ES2378778T5 - Compuesto de diarilhidantoína - Google Patents

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Description

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E06748863
04-09-2015
Se añadió trietilamina (0,202 g, 2 mmoles) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 2b (0,57 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter etílico/acetona, 97:3) proporcionando éster tercbutílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}carbámico, (2c) (0,15 g, 0,3 mmoles, 15%).
2-4). 4-[3-(4-Aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9]
La mezcla de 2c (0,15 g, 0,3 mmoles) en HCl ac. 3 N (1 ml) y metanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo con diclorometano (8 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9] (0,118 g, 0,29 mmoles, 97%) como un sólido amarillo.
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15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  1,54 (s, 6H), 6,73-6,75 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  22,7, 66,2, 109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,4, 132,5 (q, J = 33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-Azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10]
Una disolución acuosa de ácido sulfúrico (25% en peso, 1 ml) se añadió a una disolución de 2d (0,10 g, 0,25
25 mmoles) en acetona (1 ml) a -5ºC. Una disolución acuosa de NaNO2 (0,024 g, 0,35 mmoles, en 0,5 ml de agua) se añadió lentamente a la mezcla anterior durante 0,1 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -5ºC durante 1 h adicional y luego se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaN3 (0,02 g, 0,3 mmoles en 0,3 ml de agua). Tras completarse la adición, el medio de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. El producto se extrajo con diclorometano (3 × 5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-[3-(4-azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10] (0,08 g, 0,18 mmoles, 72%) como un sólido amarillento.
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35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  1,54 (s, 6H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)  23,7, 66,4, 110,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,1, 131,5, 132,3, 133,3 (q, J = 33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1. EM para C19H13F3N6OS, calculado 430,4, hallado 430,1.
Ejemplo 3
3-1). 2-(4-Hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a
Una mezcla de 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmoles), cianhidrina de acetona (10 ml) y MgSO4 (2 g) se calentó a 80ºC y 45 se agitó durante 4 h. Después de concentrarse el medio a vacío, el compuesto 3a se cristalizó en agua (20 ml). El sólido se filtró y se secó dando 2-(4-hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a (1,69 g, 9,6 mmoles, 96%).
3-2). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 3a (0,352 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 48 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 85:15) proporcionando 4-[3-(4-hidroxifenil)-5imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b (0,274 g, 0,68 mmoles, 34%). 3-3). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RDS]
55 Una mezcla de 3b (0,202 g, 0,5 mmoles) en HCl ac. 2 N (2 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h.
10
E06748863
04-09-2015
Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RD8] (0,198 g, 0,49 mmoles, 98%) como un polvo blanco.
imagen11
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,57 (s, 6H), 6,26 (s, OH), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz)  23,6, 66,5, 109,9, 114,9, 115,7, 116,8, 121,9 (q, J = 10 272,7 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 130,6, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Ejemplo 4
Éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido 15 cloroacético, 4a, [RD13]
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,045 g, 0,4 mmoles) a una mezcla de 3c (0,101 g, 0,25 mmoles) y trietilamina (0,041 g, 0,41 mmoles) en THF seco (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se separó clorhidrato de trietilamina por filtración. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 95:5)
20 dando 84% de éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético, 4a, [RD13] (0,101 g, 0,21 mmoles) como polvo blanco.
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25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 7,83 (dd, J1, = 8,3 Hz. J2 = 1,9 Hz, 1H), 7,957,97 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz)  23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 122,7, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Ejemplo 5
30
5-1a). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y cianhidrina de acetona (10 ml) se calentó a 80ºC y se agitó durante 4 h. El medio se concentró y se secó a vacío dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,72 g, 9,9
35 mmoles, 99%) como un sólido marrón.
5-1b). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Se añadió cianuro de sodio (0,735 g, 15 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y acetona (1,16 g,
40 20 mmoles) en ácido acético al 90% (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadió acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (4 × 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,65 g, 9,5 mmoles, 95%) como un sólido marrón.
45 5-2). 4-[3-(4-Metilfenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 5a (0,348 g, 2 mmoles) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 días y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-[3-(4-metilfenil)-5
50 imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b (0,136 g, 0,34 mmoles, 17%).
11
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7-1b). 1-(4-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,93 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclobutanona (0,42 g, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se 5 concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a (0,912 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
7-2). 4-(8-Imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b
10 A una disolución de 1a (2,28 g, 10 mmoles) en DMF seca (3 ml) se añadió progresivamente, durante 20 horas, una disolución de 7a (1,764 g, 9 mmoles) en DMF seca (3 ml) a temperatura ambiente. El medio se agitó durante 4 h adicionales. Después de evaporarse la DMF, el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-(8-imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b (1,937 g, 4,68 mmoles, 52%).
15
7-3a). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c [RD37]
Una mezcla de 7b (0,041 g, 0,1 mmoles) en HCl ac. 2 N (3 ml) y metanol (1 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo
20 con acetato de etilo (6 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,04 g, 0,096 mmoles, 96%) como un polvo blanco.
25 7-3b). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c, [RD37]
Una mezcla de 1a (0,912 g, 4 mmoles) y 7a (0,558 g, 3 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A esta mezcla se añadieron metanol (30 ml) y HCl ac. 2 N (6 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
30 agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,959 g, 2,31 mmoles, 77%) como un polvo blanco.
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35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,62-1,69 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2, 132,4, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
40
Ejemplo 8
8-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a
45 Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,865 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclopentanona (0,589 g, 7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a (0,981 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
50 8-2). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35]
Una mezcla de 1a (0,296 g, 1,3 mmoles) y 8a (0,2 g, 1 mmol) en DMF seca (0,2 ml) se agitó durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo
55 con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35] (0,3 g, 0,7 mmoles, 70%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,67-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02
5 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  13,7, 31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 134,2, 135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Ejemplo 13
10
13-1). 1-(2-Naftilamino)ciclobutanocarbonitrilo, 13a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminonaftaleno (0,143 g, 1 mmol) y ciclobutanona (0,098 g, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y
15 luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 13a (0,209 g, 0,94 mmoles, 94%) como un sólido amarillo.
13-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 12b, [RD85]
20 Una mezcla de 1a (0,137 g, 0,6 mmoles) y 13a (0,111 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 12b (0,146 g, 0,325 mmoles, 65%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  158-1,68 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 5H), 8,04 (J= 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100
30 MHz)  13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1, 130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J = 33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2, 175,0, 180,1.
Ejemplo 14
35 14-1). 2-(4-Metil-2-piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 14a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-amino-4-metilpiridina (0,108 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona,
40 60:40) dando 14a (0,133 g, 0,76 mmoles, 76%) como un sólido blanco.
14-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 14b, [RD83]
45 Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 14a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 14b (0,07 g, 0,174 mmoles, 58%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); RMN 13C 5 (CDCl3, 100 MHz)  21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Ejemplo 15
10 15-1). 2-(2-Piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 15a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminopiridina (0,094 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona, 60:40)
15 dando 15a (0,131 g, 0,81 mmoles, 81%) como un sólido blanco.
15-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 15b, [RD82]
Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 15a (0,048 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
20 ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y de HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 15b (0,059 g, 0,153 mmoles, 51%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (td, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J1 = 4,7 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6
30 Hz), 123,7, 123,8, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5, 149,6, 175,1, 179,0.
Ejemplo 16
35 16-1). 1-(5-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-ciclobutanocarbonitrilo, 16a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,532 ml, 4,0 mmoles) a la mezcla de 3-amino-5-metilpirazol (0,194 g, 2,0 mmoles) y ciclobutanona (0,154 g, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido oscuro que se sometió a cromatografía (diclorometano)
40 dando 16a (0,267 g, 1,52 mmoles, 76%) como un polvo blanquecino.
16-2). 4-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo,16b, [RD84]
45 Una mezcla de 1a (0,0684 g, 0,3 mmoles) y 16a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 97:3) dando 16b (0,0826 g, 0,2 mmoles, 67%) como un polvo blanco.
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ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 21b (0,09 g, 0,19 mmoles, 38%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,79 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C
10 (CDCl3, 100 MHz)  21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7 (q, J= 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Ejemplo 22
15 22-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 22a
Se añadió cianuro de sodio (0,245 g, 5 mmoles) a una mezcla de ácido antranílico (0,411 g, 3 mmoles) y acetona (1 ml, 13,6 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 × 30 ml). La fase
20 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 22a (0,551 g, 2,7 mmoles, 90%) como un sólido marrón.
22-2). Ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]benzoico, 22b, [RD65]
25 Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,. mmoles) y 22a (0,103 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (acetato de etilo:pentano, 2:1) dando 22b (0,143 g, 0,33 mmoles, 66%) como un polvo blanco.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz)  1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,96 (s a, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)  20,6, 26,2, 67,6, 110,1,
35 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4, 135,8, 137,3, 169,8, 175,3, 180,7.
Ejemplo 23
40 23-1). 1-(2-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 23a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,66 ml, 5 mmoles) a la mezcla de p-toluidina (0,321 g, 3 mmoles) y ciclobutanona (0,28 g, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 23a (0,541
45 g, 2,91 mmoles, 97%) como un sólido amarillento.
23-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 23b, [RD71]
Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 23a (0,093 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
50 ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 23b (0,116 g, 0,28 mmoles, 56%) como un polvo blanco.
20
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(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
3-3 (3c) [RD8]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 137 122
2-4 (2d) [RD9]
4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 273 n/a
4 (4a) [RD13]
éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético 131 n/a
8-2 (8b) [RD35]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 147 n/a
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 124 128
9-3 (9c) [RD48]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 194 n/a
10-3 (10c) [RD49]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 232 n/a
28 Comparativo (28a) [RD52]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No n/a
27-3 (27c) [RD53]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 638 n/a
26 (26a) [RD54]
4-[1-(4-cianofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 469 n/a
25 (25a) [RD55]
4-[1-(4-nitrofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 498 n/a
12-2 (12b) [RD57]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 283 n/a
11-2 (11b) [RD58]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-hidroxifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 162 n/a
17 (17a) [RD59]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-ditioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 278 287
18 (18a) [RD60]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 369 511
22-2 (22b) [RD65]
ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]benzoico 523 >500
20-2 (20b) [RD66]
4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-trifluorometilfenil)imidazolidin-1il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 143 144
21-2 (21b) [RD67]
4-(4,4-bisclorometil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin-1-il)2-trifluorometilbenzonitrilo 521 >500
19-2 (19b) [RD68]
4-(4-fluorometil-4-metil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 126 129
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(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
23-2 (23b) [RD71]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 258 232
30-2 Comparativo (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo No No
30-3 Comparativo (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-2 Comparativo (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-3 Comparativo (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
24-3 Comparativo (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
15-2 (15b) [RD82]
4-[4,4-dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 723 n/a
14-2 (14b) [RD83]
4-[4,4-dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 457 n/a
16-2 Comparativo (16b) [RD84]
4-[5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
13-2 (12b) [RD85]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
32 (32a) [RD90]
4-(8-metilimino-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 222 421
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 157 239
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 176 276
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 144 158
36-2 (36b) [RD110]
4-[8-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 311 337
37 (37a) [RD114]
4-[5-(4-formilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2trifluorometilbenzonitrilo n/a 263
38 (38a) [RD116]
4-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 187
39 (39a) [RD117]
éster etílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrílico n/a 197
40 (40a) [RD120]
4-{5-[4-(3-hidroxipropenil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 114
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(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
41-2 (41b) [RD128]
éster metílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-propiónico No n/a
41-4 (41d) [RD133]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-propionamida 224 n/a
41-5 (41e) [RD134]
3-(4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-N-metil-propionamida 234 n/a
41-6 (41f) [RD135]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida 732 n/a
42-2 (42b) [RD129]
éster metílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butírico 432 n/a
42-4 (42d) [RD130]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butiramida 112 n/a
42-5 (42e) [RD131]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-metil-butiramida 92 n/a
43-4 (43e) [RD 137]
4-[8-oxo-5-(4-piperazin-1-il-fenil)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 718 n/a
43-5 (43f) [RD138]
4-{5-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 138 n/a
44-2 (44b) [RD119]
44-2). 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrilamida 113
(*) No: el compuesto no inhibió el indicador de respuestas de RA; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Una propiedad previamente no reconocida de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al
5 tratamiento hormonal es su capacidad para cambiar antagonistas a agonistas. Por tanto, sólo aquellos compuestos con mínimas actividades agonistas o sin actividad agonista están cualificados para ser antiandrógenos para esta enfermedad. Para determinar las actividades agonistas de diferentes compuestos, los inventores examinaron sus actividades estimulantes sobre RA usando el indicador de respuestas de RA como medida en el sistema de LN-RA en ausencia de R1881. La Tabla 2 enumera las actividades agonistas de diferentes compuestos. De acuerdo con los
10 resultados previos, la bicalutamida activó RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividad agonista. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. número 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 y 24-3 (RD73-RD77), activaron fuertemente RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
15
Tabla 2
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 44,33 n/a (**) n/a
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Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi2-metilpropanamida 1,66 3,04 10,40
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 10,99 20,84 34,62
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 0,87 1,19 0,89
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden)-3-etil-tiourea 1,30 1,18 1,28
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,19 1,41 1,17
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,26 1,10 1,30
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 19,41 35,22
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,39 14,26 30,63
31-2 Comp. (31b) [RD76]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 17,03 16,63 33,77
31-3 Comp. (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,99 19,77 38,95
24-3 Comp. (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 22,48 37,09
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Para examinar la especificidad de inhibidores de RA se probaron compuestos selectivos en células LNCaP con una expresión en exceso del receptor de glucocorticoides (RG), el miembro más cercano de RA en la familia de
5 receptores nucleares. Estas células también llevan un indicador de respuestas de RG y la actividad indicadora se indujo por dexametasona, un agonista de RG y la inducción se bloqueó por RU486, un inhibidor de RG. El Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) no tuvo efecto sobre el RG en este sistema.
10 Efecto de compuestos sobre RA midiendo niveles secretados de antígeno específico de próstata (PSA)
Está bien establecido que los niveles de PSA son indicadores de actividades de RA en cáncer de próstata. Para examinar si los compuestos afectan la función de RA en un entorno fisiológico, los inventores determinaron los niveles secretados de PSA endógeno inducido por R1881 en las células LNCaP expresadas en exceso por RA 15 (LNCaP-RA, también abreviado LN-RA). Las células LNCaP-RA son una línea de carcinoma de ganglios linfáticos de células de la próstata transducidas con un plásmido que hace expresar los receptores de andrógenos. Las células LNCaP-RA se mantuvieron en medio de Iscove que contenía SBF al 10%. Dos días antes del tratamiento con fármaco, las células se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% para privar de andrógeno. Las células se fraccionaron y se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% con concentraciones
20 apropiadas de R1881 y los compuestos de prueba. Después de cuatro días incubación, los niveles de PSA secretados se ensayaron usando kits de ELISA de PSA (American Qualex, San Clemente, CA)
El nivel secretado de PSA de células LNCaP-RA se indujo fuertemente por 25 pM de R1881. A diferencia, el PSA no
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se indujo en las células LNCaP parentales hasta que la concentración de R1881 alcanzó 100 pM. Esto está de acuerdo con el informe previo de los inventores de que el RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal es hipersensible a andrógenos. Una inhibición dependiente de la dosis sobre la actividad de RA se llevó a cabo para determinar las CI50 de diferentes compuestos en la inhibición de la expresión de PSA, y los resultados se
5 enumeraron en la Tabla 1. Las CI50 de los compuestos selectivos sobre la expresión de PSA se parecen mucho a las medidas por el ensayo indicador, confirmando que los derivados de diarilhidantoína son fuertes inhibidores de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Los inventores también examinaron las actividades agonistas de compuestos selectivos sobre RA en cáncer de
10 próstata resistente al tratamiento hormonal usando PSA secretado como marcador sustituto. Para hacer esto, las células LNCaP expresadas en exceso por RA privadas de andrógeno se incubaron con concentraciones crecientes de los compuestos para los cuales se describe una síntesis anteriormente en ausencia de R1881 y el PSA secretado en el medio de cultivo se midió 4 días después.
15 La Tabla 3 enumera las actividades agonistas de los compuestos selectivos. De acuerdo con los resultados obtenidos del ensayo indicador, los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividades agonistas. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. nº 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2 (RD73), 30-3 (RD74) y 31-2 (RD75), estimularon la expresión de PSA en cáncer de próstata resistente al tratamiento
20 hormonal.
Tabla 3
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre PSA endógeno en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 µM 1 µM 10 µM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 20,69 n/a (**) n/a
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2hidroxi-2-metilpropanamida 2,00 2,55 5,55
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 6,88 11,50 21,50
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 1,25 1,20 1,15
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 1,06 1,30 0,85
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,31 1,05 0,90
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,44 1,30 1,05
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo 6,25 17,95 25,65
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 7,50 15,20 23,75
31-2 Comp. (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 8,13 18,20 17,50
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
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TABLAS
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD7
RD8
RD10
RD35
RD36
RD37
RD57
RD58
RD90
RD91
RD92
RD93
60 61 62
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD94
RD95
RD96
RD97
RD100
RD102
RD119
RD120
RD4130
RD131
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COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD145
RD152
RD153
RD163
RD162
RD162
RD162”
RD168
RD169
RD170
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TABLA 6
COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD6(comparativo)
RD13
RD48
RD49
RD51
RD53
RD54
RD55
RD63
RD66
64 65
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COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD68
RD71
RD87
RD103
RD110
RD111
RD114
RD116
RD133
RD134
RD138
RD161
imagen63
imagen64
TABLA 7
COMPUESTOS DEL NIVEL 3
RD3(comparativo)
RD4(comparativo)
RD5(comparativo)
RD69
RD127
RD128
RD129
RD135
RD137
67
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imagen66
TABLA 8
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD2(comparativo)
RD9
RD21
RD22
RD23
RD24
RD25
RD26
RD27
RD30
RD31
RD39
RD40
RD44
69 70
imagen67
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD59
RD60
RD67
RD82
RD83
RD11
RD118
RD148
RD149
RD150
RD151
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TABLA 9
COMPUESTOS DEL NIVEL 5
RD32
RD33
RD65
RD84
RD85
RD155
RD156
RD157
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72
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TABLA 11
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD1(comparativo)
RD19
RD52
RD79
RD80
RD81
RD89
RD104
RD105
imagen72 RD106 imagen73
74 75
imagen74
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD115
RD132
RD136
RD139
RD140
RD141
RD142
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RD154
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