ES2378778T3 - Compuesto de diarilhidantoína - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Description

Compuesto de diarilhidantoína
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de diarilhidantoína y a procedimientos para sintetizarlos y usarlos en el tratamiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Antecedentes de la invención
El cáncer de próstata es la incidencia más común de cáncer y la segunda causa más importante de muerte por cáncer en los hombres occidentales. Si el cáncer está confinado localmente, la enfermedad puede curarse por cirugía o radiación. Sin embargo, el 30% de tales recaídas del cáncer con enfermedad metastásica distante y otras
15 tienen enfermedad avanzada en los diagnósticos. La enfermedad avanzada se trata por castración y/o administración de antiandrógenos, la llamada terapia de deprivación de andrógenos. La castración reduce los niveles en circulación de andrógenos y reduce la actividad del receptor de andrógenos (RA). La administración de antiandrógenos bloquea la función del RA compitiendo por la unión a andrógeno, reduciéndose así la actividad de RA. Aunque inicialmente es eficaz, estos tratamientos fracasan rápidamente y el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal.
Recientemente se ha identificado y validado la expresión en exceso de RA como una causa de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Véase Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C., Baek, S.H., Chen, R, Vessella, R, Rosenfeld, M.G. y Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Meal, 10: 33
25 39, 2004. La expresión en exceso de RA es suficiente para producir la progresión de la hormona sensible al cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, sugiriendo que mejores inhibidores de RA que los fármacos actuales pueden ralentizar la progresión de cáncer de próstata. Se demostró que el RA y su unión a ligando son necesarios para el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, que indica que el RA es todavía una diana para esta enfermedad. También se demostró que la expresión en exceso de RA convierte los antiandrógenos de antagonistas en agonistas en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (un antagonista de RA inhibe la actividad de RA y un agonista de RA estimula la actividad de RA). Los datos de este trabajo explican por qué la castración y los antiandrógenos fracasan en prevenir la progresión del cáncer de próstata y revela propiedades no reconocidas del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
35 La bicalutamida (nombre de marca: Casodex) es el antiandrógeno más comúnmente usado. Aunque tiene un efecto inhibidor sobre RA en cáncer de próstata sensible a hormonas, fracasa en suprimir el RA cuando el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal. Dos debilidades de los actuales antiandrógenos son culpables del fracaso en prevenir la progresión del cáncer de próstata desde la fase sensible a la hormona hasta la enfermedad resistente al tratamiento hormonal y en tratar eficazmente cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Una es sus débiles actividades antagonistas y la otra es sus fuertes actividades agonistas cuando el RA se expresa en exceso en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Por tanto, se necesitan mejores inhibidores de RA con actividades antagonistas más potentes y actividades agonistas mínimas para retardar la progresión de la enfermedad y para tratar el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal mortal.
45 Se han preferido los antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida con respecto a los compuestos esteroideos para cáncer de próstata debido a que son más selectivos y tienen menos efectos secundarios. Esta clase de compuestos se ha descrito en muchas patentes tales como la patente de EE.UU. número 4.097.578, la patente de EE.UU. nº 5.411.981, la patente de EE.UU. nº 5.705.654, las solicitudes internacionales PCT WO 97/00071 y WO 00/17163 y la solicitud de patente publicada de EE.UU. número 2004/0009969.
La patente de EE.UU. nº 5.434.176 incluye amplias reivindicaciones que engloban un gran número de compuestos, pero las rutas de síntesis sólo se representan para una pequeña fracción de estos compuestos y los datos farmacológicos sólo se presentan para dos de ellos, y un experto en la materia no podría fácilmente prever otros compuestos específicos.
55 Debido a que no se conocía el mecanismo del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, no hubo sistema biológico para probar estos compuestos descritos en estas patentes para su efecto sobre el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Particularmente, no se reconocía la capacidad de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal para cambiar inhibidores de antagonista a agonistas. Algunas nuevas propiedades del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal se informan en las solicitudes PCT US04/42221 y US05/05529. La solicitud internacional PCT US05/05529 presentó una metodología para identificar características de antagonistas y agonistas de receptores de andrógenos de compuestos. Sin embargo, para cada compuesto producido debe determinarse el procedimiento que requiere mucho tiempo de determinar las características de antagonistas y agonistas de un compuesto. Es decir, no hay procedimiento para
65 predecir con exactitud características relevantes para tratar cáncer de próstata a partir de la estructura química de un compuesto solo.
El documento WO 2006/028226 describe derivados de imidazolidina que tienen un grupo alquilo sustituido en una posición 3 que muestran un actividad antiandrógeno. El documento EP 0580459 describe compuestos de fenilimidazolidina sustituidos y su uso como medicamentos.
5 Existe la necesidad de nuevos compuestos de tiohidantoína que tengan propiedades farmacológicas deseables y rutas sintéticas para prepararlos. Debido a que las actividades son sensibles a pequeños cambios estructurales, un compuesto puede ser eficaz en el tratamiento de cáncer de próstata, mientras que un segundo compuesto puede ser ineficaz, aunque sólo se diferencie ligeramente del primer compuesto, digamos por la sustitución de un único sustituyente.
10 La identificación de compuestos que tienen alta potencia para antagonizar la actividad de andrógeno y que tienen mínima actividad agonista debería vencer el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (HRPC) y evitar o ralentizar la progresión de cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC). Por tanto, hay una necesidad en la materia de la identificación de moduladores selectivos del receptor de andrógenos tales como moduladores que son
15 no esteroideos, no tóxicos y selectivos de tejido.
Resumen de la invención
La invención proporciona un compuesto que tiene fuerte actividad antagonista con mínima actividad agonista contra 20 RA. Este compuesto inhibe el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
La invención incluye un compuesto que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto precedente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente
30 farmacéuticamente aceptable.
La invención engloba la composición farmacéutica para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar una composición farmacéutica tal a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, tratando así el trastorno hiperproliferativo. El trastorno hiperproliferativo puede ser cáncer de próstata
35 resistente al tratamiento hormonal. La dosificación puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0,1 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, o aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por día.
40 El compuesto puede administrarse mediante inyección intravenosa, mediante inyección en el tejido, intraperitonealmente, por vía oral o nasalmente. La composición puede tener una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, píldora, cápsula de liberación con el tiempo, comprimido de liberación con el tiempo y píldora de liberación con el tiempo.
45 También se describe un procedimiento de sintetizar un compuesto de diarilo de fórmula:
50 que comprende mezclar el Compuesto I
con el Compuesto II
en un primer disolvente polar para formar una mezcla, calentar la mezcla, añadir un segundo disolvente polar, el mismo o diferente del primer disolvente polar, y un ácido acuoso a la mezcla, someter la mezcla a reflujo, enfriar la mezcla y combinar con agua, y separar el compuesto de diarilo de la mezcla, en la que R51 comprende una cadena 10 de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R52 se selecciona del grupo que consiste en ciano, hidroxi, metilcarbamoílo, alquilo sustituido con metilcarbamoílo, alquilo sustituido con metilsulfonacarbamoílo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, metilsulfoniloximetilo, metoxicarbonilo, 3-ciano-4-trifluorometilfenilcarbamoílo, alquilo sustituido con carbamoílo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, metanosulfonilo, alquilo sustituido con 4-ciano-3trifluorometilfenilcarbamoílo, alquilo sustituido con carboxi, 4-metanosulfonil-1-piperazinilo, piperazinilo, alquilo
15 sustituido con hidroxietilcarbamoílo y alquilo sustituido con hidroxietoxicarbonilo, y R53 se selecciona del grupo que consiste en F y H.
R51 puede comprender una cadena de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R52 puede seleccionarse del grupo que consiste en carbamoílo y metilcarbamoílo y R53 puede ser F. 20 También se describen procedimientos para sintetizar un compuesto de fórmula
25 que comprenden mezclar 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo y N-metil-4-(1-cianociclobutilamino)-2fluorobenzamida en dimetilformamida para formar una primera mezcla, calentar la primera mezcla para formar una segunda mezcla, añadir alcohol y ácido a la segunda mezcla para formar una tercera mezcla, someter la tercera mezcla a reflujo para formar una cuarta mezcla, enfriar la mezcla, combinar la cuarta mezcla con agua y extraer una fase orgánica, aislar el compuesto de la fase orgánica.
30 Asimismo, se describe un procedimiento de síntesis de RD162 que comprende mezclar N-metil-2-fluoro-4-(1,1dimetil-cianometil)aminobenzamida y 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo en DMF y calentar para formar una primera mezcla, y procesar como antes.
35 El compuesto de la invención tiene actividad agonista de receptores de andrógenos sustancial y no tiene actividad agonista sustancial sobre células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
En este documento también se describe un procedimiento que comprende proporcionar el compuesto de la invención, medir la inhibición de la actividad de receptores de andrógenos para el compuesto y determinar si la inhibición está por encima de un primer nivel predeterminado, medir la estimulación de la actividad de receptores de andrógenos en células de cáncer resistente al tratamiento hormonal para el compuesto y determinar si la estimulación está por debajo de un segundo nivel predeterminado, y seleccionar el compuesto si la inhibición está
5 por encima del primer nivel predeterminado y la estimulación está por debajo del segundo nivel predeterminado. Los niveles predeterminados pueden ser los de la bicalutamida. La etapa de medir la inhibición puede comprender medir la concentración inhibitoria (CI50) en un sistema indicador de respuestas de RA o un sistema secretor de antígeno específico de próstata. La etapa de medir la estimulación puede comprender medir las veces de inducción por concentraciones crecientes en un sistema indicador de respuestas de RA o un sistema secretor de antígeno específico de próstata. El procedimiento de medir la inhibición y/o la estimulación puede comprender medir un efecto del compuesto sobre el crecimiento tumoral en un animal.
Breve descripción de los dibujos
15 Las siguientes figuras presentan los resultados del examen farmacológico de ciertos compuestos.
La Figura 1 es una gráfica que representa que la bicalutamida muestra un efecto agonista sobre LNCaP-RA. Actividades agonistas de la bicalutamida en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal expresado en exceso por RA. Las células LNCaP con RA expresado en exceso se trataron con concentraciones crecientes de DMSO como vehículo o bicalutamida en ausencia de R1881. Se midieron actividades de indicador de respuestas de RA.
La Figura 2 es una gráfica que representa un ensayo antagonista de bicalutamida en LNCaP-RA. Actividades agonistas de bicalutamida en cáncer de próstata sensible a hormonas. Se trataron células LNCaP con
25 concentraciones crecientes de DMSO como vehículo o bicalutamida en ausencia de R1881. Se midieron actividades de indicador de respuestas de RA.
La Figura 3 es una gráfica que representa el efecto de los compuestos sobre LNCaP-RA.
La Figura 4 es una gráfica que representa el efecto de los compuestos sobre LNCaP-RA.
La Figura 5 es una gráfica que representa el efecto de la inhibición sobre LNCaP-RA.
En las Figuras 6-10, el Ejemplo 5-3b es RD7 y el Ejemplo 7-3b es RD37.
35 Figura 6. Inhibición sobre el crecimiento de células LNCaP expresadas en exceso por RA. Células LNCaP privadas de andrógeno con RA expresado en exceso se trataron con concentraciones crecientes de DMSO como vehículo o sustancias de prueba en presencia de 100 pM de R1881. Después de 4 días de incubación, el crecimiento celular se midió por ensayo de MTS.
Figura 7. Efecto inhibidor sobre el crecimiento del modelo de xenoinjerto de LNCaP expresadas en exceso por RA. Ratones con tumores de xenoinjerto de LN-RA establecido se aleatorizaron y se trataron con compuestos inducidos por vía oral una vez al día. El tamaño del tumor se midió por compás calibrador. (A), los ratones se trataron con 1 mg por kg de bicalutamida, Ejemplo 7-3b, o vehículo durante 44 días. (B), los ratones se trataron con vehículo, 0,1, 1
45 ó 10 mg por kg del Ejemplo 7-3b durante 44 días.
Figura 8. Efecto inhibidor sobre la expresión de PSA del modelo de xenoinjerto de LNCaP expresadas en exceso por RA. Se trataron ratones con vehículo, 0,1, 1 ó 10 mg por kg del Ejemplo 7-3b durante 44 días por vía oral una vez al día. Los tumores se extirparon de los ratones después de 44 días de tratamiento, se extrajo el lisado de tumor y se determinó el nivel de PSA en el lisado de tejido por ELISA.
Figura 9. Efecto inhibidor sobre el crecimiento y PSA del modelo de xenoinjerto de LAPC4 resistentes al tratamiento hormonal. Se aleatorizaron ratones con tumores establecidos y se trataron con 1 mg por kg de bicalutamida, Ejemplo 7-3b, o vehículo durante 17 días por vía oral una vez al día. (A), el tamaño del tumor se midió por compás
55 calibrador. (B), los tumores se extirparon de los ratones después de 17 días de tratamiento, se extrajo el lisado de tumor y se determinó el nivel de PSA en el lisado de tejido por ELISA.
Figura 10. Efecto inhibidor sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata sensible a hormonas. Células LNCaP privadas de andrógeno se trataron con concentraciones crecientes de DMSO como vehículo o sustancias de prueba en presencia de 1 pM de R1881. Después de 4 días de incubación, el crecimiento celular se midió por ensayo de MTS.
La Figura 11 es una gráfica del tamaño del tumor. Se inyectaron células LNCaP expresadas en exceso por RA en los flancos de ratones SCID castrados, subcutáneamente. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 100 65 mm cúbicos, se aleatorizaron en cinco grupos. Cada grupo tuvo nueve animales. Después de alcanzar este volumen de tumor se les administró por vía oral tanto vehículo, bicalutamida como RD162 a 10 ó 50 mg/kg cada día. Los
tumores se midieron tridimensionalmente, ancho, longitud y profundidad, usando un compás calibrador.
La Figura 12 representa resultados experimentales del tamaño del tumor. En el día 18 se obtuvieron imágenes de los animales por una cámara CCD óptima, 3 horas después de la última dosis de tratamiento. Se extrae una ROI 5 sobre el tumor para la medición de la actividad de la luciferasa en fotón/segundo. Los paneles derechos son una representación de las mediciones de ROI.
La Figura 13 es una gráfica que representa las curvas farmacocinéticas de RD162 de administración intravenosa (curva superior) y por vía oral (curva inferior).
La Figura 14 es una gráfica que representa la absorbancia de PSA medida para células LN-RA después del tratamiento con diversas dosis de varios compuestos.
La Figura 15 presenta una tabla que proporciona varias características de compuestos. La Figura 15 también
15 presenta una gráfica que proporciona las características farmacocinéticas de varios compuestos en términos de concentración en suero del compuesto en función del tiempo.
La Figura 16 es un diagrama que representa el peso de la próstata después del tratamiento con diversos compuestos. Se administraron 10, 25 ó 50 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal por día, como se indica por la etiqueta de una barra. Los compuestos se administraron a ratones FVB sanos. Después del tratamiento con el compuesto durante 14 días se determinó el peso del aparato genitourinario eliminando y pesando las semivesículas, la próstata y la vejiga. A tres ratones se les administró un compuesto dado para obtener los datos presentados por una barra en el diagrama. Un conjunto de ratones no se trató con un compuesto: los datos se presentan en la barra marcada “sin tratar”. Otro conjunto de ratones se trató sólo con disolución de vehículo: los datos se presentan en la
25 barra marcada “vehículo”.
La Figura 17 es una gráfica que presenta un ensayo de PSA realizado junto con el protocolo experimental presentado en la Fig. 6.
La Figura 18 es una gráfica que presenta el efecto de diversas pautas de dosis de RD162 sobre el volumen del tumor.
La Figura 19 es una gráfica que presenta la tasa de emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa en el día 17 con respecto a la tasa en el día 0 después del tratamiento con RD162 a la dosis de 0,1, 1 y 10 mg por
35 kilogramo de peso corporal por día y sin tratamiento con RD162.
La Figura 20 presenta los resultados de un experimento en el que ratones SCID se inyectaron con la línea celular LN-RA (HR) para inducir crecimiento tumoral. Un conjunto de ratones se trató con el compuesto RD162 a una dosis de 10 mg por kilogramo de peso corporal por día; el otro conjunto de ratones se trató sólo con disolución de vehículo. (A) Volumen del tumor relativo en función del tiempo mostrado para cada conjunto de ratones. (B) Imágenes de cada conjunto de ratones con emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa en el día 31 mostrada como contornos de color. (C) Tasa de emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa mostrada en varios momentos para cada conjunto de ratones.
45 La Figura 21 es una gráfica que presenta la absorbancia de PSA asociada a células LN-RA tratadas con diversas concentraciones de RD162, RD162', RD162" y RD170 y disolución de vehículo.
La Figura 22 es una gráfica que presenta la absorbancia de PSA asociada a células LN-CaP tratadas con diversas concentraciones de RD37, RD131, RD162, bicalutamida y DMSO.
La Figura 23 presenta los resultados de un experimento realizado con ratones no transgénicos naturales (WT), ratones transgénicos para luciferasa castrados (Cast) y ratones transgénicos para luciferasa no castrados (Intactos). Los datos se muestran para ratones transgénicos para luciferasa castrados tratados con una pella de testosterona implantada dando 12,5 mg por kilogramo de peso corporal con un periodo de liberación de 90 días (T/Cast) y los
55 datos se muestran para ratones transgénicos para luciferasa no castrados tratados con una pella de testosterona implantada dando 12,5 mg por kilogramo de peso corporal con un periodo de liberación de 90 días (Intactos+T). Los datos se muestran para ratones transgénicos para luciferasa castrados tratados con la pella de testosterona implantada y con bicalutamida (BIC+T/Cast) o con RD162 (RD162+T/Cast) a 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. (A) Peso del aparato genitourinario a los 14 días. (B) Tasa de emisión de fotones a los 14 días. En todos los casos no se indujo un estado de enfermedad resistente al tratamiento hormonal.
La Figura 24 es una gráfica de la actividad de la luciferasa de la línea celular L1RA dosificada con diversos compuestos administrados a concentraciones que oscilan de 125 nmoles a 1000 nmoles. La Figura 25 es una gráfica de la actividad de la luciferasa para la línea celular LN/RA para diversos compuestos
65 administrados a concentraciones que oscilan de 1,25 a 10 μmoles.
La Figura 26 es una gráfica de la actividad de la luciferasa para la línea celular 4RA para diversos compuestos administrados a concentraciones que oscilan de 1,25 a 10 μmoles.
La Figura 27 es una gráfica de niveles de PSA para la línea celular 1RA para diversos compuestos administrados a 5 concentraciones que oscilan de 1,25 a 10 μmoles.
La Figura 28 es una gráfica de niveles de PSA para la línea celular LN/RA para diversos compuestos administrados a concentraciones que oscilan de 125 nmoles a 1000 nmoles.
10 La Figura 29 es una gráfica de la actividad de la luciferasa para diversos compuestos administrados a concentraciones que oscilan de 125 nmoles a 1000 nmoles.
Descripción detallada
15 Las realizaciones de la invención se tratan en detalle a continuación. En la descripción de las realizaciones se emplea terminología específica por claridad. Sin embargo, la invención no pretende limitarse a la terminología específica así seleccionada.
Síntesis de compuestos de diarilhidantoína
20 Se describe la síntesis de compuestos de diariltiohidantoína que tienen la fórmula:
25 incluyendo R71 una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, R72 puede ser carbamoílo, por ejemplo, -(CO)NH2, o metilcarbamoílo, por ejemplo, -(CO)NHCH3. Un grupo amida unido en el átomo de carbono del carbonilo a otra estructura se llama un sustituyente carbamoílo. Por ejemplo, R73 puede ser un átomo de flúor o de hidrógeno. Es decir, un átomo de flúor puede unirse a uno cualquiera de los carbonos del anillo de arilo derecho que no están unidos al sustituyente R72 o al átomo de nitrógeno. Alternativamente, ningún átomo de flúor puede unirse a
30 los carbonos del anillo de arilo derecho que no están unidos al sustituyente R72 o el átomo de nitrógeno. Por ejemplo, un átomo de hidrógeno puede unirse a cada uno de los carbonos del anillo de arilo derecho que no están unidos al sustituyente R72 o al átomo de nitrógeno
En las Tablas 5 -11A se presenta una lista de varios compuestos de referencia. El compuesto de la invención
35 ([RD162']) se presenta en la Tabla 5. Los compuestos se agrupan en niveles, esperándose que los compuestos del Nivel 1 al Nivel 3 sean superiores a la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata, siendo los compuestos del Nivel 4 comparables a la bicalutamida en eficacia, y siendo los compuestos del Nivel 5 y el Nivel 6 peores que la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata. Una descripción más detallada del protocolo usado para clasificar los compuestos en niveles se presenta más adelante.
Definiciones
Como se usa en este documento, el término “alquilo” denota cadenas de hidrocarburos ramificadas o sin ramificar, preferentemente que tienen aproximadamente 1 a aproximadamente 8 carbonos tales como metilo, etilo, n-propilo, 45 iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, 2-metilpentilpentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo y similares. “Alquilo sustituido” incluye un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales que pueden unirse a tales cadenas tales como hidroxilo, bromo, flúor, cloro, yodo, mercapto
o tio, ciano, alquiltio, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoílo, alquilo, alquenilo, nitro, amino, alcoxiamido
y similares para formar grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, 50 carboximetilo, cianobutilo y similares.
A menos que se indique lo contrario, el término “cicloalquilo” como se emplea en este documento solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados que contienen 1 a 3 anillos que incluyen monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, 55 preferentemente 3 a 10 carbonos que forman el anillo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo. “Cicloalquilo sustituido” incluye un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes incluidos en la definición de “alquilo sustituido”. Por ejemplo,
10 y similares.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquenilo” como se usa en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificados de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos, y más preferentemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal que incluyen uno o más dobles enlaces en la
15 cadena normal tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2 butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12tetradecatrienilo y similares. “Alquenilo sustituido” incluye un grupo alquenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de “alquilo sustituido” y “cicloalquilo sustituido”.
20 A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” como se usa en este documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificados de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos, y más preferentemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal que incluyen uno o más triples enlaces en la cadena normal tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo,
25 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares. “Alquinilo sustituido” incluye un grupo alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de “alquilo sustituido” y “cicloalquilo sustituido”.
Los términos “arilalquilo”, “arilalquenilo” y “arilalquinilo” como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a
30 grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se han descrito anteriormente que tiene un sustituyente arilo. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo y similares. “Arilalquilo sustituido” incluye grupos arilalquilo en los que la porción de arilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de “alquilo sustituido” y “cicloalquilo sustituido”.
35 El término “halógeno” o “halo” como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Los términos “alquilo halogenado”, “alquenilo halogenado” y “alquinilo” como se usan en este documento solos o
40 como parte de otro grupo se refieren a “alquilo”, “alquenilo” y “alquinilo” que están sustituidos con uno o más átomos seleccionados de flúor, cloro, bromo, flúor y yodo.
A menos que se indique lo contrario, el término “arilo” o “Ar” como se emplea en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción
45 de anillo (tales como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo). De uno a tres anillos adicionales pueden fusionarse a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo).
“Arilo sustituido” incluye un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales tales como
50 halógeno, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados
55 en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo explicados en este documento.
60 A menos que se indique lo contrario, los términos “heterocíclico” o “heterociclo” como se usan en este documento representan un sistema de anillo monocíclico de 5 a 10 miembros estable sin sustituir o sustituido que puede estar saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O
o S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo 5 de carbono que produzca la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfonay 10 oxadiazolilo. El término “heterocíclico aromático” como se usa aquí solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 7 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos se fusionan a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluyen posibles N-óxidos. “Heteroarilo sustituido” incluye un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de “alquilo sustituido” y
15 “cicloalquilo sustituido”. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
y similares. 20
Ejemplo 1
4-Isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo, (1a)
25 Se añadió 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo (2,23 g, 12 mmoles) en porciones durante 15 minutos a la mezcla heterogénea bien agitada de tiofosgeno (1 ml, 13 mmoles) en agua (22 ml) a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 1 h adicional. El medio de reacción se extrajo con cloroformo (3 × 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad a presión reducida dando el producto deseado, 4isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo, (1a), como un sólido parduzco y se usó como tal para la siguiente etapa
30 (2,72 g, 11,9 mmoles, 99%).
Ejemplo 2
2-1). Éster terc-butílico de ácido (4-aminofenil)carbámico, (2a)
35 Se añadió una disolución acuosa de carbonato de potasio (1,52 g, 11 mmoles en 5 ml de agua) a una disolución de 1,4-diaminobenceno (3,24 g, 30 mmoles) en THF (30 ml) y DMF (10 ml). A esta mezcla se añadió pirocarbonato de di-terc-butilo, Boc2O (2,18 g, 10 mmoles), gota a gota durante 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla se vertió en agua fría (40 ml) y se extrajo con cloroformo (3
40 × 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un residuo marrón que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 4:1) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (4aminofenil)carbámico, (2a) como un sólido amarillo (1,98 g, 9,5 mmoles, 95%) (rendimiento basado en Boc2O).
2-2). Éster terc-butílico de ácido {4-[(1-ciano-1-metiletil)amino]fenil}carbámico, 2b
45 La mezcla de 2a (0,83 g, 4 mmoles), cianhidrina de acetona (4 ml) y MgSO4 (2 g) se calentó a 80ºC y se agitó durante 2,5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el compuesto 2b se cristalizó en agua (30 ml). El sólido se filtró y se secó dando éster terc-butílico de ácido {4-[(1-ciano-1-metiletil)amino]fenil}carbámico, 2b (1,08 g, 3,9 mmoles, 98%).
50 2-3). Éster terc-butílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1il]fenil}carbámico, (2c)
Se añadió trietilamina (0,202 g, 2 mmoles) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 2b (0,57 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (éter etílico/acetona, 97:3) proporcionando éster tercbutílico de ácido {4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-4-imino-5,5-dimetil-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}carbámico, (2c) (0,15 g, 0,3 mmoles, 15%).
2-4). 4-[3-(4-Aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9]
La mezcla de 2c (0,15 g, 0,3 mmoles) en HCl ac. 3 N (1 ml) y metanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo con diclorometano (8 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 2d, [RD9] (0,118 g, 0,29 mmoles, 97%) como un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 6,73-6,75 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 8,02 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 22,7, 66,2, 109,1, 114,3, 114,9, 120,4, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,4, 132,5 (q, J = 33,0 Hz), 133,4, 135,6, 138,5, 149,2, 175,3, 180,4.
2-5). 4-[3-(4-Azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10]
Una disolución acuosa de ácido sulfúrico (25% en peso, 1 ml) se añadió a una disolución de 2d (0,10 g, 0,25
25 mmoles) en acetona (1 ml) a -5ºC. Una disolución acuosa de NaNO2 (0,024 g, 0,35 mmoles, en 0,5 ml de agua) se añadió lentamente a la mezcla anterior durante 0,1 h. La mezcla de reacción se dejó en agitación a -5ºC durante 1 h adicional y luego se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaN3 (0,02 g, 0,3 mmoles en 0,3 ml de agua). Tras completarse la adición, el medio de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adicionales. El producto se extrajo con diclorometano (3 × 5 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-[3-(4-azidofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo, 2e, [RD10] (0,08 g, 0,18 mmoles, 72%) como un sólido amarillento.
35 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (s, 6H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 23,7, 66,4, 110,1, 114,8, 120,4, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,1, 131,5, 132,3, 133,3 (q, J = 33,0 Hz), 135,3, 137,1, 141,7, 174,8, 180,1. EM para C19H13F3N6OS, calculado 430,4, hallado 430,1.
Ejemplo 3
3-1). 2-(4-Hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a
Una mezcla de 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmoles), cianhidrina de acetona (10 ml) y MgSO4 (2 g) se calentó a 80ºC y 45 se agitó durante 4 h. Después de concentrarse el medio a vacío, el compuesto 3a se cristalizó en agua (20 ml). El sólido se filtró y se secó dando 2-(4-hidroxifenilamino)-2-metilpropanonitrilo, 3a (1,69 g, 9,6 mmoles, 96%).
3-2). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 3a (0,352 g, 2 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 48 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 85:15) proporcionando 4-[3-(4-hidroxifenil)-5imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3b (0,274 g, 0,68 mmoles, 34%). 3-3). 4-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RDS]
55 Una mezcla de 3b (0,202 g, 0,5 mmoles) en HCl ac. 2 N (2 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h.
Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 9:1) dando 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 3c, [RD8] (0,198 g, 0,49 mmoles, 98%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57 (s, 6H), 6,26 (s, OH), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz) δ 23,6, 66,5, 109,9, 114,9, 115,7, 116,8, 121,9 (q, J = 10 272,7 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 130,6, 132,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,2, 157,0, 175,3, 180,2.
Ejemplo 4
Éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido 15 cloroacético, 4a, [RD13]
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,045 g, 0,4 mmoles) a una mezcla de 3c (0,101 g, 0,25 mmoles) y trietilamina (0,041 g, 0,41 mmoles) en THF seco (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se separó clorhidrato de trietilamina por filtración. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano/acetona, 95:5)
20 dando 84% de éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético, 4a, [RD13] (0,101 g, 0,21 mmoles) como polvo blanco.
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 4,32 (s, 2H), 7,33 (s, 4H), 7,83 (dd, J1, = 8,3 Hz. J2 = 1,9 Hz, 1H), 7,957,97 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz) δ 23,7, 40,8, 66,5, 110,1, 114,8, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 122,7, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,9, 132,3, 132,9, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 150,9, 165,5, 174,8, 180,0.
Ejemplo 5 5-1a). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y cianhidrina de acetona (10 ml) se calentó a 80ºC y se agitó durante 4 h. El medio se concentró y se secó a vacío dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,72 g, 9,9
35 mmoles, 99%) como un sólido marrón.
5-1b). 2-Metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a
Se añadió cianuro de sodio (0,735 g, 15 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (1,07 g, 10 mmoles) y acetona (1,16 g,
40 20 mmoles) en ácido acético al 90% (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadió acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (4 × 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 5a (1,65 g, 9,5 mmoles, 95%) como un sólido marrón.
45 5-2). 4-[3-(4-Metilfenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 1 mmol) a una disolución de 1a (0,456 g, 2 mmoles) y 5a (0,348 g, 2 mmoles) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 días y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-[3-(4-metilfenil)-5
50 imino-4,4-dimetil-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5b (0,136 g, 0,34 mmoles, 17%).
5-3 a). 4-[3-(4-Metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5c
Una mezcla de 5b (0,121 g, 0,3 mmoles) en HCl ac. 2 N (2 ml) y metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo
5 con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5c (0,118 g, 0,294 mmoles, 98%) como un polvo blanco.
5-3b). 4-[3-(4-Metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5c, [RD7]
Una mezcla de 1a (0,547 g, 2,4 mmoles) y 5a (0,348 g, 2 mmoles) en DMF seca (0,6 ml) se agitó durante 36 h. A esta mezcla se añadieron metanol (20 ml) y HCl 2 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió
15 (diclorometano) dando 4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 5c, [RD7] (0,596 g, 1,48 mmoles, 74%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 23,6, 66,4, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,2, 130,6, 132,2, 132,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 140,1, 175,1, 179,9.
Ejemplo 6 6-1). 2-Metil-2-fenilaminopropanonitrilo, 6a
Una mezcla de aminobenceno (0,931 g, 10 mmoles) y cianhidrina de acetona (2 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 20 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua fría (2 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a vacío a sequedad dando 2-metil-2-fenilaminopropanonitrilo, 6a (1,51 g, 9,4 mmoles, 94%) como un líquido marrón en suspensión.
6-2). 4-[3-Fenil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 6b, [RD10]
35 Una mezcla de 1a (0,274 g, 1,2 mmoles) y 6a (0,160 g, 1 mmol) en DMF seca (0,2 ml) se agitó durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-[3-fenil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 6b, [RD10] (0,276 g, 0,71 mmoles, 71%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 45 1H), 7,96-7,99 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 66,4, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 129,8, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 135,2, 137,2, 175,0, 179,9.
Ejemplo 7
7-1a). 1-(4-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a
Se añadió cianuro de sodio (0,147 g, 3 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) y ciclobutanona (0,21 g, 3 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 × 10 ml), se secó sobre
55 sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 1-(4-metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a (0,343 g, 1,84 mmoles, 92%) como un sólido marrón.
7-1b). 1-(4-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,93 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclobutanona (0,42 g, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se 5 concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 7a (0,912 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
7-2). 4-(8-Imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b
10 A una disolución de 1a (2,28 g, 10 mmoles) en DMF seca (3 ml) se añadió progresivamente, durante 20 horas, una disolución de 7a (1,764 g, 9 mmoles) en DMF seca (3 ml) a temperatura ambiente. El medio se agitó durante 4 h adicionales. Después de evaporarse la DMF, el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-(8-imino-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7b (1,937 g, 4,68 mmoles, 52%).
7-3a). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c [RD37]
Una mezcla de 7b (0,041 g, 0,1 mmoles) en HCl ac. 2 N (3 ml) y metanol (1 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo
20 con acetato de etilo (6 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,04 g, 0,096 mmoles, 96%) como un polvo blanco.
25 7-3b). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 7c, [RD37]
Una mezcla de 1a (0,912 g, 4 mmoles) y 7a (0,558 g, 3 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A esta mezcla se añadieron metanol (30 ml) y HCl ac. 2 N (6 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
30 agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo, 7c (0,959 g, 2,31 mmoles, 77%) como un polvo blanco.
35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,69 (m, 1H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H). 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 21,3, 31,4, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,8, 132,2, 132,4, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 175,0, 180,0.
Ejemplo 8
8-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a
45 Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,865 ml, 7 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y ciclopentanona (0,589 g, 7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 1-(4metilfenil)aminociclopentanonitrilo, 8a (0,981 g, 4,9 mmoles, 98%) como un sólido amarillento.
50 8-2). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35]
Una mezcla de 1a (0,296 g, 1,3 mmoles) y 8a (0,2 g, 1 mmol) en DMF seca (0,2 ml) se agitó durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo
55 con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 8b, [RD35] (0,3 g, 0,7 mmoles, 70%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47-1,57 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J 5 = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 21,3, 25,2, 36,3, 75,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,5 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,7, 123,2, 133,0, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 176,3, 180,2.
Ejemplo 9
10 9-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 9a
Se añadió cianuro de sodio (0,147 g, 3 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) y ciclohexanona (0,294 g, 3 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó
15 sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 1-(4-metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 9a (0,398 g, 1,86 mmoles, 93%) como un sólido marrón.
9-2). 4-(4-Imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 9b
20 Se añadió trietilamina (0,05 g, 0,5 mmoles) a una disolución de 1a (0,228 g, 1 mmol) y 9a (0,214 g, 1 mmol) en THF seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-(4imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 9b (0,035 g, 0,08 mmoles, 8%).
25 9-3). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 9c, [RD48]
Una mezcla de 9b (0,035 g, 0,08 mmoles) en HCl ac. 2 N (1 ml) y metanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano)
30 dando 4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 9c, [RD48] (0,034 g, 0,076 mmoles, 95%) como un polvo blanco.
35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,02-1,05 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 20,7, 21,3, 24,0, 32,6, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,3 (q, J = 4,6 Hz), 130,0, 130,5, 132,0, 132,5, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 140,1, 174,1, 180,1.
40 Ejemplo 10
10-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 10a
Se añadió cianuro de sodio (0,147 g, 3 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,214 g, 2 mmoles) y cicloheptanona
45 (0,337 g, 3 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío a sequedad dando 1-(4-metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 10a (0,438 g, 1,92 mmoles, 96%) como un sólido marrón.
50 10-2). 4-(4-Imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 10b
Se añadió trietilamina (0,05 g, 0,5 mmoles) a una disolución de 1a (0,228 g, 1 mmol) y 9a (0,228 g, 1 mmol) en THF seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 95:5) proporcionando 4-(4
55 imino-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 10b (0,036 g, 0,08 mmoles, 8%).
10-3). 4-(4-Oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 10c, [RD49]
Una mezcla de 9b (0,036 g, 0,08 mmoles) en HCl ac. 2 N (1 ml) y metanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (6 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 10c (0,034 g, 0,075 mmoles, 94%) como un polvo blanco.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,24-134 (m, 2H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,19-2,25 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,83 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 22,2, 30,9, 36,3, 71,1, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J= 272,5 Hz), 127,2 (q, J= 4,6 Hz), 129,6, 130,5, 132,3, 133,0, 133,2 (q, J = 33,2 Hz), 135,1, 137,4, 140,0, 175,9, 179,7.
15 Ejemplo 11
11-1). 1-(4-Hidroxifenil)aminociclobutanonitrilo, 11a
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,93 ml, 7 mmoles) a una mezcla de 4-hidroxianilina (0,545 g, 5
20 mmoles) y ciclobutanona (0,42 g, 6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano:acetona, 98:2) dando 11a (0,903 g, 4,8 mmoles, 96%) como un sólido amarillento.
11-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-hidroxifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 11b, [RD58]
25 Una mezcla de 1a (0,57 g, 2,5 mmoles) y 7a (0,376 g, 2 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. A esta mezcla se añadieron metanol (30 ml) y HCl ac. (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se
30 cromatografió (diclorometano:acetona, 98:2) dando 11b (0,659 g, 1,58 mmoles, 79%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55-1,63 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,20-7,24
35 (m, 2H), 8,02 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (acetonad6, 100 MHz) δ 13,4, 31,3, 67,5, 108,9, 114,8, 116,1, 123,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,9 Hz), 131,3, 131,8 (q, J = 32,7 Hz), 133,3, 135,5, 136,2, 138,5, 15 8,1, 175,1, 180,7.
Ejemplo 12
12-1). 1-(4-Bifenilamino)ciclobutanocarbonitrilo, 12a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,2 ml, 1,5 mmoles) a una mezcla de 4-bifenilamina (0,169 g, 1 mmol) y ciclobutanona (0,098 g, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego
45 se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 12a (0,24 g, 0,97 mmoles, 97%) como un sólido blanco.
12-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 12b [RD57]
50 Una mezcla de 1a (0,137 g, 0,6 mmoles) y 12a (0,124 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. 2 N (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 12b (0,162 g, 0,34 mmoles, 68%) como un polvo blanco.
55 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,76 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,59-2,74 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,02
5 (d, J= 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 67,5, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J= 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 127,3, 128,1, 128,7, 129,0, 130,2, 132,3, 133,5 (q, J= 33,2 Hz), 134,2, 135,2, 137,2, 139,6, 142,8, 174,9, 179,9.
Ejemplo 13
13-1). 1-(2-Naftilamino)ciclobutanocarbonitrilo, 13a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminonaftaleno (0,143 g, 1 mmol) y ciclobutanona (0,098 g, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y
15 luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 13a (0,209 g, 0,94 mmoles, 94%) como un sólido amarillo.
13-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 12b, [RD85]
20 Una mezcla de 1a (0,137 g, 0,6 mmoles) y 13a (0,111 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 12b (0,146 g, 0,325 mmoles, 65%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 158-1,68 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 4H), 7,40 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 =2,0 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 5H), 8,04 (J=1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100
30 MHz) δ 13,7, 31,6, 67,7, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J= 272,6 Hz), 126,8, 127,1 (q, J= 4,8 Hz), 127,2, 127,7, 128,0, 128,3, 129,1, 130,2, 132,2, 132,5, 133,4, 133,5 (q, J= 33,1 Hz), 133,6, 135,2, 137,2, 175,0, 180,1.
Ejemplo 14
35 14-1). 2-(4-Metil-2-piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 14a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-amino-4-metilpiridina (0,108 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona,
40 60:40) dando 14a (0,133 g, 0,76 mmoles, 76%) como un sólido blanco.
14-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 14b, [RD83]
45 Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 14a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 14b (0,07 g, 0,174 mmoles, 58%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,70 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 7,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H); RMN 13C 5 (CDCl3, 100 MHz) δ 21,1, 24,1, 67,1, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 124,4, 125,1, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 149,2, 149,5, 150,0, 175,2, 179,0.
Ejemplo 15
10 15-1). 2-(2-Piridinamino)-2-metilpropanonitrilo, 15a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de 2-aminopiridina (0,094 g, 1 mmol) y acetona (0,58 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano: acetona, 60:40)
15 dando 15a (0,131 g, 0,81 mmoles, 81%) como un sólido blanco.
15-2). 4-[4,4-Dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 15b, [RD82]
Una mezcla de 1a (0,91 g, 0,4 mmoles) y 15a (0,048 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
20 ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (5 ml) y de HCl ac. (1 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 15b (0,059 g, 0,153 mmoles, 51%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,73 (s, 6H), 7,38 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (td, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J1 = 4,7 Hz, J2 = 1,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 24,2, 67,1, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6
30 Hz), 123,7, 123,8, 127,3 (q, J = 4,8 Hz), 132,4, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,1, 138,2, 149,5, 149,6, 175,1, 179,0.
Ejemplo 16
35 16-1). 1-(5-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-ciclobutanocarbonitrilo, 16a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,532 ml, 4,0 mmoles) a la mezcla de 3-amino-5-metilpirazol (0,194 g, 2,0 mmoles) y ciclobutanona (0,154 g, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido oscuro que se sometió a cromatografía (diclorometano)
40 dando 16a (0,267 g, 1,52 mmoles, 76%) como un polvo blanquecino.
16-2). 4-[5-(5-Metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo,16b, [RD84]
45 Una mezcla de 1a (0,0684 g, 0,3 mmoles) y 16a (0,053 g, 0,3 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 97:3) dando 16b (0,0826 g, 0,2 mmoles, 67%) como un polvo blanco.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,66-1,76 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 8,04 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H); RMN 13C 5 (acetona-d6, 100 MHz) δ 10,2, 13,1, 31,1, 67,4, 102,5, 109,1, 114,8, 122,5 (q, J = 271,4 Hz), 127,8 (q, J = 4,8 Hz), 131,9 (q, J = 33,6 Hz), 133,6, 135,6, 138,4, 139,9, 145,0, 175,0, 179,6.
Ejemplo 17
10 4-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-ditioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 17a, [RD59]
Una mezcla de 3c (0,081 g, 0,2 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,097 g, 0,24 mmoles) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo durante 15 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se
15 cromatografió (diclorometano:pentano, 9:1) dando 17a (0,0185 g, 0,044 mmoles, 22%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65 (s, 6H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J =
20 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 H2, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 27,9, 77,8, 110,9, 114,7, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 128,1 (q, J = 4,8 Hz), 129,1, 130,7, 133,3, 133,5 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 140,3, 156,8, 179,9, 207,9.
Ejemplo 18
4-[3-(4-Hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 18a, [RD60]
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno del 30% (3 ml, 26 mmoles) a una disolución de 3c (0,121 g, 0,4 mmoles) en ácido acético glacial (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se
30 añadieron 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 × 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 18a (0,102 g, 0,261 mmoles, 87%) como un polvo blanco.
35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52 (s, 6H), 6,70-6,73 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 63,7, 108,4, 115,0, 116,7, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 4,8 Hz), 124,0, 128,5, 130,5, 133,6 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,2, 153,4, 157,2, 174,5.
Ejemplo 19
19-1). 3-Fluoro-2-metil-2-(4-metilfenil)aminopropionitrilo, 19a
45 Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,146 ml, 1,1 mmoles) a la mezcla de p-toluidina (0,107 g, 1 mmol) y fluoroacetona (0,082 g, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 19a (0,179 g, 0,93 mmoles, 93%) como un sólido amarillento.
19-2). 4-(4-Fluorometil-4-metil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin-1-il)-2-tritluorometilbenzonitrilo,19b, [RD68]
Una mezcla de 1a (0,16 g, 0,7 mmoles) y 19a (0,096 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 19b (0,168 g, 0,4 mmoles, 80%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,35 (dd, J1 = 47,2 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 4,71 (dd, J1 = 45,2 Hz, J2 = 10 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,82 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 17,0 (d, J = 4,6 Hz), 21,3, 69,3 (d, J = 18,3 Hz), 81,9 (d, J
15 = 179,5 Hz), 109,9, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 129,3, 130,9, 131,6, 132,3, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 137,0, 140,5, 174,1, 181,4; RMN 19F (CDCl3, 376 MHz) δ -62,5, 110,9.
Ejemplo 20
20 20-1). 2-Metil-2-(4-trifluorometilfenil)aminopropanonitrilo, 20a
Una mezcla de 4-trifluorometilanilina (1,61 g, 10 mmoles), cianhidrina de acetona (5 ml) y sulfato de magnesio (2 g) se calentó a 80ºC y se agitó durante 12 h. Al medio se añadió acetato de etilo (50 ml) y luego se lavó con agua (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío a sequedad dando 20a (2,166 g, 9,5 mmoles,
25 95%) como un sólido marrón.
20-2). 4-(4,4-Dimetil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-trifluorometilfenil)imidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 20b, [RD66]
30 Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 20a (0,092 g, 0,4 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 20b (0,117 g, 0,256 mmoles, 64%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (s, 6H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 66,6, 110,3, 114,8, 121,8
40 (q, J = 272,6 Hz), 123,5 (q, J = 271,1 Hz), 127,0 (q, J = 4,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,3,131,9 (q, J = 32,9 Hz), 132,2, 133,5 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 136,9, 138,4, 174,6, 179,9.
Ejemplo 21
45 21-1). 3-Cloro-2-clorometil-2-(4-metilfenil)aminopropanonitrilo, 21a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,27 ml, 2 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,107 g, 1 mmol) y 1,3-dicloroacetona (0,254 g, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 6 h. A la mezcla se añadieron 20 ml de acetato de etilo y luego se lavó con agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4,
50 se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 21a (0,192 g, 0,79 mmoles, 79%) como un polvo marrón.
21-2). 4-(4,4-Bisclorometil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 21b, [RD67]
55 Una mezcla de 1a (0,16 g, 0,7 mmoles) y 21a (0,122 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 21b (0,09 g, 0,19 mmoles, 38%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,79 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C
10 (CDCl3, 100 MHz) δ 21,4, 42,8, 74,3, 110,7, 114,7, 121,7 (q, J= 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,8, 131,0, 131,1, 132,4, 133,8 (q, J = 33,2 Hz), 135,5, 136,9, 140,9, 169,5, 182,5.
Ejemplo 22
15 22-1). 1-(4-Metilfenil)aminociclohexanonitrilo, 22a
Se añadió cianuro de sodio (0,245 g, 5 mmoles) a una mezcla de ácido antranílico (0,411 g, 3 mmoles) y acetona (1 ml, 13,6 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y luego se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 × 30 ml). La fase
20 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 22a (0,551 g, 2,7 mmoles, 90%) como un sólido marrón.
22-2). �?cido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]benzoico, 22b, [RD65]
25 Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,. mmoles) y 22a (0,103 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (acetato de etilo:pentano, 2:1) dando 22b (0,143 g, 0,33 mmoles, 66%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,47 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 7,76-7,82 (m, 2H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,96 (s a, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 20,6, 26,2, 67,6, 110,1,
35 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,2 (q, J = 4,7 Hz), 128,9, 131,0, 130,2, 132,5, 133,2 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 134,7, 135,4, 135,8, 137,3, 169,8, 175,3, 180,7.
Ejemplo 23
40 23-1). 1-(2-Metilfenil)aminociclobutanonitrilo, 23a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,66 ml, 5 mmoles) a la mezcla de p-toluidina (0,321 g, 3 mmoles) y ciclobutanona (0,28 g, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 23a (0,541
45 g, 2,91 mmoles, 97%) como un sólido amarillento.
23-2). 4-(8-Oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 23b, [RD71]
Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 23a (0,093 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,3 ml) se agitó a temperatura
50 ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (3 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 23b (0,116 g, 0,28 mmoles, 56%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,69 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,58-2,76 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,89 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 5 RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 14,2, 18,0, 30,7, 32,2, 67,6, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,5, 129,8, 130,2, 131,9, 132,3, 133,4, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 35,8, 137,1,138,0, 175,3, 178,7.
Ejemplo 24
10 24-1). 1-Aminociclopentanocarbonitrilo, 24a
Se burbujeó amoniaco anhidro en una mezcla de ciclopentanona (0,452 g) y cianuro de trimetilsililo (0,66 ml, 5 mmoles). El exceso de amoniaco se sometió a reflujo por un condensador de nieve carbónica-acetona. Después de 1 h de reflujo se dejó que el amoniaco se desgasificara del medio y la mezcla restante se concentró luego a vacío
15 dando 24a (0,522 g, 4,75 mmoles, 95%) como un líquido incoloro.
24-2). 4-(4-Imino-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 24b
Se añadió trietilamina (0,101 g, 0,1 mmoles) a una disolución de 1a (0,684 g, 3 mmoles) y 24a (0,33 g, 3 mmoles) en
20 THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró dando un residuo marrón que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 93:7) proporcionando 24b (0,741 g, 2,19 mmoles, 73%).
24-3). 4-(4-Ozo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 24c, [RD77]
25 Una mezcla de 24b (0,741 g, 2,19 mmoles) en HCl ac. 2 N (4 ml) y metanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 24c (0,72 g, 2,12 mmoles, 97%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,86-190 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 4H), 2,26-2,30 (m, 2H), 7,80 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,20 (s a, NH); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 25,3, 38,1, 35 71,0, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 126,8 (q, J = 4,7 Hz), 131,9, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,7, 176,1, 179,8.
Ejemplo 25
40 25). 4-[1-(4-Nitrofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 25a, [RD55]
Una mezcla de 25c (0,0678 g, 0,2 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,05 g, 0,33 mmoles) y 4fluoronitrobenceno (0,056 g, 0,4 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml) se dispuso bajo argón en un tubo cerrado y se calentó a 130ºC durante 40 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (5 ml) y se lavó con agua (2 x
45 10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 25a (0,038 g, 0,084 mmoles, 42%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,56 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 2H), 2,37-2,40 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39-8,43 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 125,2, 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 131,4, 132,1, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,9, 141,7, 148,1, 175,6, 180,2.
Ejemplo 26
26). 4-[1-(4-Cianofenil)4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 26a, [RD54]
Una mezcla de 24c (0,0678 g, 0,2 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,061 g, 0,4 mmoles) y 4fluorocianobenceno (0,048 g, 0,4 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml) se dispuso bajo argón en un tubo cerrado y se calentó a 140ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (5 ml) y se lavó con agua (2 × 10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 26a (0,023 g, 0,052 mmoles, 26%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51-1,55 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,33-2,38 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 3H), 7,95-7,99 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz), δ 25,2, 36,5, 75,3, 110,3, 113,9, 114,7, 117,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 131,2, 132,1, 133,6 (q, J = 34,3 Hz), 133,8, 135,3, 136,9, 140,0, 175,6, 180,1.
Ejemplo 27
25 27-1). 1-Metil-4-(4-metilfenilamino)piperidin-4-carbonitrilo, 27a
Se añadió cianuro de sodio (0,318 g, 6,5 mmoles) a una mezcla de p-toluidina (0,535 g, 5 mmoles) y 1-metil-4 piperidinona (0,678 g, 6 mmoles) en ácido acético del 90% (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se añadieron 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con una disolución de NaOH 2 N (2 × 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (DCM y luego acetona) para obtener 27a (0,722 g, 3,15 mmoles, 63%).
27,2). 4-(4-Imino-8-metil-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 27b
35 Se añadió trietilamina (0,02, 0,2 mmoles) a una disolución de 1a (0,228 g, 1 mmol) y 27a (0,114 g, 0,5 mmoles) en THF seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se concentró dando un residuo oscuro que se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano/acetona, 90:10, y luego acetona) proporcionando 27b (0,059 g, 0,13 mmoles, 26%).
27-3). 4-(8-Metil-4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 27c, [RD53]
Una mezcla de 27b (0,059 g, 0,13 mmoles) en HCl ac. 2 N (1 ml) y metanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (5 ml) y se extrajo
45 con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 60:40) dando 27c (0,055 g, 0,012 mmoles, 92%) como un polvo blanco.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,93-1,99 (m, 1H), 2,00-2,04 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,24-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 4H), 7,18-7-20 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 8,03 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 20,3, 31,4, 45,1, 49,8, 65,1, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 275,1 Hz), 127,7 (q, J = 4,8 Hz), 130,0, 130,5, 131,9 (q, J = 32,6 Hz), 132,6, 133,5, 135,6, 138,3, 139,4, 174,0, 180,6.
Ejemplo 28 4-(8-Metil-4-oxo-2-tioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 28a, [RD52] El Compuesto 28a se sintetizó según el procedimiento descrito en la patente US 5958936.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,93-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,75-2,80 (m,
10 2H), 7,97 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,80 (s a, NH); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 32,9, 45,4, 50,1, 62,3, 109,1, 114,8, 122,4 (q, J = 271,6 Hz), 127,5 (q, J = 4,8 Hz), 131,8 (q, J = 32,7 Hz), 133,2, 135,6, 135,6, 138,0, 175,2, 180,4.
Ejemplo 29
4-[3-(4-Hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, RU 59063
El Compuesto RU 59063 se sintetizó según el procedimiento descrito por Teutsch y col. [J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 1994, 48(1), 111-119].
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,55 (s, 6H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,25 (s a, OH), 3,65-3,71 (m, 4H), 7,74 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz)
25 δ 23,1, 24,7, 29,6, 43,9, 61,7, 65,2, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,2, 133,7 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,2, 175,3, 178,2.
Ejemplo 30
30 30-1). 1-Metilaminociclobutanocarbonitrilo, 30a
Se burbujeó metilamina en una mezcla refrigerada de ciclobutanona (0,21 g, 3 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (0,396 g, 4 mmoles) hasta que se duplicó el volumen. La mezcla se agitó 3 h y luego se concentró a sequedad para obtener 30a (0,33 g, cuantitativo).
30-2). 4-(5-Metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilenzonitrilo, 30b, [RD73]
Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 30a (0,055 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A esta mezcla se añadieron 10 ml de metanol y 2 ml de HCl 2 N. La segunda mezcla se
40 sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 30b (0,148 g, 0,435 mmoles, 87%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,95-2,06 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 7,77 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,3, 30,4, 66,1, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,3, 175,1, 178,7.
30-3). 4-(5-Metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 30c, [RD74]
Se añadió peróxido de hidrógeno (2 ml, 30%) a la mezcla de 30b (0,068 g, 0,2 mmoles) en ácido acético glacial (3 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 10 h, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (20 ml) y luego se lavó con agua (2 × 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona) dando 30c (0,057 g, 0,176 mmoles, 88%) como un polvo blanco.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,35 (m, 1H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H),; RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,9, 25,4, 29,3, 63,4, 108,1, 115,1, 121,6 (q, J = 272,6 Hz), 122,9 (q, J = 4,8 Hz), 127,9, 133,5 (q, J = 34,3 Hz), 135,3, 136,5, 152,7, 174,4.
15 Ejemplo 31
31-1). 1-Metilaminociclopentanocarbonitrilo, 31a
Se burbujeó metilamina en una mezcla refrigerada de ciclopentanona (0,252 g, 3 mmoles) y cianuro de trimetilsililo
20 (0,396 g, 4 mmoles) hasta que se duplicó el volumen. La mezcla se agitó 3 h y luego se concentró a sequedad para obtener 31a (0,372 g, cuantitativo).
31-2). 4-(1-Metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 31b, [RD75]
25 Una mezcla de 1a (0,114 g, 0,5 mmoles) y 31a (0,062 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. A esta mezcla se añadieron 10 ml de metanol y 2 ml de HCl 2 N. La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 31b (0,159 g, 0,45 mmoles, 90%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,91-2,05 (m, 6H), 2,16-2,21 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 7,77 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 26,4, 30,3, 35,4, 73,2, 109,5,
35 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 126,9 (q, J = 4,8 Hz), 132,2, 133,2 (q, J = 34,3 Hz), 135,2, 137,5, 176,8, 178,5.
31-3). 4-(1-Metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 31c, [RD76]
Se añadió peróxido de hidrógeno (2 ml, 30%) a la mezcla de 31b (0,07 g, 0,2 mmoles) en ácido acético glacial (3
40 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 10 h, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (20 ml) y luego se lavó con agua (2 × 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona) dando 31c (0,057 g, 0,168 mmoles, 84%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,88-1,99 (m, 6H), 2,12-2,17 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2, 26,5, 34,8, 70,1, 108,0, 115,1, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 122,9 (q, J = 4,9 Hz), 127,9, 133,5 (q, J = 32,9 Hz), 135,3, 136,6, 152,7, 176,1.
Ejemplo 32
4-(8-Metilimino-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo, 32a, [RD90]
Una mezcla de 7b (0,042 g, 0,1 mmoles), DBU (0,023 g, 0,15 mmoles) y yodometano (0,073 g, 0,5 mmoles) en DMF (0,3 ml) se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Después de evaporarse la DMF, el medio se purificó por cromatografía (diclorometano) dando 32a (0,011 g, 0,026 mmoles, 26%) como polvo blanco.
10 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58-1,65 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,06-3,10 (m, 2H), 3,58 (s, CH3-N, isómero principal) [2,70 (s, CH3-N, isómero secundario)], 7,20-7,34 (m, 4H), 7,75-7,91 (in, 3H); (CDCl3, 100 MHz) δ 12,6, 21,4, 30,2, 33,7 (35,3 para el otro isómero), 66,9, 109,1, 115,2, 122,1 (q, J = 272,5 Hz), 128,5 (q, J = 4,9 Hz), 129,8, 130,4, 130,6, 132,8, 133,2 (q, J = 32,9 Hz), 133,5, 134,9, 139,8, 157,0, 180,2.
Ejemplo 33
1-[3-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolil-imidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea, 33a, [RD91]
20 Una mezcla de 5b (0,06 g, 0,149 mmoles), etiltioisocianato (0,087 g, 1 mmol) y CuI (0,01 g, 0,05 mmoles) en DMF (0,1 ml) se calentó bajo microondas durante 45 minutos. Luego el medio se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y cromatografió (HPLC, columna de alúmina) dando 33a (0,054 g, 0,108 mmoles, 72%) como polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15 (t, J = 7,23 Hz, 3H), 1,70 [1,75, isómero secundario] (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 3,283,39 (m, 2H) [3,15-3,22 (m, 2H), isómero secundario], 6,50 (s a, 1H) [6,93 (s a, 1H), isómero secundario], 7,14-7,18 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,77-7,94 (m, 3H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,31 (13,83 secundario), 21,3, 25,22
30 (24,89 secundario), 40,31 (40,67 secundario), 68,1, 109,9, 114,9, 122,3 (q, J = 272,5 Hz), 127,6 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,59 (129,55 secundario), 130,52 (130,57 secundario), 132,27 (132,15 secundario), 132,9 (q, J = 32,9 Hz), 134,27 (134,15 secundario), 134,9, 135,2, 156,33 (156,06 secundario), 180,28 (180,06 secundario), 187,24 (186,63 secundario).
35 Ejemplo 34
1-[7-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea, 34a, [RD92]
40 Una mezcla de 7b (0,021 g, 0,05 mmoles) y feniltioisocianato (0,027 g, 0,2 mmoles) en DMF (0,3 ml) se agitó durante 2 días a 60ºC. Después de evaporarse la DMF, el medio se purificó por cromatografía (diclorometano) dando 34a (0,015 g, 0,028 mmoles, 57%) como polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,59-1,67 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 6H), 7,33-7,41 (m, 5H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,40 (s a, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 21,4, 32,3, 69,6, 110,7, 114,8, 121,6, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 126,3, 128,0 (q, J = 4,9 Hz), 128,9, 129,4, 130,7, 132,5, 133,2 (q, J = 32,9 Hz), 134,1, 134,9, 137,7, 139,2, 140,2, 154,8, 180,3, 185,5.
Ejemplo 35
1-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diaza-espiro[3.4]oct-8
iliden]-tiourea, 35a, [RD93]
10 Una mezcla de 1a (0,502 g, 2,2 mmoles) y 7a (0,186 g, 1 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 horas de agitación, la mezcla se concentró a presión reducida dando un líquido viscoso naranja que se purificó por cromatografía (diclorometano:acetona, 99:1) dando 35a (0,269 g, 0,42 mmoles, 42%) como un polvo amarillo.
Estructura de rayos X de 35a
20 Ejemplo 36
36-1). 1-(4-Hidroximetilfenilamino)-ciclobutanocarbonitrilo, 36a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,66 ml, 5 mmoles) a una mezcla de acido 4-aminobenzoico (0,492 g,
25 4 mmoles) y ciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y luego se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano) dando 36a (0,677 g, 3,36 mmoles, 84%) como un sólido marrón.
36-2). 4-[8-(4-Hidroximetilfenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 36b, 30 [RD110]
Una mezcla de 1a (0,342 g, 1,5 mmoles) y 36a (0,21 g, 1 mmol) en DMF seca (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A esta mezcla se añadieron metanol (20 ml) y HCl ac. 2 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en
35 agua fría (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 36b (0,296 g, 0,69 mmoles, 69%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,68 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 5 MHz) δ 13,7, 31,5, 64,4, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,3, 130,0, 132,2, 133,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 134,2, 137,2, 142,9, 174,9, 179,9.
Ejemplo 37
10 4-[5-(4-Formilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 37a, [RD114]
A una mezcla de 36b (0,303 g, 0,7 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (0,417 g, 1 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió piridina (1,01 g, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se añadió éter etílico (10 ml) para precipitar el subproducto de la reacción. Después de la filtración y la concentración a
15 presión reducida, la mezcla se purificó por cromatografía (diclorometano:acetona, 95:5) dando 37a (0,24 g, 0,56 mmoles, 80%) como un polvo blanco.
20 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,73 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,12 (s, 1H); RMN13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,7, 67,5, 110,2, 114,8, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 131,0, 131,2, 132,2, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,3, 136,9, 140,5, 174,5, 179,8, 190,8.
25 Ejemplo 38
4-{5-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo, 38a [RD116]
La mezcla de 37a (0,043 g, 0,1 mmoles) y THF seco (1 ml) en un matraz secado a la llama se dispuso bajo argón y
30 se enfrió a -78ºC. Entonces se añadió yoduro de metilmagnesio (1,1 ml, 0,1 M). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. El medio se lavó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando 38a (0,037 g, 0,082 mmoles, 82%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,61-1,71 (m, 1H), 2,09 (d, J = 3,2 Hz, OH), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 5,00 (dd, J1 = 6,5 Hz, q, J2 = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,3, 31,5,
40 67,4, 69,8, 110,0, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 127,1, 129,9, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 134,1, 135,2, 137,1, 147,6, 174,9, 179,9.
Ejemplo 39
45 Éster etílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-triflorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}acrílico, 39a [RD117]
Una mezcla de 37a (0,043 g, 0,1 mmoles) y (carbetoxietiliden)trifenilfosforano (0,039 g, 0,12 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El medio se concentró y se cromatografió
(diclorometano) dando 39a (0,048 g, 0,096 mmoles, 96%) como polvo blanco.
5 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66-1,70 (m, 1H), 2,19-2,65 (m, 1H), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,662,72 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 14,3, 31,6, 60,8, 67,5, 110,0, 114,9, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 136,0, 136,5, 137,0, 142,7, 166,5, 174,7, 179,8.
Ejemplo 40
4-{5-[4-(3-Hidroxipropenil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo, 40a [RD120]
15 A una mezcla de 39a (0,05 g, 0,1 mmoles) en diclorometano (2 ml) a -78ºC se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio en THF (0,11 ml, 1M, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. Después de calentarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se lavó con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió
20 (diclorometano:acetona, 95:5) dando 40a (0,040 g, 0,089 mmoles, 89%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,68 (m, 1H), 2,17-2,39 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 4,39 (d, J =
25 4,7 Hz, 2H), 6,47 (dt, J1 = 16,0 Hz, J2 = 5,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 63,4, 67,4, 110,0, 114,8, 120,5, 121,8 (q, J = 272,6 Hz), 127,0 (q, J = 4,7Hz), 127,9, 129,2, 130,1, 131,1, 132,1, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,1, 138,4, 174,8, 179,9.
30 Ejemplo 41
41-1) �?cido 3-[4-(1-cianociclobutilamino)-fenil]-propiónico, 41a (41-1)
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,4 g, 4 mmoles) a una mezcla de ácido 3-(4-aminofenil)-propiónico
35 (0,33 g, 2 mmoles), ciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) y sulfato de sodio (1 g) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas. Después de la filtración para eliminar el sulfato de sodio, el medio se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano:acetona, 50:50) dando 41a (0,472 g, 1,93 mmoles, 97%) como un sólido amarillento.
40 41-2). Éster metílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}-propiónico, 41b (41-2) [RD128]
Una mezcla de 1a (0,661 g, 2,9 mmoles) y 41a (0,472 g, 1,93 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. (5 ml, 2 M). La segunda mezcla
45 se sometió a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 41b (0,582 g, 1,19 mmoles, 62%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 30,5, 31,4, 35,1, 51,8, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,9, 130,0, 133,2, 132,3, 133,3 (q, J =
5 33,2 Hz), 135,7, 137,2, 142,5, 173,1, 174,9, 179,9.
41-3) �?cido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-propiónico, 41c (41-3) [RD132]
Una mezcla de 41b (0,487 g, 1 mmol) en metanol (10 ml) y disolución de hidróxido sódico (10 ml, 2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó el metanol. El residuo se ajustó a pH = 5 por HCl ac. (2 M) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad para obtener 41c (0,472 g, 0,99 mmoles, 99%).
15 41-4). 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-propionamida, 41d (41-4) [RD133]
A una suspensión de 41c (0,094 g, 0,2 mmoles) en THF (10 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,26 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se burbujeó amoniaco en la mezcla. El exceso de amoniaco se condensó por condensador de reflujo a -78ºC durante 30 minutos y luego se dejó que se evaporara. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 41d (0,09 g, 0,19 mmoles, 95%) como un polvo blanquecino.
25 RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,52-160 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,20 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 13,4, 30,7, 31,2, 36,4, 67,5, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,8 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,2, 171,6, 174,9, 178,0.
41-5). 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-metilpropionamida, 41e (41-5) [RD134]
35 A una suspensión de 41c (0,094 g, 0,2 mmoles) en THF (10 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,26 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se burbujeó metilamina en la mezcla a -5ºC durante 30 minutos. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 75:25) dando 41e (0,092 g, 0,19 mmoles, 95%) como un polvo blanquecino.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,51-1,60 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,03 (s a, NH), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ
45 13,4, 25,3, 30,0, 31,2, 37,0, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz), 129,5, 130,0, 131,9 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,1, 171,7, 175,0,178,0.
41-6). 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-(2-hidroxietil)propionamida, 41f (41-6) [RD135]
A una suspensión de 41c (0,094 g, 0,2 mmoles) en THF (10 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,26 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se añadió 2-aminoetanol (0,0183 g, 0,03 mmoles) en la mezcla a -5ºC. Después de agitar 30 minutos adicionales, el medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 50:50) dando 41f (0,093 g, 0,18 mmoles, 90%) como un polvo blanquecino.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,51-161 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,49-2,66 (m, 6H), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 3H), 3,51 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s a, OH), 7,20 (s a, NH), 7,33
5 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 13,4, 31,0, 31,2, 37,1, 42,0, 61,2, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,4 (q, J = 4,7 Hz), 129,6, 130,0, 131,9 (q, J = 32,5 Hz), 133,3, 133,8, 135,6, 138,4, 143,0, 171,9, 175,0, 178,1.
10 42-1) �?cido 4-[4-(1-cianociclobutilamino)-fenil]-butírico, 42a
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,50 g, 5 mmoles) a una mezcla de ácido 4-(4-aminofenil)-butírico (0,537 g, 3 mmoles), ciclobutanona (0,35 g, 5 mmoles) y sulfato de sodio (1 g) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas. Después de la filtración para eliminar el sulfato de sodio, el medio se concentró a vacío para
15 obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano:acetona, 50:50) dando 42a (0,665 g, 2,58 mmoles, 86%) como un sólido amarillento.
42-2). Éster metílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}-butírico, 42b [RD129]
20 Una mezcla de 1a (0,547 g, 2,4 mmoles) y 42a (0,342 g, 1,5 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. (5 ml, 2 M). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se
25 concentró y se cromatografió (diclorometano) dando 42b (0,594 g, 1,18 mmoles, 79%) como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,52
30 2,60 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,1, 31,4, 33,5, 34,8, 51,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,1, 132,3, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 175,0, 179,9.
35 42-3) �?cido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butírico, 42c [RD141]
Una mezcla de 42b (0,501 g, 1 mmol) en metanol (10 ml) y disolución de hidróxido sódico (10 ml, 2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El metanol se evaporó. El residuo se ajustó a pH = 5 por HCl ac. (2 M) y 40 luego se extrajo el medio con acetato de etilo (3 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad para obtener 42c (0,482 g, 0,99 mmoles, 99%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 5.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,70 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,512,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 25,9, 31,4, 33,4, 34,7, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,6 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,3, 133,0, 133,4 (q, J =
5 33,1 Hz), 135,2, 137,2, 143,3, 174,9, 178,9, 179,9.
42-4). 4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tiozo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butiramida, 42d [RD130]
10 A una suspensión de 42c (0,097 g, 0,2 mmoles) en THF (10 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,26 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se burbujeó amoniaco en la mezcla. El exceso de amoniaco se condensó por condensador de reflujo a -78ºC durante 30 minutos y luego se dejó que se evaporara. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 42d (0,093 g, 0,19 mmoles, 95%) como un polvo blanquecino.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,512,59 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,56 (s a, 1H), 5,65 (s a, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39
20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,5, 31,4, 34,8, 35,0, 67,5, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 130,1, 132,2, 133,0, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,2, 143,5, 173,8, 174,9, 179,9.
42-5). 4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-metil25 butiramida, 42e [RD131]
A una suspensión de 42c (0,097 g, 0,2 mmoles) en THF (10 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,26 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se burbujeó metilamina en la mezcla a -5ºC durante 30 minutos. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 75:25) dando 42e
30 (0,095 g, 0,19 mmoles, 95%) como un polvo blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,52-1,64 (m, 1H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46
35 2,62 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,09 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,2, 26,8, 31,4, 35,0, 35,7, 67,5, 109,7, 114,9, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,7, 130,0, 132,3, 133,8, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 143,7, 173,3, 174,9, 179,8.
40 42-6) N-(4-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}-butanoil)metanosulfonamida, 42f [RD157]
Una mezcla de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}butanoico (42c) (0,049 g, 0,1 mmoles), cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,244 g, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,122 g, 1
45 mmol) y metanosulfonamida (0,019 g, 0,2 mmoles) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 80:20) dando N-(4-{4-[7-(4-ciano-3trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}-butanoil)-metanosulfonamida (42f) [RD157] (0,053 g, 0,094 mmoles, 94%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 8, como un polvo blanco.
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,51-160 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 3H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (s a, 1H), 3,24 (s, 3H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz,
5 2H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 13,4, 25,8, 31,2, 34,3, 35,2, 40,6, 67,6, 109,0, 114,8, 122,5 (q, J = 271,5 Hz), 127,5 (q, J = 4,9 Hz), 129,6, 130,1, 131,9 (q, J = 33,6 Hz), 133,3, 133,9, 135,6, 138,4, 143,1, 171,9, 175,0, 180,5.
42-7) N-Metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}butiramida, 42 g 10 [RD158]
Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (30%, 0,4) a una disolución de N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}butanamida (42e) (0,032 g, 0,064 mmoles) en ácido acético glacial (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se lavó con agua y se
15 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 80:20) dando N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct5-il]-fenil}butiramida (42g) [RD158] (0,029 g, 0,06 mmoles, 94%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 9, como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,71 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 3H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,79 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 43
43-1). Éster terc-butílico de ácido 4-(4-aminofenil)-piperazin-1-carboxílico, 43a
30 Una mezcla de 4-yodoanilina (0,654 g, 3 mmoles), éster terc-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (0,67 g, 3,6 mmoles), fosfato de potasio (1,272 g, 6 mmoles), etilenglicol (0,33 ml) y yoduro de cobre (0,03 g, 0,15 mmoles) en 2propanol (3 ml) se dispuso bajo argón en un tubo cerrado y se calentó a 80ºC durante 30 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, el medio se lavó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 43a
35 (0,36 g, 1,3 mmoles, 43%) como un polvo amarillo.
43-2). Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]-piperazin-1-carboxílico, 43b
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,3 g, 3 mmoles) a una mezcla de 43a (0,415 g, 1,5 mmoles),
40 ciclobutanona (0,21 g, 3 mmoles) y sulfato de sodio (1 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas. Después de la filtración para eliminar el sulfato de sodio, el medio se concentró a vacío para obtener un líquido marrón que se sometió a cromatografía (diclorometano:acetona, 75:25) dando 43b (0,448 g, 1,26 mmoles, 84%) como un sólido amarillo.
45 43-3). Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-imino-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct 5-il]-fenil}-piperazin-1-carboxílico, 43c [RD139] y éster terc-butílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3trifluorometilfenil)-8-(4-ciano-3-trifluorometilfeniltiocarbamoilimino)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}piperazin-1-carboxílico, 43d [RD140]
Una mezcla de 1a (0,228 g, 1 mmol) y 43b (0,472 g, 0,63 mmoles) en DMF seca (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 43c (0,173 g, 0,296 mmoles, 47%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 10, como un polvo blanquecino, y 43d (0,169 g, 0,21 mmoles, 33%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 11, como un polvo amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,67 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 4H), 3,25 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,59 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48, (s, 9H), 1,57-1,64 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,60-2,89 (m, 4H), 3,24 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54-7,98 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,1
20 Hz, 1H).
43-4). 4-[8-Oxo-5-(4-piperazin-1-il-fenil)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 43e [RD137]
25 Una mezcla de 43c (0,117 g, 0,2 mmoles), metanol (5 ml) y HCl ac. (2 ml, 2 M) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 50:50 y luego metanol:acetona, 50:50) dando 43e (0,089 g, 0,184 mmoles, 92%) como un polvo blanco.
30 RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 1,51-1,61 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 4H), 2,90-2,97 (m, 4H), 3,25-3,30 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,86 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CD3OD, 100 MHz) δ 13,2, 30,9, 45,1, 48,9, 67,5, 108,9, 114,8, 115,9, 122,3 (q, J = 271,7 Hz), 126,4, 127,3 (q, J = 4,7 Hz), 130,4, 132,2 (q, J = 33,2 Hz), 133,0, 135,4, 138,1, 152,1, 175,4,
5 180,4.
43-5).4-{5-[4-(4-Metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2
trifluorometilbenzonitrilo, 43f [RD138]
10 Una mezcla de 43e (0,049 g, 0,1 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (0,012 ml, 0,15 mmoles) y trietilamina (0,15 ml) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano: acetona, 95:5) dando 43f (0,042 g, 0,074 mmoles, 74%) como un polvo blanco.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,70 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,39 (s, 8H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 34,6, 45,7, 48,4, 67,5, 109,8, 114,9, 117,0, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 126,8, 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 130,7, 132,3, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,3, 151,1,
20 175,0, 180,2.
Ejemplo 44
44-1). �?cido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrílico, 44a
25 Una mezcla de 39a (0,025 g, 0,05 mmoles) en metanol (2 ml) y disolución de hidróxido sódico (2 ml, 2 M) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó el metanol. El residuo se ajustó a pH = 5 por HCl ac. (2 M) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad para obtener 44a (0,02 g, 0,042 mmoles, 85%).
44-2). 3-{4-[7-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrilamida, 44b [RD119]
A una suspensión de 44b (0,02 g, 0,042 mmoles) en THF (1 ml) a -5ºC se añadió cloruro de tionilo (0,007 ml, 0,1
35 mmoles). El medio se agitó a -5ºC durante una hora. Luego se burbujeó amoniaco en la mezcla. El exceso de amoniaco se condensó por condensador de reflujo a -78ºC durante 30 minutos y luego se dejó que se evaporara. El medio se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 44b (0,014 g, 0,03 mmoles, 71%) como un polvo blanquecino.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,49-1,52 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H), 8,03 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Ejemplo 45 [RD145]
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,4 g, 4 mmoles) a una mezcla de clorhidrato de 4metanosulfonilfenilamina (0,415 g, 2 mmoles), ciclobutanona (0,28 g, 4 mmoles) y sulfato de sodio (1 g) en DMF (3 50 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas a 120ºC. Después de la filtración para eliminar el sulfato de sodio, el filtrado se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 1-(4-metanosulfonilfenilamino)ciclobutanocarbonitrilo (45a) (0,116 g, 0,44
mmoles, 22%) como un sólido amarillento. También se recuperó 4-metanosulfonilfenilamina (0,201 g, 1,17 mmoles, 59%).
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,0,141 g, 0,62 mmoles) y 1-(4
5 metanosulfonilfenilamino)ciclobutanocarbonitrilo (45a) (0,11 g, 0,42 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 3 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 97:3) dando 4-[5-(4-metanosulfonilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7
10 diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (45b) [RD145] (0,031 g, 0,065 mmoles, 15%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 14, como un polvo blanco.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,72 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,68, 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 31,8, 44,4, 67,5, 110,2, 114,8, 122,4 (q, J = 271,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,4, 131,4, 132,1, 133,6 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 136,8, 140,3, 141,8, 174,4, 179,9.
20 Ejemplo 46
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (0,69 g, 7 mmoles) a una mezcla de ácido 4-aminofenilacético (0,755 g, 5 mmoles) y ciclobutanona (0,49 g, 7 mmoles) en dioxano (20 ml). La mezcla se agitó durante 8 horas a 80ºC. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 60:40) dando ácido [4-(1
25 cianociclobutilamino)fenil]acético (46a) (1,138 g, 4,95 mmoles, 99%) como un sólido blanco.
46-1). RD146
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,638 g, 2,8 mmoles) y ácido [4-(1
30 cianociclobutilamino)fenil]acético (46a) (0,46 g, 2,0 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (20 ml) y HCl ac. 2 N (10 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano puro y luego diclorometano:acetona, 95:5) dando éster metílico de ácido {4-[7-(4-ciano-3
35 trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}acético (46b) [RD146] (0,532 g, 1,124 mmoles, 56%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 15, como un polvo blanco.
40 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,61-2,66 (m 2H), 3,72 (s a, 5H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 44,7, 52,3, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 130,0, 131,1, 132,3, 133,0 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 135,9, 137,2, 171,4, 174,9, 179,9.
46-2). RD147
Una mezcla de éster metílico de ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5il]fenil}acético (46b) (0,095 g, 0,2 mmoles) y una disolución de hidróxido sódico (1 ml, 2 M) en metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el metanol. El residuo se ajustó a pH 5 por HCl ac. 2 M y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 × 10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad para obtener ácido {4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil} acético (46c) [RD147] (0,087 g, 0,19 mmoles, 95%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 16.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60-1,69 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,50-2,64 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,4, 40,2, 40,8, 67,4, 109,9, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9
15 Hz), 129,9, 131,2, 132,3, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,9, 135,2, 136,1, 137,2, 174,1, 174,9, 179,9.
46-3). RD4148
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,238 g, 2 mmoles) a una mezcla de ácido {4-[7-(4-ciano-3
20 trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}acético (46c) (0,357 g, 0,777 mmoles) en THF (5 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se burbujeó amoniaco en la mezcla. El exceso amoniaco se condensó por un condensador de reflujo a -78ºC durante 30 minutos y luego se dejó que se evaporara. El medio se filtró y el filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 2-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}acetamida (46d) [RD148]
25 (0,345 g, 0,75 mmoles, 97%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 17, como un polvo blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,62-1,66 (m, 1H), 2,18,2,23 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,63 (s,
30 2H), 5,91 (s a, 1H), 6,10 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 42,5, 67,4, 109,9, 114,9, 121,9 (q, J = 272,4 Hz), 127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,1, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 136,8, 137,2, 172,8, 174,8, 180,0.
35 46-4). RD149
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,238 g, 2 mmoles) a una mezcla de ácido {4-[7-(4-ciano-3trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}acético (46c) (0,357 g, 0,777 mmoles) en THF (5 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se añadió metilamina (0,5 ml) a la
40 mezcla. La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. El medio se filtró y el filtrado se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 80:20) dando N-metil-2-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenil}acetamida (46e) [RD149] (0,348 g, 0,738 mmoles, 95%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 18, como un polvo blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,62 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
5 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 26,6, 31,5, 43,1, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,1 (q, J = 4,9 Hz), 130,2, 131,0, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 134,1, 135,2, 137,0, 137,1, 170,1, 174,8, 179,9.
Ejemplo 47
10 N-{4-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}metanosulfonamida (47a) [RD150]
Una mezcla de 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (2d) (0,02 g,
15 0,05 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (0,009 g, 0,075 mmoles) y piridina (0,006 g, 0,075 mmoles) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El medio se lavó con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (HPLC, columna de alúmina) dando N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-4,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1il]fenil}metanosulfonamida (47a) [RD150] (0,009 g, 0,018 mmoles, 36%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 2,
20 como un polvo blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,46 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,32 (s, 4H), 8,05 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,2
25 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,08 (s a, 1H); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) δ 23,3, 40,4, 66,7, 109,0, 115,5, 119,9, 122,6 (q, J = 272,2 Hz), 128,5 (q, J = 4,7 Hz), 130,8, 131,2, 131,5 (q, J = 32,3 Hz), 134,5, 136,6, 138,6, 139,5, 175,4, 180,4.
Ejemplo 48
N-{4-[3-(4-Ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]fenil}acetamida, 48a, [RD151]
Una mezcla de 4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (2d) [RD9] (0,008 g, 0,02 mmoles), cloruro de acetilo (0,004 g, 0,03 mmoles) y trietilamina (0,003 g, 0,03 mmoles) en
35 diclorometano (1 ml) se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando N-{4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1il]fenil}acetamida, 48a, [RD151] (0,007 g, 0,016 mmoles, 80%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 3, como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (s a, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3,100 MHz) δ 5 23,6, 53,4, 66,4, 110,0, 114,8, 120,7, 122,6 (q, J = 272,2 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,1, 130,2, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,2, 137,1, 139,2, 168,1, 175,0, 180,0.
Ejemplo 49
10 Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado a una mezcla de acido 4-aminobenzoico (4 g, 29,2 mmoles) en metanol enfriado a 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para obtener éster metílico de ácido 4-aminobenzoico (49a) (4,22 g, 27,9 mmoles, 96%) como un sólido blanquecino.
15 Una mezcla de éster metílico de ácido 4-aminobenzoico (0,32 g, 2,12 mmoles), cianhidrina de acetona (3 ml) y sulfato de sodio (1 g) se sometió a reflujo durante 15 horas. Después de la filtración para eliminar el sulfato de sodio, el filtrado se lavó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 60:40) dando éster metílico de ácido 4-[(cianodimetilmetil)-amino]-benzoico (49b) (0,398 g,
20 1,95 mmoles, 92%) como un sólido blanco.
49-1). RD152
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,228 g, 1 mmol) y éster metílico de ácido 4
25 [(cianodimetilmetil)-amino]-benzoico (49b) (0,14 g, 0,64 mmoles) en DMF (2 ml) se calentó bajo irradiación por microondas a 60ºC durante 12 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (6 ml) y HCl ac. 2 N (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano; diclorometano:acetona, 75:25) dando éster metílico de ácido 4-[3-(4
30 ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]benzoico (49c) [RD152] (0,18 g, 0,4 mmoles, 63%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 19, como un polvo blanco.
35 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 23,8, 52,6, 66,6, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 129,8, 131,2, 131,4, 132,2, 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,3, 137,0, 139,2, 165,9, 174,7, 179,7.
40 49-2). RD153
Una mezcla de éster metílico de ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1il]benzoico (49c) (0,02 g, 0,0435 mmoles) y metilamina (2 ml destilados de su disolución acuosa del 40%) se mantuvo a -20ºC durante 15 horas. Después de la evaporación de la metilamina, la mezcla se purificó por 45 cromatografía (diclorometano:acetona, 80:20) dando 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo
imidazolidin-1-il]-N-metilbenzamida (49d) [RD153] (0,01 g, 0,0224, 51%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 20. También se recuperó el éster éster metílico de ácido 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]benzoico (49c) (0,08 g, 0,0179 mmoles, 41%).
RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 1,60 (s, 6H), 2,90 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 23,8, 54,0, 66,5, 110,3, 114,8, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 127,1 (q, J = 4,7 Hz), 128,2, 129,9,
10 133,5 (q, J = 32,3 Hz), 135,7, 135,8, 138,2, 138,3, 139,2, 166,0, 174,9, 179,7.
Ejemplo 50
50-1). RD154
15 Una mezcla de 4-[8-(4-hidroximetilfenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (36b) (0,086 g, 0,2 mmoles) y anhídrido de metanosulfonilo (0,07 g, 0,4 mmoles) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 98:2) dando éster 4[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenilmetílico de ácido metanosulfónico (50a)
20 [RD154] (0,089 g, 0,175 mmoles, 88%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 22, como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 3,04 (s,
25 3H), 5,30 (s, 2H), 7,37 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
50-2). RD155
30 Se burbujeó metilamina (0,5 ml) en una mezcla de éster 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenilmetílico de ácido metanosulfónico (50a) (0,059 g, 0,115 mmoles) en THF (3 ml) enfriada a -78ºC. Después de 1 hora de reacción a -78ºC, la mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5; metanol) dando 4-[5-(4-metilaminometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2trifluorometilbenzonitrilo (50b) [RD155] (0,042 g, 0,095 mmoles, 82%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 23,
35 como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 36,4, 55,6, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8,
5 179,9.
50-3). RD156
Una mezcla de éster 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]fenilmetílico de ácido
10 metanosulfónico (50a) (0,02 g, 0,039 mmoles) y dimetilamina (0,5 ml; destilados de su disolución acuosa del 40%) en THF (1 ml) se agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5; acetona) dando 4-[5-(4-dimetilaminometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2trifluorometilbenzonitrilo (50c) [RD156] (0,017 g, 0,037 mmoles, 95%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 24, como un polvo blanco.
15 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,57-1,70 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz,
20 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,5, 45,5, 63,7, 67,4, 110,0, 114,9, 122,0 (q, J = 272,5 Hz), 127,0 (q, J = 4,9 Hz), 129,1, 129,6, 129,8, 132,2, 133,3 (q, J = 33,3 Hz), 133,7, 135,2, 142,4, 174,8, 179,9.
Ejemplo 51
25 Se añadió cianuro de sodio (0,245 g, 5 mmoles) a una mezcla de acido 4-aminobenzoico (0,274 g, 2 mmoles) y ciclobutanona (0,21 g, 3 mmoles) en ácido acético del 90% (4,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se lavó con HCl acuoso (pH 2) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad a vacío dando ácido 4-(1
30 cianociclobutilamino)benzoico (51a) (0,426 g, 1,97 mmoles, 99%) como un sólido blanco.
51-1). RD159 y RD160
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,51 g, 2,22 mmoles) y ácido 4-(1
35 cianociclobutilamino)benzoico (51a) (0,343 g, 1,59 mmoles) en DMF (2 ml) se calentó bajo irradiación por microondas a 60ºC y se agitó durante 16 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 M (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando éster metílico de ácido 4-[7-(4
40 ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-benzoico (51b) [RD159] (0,09 g, 0,196 mmoles, 12%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 25, como un polvo blanco y N-(3-ciano-4-trifluorometilfenil)-4-[7-(4ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]benzamida (51b') [RD160] (0,28 g, 0,45 nmoles, 29%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 26, como un polvo blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,7, 31,6, 52,6, 67,5, 110,1, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 130,2, 131,4, 131,5, 132,2, 133,4 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 137,0, 139,2, 165,9, 174,6, 179,7.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,67-1,71 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H),
10 8,10-8,14 (m, 3H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88, (s, 1H).
51-2). RD161
Una mezcla de éster metílico de ácido 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]
15 benzoico (51b) (0,046 g, 0,1 mmoles) y metilamina (1 ml destilado de su disolución acuosa del 40%) se mantuvo a 20ºC durante 15 horas. Después de la evaporación de la metilamina, la mezcla se purificó por cromatografía (diclorometano:acetona, 80:20) dando N-metil-4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]benzamida (51c) [RD161] (0,041 g, 0,085, 84%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 27.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63-1,70 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,32 (s a, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,95-7,98 (m, 4H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,6, 67,4, 110,3, 114,8, 121,8 (q, J = 272,7 Hz), 127,0 (q, J = 4,7 Hz), 128,7, 130,3,
25 132,1, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 135,2, 136,3, 137,0, 137,8, 167,2, 174,6, 179,8.
Ejemplo 52 [RD162]
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (2,38 g, 20 mmoles) a una disolución de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (2,97
30 g, 16 mmoles) en DMF (50 ml) enfriada a -5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a -5ºC. Se añadió metilamina (0,62 g, 20 mmoles; recientemente destilada de su disolución acuosa del 40%) al medio de reacción. La segunda mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió acetato de etilo (300 ml) a la mezcla, que se lavó con salmuera (3 × 150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando N-metil-2-fluoro-4nitrobenzamida (52a) (2,89 g, 14,6 mmoles, 91%) como un sólido amarillo. RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 3,05 (d,
35 J = 4,3 Hz, 3H), 6,31 (dd, J = 13,5, 2,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H).
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-nitrobenzamida (52a) (2,89 g, 14,6 mmoles) y hierro (5,04 g, 90 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) y ácido acético (40 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora. Las partículas sólidas se separaron por filtración. El filtrado se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
40 MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando N-metil-2-fluoro-4-aminobenzamida (52b) (2,3 g, 13,7 mmoles, 94%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (acetona-d6, 400 MHz) δ 2,86 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 5,50 (s a, 2H), 6,37 (dd, J1 = 14,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (s a, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8 8,8 Hz, 1H); RMN 13C (acetona-d6, 100 MHz) δ 25,8, 99,6 (d, J = 13,8 Hz), 109,2 (d, J = 12,8 Hz), 110,0 (d, J = 1,6 Hz), 132,5 (d, J = 4,8 Hz), 153 ,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,2 (d, J = 242,5 Hz), 164,0 (d, J = 3,1 Hz).
Se añadió cianuro de sodio (1,47 g, 30 mmoles) a una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-aminobenzamida (52b) (1,68 g, 10 mmoles) y ciclobutanona (1,4 g, 20 mmoles) en ácido acético del 90% (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a sequedad a vacío. El sólido se lavó con una mezcla 50:50 de éter etílico y 5 hexano (10 ml) para eliminar la cianhidrina de ciclobutanona proporcionando después de la filtración N-metil-4-(1cianociclobutilamino)-2-fluorobenzamida (52c) (2,19 g, 8,87 mmoles, 89%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,87-1,95 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,68 (s a, 1H), 6,29 (dd, J = 14,3, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 26,7, 33,9, 49,4, 100,2 (d, J = 29,5 Hz), 110,6, 111,0 (d, J = 11,8 Hz), 133,1 (d, J = 4,2 Hz),
10 148,4 (d, J = 12,0 Hz), 162,0 (d, J = 244,1 Hz), 164,4 (d, J = 3 ,6 Hz).
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (2,16 g, 9,47 mmoles) y N-metil-4-(1cianociclobutilamino)-2-fluorobenzamida (52c) (1,303 g, 5,27 mmoles) en DMF (20 ml) se calentó bajo irradiación por microondas a 80ºC durante 16 horas. A esta mezcla se añadió metanol (50 ml) y HCl ac. 2 N (20 ml). La segunda
15 mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando N-metil-4-[7-(4-ciano-3trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-2-fluorobenzamida (52d) [RD162] (1,43 g, 3,0 mmoles, 57%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 28, como un polvo amarillo.
20 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,65-1,75 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 6,75 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2,
25 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 8,30 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,6, 27,0, 31,7, 67,4, 110,3, 114,8, 118,2, 118,5, 121,9 (q, J = 272,7 Hz), 126,6, 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,3 (q, J = 33,2 Hz), 133,8, 135,3, 136,8, 139,1 (d, J = 10,9 Hz), 160,5 (d, J = 249,1 Hz), 162,7 (d, J = 3,3 Hz), 174,3, 179,8; RMN 19F (CDCl3, 100 MHz) δ -111,13, -62,58.
30 Ejemplo 53 [RD163]
Una mezcla de 4-nitro-3-fluorofenol (0,314 g, 2 mmoles) y hierro (0,56 g, 10 mmoles) en acetato de etilo (4 ml) y ácido acético (2 ml) se sometió a reflujo durante 3 horas. Las partículas sólidas se separaron por filtración. El filtrado se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró dando 4
35 amino-3-fluorofenol (53a) (0,25 g, 19,6 mmoles, 98%) como un sólido marrón. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 6,486,58 (m, 2H), 6,61-6,70 (m, 1H), 7,87 (s a, 3H).
Se añadió cianuro de sodio (0,194 g, 4 mmoles) a una mezcla de 4-amino-3-fluorofenol (0,29 g, 2,28 mmoles) y ciclobutanona (0,175 g, 2,5 mmoles) en ácido acético del 90% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 40 ambiente durante 15 horas. El medio se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 90:10) dando 1-(2-fluoro-4hidroxifenilamino)-ciclobutanocarbonitrilo (53b) (0,271 g, 1,31 mmoles, 58%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,13-2,20 (m, 2H), 2,36-2,41 (m, 2H), 2,70,2,75 (m, 2H), 4,00 (s a, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,52 (ddd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 0,65 Hz, J3 = 0,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,3 Hz), 6,62 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 0,67 Hz, 1H); RMN 13C
45 (CDCl3, 100 MHz) δ 15,7, 34,1, 50,9, 104,0 (d, J = 21,9 Hz), 111,0 (d, J = 3,4 Hz), 115,8 (d, J = 3,7 Hz), 121,8, 125,3 (d, J = 12,3 Hz), 150,1 (d, J = 10,4 Hz), 152,8 (d, J = 239,3 Hz).
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,228 g, 1,0 mmoles) y 1-(2-fluoro-4hidroxifenilamino)-ciclobutanocarbonitrilo (53b) (0,145 g, 0,7 mmoles) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura 50 ambiente durante 24 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (10 ml) y HCl ac. 2 M (2 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano puro y luego diclorometano:acetona, 90:10) dando 4-[5-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (53c) [RD163] (0,17 g, 0,39 mmoles, 56%), cuya
55 estructura se ilustra en la Fórmula 29, como un polvo blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,66-1,75 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,87 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 13,8, 31,0, 67,6, 104,8 (d, J = 22,3 Hz), 109,8, 112,6, 114,4 (d, J = 13,1 Hz), 114,9, 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,1 (q, J = 4,8 Hz), 132,0, 132,3, 133,5 (q, J = 33,3 Hz), 135,3, 137,2, 159,3 (d, J = 11,2 Hz), 159,6 (d, J = 249,7 Hz), 175,2, 180,5; RMN 19F (CDCl3, 100 MHz) δ -117,5, -62,49.
Ejemplo 54 [RD168]
10 Una mezcla de 4-nitro-2-fluorobenzonitrilo (1,83 g, 5 mmoles) y hierro (1,68 g, 6 mmoles) en una mezcla de ácido acético (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. El sólido se separó por filtración y el filtrado se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (54a) (0,653 g, 4,8
15 mmoles, 96%).
Se añadió cianuro de sodio (0,74 g, 15 mmoles) a una mezcla de 4-amino-2-fluorobenzonitrilo (1,36 g, 10 mmoles) y ciclopentanona (1,26 g, 15 mmoles) en ácido acético del 90% (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego el medio se calentó a 80ºC y se agitó durante 5 horas adicionales. El medio se 20 lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 97:3) dando 4-(1-cianociclopentilamino)-2-fluorobenzonitrilo (54b) (2,07 g, 9,03 mmoles, 90%) como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,69-1,91 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 2H), 5,08 (s a, 1H), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 H2, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 23,7, 39,8, 56,8, 89,6 (d, J = 15,8 Hz), 101,2 (d, J = 23,8 Hz), 110,9, 115,2, 120,8, 134,1 (d, J = 2,4 Hz), 150,3 (d, J = 11,2
25 Hz), 164,5 (d, J = 254,1 Hz).
Una mezcla de 4-isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (1a) (0,171 g, 0,75 mmoles) y 4-(1-cianociclopentilamino)2-fluorobenzonitrilo (54b) (0,115 g, 0,5 mmoles) en DMF seca (1 ml) se calentó bajo irradiación por microondas a 60ºC durante 48 horas. A esta mezcla se añadieron metanol (3 ml) y HCl ac. 2 M (2 ml). La segunda mezcla se
30 sometió a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 98:2) dando 4-[1-(4-ciano-3-fluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3diazaespiro[4.4]non-3-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo (54c) [RD168] (0,017 g, 0,037 mmoles, 7%), cuya estructura se ilustra en la Fórmula 30, como un polvo blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,53-1,63 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,78-7,90 (m, 3H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) δ 25,2,
40 36,5, 75,3, 103,2 (d, J = 15,3 Hz), 110,4, 112,8, 114,7, 119,2 (d, J = 20,7 Hz), 121,9 (q, J = 272,8 Hz), 127,0 (q, J = 4,8 Hz), 132,1, 133,7 (q, J = 33,2 Hz), 134,6, 135,3, 135,8, 136,8, 141,8 (d, J = 9,5 Hz), 163,4 (d, J = 261,5 Hz), 175,3, 180,1.
Ejemplo 55 [RD136 y RD142]
45 Pueden sintetizar compuestos de diarilhidantoína adicionales, que incluyen los siguientes compuestos ilustrados en las Fórmulas 35 y 36.
5 Ejemplo 56 [RD162']
A continuación, reacciones sensibles al aire o a la humedad se realizaron bajo atmósfera de argón usando material de vidrio secado en horno y técnicas de jeringuilla/septos convencionales. Las reacciones se monitorizaron con una placa de CCF de SiO2 bajo luz UV (254 nm), seguido de visualización con una disolución de tinción de p
10 anisaldehído o ninhidrina. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60. Los espectros de RMN 1H se midieron a 400 MHz en CDCl3, a menos que se declare lo contrario, y los datos se informaron del siguiente modo en ppm (δ) a partir del patrón interno (TMS, 0,0 ppm): desplazamiento químico (multiplicidad, integración, constante de acoplamiento en Hz).
Se disolvió ácido peryódico (1,69 g, 7,41 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) por agitación vigorosa y luego se disolvió trióxido de cromo (0,16 g, 1,60 mmoles) en la disolución. Se añadió 2-fluoro-4-nitrotolueno (0,33 g, 2,13 mmoles) a la disolución anterior con agitación. Se formó un precipitado blanco inmediatamente con reacción exotérmica. Después
20 de 1 h de agitación, el sobrenadante líquido de la mezcla de reacción se decantó a un matraz y el disolvente se eliminó mediante evaporación. Los residuos se extrajeron con cloruro de metileno (2 × 30 ml) y agua (2 × 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (Fórmula 37) (0,32 mg, 81%) como un sólido blanco. RMN 1H δ 8,06 (ddd, 1 H, J = 9,9, 2,2 y 0,3), 8,13 (ddd, 1 H, J = 8,6, 2,2 y 0,9), 8,25 (ddd, 1 H, J = 8,6, 7,0 y 0,3).
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,15 g, 1,30 mmoles) a una disolución de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (Fórmula 37) (0,20 g, 1,10 mmoles) en DMF (5 ml) enfriada a -5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a
5 5ºC. Se añadió metilamina en exceso (recientemente destilada de su disolución acuosa del 40%) al medio de reacción. La segunda mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla, que se lavó con salmuera (2 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando N-metil-2-fluoro-4nitrobenzamida (Fórmula 38) (0,18 g, 85%) como un sólido amarillento. RMN 1H (acetona-d6) δ 3,05 (d, 3 H, J = 4,3), 6,31 (dd, 1 H, J = 13,5 y 2,1), 6,40 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,1), 7,64 (dd, 1H, J = 8,6 y 8,6).
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-nitrobenzamida (Fórmula 38) (0,18 g, 0,91 mmoles) y hierro (0,31 g, 5,60 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) y ácido acético (5 ml) se sometió a reflujo durante 1 h. Las partículas sólidas se separaron
15 por filtración. El filtrado se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (diclorometano:acetona, 95:5) dando Nmetil-2-fluoro-4-aminobenzamida (Fórmula 39) (0,14 g, 92%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (acetona-d6) δ 2,86 (d, 3 H, J = 4,3), 5,50 (s a, 2 H), 6,37 (dd, 1 H, J = 14,7 y 2,1), 6,50 (dd, 1H, J = 8,6 y 2,1), 7,06 (s a, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 8,8 y 8,8).
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-aminobenzamida (Fórmula 39) (96 mg, 0,57 mmoles), cianhidrina de acetona (0,3 ml, 3,14 mmoles) y sulfato de magnesio (50 mg) se calentó a 80ºC y se agitó durante 12 h. Al medio se añadió
25 acetato de etilo (25 ml) y luego se lavó con agua (2 × 25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (diclorometano:acetona, 95:5) dando N-metil-2-fluoro4-(1,1-dimetilcianometil)-aminobenzamida (Fórmula 40) (101 mg, 75%) como un sólido blanco. RMN 1H δ 1,74 (s, 6 H), 2,98 (dd, 3 H, J = 4,8 y 1,1), 6,58 (dd, 1 H, J = 14,6 y 2,3), 6,63 (dd, 1 H, J = 8,7 y 2,3), 6,66 (s a, 1 H), 7,94 (dd, 1 H, J = 8,7 y 8,7).
Se añadió 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo (2,23 g, 12 mmoles) en porciones durante 15 min a una mezcla heterogénea bien agitada de tiofosgeno (1 ml, 13 mmoles) en agua (22 ml) a temperatura ambiente. La agitación 35 continuó durante 1 h adicional. El medio de reacción se extrajo con cloroformo (3 × 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad a presión reducida dando el producto deseado 4
isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (Fórmula 41) como un sólido parduzco y se usó como tal para la siguiente etapa (2,72 g, 11,9 mmoles, 99%). RMN 1H δ 7,49 (dd, 1 H, J = 8,3 y 2,1), 7,59 (d, 1 H, J = 2,1), 7,84 (d, 1 H, J = 8,3).
56-1). RD162'
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-(1,1-dimetil-cianometil)-aminobenzamida (Fórmula 40) (30 mg, 0,13 mmoles) y 4
10 isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (Fórmula 41) (58 mg, 0,26 mmoles) en DMF (1 ml) se calentó bajo irradiación por microondas a 100ºC durante 11 horas. A esta mezcla se añadió metanol (20 ml) y HCl ac. 1 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO2 (diclorometano:acetona, 95:5)
15 dando RD162' (Fórmula 42) (15 mg, 25%) como un cristal incoloro. RMN 1H δ 1,61 (s, 6 H), 3,07 (d, 3 H, J = 4,1), 6,71 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1H, J = 11,7 y 2,0), 7,24 (dd, 1H, J = 8,4 y 2,0), 7,83 (dd, 1H, J = 8,2 y 2,1), 7,95 (d, 1H, J = 2,1), 7,99 (d, 1H, J = 8,2), 8,28 (dd, 1H, J = 8,4 y 8,4).
Ejemplo 57
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-aminobenzamida (Fórmula 39) (62 mg, 0,37 mmoles), ciclopentanona (0,07 ml, 0,74 mmoles) y TMSCN (0,1 ml, 0,74 mmoles) se calentó a 80ºC y se agitó durante 13 h. Al medio se añadió acetato
25 de etilo (2 × 20 ml) y luego se lavó con agua (2 × 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 95:5) dando N-metil 2fluoro-4-(1-cianociclopentil)aminobenzamida (Fórmula 43) (61 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN 1H δ 7,95 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,65 (s a, 1H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,8, 2,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 14,6, 2,3 Hz), 4,60 (s a, 1H), 2,99 (dd, 3H, J = 4,8, 1,1 Hz), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 4H).
57-1). RD162”
Una mezcla de N-metil-2-fluoro-4-(1-cianociclopentil)aminobenzamida (Fórmula 43) (57 mg, 0,22 mmoles) y 4isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (0,15 g, 0,65 mmoles) en DMF (3 ml) se calentó bajo irradiación por 5 microondas (recipiente abierto) a 130ºC durante 12 horas. A esta mezcla se añadió metanol (20 ml) y HCl ac. 1 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 95:5) dando 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-1
10 il)-2-fluoro-N-metilbenzamida, RD162" (Fórmula 44) (8 mg, 7%) como un sólido amarillento pálido. RMN 1H δ 8,28 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 11,7, 1,8 Hz), 6,67-6,77 (m, 1H), 3,07 (d, 3H, J = 4,3 Hz), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H).
15 Ejemplo 58
Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,85 ml, 6,14 mmoles) a una disolución de ácido 4-(4-aminofenil)butírico (0,5 g,
20 2,79 mmoles) en cloroformo (10 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre cloroformo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 9:1) dando ácido 4-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]butanoico (Fórmula 45) (0,53 g, 69%). RMN 1H δ 7,81 (s a, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,96 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (71 mg, 0,60 mmoles) a una disolución de ácido 4-[4-(2,2,2trifluoroacetilamino)fenil]butanoico (Fórmula 45) (0,15 g, 0,55 mmoles) en DMF (5 ml) enfriada a -5ºC. La mezcla se 30 agitó durante 1 hora adicional a -5ºC. Se añadió dimetilamina en exceso (recientemente destilada de su disolución acuosa del 40%) al medio de reacción. La segunda mezcla se agitó durante 1 hora adicional. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la mezcla, que se lavó con salmuera (2 × 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando N,N-dimetil-4-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenil]butanamida (Fórmula 46) (0,17 g, cuant.) como un sólido amarillento. RMN 1H δ 9,70 (s a, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,89 (s,
35 3H), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,27 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,89 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
Se añadió disolución de NaOH 1 N (3 ml) a una disolución de N,N-dimetil-4-[4-(2,2,2
40 trifluoroacetilamino)fenil]butanamida (Fórmula 46) (0,17 g, 0,55 mmoles) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 horas. La mezcla se repartió entre cloroformo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 9:1) dando N,N-dimetil-4-(4-aminofenil)butanamida (Fórmula 47) (74 mg, 66%) como un sólido blanco. RMN 1H δ 6,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,56 (s a, 2H), 2,92 (s, 6 H), 2,56 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,91 (p, 2H, J = 7,7 Hz).
Una mezcla de N,N-dimetil-4-(4-aminofenil)butanamida (Fórmula 47) (74 mg, 0,36 mmoles), ciclobutanona (54 mg, 0,78 mmoles) y TMSCN (77 mg, 0,78 mmoles) se calentó a 80ºC y se agitó durante 15 h. Al medio se añadió acetato de etilo (2 × 20 ml) y luego se lavó con agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el
10 residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 9:1) dando N,N-dimetil-4[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]butanamida (Fórmula 48) (58 mg, 57%) como un sólido blanco. RMN 1H δ 7,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,94 (s a, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,93 (p, 2H, J = 7,6 Hz).
Una mezcla de N,N-dimetil-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]butanamida (Fórmula 48) (58 mg, 0,20 mmoles) y 4
isotiocianato-2-trifluorometilbenzonitrilo (74 mg, 0,32 mmoles) en DMF (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. A
esta mezcla se añadió metanol (20 ml) y HCl ac. 1 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h. 20 Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 95:5) dando 4-(4-(7-(4-ciano-3
(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5-il)fenil)-N,N-dimetilbutanamida, RD169 (Fórmula 49)
(44 mg, 42%) como un sólido amarillento pálido. RMN 1H δ 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,2 25 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,70
(m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,04 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62-1,73 (m, 1H).
Ejemplo 59
Una mezcla de ácido 4-(4-aminofenil)butírico (0,20 g, 1,12 mmoles), ciclobutanona (0,17 ml, 2,23 mmoles) y TMSCN (0,30 ml, 2,23 mmoles) se calentó a 80ºC y se agitó durante 13 h. Al medio se añadió acetato de etilo (2 × 30 ml) y luego se lavó con agua (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró y el residuo se purificó por
35 cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 9:1) dando ácido 4-[4-(1cianociclobutilamino)fenil]butanoico (Fórmula 50) (0,21 g, 74%) como un sólido amarillento. RMN 1H δ 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 1,92 (p, 2H, J = 7,5 Hz).
Una mezcla de ácido 4-[4-(1-cianociclobutilamino)fenil]butanoico (Fórmula 50) (0,21 g, 0,83 mmoles) y 4
5 isotiocianato-2-trifluorobenzonitrilo (0,25 g, 1,08 mmoles) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 horas. A esta mezcla se añadió HCl ac. 1 N (5 ml). La segunda mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:acetona, 95:5) dando ácido 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6
10 tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5-il)fenil)butanoico, RD141 (Fórmula 51) (60 mg, 15%). RMN 1H δ 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,06 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,60-1,70 (m, 1H).
15 Ejemplo 60
A una disolución de ácido 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5
20 il)fenil)butanoico, RD141 (Fórmula 51) (60 mg, 0,12 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,01 ml, 0,15 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Luego se burbujeó amoniaco en la mezcla. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 70:30) dando 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]octan-5-il)fenil)butanamida, RD130 (Fórmula 52) (37 mg, 61%) como un polvo blanco. RMN 1H δ
25 7,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,59 (s a, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,62-2,68 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,31 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,162,25 (m, 1H), 2,05 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57-1,70 (m, 1H).
Ejemplo 61
Una disolución de DMSO (0,01 ml, 0,12 mmoles) en diclorometano seco (1 ml) se añadió a una disolución con agitación de cloruro de oxalilo (0,01 ml, 0,09 mmoles) en diclorometano seco (2 ml) a -78ºC. Después de 15 min, una 35 disolución en diclorometano de 4-(4-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5il)fenil)butanamida, RD130 (Fórmula 52) (35 mg, 0,07 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La agitación continuó durante 20 min a -78ºC, y luego se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmoles). Después de 30 min a -78ºC, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego la reacción se inactivó con disolución ac.
saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró y se cromatografió (diclorometano:acetona, 95:5) dando 4-(5-(4-(3cianopropil)fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]octan-7-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo, RD4170 (Fórmula 53) (29 mg, 87%) como un aceite viscoso. RMN 1H δ 7,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 8,3,
5 1,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,07 (p, 2H, J = 7,3 Hz), 1,63-1,73 (m, 1H).
Examen farmacológico de los compuestos
10 Los compuestos para los que se han descrito anteriormente las rutas de síntesis se identificaron mediante cribado de células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal para actividades antagonista y agonista contra RA utilizando procedimientos de cribado similares a aquellos en las solicitudes PCT US04/42221 y US05/05529. Varios compuestos presentaron potentes actividades antagonistas con mínimas actividades agonistas para RA expresado en exceso en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Ensayo biológico in vitro
Efecto de compuestos sobre RA por un ensayo indicador
20 Los compuestos se sometieron a pruebas usando un sistema indicador de respuestas de RA artificial en una línea de células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. En este sistema, las células LNCaP de cáncer de próstata se manipularon para expresar establemente un nivel de RA aproximadamente 5 veces superior al del nivel endógeno. El RA exógeno tiene propiedades similares al RA endógeno porque ambos son estabilizados por un andrógeno R1881 sintético. Las células expresadas por exceso por RA también se manipularon para incorporar
25 establemente un indicador de respuestas de RA y la actividad indicadora de estas células muestra características de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Responde a baja concentración de un andrógeno R1881 sintético, se inhibe sólo por altas concentraciones de bicalutamida (véase la Tabla 1) y muestra actividad agonista con bicalutamida (Figura 1 y Tabla 2). De acuerdo con los datos publicados, la bicalutamida inhibió el indicador de respuestas de RA y no tuvo actividad agonista en células de cáncer de próstata sensible a hormonas (Figura 2).
30 Los inventores examinaron la actividad antagonista de los compuestos para los que se ha descrito anteriormente la síntesis en presencia de 100 pM de R1881. Las células LNCaP manipuladas (LNCaP-RA, también abreviadas LN-RA) se mantuvieron en medio de Iscove que contenía suero bovino fetal (SBF) al 10%. Dos días antes del tratamiento con fármaco, las células se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF al 10% tratado con carbón
35 vegetal (SBF-CV) para privar de andrógeno. Las células se fraccionaron y se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% con 100 pM de R1881 y concentraciones crecientes de compuestos de prueba. Después de dos días de incubación se ensayaron las actividades indicadoras.
La Tabla 1 enumera la CI50 de estos compuestos para inhibir RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento
40 hormonal. La sustancia de control bicalutamida tiene una CI50 de 889 nM. La mayoría de los compuestos identificados (diariltiohidantoínas) tienen CI50 entre 100 y 200 nM en la inhibición de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. A diferencia, los compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. nº 5.705.654, tales como los Ejemplos 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 y 24-3 (RD73-RD77), no tienen actividades inhibitorias sobre el RA en este sistema.
Tabla 1
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
Bicalutamida comparativa
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2hidroxi-2-metilpropanamida 889 >1000
29 Comparativo
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo No (*) No
6-2 (6b) [RD10]
4-[3-fenil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 149 n/a (**)
5-3b (5c) [RD7]
4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 125 132
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
3-3 (3c) [RD8]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 137 122
2-4 (2d) [RD9]
4-[3-(4-aminofenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 273 n/a
4 (4a) [RD13]
éster 4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]fenílico de ácido cloroacético 131 n/a
8-2 (8b) [RD35]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 147 n/a
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 124 128
9-3 (9c) [RD48]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 194 n/a
10-3 (10c) [RD49]
4-(4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3-diazaespiro[4.5]undec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 232 n/a
28 Comparativo (28a) [RD52]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No n/a
27-3 (27c) [RD53]
4-(8-metil-4-oxo-2-tioxo-1-(4-metilfenil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec3-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 638 n/a
26 (26a) [RD54]
4-[1-(4-cianofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 469 n/a
25 (25a) [RD55]
4-[1-(4-nitrofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 498 n/a
12-2 (12b) [RD57]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 283 n/a
11-2 (11b) [RD58]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-hidroxifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 162 n/a
17 (17a) [RD59]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-ditioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 278 287
18 (18a) [RD60]
4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 369 511
22-2 (22b) [RD65]
ácido 2-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2tioxoimidazolidin-1-il]benzoico 523 >500
20-2 (20b) [RD66]
4-(4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-trifluorometilfenil)imidazolidin-1il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 143 144
21-2 (21b) [RD67]
4-(4,4-bisclorometil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin-1-il)2-trifluorometilbenzonitrilo 521 >500
19-2 (19b) [RD68]
4-(4-fluorometil-4-metil-5-oxo-2-tioxo-3-(4-metilfenil)imidazolidin1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo 126 129
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
23-2 (23b) [RD71]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(2-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 258 232
30-2 Comparativo (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo No No
30-3 Comparativo (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-2 Comparativo (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
31-3 Comparativo (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
24-3 Comparativo (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo No No
15-2 (15b) [RD82]
4-[4,4-dimetil-3-(4-piridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 723 n/a
14-2 (14b) [RD83]
4-[4,4-dimetil-3-(4-metilpiridin-2-il)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 457 n/a
16-2 Comparativo (16b) [RD84]
4-[5-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
13-2 (12b) [RD85]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-bifenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo >1000 n/a
32 (32a) [RD90]
4-(8-metilimino-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 222 421
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 157 239
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 176 276
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 144 158
36-2 (36b) [RD110]
4-[8-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-7-tioxo-6-azaespiro[3.4]oct-6-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 311 337
37 (37a) [RD114]
4-[5-(4-formilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il]-2trifluorometilbenzonitrilo n/a 263
38 (38a) [RD116]
4-{5-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 187
39 (39a) [RD117]
éster etílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrílico n/a 197
40 (40a) [RD120]
4-{5-[4-(3-hidroxipropenil)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo n/a 114
(continuación)
Actividades antagonistas contra RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, medidas por un indicador de respuestas de RA y por expresión de PSA endógeno.
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Ejemplo
Nombre Indicador PSA
41-2 (41b) [RD128]
éster metílico de ácido 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-propiónico No n/a
41-4 (41d) [RD133]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-propionamida 224 n/a
41-5 (41e) [RD134]
3-(4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil)-N-metil-propionamida 234 n/a
41-6 (41f) [RD135]
3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-(2-hidroxietil)-propionamida 732 n/a
42-2 (42b) [RD129]
éster metílico de ácido 4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butírico 432 n/a
42-4 (42d) [RD130]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-butiramida 112 n/a
42-5 (42e) [RD131]
4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-N-metil-butiramida 92 n/a
43-4 (43e) [RD 137]
4-[8-oxo-5-(4-piperazin-1-il-fenil)-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct7-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 718 n/a
43-5 (43f) [RD138]
4-{5-[4-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-fenil]-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-7-il}-2-trifluorometilbenzonitrilo 138 n/a
44-2 (44b) [RD119]
44-2). 3-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7diazaespiro[3.4]oct-5-il]-fenil}-acrilamida 113
(*) No: el compuesto no inhibió el indicador de respuestas de RA; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Una propiedad previamente no reconocida de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al
5 tratamiento hormonal es su capacidad para cambiar antagonistas a agonistas. Por tanto, sólo aquellos compuestos con mínimas actividades agonistas o sin actividad agonista están cualificados para ser antiandrógenos para esta enfermedad. Para determinar las actividades agonistas de diferentes compuestos, los inventores examinaron sus actividades estimulantes sobre RA usando el indicador de respuestas de RA como medida en el sistema de LN-RA en ausencia de R1881. La Tabla 2 enumera las actividades agonistas de diferentes compuestos. De acuerdo con los
10 resultados previos, la bicalutamida activó RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividad agonista. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. número 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2, 30-3, 31-2, 31-3 y 24-3 (RD73-RD77), activaron fuertemente RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Tabla 2
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 μM 1 μM 10 μM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 44,33 n/a (**) n/a
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre el indicador de respuestas de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 μM 1 μM 10 μM
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi2-metilpropanamida 1,66 3,04 10,40
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 10,99 20,84 34,62
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 0,87 1,19 0,89
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden)-3-etil-tiourea 1,30 1,18 1,28
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,19 1,41 1,17
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,26 1,10 1,30
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 19,41 35,22
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,39 14,26 30,63
31-2 Comp. (31b) [RD76]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 17,03 16,63 33,77
31-3 Comp. (31c) [RD76]
4-(1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 11,99 19,77 38,95
24-3 Comp. (24c) [RD77]
4-(4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 14,88 22,48 37,09
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Para examinar la especificidad de inhibidores de RA se probaron compuestos selectivos en células LNCaP con una expresión en exceso del receptor de glucocorticoides (RG), el miembro más cercano de RA en la familia de
5 receptores nucleares. Estas células también llevan un indicador de respuestas de RG y la actividad indicadora se indujo por dexametasona, un agonista de RG y la inducción se bloqueó por RU486, un inhibidor de RG. El Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) no tuvo efecto sobre el RG en este sistema.
10 Efecto de compuestos sobre RA midiendo niveles secretados de antígeno específico de próstata (PSA)
Está bien establecido que los niveles de PSA son indicadores de actividades de RA en cáncer de próstata. Para examinar si los compuestos afectan la función de RA en un entorno fisiológico, los inventores determinaron los niveles secretados de PSA endógeno inducido por R1881 en las células LNCaP expresadas en exceso por RA 15 (LNCaP-RA, también abreviado LN-RA). Las células LNCaP-RA son una línea de carcinoma de ganglios linfáticos de células de la próstata transducidas con un plásmido que hace expresar los receptores de andrógenos. Las células LNCaP-RA se mantuvieron en medio de Iscove que contenía SBF al 10%. Dos días antes del tratamiento con fármaco, las células se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% para privar de andrógeno. Las células se fraccionaron y se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% con concentraciones
20 apropiadas de R1881 y los compuestos de prueba. Después de cuatro días incubación, los niveles de PSA secretados se ensayaron usando kits de ELISA de PSA (American Qualex, San Clemente, CA)
El nivel secretado de PSA de células LNCaP-RA se indujo fuertemente por 25 pM de R1881. A diferencia, el PSA no se indujo en las células LNCaP parentales hasta que la concentración de R1881 alcanzó 100 pM. Esto está de acuerdo con el informe previo de los inventores de que el RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal es hipersensible a andrógenos. Una inhibición dependiente de la dosis sobre la actividad de RA se llevó a cabo para determinar las CI50 de diferentes compuestos en la inhibición de la expresión de PSA, y los resultados se
5 enumeraron en la Tabla 1. Las CI50 de los compuestos selectivos sobre la expresión de PSA se parecen mucho a las medidas por el ensayo indicador, confirmando que los derivados de diarilhidantoína son fuertes inhibidores de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
Los inventores también examinaron las actividades agonistas de compuestos selectivos sobre RA en cáncer de
10 próstata resistente al tratamiento hormonal usando PSA secretado como marcador sustituto. Para hacer esto, las células LNCaP expresadas en exceso por RA privadas de andrógeno se incubaron con concentraciones crecientes de los compuestos para los cuales se describe una síntesis anteriormente en ausencia de R1881 y el PSA secretado en el medio de cultivo se midió 4 días después.
15 La Tabla 3 enumera las actividades agonistas de los compuestos selectivos. De acuerdo con los resultados obtenidos del ensayo indicador, los derivados de diariltiohidantoína tales como los Ejemplos 7-3b (RD37), 33 (RD91), 34 (RD92) y 35 (RD93) no tienen actividades agonistas. A diferencia, RU59063, y otros compuestos antiandrogénicos enumerados como ejemplos en la patente de EE.UU. nº 5.705.654 tales como los Ejemplos 30-2 (RD73), 30-3 (RD74) y 31-2 (RD75), estimularon la expresión de PSA en cáncer de próstata resistente al tratamiento
20 hormonal.
Tabla 3
Actividades agonistas de sustancias de prueba selectivas sobre PSA endógeno en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal Veces de inducción por concentraciones crecientes de compuestos
Ejemplo
Nombre 0,1 μM 1 μM 10 μM
DMSO
sulfóxido de dimetilo 1,00 (*) 1,00 1,00
R1881
metiltrienolona 20,69 n/a (**) n/a
Bicalutamida
N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2hidroxi-2-metilpropanamida 2,00 2,55 5,55
29 Comp.
4-[3-(4-hidroxibutil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo 6,88 11,50 21,50
7-3b (7c) [RD37]
4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 1,25 1,20 1,15
33 (33a) [RD91]
1-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-5,5-dimetil-2-tioxo-1-p-tolilimidazolidin-4-iliden]-3-etil-tiourea 1,06 1,30 0,85
34 (34a) [RD92]
1-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-3-fenil-tiourea 1,31 1,05 0,90
35 (35a) [RD93]
1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-3-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-6-tioxo-5-p-tolil-5,7-diazaespiro[3.4]oct-8-iliden]-tiourea 1,44 1,30 1,05
30-2 Comp. (30b) [RD73]
4-(5-metil-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilenzonitrilo 6,25 17,95 25,65
30-3 Comp. (30c) [RD74]
4-(5-metil-6,8-dioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 7,50 15,20 23,75
31-2 Comp. (31b) [RD75]
4-(1-metil-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)-2trifluorometilbenzonitrilo 8,13 18,20 17,50
(*) Veces de inducción: actividades inducidas por una sustancia de prueba específica con respecto a las actividades en vehículo de DMSO; (**) n/a: el compuesto no se examinó en este ensayo.
Efecto de compuestos sobre la actividad mitocondrial de RA por ensayo de MTS
Se mantuvieron células LNCaP-RA en medio de Iscove que contenía SBF al 10%. Los compuestos se examinaron para su efecto sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Se usaron
5 células LNCaP expresadas en exceso debido a que estas células se comportan como células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal in vitro e in vivo (1). Los inventores midieron la actividad de mitocondrias por ensayo de MTS, un sustituto del crecimiento. Las células LNCaP con RA expresado en exceso (LN-RA) se mantuvieron en medio de Iscove que contenía SBF al 10%. Dos días antes del tratamiento con fármaco, las células se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% para privar de andrógeno. Las células se fraccionaron luego y se cultivaron en medio de Iscove que contenía SBF-CV al 10% con concentraciones apropiadas de R1881 y concentraciones crecientes de los compuestos de prueba. Después de cuatro días incubación, el crecimiento celular se monitorizó por MTS (Promega, Madison, WI).
De acuerdo con el ensayo indicador y el ensayo de PSA, el crecimiento de LNCaP expresadas en exceso por RA se
15 estimuló por 25 microM de R1881, pero las células parentales no se estimularon hasta que la concentración de R1881 alcanzó 100 microM. La Figura 2 muestra el efecto inhibidor de los compuestos seleccionados sobre el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal en presencia de 100 pM de R1881. El presente fármaco clínico bicalutamida no inhibió el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. A diferencia, el Ejemplo 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo) y el Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) inhibieron cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal con alta potencia.
Los inventores examinaron si la inhibición del crecimiento en el ensayo de MTS se produce eligiendo como diana RA, el Ejemplo 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxomidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo) y
25 el Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) se probaron en células DU-145, una línea de células de cáncer de próstata que carece de expresión de RA. Estos compuestos no tuvieron efecto inhibidor del crecimiento sobre células DU-145. Los compuestos no inhibieron células distintas de células de cáncer de próstata expresadas por RA, ya que no tuvieron efecto del crecimiento sobre MCF7 y SkBr3, dos células de cáncer de mama comúnmente usadas, o 3T3, una línea celular de fibroblastos de ratón normal.
Ejemplos de actividad biológica in vitro de derivados de diariltiohidantoína se muestran en las Figuras 3, 4 y 5. Por ejemplo, basándose en la actividad de la luciferasa relativa, la Fig. 3 indica que a una concentración de 500 nM los compuestos se clasificaron, en orden del más activo al menos activo, del siguiente modo: RD152 > RD153 > RD145
35 > RD163 > RD161 = RD162 > bicalutamida. Por ejemplo, basándose en el nivel de PSA relativo, la Fig. 4 indica que a una concentración de 500 nM los compuestos se clasificaron, en orden del más activo al menos activo, del siguiente modo: RD138 > RD131 > RD37 > RD133 > RD134 > RD137 > RD138 > RD135 > bicalutamida. Por ejemplo, basándose en unidades de MTS relativas, la Fig. 5 indica que a una concentración de 500 nM los compuestos se clasificaron, en orden del más activo al menos activo, del siguiente modo: RD168 > RD37 > RD141 > RD162 > bicalutamida.
Efecto inhibidor sobre tumores de xenoinjerto de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
El Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) se
45 usó para examinar si los derivados de diarilhidantoína tenían efectos in vivo sobre cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Primero, los inventores examinaron este compuesto sobre tumores de xenoinjerto establecidos a partir de células LNCaP expresadas en exceso por RA. Las células manipuladas en Matrigel (Collaborative Biomedical) se inyectaron subcutáneamente en los flancos de ratones SCID macho castrados. El tamaño del tumor se midió semanalmente en tres dimensiones usando compases calibradores. Después de establecerse los tumores de xenoinjerto (tamaño del tumor alcanzado al menos 40 mm3), los ratones con tumores se aleatorizaron y se trataron con diferentes dosis de compuestos por vía oral una vez al día. De acuerdo con la observación clínica, el presente fármaco clínico bicalutamida no inhibió el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (igual que el vehículo) (Figura 7a). A diferencia, el Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) inhibió fuertemente el crecimiento de
55 estos tumores (Figura 7a) y la inhibición depende de la dosis (Figura 7b). Además, el Ejemplo 7-3b (RD37) inhibió la expresión de PSA (Figura 8), el marcador clínico para cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
El Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)-5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) también se probó en otro modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, LAPC4 resistente al tratamiento hormonal. Este modelo se estableció pasando cáncer de próstata sensible a hormonas en ratones castrados, que imita la progresión clínica de cáncer de próstata (2). Similar al hallazgo usando modelo de xenoinjerto de LNCaP expresado en exceso por RA, el presente fármaco clínico bicalutamida no inhibió el crecimiento y la expresión de PSA en el modelo de xenoinjerto de LAPC4 resistente al tratamiento hormonal (igual que el vehículo) (Figura 9a y 9b). A diferencia, el Ejemplo 7-3b (RD37) inhibió fuertemente el crecimiento y la
65 expresión de PSA de estos tumores (Figura 9a y 9b).
Efecto inhibidor sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata sensible a hormonas.
Para determinar si los derivados de diariltiahidantoína también inhiben células de cáncer de próstata sensible a hormonas, los inventores probaron algunos compuestos selectivos sobre el crecimiento de células LNCaP midiendo
5 MTS de actividades de mitocondria. A diferencia de no tener efecto sobre el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, el presente fármaco clínico bicalutamida inhibió ligeramente las células LNCaP sensibles a hormonas de un modo dependiente de la dosis. El Ejemplo 5-3b (RD7) (4-[3-(4-metilfenil)-4,4-dimetil-5oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo) y el Ejemplo 7-3b (RD37) (4-(8-oxo-6-tioxo-5-(4-metilfenil)5,7-diazaespiro[3.4]oct-7-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo) inhibieron cáncer de próstata sensible a hormonas con una potencia 10 veces superior a la bicalutamida (Figura 10).
Ensayo biológico in vivo
Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las pautas del Comité de investigación animal de
15 la Universidad de California, Los Angeles. Los animales se compraron de Taconic y se mantuvieron en una torre de flujo laminar en una colonia de flora definida. Las células LNCaP-RA y LNCaP-vector se mantuvieron en medio RPMI complementado con SBF al 10%. 106 células en 100 μl de 1:1 Matrigel con respecto a medio RPMI se inyectaron subcutáneamente en los flancos de ratones SCID macho intactos o castrados. El tamaño del tumor se midió semanalmente en tres dimensiones (longitud x ancho x profundidad) usando compases calibradores. Los ratones se aleatorizaron a grupos de tratamiento cuando el tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 100 mm3. Los fármacos se administraron por vía oral cada día a 10 mg/kg y 50 mg/kg. Para obtener la lectura farmacodinámica se obtuvieron imágenes de los animales por una cámara CCD óptica 3 horas después de la última dosis del tratamiento. Se extrae una ROI sobre el tumor para la medición de la actividad de la luciferasa en fotón/segundo. Los paneles derechos fueron una representación de las mediciones de ROI. Los datos se muestran
25 en las Figuras 11 y 12. Durante 18 días, RD162 fue eficaz en prevenir el crecimiento tumoral e incuso en producir el encogimiento del tumor, y fue claramente más eficaz que la bicalutamida.
La farmacocinética de bicalutamida, 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]tolueno [RD37], N-metil-4-{4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5il]fenil}butanamida [RD131] y N-metil-4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaespiro[3.4]oct-5-il]-2fluorobenzamida (52d) [RD162] se evaluó in vivo usando ratones FVB de 8 semanas de edad que se compraron de Charles River Laboratories. Los ratones se dividieron en grupos de tres para cada momento de tiempo. Dos ratones no se trataron con fármaco y otros dos ratones se trataron con disolución de vehículo. Cada grupo se trató con 10 mg por kilogramo de peso corporal.
35 El fármaco se disolvió en una mezcla 1:5:14 de DMSO : PEG400 : H2O (disolución de vehículo) y se administró a ratones por la vena de la cola. Los animales se calientan bajo una lámpara de calor durante aproximadamente 20 minutos antes del tratamiento para dilatar su vena de la cola. Cada ratón se colocó en una jaula para ratones (Fisher Sci. nº de cat. 01-288-32A) y se inyectó con 200 μl de fármaco en disolución de vehículo en la vena de la cola dilatada. Después de la administración del fármaco, los animales se sacrificaron por inhalación de CO2 a diferentes momentos de tiempo: 5 min, 30 min, 2 h, 6 h, 16 h. Los animales se sangraron inmediatamente después de la exposición a CO2 por punción cardíaca (jeringuilla BD de 1 ml + aguja 27G 5/8). Para la dosificación oral, el fármaco se disolvió en una mezcla 50:10:1:989 de DMSO : carboximetilcelulosa : Tween 80 : H2O antes de la administración por vía oral por una jeringuilla de alimentación.
45 Las muestras de suero se analizaron para determinar la concentración de fármaco por HPLC (bomba Waters 600, controlador Waters 600 y detector Waters 2487) que se equipó con una columna Alltima C18 (3 μ, 150 mm × 4,6 mm). Los compuestos RD37, RD131 y RD162 se detectaron a 254 nm de longitud de onda y la bicalutamida se detectó a 270 nm de longitud de onda.
Las muestras para análisis de HPLC se prepararon según el siguiente procedimiento:
-
Los glóbulos sanguíneos se separaron del suero por centrifugación.
55 -A 400 μl de suero se añadieron 80 μl de una disolución 10 μM de un patrón interno y 520 μl de acetonitrilo. Se produjo la precipitación.
-
La mezcla se agitó con vórtex durante 3 minutos y luego se dispuso bajo ultrasonidos durante 30 minutos.
-
Las partículas sólidas se separaron por filtración o se separaron por centrifugación.
-
El filtrado se secó bajo un flujo de argón a sequedad. La muestra se reconstituyó a 80 μl con acetonitrilo antes de analizarse por HPLC para determinar la concentración de fármaco.
65 -La curva estándar de fármaco se usó para mejorar la precisión.
La concentración de RD162 en plasma en función del tiempo resultante de la administración intravenosa y por vía oral se muestra en la Figura 13. La concentración en estado estacionario (Cee) de bicalutamida, RD131 y RD162 se muestra en la Tabla 4. La concentración en estado estacionario de RD162 es esencialmente tan buena como la de la bicalutamida, y sustancialmente mejor que RD131.
Tabla 4. Concentración en estado estacionario de bicalutamida, RD131 y RD162 en plasma de ratones
Nombre
CI50 [nM] log P Cee, 10 mg/kg [μM] Cee, 25 mg/kg [μM] Cee, 50 mg/kg [μM]
Bic.
1000 2,91 10,0 11,4 11,9
RD131
92 3,44 0,39 0,43 0,40
RD162
122 3,20 9,9 10,7 10,2
10 Clasificación de compuestos en niveles
Las Tablas 5 -10 presentan compuestos de diarilhidantoína agrupados en los Niveles 1-6. La Tabla 11 presenta compuestos de diarilhidantoína que no han sido asignados a un nivel. La asignación de compuestos a niveles se basó en datos disponibles acoplados al juicio analítico. Los datos considerados incluyeron ensayos in vitro (sistema 15 indicador de respuestas de RA en la línea de células LNCaP, medición del nivel de PSA, ensayo mitocondrial de MTS) y experimentos in vivo (tamaño del tumor medido directamente o por emisión inducida por el gen indicador de luciferasa, ensayos farmacocinéticos basados en niveles de plasma en sangre). No todos los compuestos se sometieron a cada ensayo. No se muestran todos los datos que se generaron. Se aplicó el juicio en la clasificación de los compuestos entre sí para su utilidad en el tratamiento de cáncer de próstata, en particular cuando la
20 clasificación de dos compuestos para los que no se realizaron los mismos experimentos. Las características consideradas en el establecimiento de la clasificación incluyen actividad del antagonismo de RA, falta de agonismo de AR en células resistentes al tratamiento hormonal, prevención del crecimiento tumoral, encogimiento del tumor y comportamiento farmacocinético, siendo ventajoso un mayor tiempo de residencia en sangre.
25 Nivel 1
Generalmente, los compuestos del Nivel 1 son diariltiohidantoínas con un anillo de arilo izquierdo disustituido que están disustituidas en el carbono de hidantoína derecho, y tienen tanto un sustituyente de oxígeno como de N en el carbono de hidantoína izquierdo. Se espera que el sustituyente amido hidrolice un oxígeno en disoluciones acuosas
30 tales como las encontradas en sistemas biológicos, in vitro e in vivo. RD100 tiene buena actividad con un sustituyente yodo en lugar de CF3 en el anillo de arilo izquierdo.
Se juzgó que los compuestos del Nivel 1 (véase la Tabla 5) eran mucho mejores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata. Sin embargo, se encontró que RD437 y RD131 se metabolizaban rápido, es decir, tenían un
35 tiempo de residencia corto en la sangre. RD162 tenía farmacocinética deseable.
La Figura 17 muestra que bajo tratamiento con bicalutamida, los niveles de PSA para células LNCaP permanecieron iguales o aumentados con respecto al tratamiento con disolución de vehículo, mientras que bajo tratamiento con RD162, los niveles de PSA disminuyeron. La Figura 18 ilustra que bajo tratamiento con disolución de vehículo, los 40 tumores continuaron aumentando en tamaño. En comparación, bajo tratamiento con RD162 a una dosis de 1 mg por kg de peso corporal por día, la tasa de aumento del tumor disminuyó, y el tamaño del tumor pareció estabilizarse después de aproximadamente 17 días. Bajo tratamiento con RD162 a una dosis de 10 mg por kg de peso corporal por día, el tamaño del tumor disminuyó con el tiempo. La Figura 19 ilustra que bajo tratamiento con RD162 a una dosis de 10 mg por kg de peso corporal por día, la emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa
45 disminuyó. La Figura 20 muestra que el tratamiento con RD162 a esta dosis produjo una disminución o estabilización del tamaño del tumor y una disminución en la emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa.
La Figura 21 muestra que bajo tratamiento con RD162, RD162', RD162", RD169 y RD170 a la dosis de 100, 200,
50 500 y 1000 nM, los niveles de PSA de células LN-RA disminuyeron. Además, cuanto mayor era la dosis, menor era el nivel de PSA. La Figura 23 presenta el peso del aparato genitourinario y la tasa de emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa inicialmente y después de 14 días de tratamiento con bicalutamida o con RD162 para ratones intactos y castrados. El peso y la tasa de emisión de fotones aumentaron tanto para ratones intactos como castrados. El tratamiento de ratones castrados con RD162 produjo una disminución en el peso y la emisión de
55 fotones con respecto a los ratones castrados sin tratar, como lo hizo el tratamiento con bicalutamida.
Por tanto, los compuestos del Nivel 1 son particularmente ventajosos para su uso como antagonistas de RA y como agentes terapéuticos para cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Pueden ser útiles para tratar otras enfermedades o afecciones relacionadas con RA tales como hiperplasia prostática benigna, pérdida de pelo y acné.60 Éstos y compuestos relacionados también pueden ser útiles como moduladores de otros receptores nucleares tales
como receptor de glucocorticoides, receptor de estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas, y como agentes terapéuticos para enfermedades en las que los receptores nucleares desempeñan una función tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el metabolismo. Pueden ser útiles en ensayos, por ejemplo, como patrones, o como productos intermedios o profármacos.
TABLAS
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD7
RD8
RD10
RD35
RD36
RD37
RD57
RD58
RD90
RD91
RD92
RD93
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD94
RD95
RD96
RD97
RD100
RD102
RD119
RD120
RD4130
RD131
COMPUESTOS DEL NIVEL 1
RD145
RD152
RD153
RD163
RD162
RD162
RD162”
RD168
RD169
RD170
Nivel 2
Los compuestos del Nivel 2 (véase la Tabla 6) fueron significativamente mejores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata, aunque hubo indicaciones de que RD54 podría actuar de agonista. La Figura 3 ilustra que los compuestos RD145, RD152, RD153, RD162 y RD163 en el Nivel 1 y RD161 en el Nivel 2 dosificados a concentraciones que oscilan de 125 nM a 1000 nM actuaron reduciendo la actividad de la luciferasa en células LNCaP-RA, mientras que las disoluciones de control de DMSO y de bicalutamida tuvieron poco o ningún efecto. La Figura 4 ilustra, por ejemplo, que a concentraciones de 1000 nM, los compuestos RD37 y RD131, en el Nivel 1, produjeron una mayor disminución en el nivel de PSA de células LNCaP-RA que RD133, RD134 y RD138 en el Nivel
2. La Figura 11 presenta el volumen del tumor con el tiempo, e ilustra que bajo tratamiento con bicalutamida o disolución de vehículo los tumores continuaron creciendo, mientras que bajo tratamiento con RD162, en el Nivel 1, los tumores disminuyeron en tamaño. La Figura 12 ilustra que la emisión de fotones asociada a la actividad de la luciferasa permaneció aproximadamente la misma o disminuyó bajo tratamiento con bicalutamida con respecto al tratamiento con disolución de vehículo, mientras que la emisión de fotones disminuyó bajo tratamiento con RD162. La Figura 14 ilustra que bajo tratamiento con bicalutamida hubo poca o ninguna disminución en los niveles de PSA, mientras que bajo tratamiento con RD131 y RD162 los niveles de PSA disminuyeron. La Figura 15 ilustra que la CI50 para RD37, RD 131 y RD162, en el Nivel 1, fue mucho menor que la CI50 para la bicalutamida.
Generalmente, los compuestos del Nivel 2 son estructuralmente similares a los compuestos del Nivel 1, pero con diferentes sustituyentes en el anillo de arilo derecho. Los compuestos del Nivel 2 son ventajosos para uso como antagonistas de RA, y como agentes terapéuticos para cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Pueden ser útiles para tratar otras enfermedades o afecciones relacionadas con RA tales como hiperplasia prostática benigna, pérdida de pelo y acné. Éstos y compuestos relacionados también pueden ser útiles como moduladores de otros receptores nucleares tales como receptor de estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas, y como agentes terapéuticos para enfermedades en las que los receptores nucleares desempeñan una función tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el metabolismo. Pueden ser útiles en ensayos, por ejemplo, como patrones, o como productos intermedios o profármacos.
TABLA 6
COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD6(comparativo)
RD13
RD48
RD49
RD51
RD53
RD54
RD55
RD63
RD66
COMPUESTOS DEL NIVEL 2
RD68
RD71
RD87
RD103
RD110
RD111
RD114
RD116
RD133
RD134
RD138
RD161
Nivel 3
Se juzgó que los compuestos del Nivel 3 (véase la Tabla 7) eran ligeramente mejores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata. RD133, RD134 y RD138 (en el Nivel 2) produjeron una mayor disminución en el nivel de PSA de 5 células LNCaP-RA que RD135 y RD137, en el Nivel 3. Todos estos compuestos produjeron una mayor disminución en el nivel de PSA que la bicalutamida.
Otros compuestos del Nivel 3 (no mostrados) no fueron diariltiohidantoínas, y fueron comparables en actividad a los compuestos de monoarilhidantoína de la técnica anterior RD2, RD4 y RD5.
10 Por tanto, los compuestos del Nivel 3 son útiles como antagonistas de RA y como agentes terapéuticos para cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Pueden ser útiles para tratar otras enfermedades o afecciones relacionadas con RA tales como hiperplasia prostática benigna, pérdida de pelo y acné. Éstos y compuestos relacionados también pueden ser útiles como moduladores de otros receptores nucleares tales como receptor de
15 estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas, y como agentes terapéuticos para enfermedades en las que los receptores nucleares desempeñan una función tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el metabolismo. Pueden ser útiles en ensayos, por ejemplo, como patrones, o como productos intermedios o profármacos.
TABLA 7
COMPUESTOS DEL NIVEL 3
RD3(comparativo)
RD4(comparativo)
RD5(comparativo)
RD69
RD127
RD128
RD129
RD135
RD137
Se juzgó que los compuestos del Nivel 4 (véase la Tabla 8) no eran mejores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata. RD39 y RD40 del Nivel 4 y RD37 del Nivel 1, por ejemplo, sólo se diferencian en el sustituyente en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína. Los sustituyentes en el anillo de arilo derecho también pueden afectar la actividad.
5 Algunos compuestos del Nivel 4 (incluyendo aquellos mostrados y otros que no se muestran) no fueron compuestos de diarilo (que carecían del anillo de arilo derecho), no fueron tiohidantoínas, no estuvieron disustituidos en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína y/o tuvieron sustituyentes distintos de oxígeno o amido en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína. Esto proporciona pruebas de las sorprendentes ventajas de las
10 diariltiohidantoínas que están disustituidas en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína y tienen oxígeno o amido en el carbono izquierdo inferior del anillo de hidantoína. Por tanto, los compuestos del Nivel 4 pueden ser útiles como antagonistas de RA y como agentes terapéuticos para cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, al menos hasta el punto que sean comparables a la bicalutamida. Pueden ser útiles para tratar otras enfermedades o afecciones relacionadas con RA tales como
15 hiperplasia prostática benigna, pérdida de pelo y acné. Éstos y compuestos relacionados también pueden ser útiles como moduladores de otros receptores nucleares tales como receptor de estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas, y como agentes terapéuticos para enfermedades en las que los receptores nucleares desempeñan una función tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el metabolismo. Pueden ser útiles en ensayos, por ejemplo, como patrones, o como
20 productos intermedios o profármacos.
TABLA 8
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD2(comparativo)
RD9
RD21
RD22
RD23
RD24
RD25
RD26
RD27
RD30
RD31
RD39
RD40
RD44
COMPUESTOS DEL NIVEL 4
RD59
RD60
RD67
RD82
RD83
RD11
RD118
RD148
RD149
RD150
RD151
Nivel 5
Los compuestos del Nivel 5 (véase la Tabla 9) fueron inactivos o casi inactivos y, por tanto, fueron peores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata. Los sustituyentes en el anillo de arilo derecho son importantes para 5 determinar actividad.
Algunos compuestos del Nivel 5 (algunos de los cuales se muestran y algunos que no se muestran) no fueron compuestos de diarilo (que carecían del anillo de arilo derecho), no fueron tiohidantoínas, no estuvieron disustituidos en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína y/o tuvieron sustituyentes distintos de oxígeno o amido en el
10 carbono izquierdo inferior del anillo de hidantoína. Esto proporciona pruebas de las sorprendentes ventajas de las diariltiohidantoínas que están disustituidas en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína y tienen oxígeno o amido en el carbono izquierdo inferior del anillo de hidantoína. En particular, no se observa que el sustituyente terminal en RD155, RD 156 y 158 (CH2NRxRy en la que Rx,y = H o metilo) contribuya a la actividad en estos compuestos.
15 Los compuestos del Nivel 5 no serían deseables para el tratamiento de cáncer de próstata o como antagonistas de RA, aunque éstos y compuestos relacionados pueden ser útiles como moduladores de otros receptores nucleares tales como receptor de estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas, y como agentes terapéuticos para enfermedades en las que los receptores nucleares desempeñan una función tales como cáncer de
20 mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el metabolismo. Pueden ser útiles en ensayos, por ejemplo, como patrones, o como productos intermedios o profármacos.
TABLA 9
COMPUESTOS DEL NIVEL 5
RD32
RD33
RD65
RD84
RD85
RD155
RD156
RD157
RD158
Nivel 6
Los compuestos del Nivel 6 (véase la Tabla 10) fueron inactivos o casi inactivos, y además fueron fuertes agonistas y, por tanto, fueron mucho peores que la bicalutamida para tratar cáncer de próstata. Los compuestos comparativos 5 se clasificaron muy malamente con respecto a los compuestos inventivos. Notablemente, RD72 tuvo muy mala actividad con un sustituyente de cloro en el anillo de arilo izquierdo, mientras que RD7 con un trifluorometano y RD100 con yodo se clasificaron en el Nivel 1. Los resultados para los compuestos del Nivel 6 proporcionan pruebas de las sorprendentes ventajas de las diariltiohidantoínas que están disustituidas en el carbono derecho inferior del anillo de hidantoína y tienen oxígeno o amido en el carbono izquierdo inferior del anillo de hidantoína, y tienen
10 ciertos sustituyentes en el anillo de arilo izquierdo.
Los compuestos del Nivel 6 no serían deseables para el tratamiento de cáncer de próstata o como antagonistas de RA.
15 TABLA 10
COMPUESTOS DEL NIVEL 6
RD72
RD73 (comparativo)
RD74 (comparativo)
RD75
RD76 (comparativo)
RD77
Compuestos sin nivel
20 Para varios compuestos hubo datos experimentales insuficientes para clasificarlos. Estos compuestos sin nivel se presentan en la Tabla 11.
Basándose en los datos y procedimientos de la invención, y aplicando el juicio basado en la revisión de muchos compuestos, incluyendo algunos no mostrados aquí, pueden hacerse algunas observaciones sobre los compuestos
25 sin nivel. Se espera que el Ejemplo comparativo RD1 esté en el Nivel 3 con los Ejemplos comparativos RD3-RD5. Se espera que RD89 se hidrolice a RD37 (Nivel 1) y, por tanto, deba tener actividad comparable. Se espera que RD104 se hidrolice a RD58 (Nivel 1) y, por tanto, deba tener actividad comparable. Se espera que RD105 se hidrolice a RD8 (Nivel 1) y se espera que RD139 y RD140 se hidrolicen a RD138 (Nivel 2) y, por tanto, deban tener actividad comparable.
TABLA 11
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD1(comparativo)
RD19
RD52
RD79
RD80
RD81
RD89
RD104
RD105
RD106
COMPUESTOS SIN NIVEL
RD115
RD132
RD136
RD139
RD140
RD141
RD142
RD146
RD147
RD154
En resumen, se identificaron y se produjeron compuestos novedosos que muestran pruebas de ser muy superiores a la bicalutamida en el tratamiento de cáncer de próstata.
Sensibilidad de la actividad anticancerígena de compuestos a diferencias estructurales
Los inventores han determinado que lo que podría parecer un pequeño cambio en la estructura de los compuestos de hidantoína puede producir un gran cambio en el rendimiento de ese compuesto en el tratamiento de cáncer de próstata. Por ejemplo, RD161 y RD162 sólo se diferencian en un único sustituyente de flúor en un anillo de arilo y RD162 está en el Nivel 1, mientras que RD161 está en el Nivel 2, siendo ambos mejores que la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata, pero siendo RD162 superior. Sin embargo, RD149, que se diferencia de RD161 sólo en que tiene un átomo de carbono adicional entre el grupo metilcarbamoílo y el anillo de arilo, no es mejor que la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata y se clasifica en el Nivel 4. El efecto de RD161, RD162 y RD149 sobre la actividad de la luciferasa puede observarse en la Figura 24. A una concentración de compuesto dada, la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD161 y RD162 es inferior a la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD149.
RD9 se diferencia de RD8 sólo en que un grupo hidroxilo está sustituido por un grupo amino. Sin embargo, mientras que RD8 está en el Nivel 1, es mucho mejor que la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata, RD9 está en el Nivel 4, no es mejor que la bicalutamida. El efecto de RD8 y RD9 sobre la actividad de la luciferasa en la línea celular 1RA puede observarse en la Figura 27. Para una dosis dada, la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD8 es inferior a la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD9. El efecto de RD8 y RD9 sobre la actividad de la luciferasa en la línea celular 4RA puede observarse en la Figura 26. Para una dosis dada, la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD8 es inferior a la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD9. El efecto de RD8 y RD9 sobre los niveles de PSA en la línea celular LN/RA puede observarse en la Figura 25. Para una dosis dada, el nivel de PSA tras la exposición a RD8 es inferior al nivel de PSA tras la exposición a RD9.
RD130 y RD131 se diferencian entre sí sólo por un sustituyente metilo en el extremo de un grupo carbamoílo y ambos compuestos se clasifican en el Nivel 1, aunque se ha encontrado que RD131 es particularmente ventajoso. RD129 es el mismo que RD130, con la excepción de un grupo amino que está sustituido por un grupo metoxi. Sin embargo, RD129 se clasifica en el Nivel 3. RD128 es similar a RD129, pero tiene un carbono menos en la cadena que enlaza el grupo éster con el anillo de arilo; RD128 se clasifica en el Nivel 3. El efecto de RD130, RD131, RD128 y RD129 sobre los niveles de PSA en la línea celular LN/RA puede observarse en la Figura 28. Para una concentración dada, el nivel de PSA tras la exposición a RD130 y RD131 es inferior al nivel de PSA tras la exposición a RD128 y RD129.
RD153 y RD4155 se diferencian entre sí en que el primero tiene un grupo metilcarbamoílo unido a un anillo de arilo y un sustituyente dimetilo unido al grupo tiohidantoína, mientras que el último tiene un grupo metilamino unido al anillo de arilo derecho y un sustituyente ciclobutilo unido al grupo tiohidantoína. Mientras que RD153 está en el Nivel 1, mucho mejor que la bicalutamida para el tratamiento de cáncer de próstata, RD155 está en el Nivel 5, inactivo o casi inactivo en el tratamiento de cáncer de próstata. El efecto de RD153 y RD155 sobre la actividad de la luciferasa en la línea celular LN/RA puede observarse en la Figura 29. Para una concentración dada, la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD153 es inferior a la actividad de la luciferasa tras la exposición a RD155.
RD458 y RD60 se diferencian entre sí en la sustitución de un grupo oxo por un tio y un sustituyente ciclobutilo por uno dimetilo. Mientras que RD58 está en el Nivel 1, RD60 está en el Nivel 4.
Composiciones farmacéuticas y administración
El compuesto de la invención es útil como composición farmacéutica preparada con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, como se define en este documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención puede formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un sujeto en necesidad de tratamiento, por ejemplo, un mamífero tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral, nasalmente, intraperitonealmente o parenteralmente, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea, o mediante inyección en el tejido.
Por tanto, el compuesto de la invención puede administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable, o por inhalación o insuflación. Puede encerrarse en cápsulas de gelatina de vaina dura o blanda, puede comprimirse en comprimidos o puede incorporarse directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos para chupar, trociscos, cápsulas, elixires, suspensión, jarabes, obleas y similares. El compuesto puede combinarse con un vehículo en polvo inerte y ser inhalado por el sujeto o insuflado. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos el 0,1% de compuesto de diarilhidantoína. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto en tales composiciones terapéuticamente útiles es de forma que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener los siguientes: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente de disgregación tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, o puede añadirse aromatizante de cereza. Si la forma de dosificación unitaria es una cápsula, además de los materiales del tipo anterior puede contener un vehículo líquido tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Diversos otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o modificar de otro modo la forma física de la forma sólida de dosificación unitaria. Por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, Shellac o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto de diarilhidantoína puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Por ejemplo, el compuesto de diarilhidantoína puede incorporarse en cápsulas de liberación con el tiempo, comprimidos de liberación con el tiempo y píldoras de liberación con el tiempo.
El compuesto de la invención también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente por infusión o inyección. Pueden prepararse disoluciones del compuesto en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el compuesto de diarilhidantoína que están adaptados para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles, opcionalmente encapsulados en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El soporte o vehículo líquido puede ser un disolvente
o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por formación de liposomas, por el mantenimiento de la partícula requerida, tamaño en el caso de dispersiones, o por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos pueden provocarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto de diarilhidantoína en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son técnicas de secado a vacío y de liofilización que dan un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional presente en las disoluciones esterilizadas por filtración previas.
Para administración tópica, el compuesto de diarilhidantoína puede aplicarse en forma pura. Sin embargo, generalmente se deseará administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Otros vehículos sólidos incluyen nanopartículas o micropartículas poliméricas no tóxicas. Vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua/alcohol/glicol, en los que el compuesto de diarilhidantoína puede disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden añadirse para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes usadas para impregnar vendajes y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores tipo bomba o de aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas extensibles, geles, pomadas, jabones y similares, para la aplicación directamente a la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para administrar el compuesto de diarilhidantoína a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet y col. (patente de EE.UU. nº 4.608.392), Geria (patente de EE.UU. nº 4.992.478), Smith y col. (patente de EE.UU. nº 4.559.157) y Wortzman (patente de EE.UU. nº 4.820.508).
Dosificaciones útiles del compuesto de Fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Procedimientos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de EE.UU. nº 4.938.949.
Por ejemplo, la concentración del compuesto de diarilhidantoína en una composición líquida, tal como una loción, puede ser de aproximadamente el 0,1-25% en peso, o de aproximadamente el 0,5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5% en peso, o aproximadamente el 0,5-2,5% en peso.
La cantidad del compuesto de la invención requerida para su uso en tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de esta afección que está tratándose y la edad y afección del paciente, y será en última instancia a discreción del médico adjunto o médico práctico.
Las dosificaciones eficaces y las vías de administración de agentes de la invención son convencionales. La cantidad exacta (dosis eficaz) del agente variará de sujeto a sujeto dependiendo de, por ejemplo, la especie, edad, peso y estado general o clínico del sujeto, la gravedad o mecanismo de cualquier trastorno que está tratándose, el agente particular o vehículo usado, el procedimiento y programa de administración, y similares. Una dosis terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente mediante procedimientos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia. Véase, por ejemplo, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman y Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., Nueva York. Por ejemplo, una dosis eficaz puede estimarse inicialmente tanto en ensayos de cultivo celular como en modelos animales adecuados. El modelo animal también puede usarse para determinar los intervalos de concentración apropiados y las vías de administración. Tal información puede luego usarse para determinar dosis útiles y vías para la administración a seres humanos. Una dosis terapéutica también puede seleccionarse por analogía a dosificaciones para agentes terapéuticos comparables.
El modo particular de administración y la pauta de dosificación se seleccionarán por el médico adjunto teniendo en cuenta los detalles del caso (por ejemplo, el sujeto, la enfermedad, el estado de enfermedad implicado y si el tratamiento es profiláctico). El tratamiento puede implicar dosis diarias o múltiples dosis al día del compuesto durante un periodo de algunos días a meses, o incluso años.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, tal como superior a aproximadamente 0,1 mg por kilogramo, o en un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Por ejemplo, una dosis adecuada puede ser aproximadamente 1 mg/kg, 10 mg/kg o 50 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto de la invención se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo 0,05 a 10000 mg, 0,5 a 10000 mg, 5 a 1000 mg o aproximadamente 100 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria.
El compuesto puede administrarse para lograr concentraciones en plasma pico de, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 μM, aproximadamente 1 a 50 μM, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 μM, o aproximadamente 5 a aproximadamente 25 μM. Concentraciones en plasma deseables a modo de ejemplo incluyen al menos o no más de 0,25, 0,5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 ó 200 μM. Por ejemplo, los niveles en plasma puede ser de aproximadamente 1 a 100 micromolar o de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 micromolar. Esto puede lograrse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una disolución al 0,05 al 5% del compuesto, opcionalmente en solución salina, o administrada por vía oral como un bolo que contienen aproximadamente 1-100 mg del compuesto de diarilhidantoína. Niveles en sangre deseables pueden mantenerse por infusión continua proporcionando aproximadamente 0,00005 -5 mg por kg de peso corporal por hora, por ejemplo, al menos o no más de 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5, ó 5 mg/kg/h. Alternativamente, tales niveles pueden obtenerse por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0,0002 -20 mg por kg de peso corporal, por ejemplo, al menos o no más de 0,0002, 0,002, 0,02, 0,2, 2, 20 ó 50 mg del compuesto de diarilhidantoína por kg de peso corporal.
El compuesto de la invención puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones libremente separadas discretas; tal como múltiples inhalaciones de un insuflador.
El compuesto de la invención presenta poca o ninguna actividad agonista con respecto a células de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Debido a que este compuesto es un fuerte inhibidor de RA, puede usarse no sólo en el tratamiento de cáncer de próstata, sino también en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones relacionadas con RA tales como hiperplasia prostática benigna, pérdida de pelo y acné. Debido a que el RA pertenece a la familia de los receptores nucleares, este compuesto puede servir de andamiaje para la síntesis de fármacos que eligen como diana otros receptores nucleares tales como receptor de estrógenos y receptor activado por los proliferadores de peroxisomas. Por tanto, puede desarrollarse adicionalmente para otras enfermedades tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, diabetes, enfermedades cardíacas y enfermedades relacionadas con el
5 metabolismo, en las que los receptores nucleares desempeñan una función.
Las realizaciones ilustradas y tratadas en esta memoria descriptiva están previstas sólo para enseñar a aquellos expertos en la materia la mejor forma conocida por los inventores para preparar y usar la invención. Nada en esta memoria descriptiva debe considerarse limitante del alcance de la presente invención. Todos los ejemplos
10 presentados son representativos y no limitantes.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el 10 tratamiento del cuerpo humano o animal por cirugía o terapia.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.
    15 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  4. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o 20 animal por cirugía o terapia.
  5. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.
    25 7. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra a una dosificación del compuesto en el intervalo de
    (a) de aproximadamente 0,001 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, o
    30 (b) de aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, o
    (c) de aproximadamente 0,1 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día.
    35 8. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra a una dosificación del compuesto de aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por día.
  6. 9. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la
    reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. 40
  7. 10. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata.
  8. 11. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra mediante inyección intravenosa, 45 mediante inyección en tejido, intraperitonealmente, por vía oral o nasalmente.
  9. 12. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, píldora, cápsula de liberación con el tiempo, comprimido de liberación con el tiempo y píldora de liberación con el tiempo.
  10. 13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el vehículo es un líquido y el compuesto se disuelve en el líquido.
  11. 14. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el vehículo es un disolvente. 55
  12. 15.
    Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4, 7, 8 ó 11 a 14 en la preparación de un medicamento para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.
  13. 16.
    Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata.
  14. 17.
    Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.
  15. 18.
    Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata sensible a hormonas.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2299266A1 (en) 2003-12-19 2011-03-23 The Regents of the University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
AU2005232526B2 (en) 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PT2444085E (pt) 2005-05-13 2015-06-11 Univ California Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro
EP2656842B1 (en) 2006-03-27 2016-08-10 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
EP3020706A1 (en) * 2006-03-29 2016-05-18 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds useful for the treatment of a hyperproliferative disorder
WO2008093838A1 (ja) * 2007-02-01 2008-08-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha スルファモイル基を有するピリジルイミダゾリジン誘導体、およびその医薬としての使用
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
CA2966280A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
CA2753425A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Specific diarylhydantoin and diarylthiohydantoin compounds
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗***癌的雄性激素受体拮抗剂
KR20120036842A (ko) * 2009-05-12 2012-04-18 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. 악성의 호르몬 민감성 전립선 암에 대한 마커로서의 포스포디에스테라제 4ｄ7
WO2011029392A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
TW201111378A (en) * 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
CN102481294A (zh) 2009-09-11 2012-05-30 拜耳医药股份有限公司 作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
MX2012006615A (es) 2009-12-11 2012-10-05 Autifony Therapeuticts Ltd Derivados de imidazolidinodiona.
PT3124481T (pt) 2010-02-16 2018-06-18 Aragon Pharmaceuticals Inc Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações
EP3329775B1 (en) 2010-02-24 2021-04-21 Medivation Prostate Therapeutics LLC Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
RU2434851C1 (ru) * 2010-07-22 2011-11-27 Александр Васильевич Иващенко Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
AU2011340258C1 (en) 2010-12-06 2016-10-20 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
BR112013023028B1 (pt) * 2011-03-10 2021-09-21 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc Composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e formulação farmacêutica tópica
KR101958177B1 (ko) 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
JP6008953B2 (ja) 2011-06-07 2016-10-19 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
EA028452B1 (ru) * 2011-07-29 2017-11-30 Медивейшн Простейт Терапьютикс, Инк. Лечение рака молочной железы
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
CN103159680A (zh) * 2011-12-14 2013-06-19 爱美尼迪药物有限公司 咪唑二酮类化合物及其用途
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
DK2894151T3 (da) * 2012-09-04 2021-01-11 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Imidazolinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og anvendelse deraf i medicin
CN109897004A (zh) * 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森***医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
CA2884640A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Enzalutamide polymorphic forms and its preparation
EA030128B1 (ru) 2012-09-26 2018-06-29 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты
WO2014062852A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Thiohydantoin derivatives and uses thereof
CA2889756C (en) 2012-10-26 2023-03-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thiohydantoin compounds as androgen receptor modulators
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
RU2520134C1 (ru) * 2013-02-27 2014-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Авионко" (ООО "Авионко") Замещенные (r)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)-тетрагидро-фуран-3-енкарбоновые кислоты и их эфиры, способ их получения и применения
WO2014167428A2 (en) * 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
BR112015031155A2 (pt) 2013-06-20 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas
CN104341396A (zh) * 2013-08-08 2015-02-11 上海医药集团股份有限公司 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
CA2921156A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Glaxosmithkline Llc Combination drug therapy
CN106543085A (zh) * 2013-10-14 2017-03-29 杭州普晒医药科技有限公司 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
US20160251316A1 (en) 2013-10-31 2016-09-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
EP3083568A1 (en) 2013-12-16 2016-10-26 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Processes and intermediates for the preparation of enzalutamide
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN104803919A (zh) * 2014-01-26 2015-07-29 上海医药工业研究院 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
US20170174635A1 (en) 2014-02-13 2017-06-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of enzalutamide
CZ2014232A3 (cs) 2014-04-07 2015-10-14 Zentiva, K.S. Způsob výroby enzalutamidu
CN103896847B (zh) * 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
CN103910679B (zh) * 2014-04-23 2016-05-25 杭州新博思生物医药有限公司 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104003939B (zh) * 2014-06-06 2017-07-07 山东大学 二芳基取代乙内酰硫脲类化合物及其制备方法与应用
CN104016924B (zh) * 2014-06-16 2016-04-13 上海鼎雅药物化学科技有限公司 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
RU2557235C1 (ru) * 2014-07-08 2015-07-20 Александр Васильевич Иващенко Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты
EP3166931A4 (en) * 2014-07-11 2018-05-09 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of enzalutamide
EP3230471B1 (en) 2014-12-12 2019-08-28 Medivation Prostate Therapeutics LLC Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer
CN104610111A (zh) * 2014-12-26 2015-05-13 杭州和泽医药科技有限公司 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
CN105523958B (zh) * 2015-01-13 2017-11-03 北京海步医药科技股份有限公司 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法
CN106187905B (zh) * 2015-05-05 2020-02-21 北京海步医药科技股份有限公司 丁鲁他胺的结晶形式及其制备方法
ITUB20151204A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151311A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Procedimento per la preparazione di enzalutamide
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
WO2016194813A1 (ja) * 2015-05-29 2016-12-08 アステラス製薬株式会社 エンザルタミド結晶形の製造方法
CN107001284B (zh) * 2015-09-10 2019-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
EP3481394A1 (en) * 2016-07-08 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
WO2018108147A1 (zh) 2016-12-16 2018-06-21 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种组合、其应用及治疗方法
CN110573153B (zh) 2017-04-28 2023-04-04 安斯泰来制药有限公司 含有恩杂鲁胺的口服给药用药物组合物
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CZ2018234A3 (cs) 2018-05-21 2019-12-04 Zentiva Ks Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
CN108976171B (zh) * 2018-08-27 2020-06-16 长沙泽达医药科技有限公司 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN109796437B (zh) * 2019-02-26 2021-08-24 上海健康医学院 具有ar和hdac双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途
CA3143111A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Synthon B.V. Process for preparation of enzalutamide
CN110452166A (zh) * 2019-09-06 2019-11-15 浙江朗华制药有限公司 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
EP4037659A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
WO2021240206A1 (en) 2020-05-24 2021-12-02 Lotus International Pte. Ltd. Enzalutamide formulation
US20240000783A1 (en) 2020-08-13 2024-01-04 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022123310A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor
WO2022200982A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
EP4112603A1 (en) 2021-06-29 2023-01-04 Química Sintética, S.A. Processes for the preparation of non-steroidal antiandrogens
KR20230052759A (ko) 2021-10-13 2023-04-20 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 충방전 프로파일 분석 방법 및 배터리 충방전 프로파일 분석 장치
CN114181155A (zh) * 2021-12-21 2022-03-15 上海朝晖药业有限公司 碘-恩杂鲁胺及其制备方法及其应用
CN117164520A (zh) * 2022-01-28 2023-12-05 南京思聚生物医药有限公司 一种局部作用的雄激素受体拮抗剂及其应用
KR20230170859A (ko) 2022-06-11 2023-12-19 이태영 패스트칫솔
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
EP4374853A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Solid formulation of enzalutamide
CN115850186B (zh) * 2023-02-07 2024-04-09 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的晶型及用途

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) * 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) * 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2181358A1 (en) † 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US6673799B1 (en) 1998-09-22 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanophenyl derivative
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
CA2500977A1 (en) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20050005529A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 David Brault Lighting system for a greenhouse
AU2005232526B2 (en) * 2004-02-24 2011-06-23 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
WO2006028226A1 (ja) 2004-09-09 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
PT2444085E (pt) * 2005-05-13 2015-06-11 Univ California Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro

Also Published As

Publication number Publication date
CN101222922A (zh) 2008-07-16
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CY2013047I2 (el) 2015-11-04
WO2006124118A1 (en) 2006-11-23
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CA2608436A1 (en) 2006-11-23
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RS53967B1 (en) 2015-08-31
HUS1300076I1 (hu) 2013-12-17
NO20161996A1 (no) 2008-02-08
KR101431407B1 (ko) 2014-08-18
EP1893196B1 (en) 2012-01-18
JP4644737B2 (ja) 2011-03-02
BRPI0610359A2 (pt) 2010-06-15
JP5138753B2 (ja) 2013-02-06

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