могут быть далее разделены, например, на большое число отдельных произвольных приемов, таких как множественные ингаляции из аппарата для вдувания.
Много идентифицированных выше соединений демонстрируют незначительную или отсутствие агонистической активности по отношению к клеткам резистентного к гормонам рака простаты. Поскольку указанные соединения являются сильными ингибиторами AR, они могут быть применены не только для лечения рака простаты, но также для лечения других болезней, связанных с AR, таких как доброкачественная гиперплазия простаты, потери волос и акне. Поскольку AR принадлежат к семейству ядерных рецепторов, указанные соединения могут служить основой для синтеза средств, направленных на другие ядерные рецепторы, такие как рецепторы эстрогенов и рецепторы активатора пролиферации пероксисом. Поэтому, они могут быть далее усовершенствованы для лечения других болезней, таких как рак молочной железы, рак яичников, диабет, болезни сердца и болезней, связанных с метаболизмом, в которых играют роль ядерные рецепторы.
Осуществления представленные и изученные в настоящем описании, направлены только на объяснение специалисту в данной области техники наилучшего способа, известного авторам изобретения, выполнения и применения изобретения. Ничто в настоящем описании не следует рассматривать в качестве ограничения объема притязаний настоящего изобретения. Все представленные примеры являются типичными и не ограничивающими. Вышеописанные осуществления изобретения могут быть модифицированы или изменены, не выходя за объем притязаний изобретения, что понятно специалисту в данной области техники в свете вышеуказанных пояснений. Поэтому следует понимать, что в рамках формулы и ее эквивалентов, изобретение может быть реализовано иначе, чем конкретно описано.

Claims (7)

1. Соединение формулы:
Figure 00000165
2. Соединение по п.1 для терапевтического лечения человека или животного.
3. Соединение по п.1 для лечения невосприимчивого к гормонам рака простаты.
4. Соединение по п.1 для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
5. Соединение по п.1 для лечения рака молочной железы (груди).
6. Соединение по п.1 для лечения рака яичников.
RU2011152891A 2005-05-13 2011-12-23 Диарилгидантоины RU2638833C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68083505P 2005-05-13 2005-05-13
US60/680,835 2005-05-13
US75035105P 2005-12-15 2005-12-15
US60/750,351 2005-12-15
US75655206P 2006-01-06 2006-01-06
US60/756,552 2006-01-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007146462A Division RU2448096C3 (ru) 2005-05-13 2006-03-29 Диарилгидантоины

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011152891A RU2011152891A (ru) 2013-06-27
RU2638833C2 true RU2638833C2 (ru) 2017-12-18

Family

ID=37431537

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007146462A RU2448096C3 (ru) 2005-05-13 2006-03-29 Диарилгидантоины
RU2011152891A RU2638833C2 (ru) 2005-05-13 2011-12-23 Диарилгидантоины
RU2017142159A RU2017142159A (ru) 2005-05-13 2017-12-05 Диарилгидантоины

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007146462A RU2448096C3 (ru) 2005-05-13 2006-03-29 Диарилгидантоины

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017142159A RU2017142159A (ru) 2005-05-13 2017-12-05 Диарилгидантоины

Country Status (28)

Country Link
EP (5) EP2444085B1 (ru)
JP (11) JP4644737B2 (ru)
KR (11) KR20230003445A (ru)
CN (5) CN105037273B (ru)
AT (1) ATE541571T1 (ru)
AU (1) AU2006248109B2 (ru)
BR (1) BRPI0610359B8 (ru)
CA (1) CA2608436C (ru)
CY (2) CY1112798T1 (ru)
DK (2) DK1893196T4 (ru)
ES (2) ES2378778T5 (ru)
HK (3) HK1112856A1 (ru)
HR (2) HRP20120323T4 (ru)
HU (1) HUS1300076I1 (ru)
IL (3) IL187328A (ru)
LU (1) LU92338I2 (ru)
ME (1) ME01992B (ru)
MX (4) MX346924B (ru)
NO (4) NO339997B1 (ru)
NZ (3) NZ710355A (ru)
PL (2) PL2444085T3 (ru)
PT (2) PT1893196E (ru)
RS (2) RS52274B2 (ru)
RU (3) RU2448096C3 (ru)
SG (1) SG10201703816SA (ru)
SI (2) SI1893196T2 (ru)
WO (1) WO2006124118A1 (ru)
ZA (2) ZA200710870B (ru)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005060661A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
MX346924B (es) * 2005-05-13 2017-04-05 Univ California Compuestos de diarilhidantoina.
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
HUE042037T2 (hu) 2006-03-27 2019-06-28 Univ California Androgén receptormodulátor a prosztatarák és az androgén receptorral összefüggõ betegségek kezeléséhez
MX2008012492A (es) * 2006-03-29 2008-12-12 Univ California Compuestos de diariltiohidantoina.
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
EP2220050A2 (en) * 2007-10-26 2010-08-25 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
RU2548918C2 (ru) * 2009-02-24 2015-04-20 Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗***癌的雄性激素受体拮抗剂
KR102110469B1 (ko) * 2009-05-12 2020-05-14 코닌클리케 필립스 엔.브이. 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
EP2475647B1 (en) * 2009-09-10 2015-11-04 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
EP2475366A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
CA2781685C (en) 2009-12-11 2018-09-04 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
PT3124481T (pt) 2010-02-16 2018-06-18 Aragon Pharmaceuticals Inc Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações
DK3329775T3 (da) * 2010-02-24 2021-07-26 Medivation Prostate Therapeutics Llc Fremgangsmåder til syntese af diarylthiohydantoin- og diarylhydantoinforbindelser
RU2434851C1 (ru) 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US9346790B2 (en) 2010-12-06 2016-05-24 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
BR112013023028B1 (pt) * 2011-03-10 2021-09-21 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc Composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e formulação farmacêutica tópica
CN103492372B (zh) 2011-04-21 2015-09-30 奥赖恩公司 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
EP2739153B1 (en) * 2011-07-29 2018-08-22 Medivation Prostate Therapeutics LLC Treatment of breast cancer
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
JP6240667B2 (ja) 2012-05-22 2017-11-29 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのトリアゾール
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
SI2894151T1 (sl) * 2012-09-04 2021-01-29 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazolinski derivati, postopki za njihovo pripravo in njihove uporabe v medicini
WO2014043208A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
JP2015534550A (ja) * 2012-09-11 2015-12-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド エンザルタミドの多形形態およびその調製
NZ744456A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
WO2014062852A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
WO2014066799A2 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Modulators of resistant androgen receptor
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
CN105722830B (zh) 2013-06-20 2019-06-04 拜耳作物科学股份公司 作为杀螨剂和杀昆虫剂的芳基硫醚衍生物和芳基亚砜衍生物
WO2015018356A1 (zh) * 2013-08-08 2015-02-12 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
RU2016110546A (ru) * 2013-09-19 2017-10-24 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Комбинированная лекарственная терапия
CN105188699B (zh) * 2013-10-14 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
WO2015063720A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
WO2015092617A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) * 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
EP3105208A1 (en) 2014-02-13 2016-12-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enzalutamide
CZ2014232A3 (cs) 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
CN104016924B (zh) * 2014-06-16 2016-04-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
BR112017012142A2 (pt) 2014-12-12 2018-01-02 Medivation Prostate Therapeutics Inc método para predição da resposta a agentes terapêuticos para o câncer de mama e método de tratamento de câncer de mama
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN105523958B (zh) * 2015-01-13 2017-11-03 北京海步医药科技股份有限公司 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151311A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
ES2942618T3 (es) * 2015-05-29 2023-06-05 Astellas Pharma Inc Procedimiento para la fabricación de una forma cristalina de enzalutamida
LT3348546T (lt) * 2015-09-10 2020-07-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Androgeno receptorių inhibitoriaus kristalinė forma ir jos gavimo būdas
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
EP3481394A1 (en) * 2016-07-08 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
PL3527210T3 (pl) 2016-12-16 2021-11-29 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Kombinacja skojarzona zawierająca związek benzoheterocykliczny i modulator szlaku receptora androgenowego oraz jej zastosowania
MX2019012757A (es) 2017-04-28 2019-12-16 Astellas Pharma Inc Composicion farmaceutica para administracion oral que comprende enzalutamida.
MX2020003845A (es) 2017-10-16 2020-11-06 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrógenos para el tratamiento de cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
WO2020095183A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN109796437B (zh) * 2019-02-26 2021-08-24 上海健康医学院 具有ar和hdac双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途
CA3143111A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Synthon B.V. Process for preparation of enzalutamide
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
EP4037659A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
WO2021240206A1 (en) 2020-05-24 2021-12-02 Lotus International Pte. Ltd. Enzalutamide formulation
KR20230057384A (ko) 2020-08-13 2023-04-28 화이자 인코포레이티드 조합 요법
KR20230118137A (ko) 2020-12-11 2023-08-10 일동제약(주) 안드로겐 수용체 및 포스포디에스테라아제 이중 억제제로서의신규 화합물
BR112023018906A2 (pt) 2021-03-24 2023-10-10 Astellas Pharma Inc Combinação de talazoparib e um antiandrógeno para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração com mutação no gene ddr
EP4112603A1 (en) 2021-06-29 2023-01-04 Química Sintética, S.A. Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens
KR20230052759A (ko) 2021-10-13 2023-04-20 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 충방전 프로파일 분석 방법 및 배터리 충방전 프로파일 분석 장치
CN114181155A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 上海朝晖药业有限公司 碘-恩杂鲁胺及其制备方法及其应用
CN117164520A (zh) * 2022-01-28 2023-12-05 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂及其应用
KR20230170859A (ko) 2022-06-11 2023-12-19 이태영 패스트칫솔
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2116298C1 (ru) * 1992-07-08 1998-07-27 Руссель-Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью
RU98100583A (ru) * 1995-06-16 2000-01-27 Биофизика Фаундейшн Андрогенно-направленные композиции
US6087509A (en) * 1995-11-22 2000-07-11 Hoechst Marion Roussel 1-Imidazolidinyl-phenyls
RU2152934C1 (ru) * 1994-01-05 2000-07-20 Руссель Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006028226A1 (ja) * 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU1687395A (en) † 1994-01-21 1995-08-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
WO2000017163A1 (fr) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanophenyle
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
EP1546111A2 (fr) 2002-10-04 2005-06-29 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050005529A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 David Brault Lighting system for a greenhouse
AU2005232526B2 (en) † 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
MX346924B (es) 2005-05-13 2017-04-05 Univ California Compuestos de diarilhidantoina.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2116298C1 (ru) * 1992-07-08 1998-07-27 Руссель-Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью
RU2152934C1 (ru) * 1994-01-05 2000-07-20 Руссель Юклаф Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
RU98100583A (ru) * 1995-06-16 2000-01-27 Биофизика Фаундейшн Андрогенно-направленные композиции
US6087509A (en) * 1995-11-22 2000-07-11 Hoechst Marion Roussel 1-Imidazolidinyl-phenyls
WO2006028226A1 (ja) * 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008540523A (ja) 2008-11-20
NZ710355A (en) 2017-01-27
DK2444085T3 (en) 2015-04-27
BRPI0610359B1 (pt) 2020-09-24
SI1893196T2 (sl) 2015-10-30
JP2021035970A (ja) 2021-03-04
MX2022009759A (es) 2022-09-05
IL258880A (en) 2018-06-28
NO20161996A1 (no) 2008-02-08
JP2015098497A (ja) 2015-05-28
KR101332924B1 (ko) 2013-11-26
SI2444085T1 (sl) 2015-06-30
JP2012211190A (ja) 2012-11-01
CN105037273A (zh) 2015-11-11
KR102481886B1 (ko) 2022-12-28
PT2444085E (pt) 2015-06-11
RU2017142159A (ru) 2019-06-05
CN110003114A (zh) 2019-07-12
PL1893196T5 (pl) 2015-12-31
CN101222922A (zh) 2008-07-16
ATE541571T1 (de) 2012-02-15
AU2006248109B2 (en) 2012-11-15
NO339997B1 (no) 2017-02-27
NZ564223A (en) 2011-03-31
EP2444085B1 (en) 2015-03-18
KR102020721B1 (ko) 2019-09-10
PT1893196E (pt) 2012-04-03
KR20150086567A (ko) 2015-07-28
KR20170107585A (ko) 2017-09-25
CY2013047I2 (el) 2015-11-04
BRPI0610359B8 (pt) 2021-05-25
CN102584712A (zh) 2012-07-18
JP5150780B2 (ja) 2013-02-27
EP1893196A4 (en) 2009-03-18
KR20110041580A (ko) 2011-04-21
RS52274B (en) 2012-10-31
KR20190104244A (ko) 2019-09-06
BRPI0610359A2 (pt) 2010-06-15
JP2022101657A (ja) 2022-07-06
ZA201201793B (en) 2015-12-23
RU2448096C3 (ru) 2017-12-11
IL187328A0 (en) 2008-04-13
KR101782236B1 (ko) 2017-09-26
JP6013535B2 (ja) 2016-10-25
KR102324567B1 (ko) 2021-11-09
NO2017019I1 (no) 2017-05-04
RS52274B2 (sr) 2018-05-31
JP2016183200A (ja) 2016-10-20
HK1112856A1 (en) 2008-09-19
KR20230003445A (ko) 2023-01-05
HRP20120323T1 (en) 2012-05-31
CA2608436A1 (en) 2006-11-23
DK1893196T4 (en) 2015-10-19
CN110003114B (zh) 2023-01-17
EP1893196B2 (en) 2015-07-29
CY2013047I1 (el) 2015-11-04
KR101431407B1 (ko) 2014-08-18
JP5138753B2 (ja) 2013-02-06
NO20180225A1 (no) 2008-02-08
EP3970721A1 (en) 2022-03-23
CA2608436C (en) 2015-03-24
KR20130060369A (ko) 2013-06-07
CN105037273B (zh) 2019-04-19
EP1893196A1 (en) 2008-03-05
NO342490B1 (no) 2018-06-04
EP1893196B1 (en) 2012-01-18
CN101222922B (zh) 2012-04-18
NO20076401L (no) 2008-02-08
RS53967B1 (en) 2015-08-31
NO2017019I2 (no) 2017-05-04
HK1169321A1 (en) 2013-01-25
ME01992B (me) 2012-10-30
MX2007014132A (es) 2008-04-09
WO2006124118A1 (en) 2006-11-23
MX2019015200A (es) 2020-02-05
IL187328A (en) 2016-02-29
JP2011068653A (ja) 2011-04-07
PL1893196T3 (pl) 2012-06-29
KR101332889B1 (ko) 2013-11-26
RU2448096C2 (ru) 2012-04-20
CN116003328A (zh) 2023-04-25
KR101515335B1 (ko) 2015-04-24
CY1112798T1 (el) 2015-11-04
ES2378778T5 (es) 2015-09-25
EP3106162A1 (en) 2016-12-21
KR20210136161A (ko) 2021-11-16
KR20120102140A (ko) 2012-09-17
MX346924B (es) 2017-04-05
JP4644737B2 (ja) 2011-03-02
ZA200710870B (en) 2012-06-27
AU2006248109A1 (en) 2006-11-23
ES2378778T3 (es) 2012-04-17
JP2018100292A (ja) 2018-06-28
IL243812A0 (en) 2016-04-21
JP2023075313A (ja) 2023-05-30
JP2019218352A (ja) 2019-12-26
EP2444085A1 (en) 2012-04-25
KR20140041831A (ko) 2014-04-04
LU92338I2 (fr) 2015-10-27
HRP20150437T1 (en) 2015-06-05
ES2535179T3 (es) 2015-05-06
RU2007146462A (ru) 2009-06-20
SG10201703816SA (en) 2017-06-29
KR20140141676A (ko) 2014-12-10
PL2444085T3 (pl) 2015-07-31
KR20080014039A (ko) 2008-02-13
HUS1300076I1 (hu) 2013-12-17
HRP20120323T4 (hr) 2015-10-09
NZ591119A (en) 2012-08-31
SI1893196T1 (sl) 2012-06-29
EP2561871A1 (en) 2013-02-27
HK1217103A1 (zh) 2016-12-23
DK1893196T3 (da) 2012-04-10
KR101579701B1 (ko) 2015-12-22
JP2012236843A (ja) 2012-12-06
KR101169832B1 (ko) 2012-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2638833C2 (ru) Диарилгидантоины
US20210238145A1 (en) Diarylhydantoin compounds
AU2017225112B2 (en) Diarylhydantoin compounds
US20240132452A1 (en) Diarylhydantoin compounds
AU2023200933A1 (en) Diarylhydantoin compounds
BR122020004719B1 (pt) Método de sintetização de compostos