CN104016924B - 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，属于药物化学合成领域。该方法首先将N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺与2-甲基丙氨酸进行铜催化的Buchwald反应，随后加入卤代烷烃反应生成酯，最后加入关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈发生Bucherer-Bergs反应生成恩杂鲁胺。其中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，操作简单，最终产品易分离纯化，产品收率高。

Description

一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种制备恩杂鲁胺的方法。
背景技术
恩杂鲁胺是一种雄性激素抑制剂的新药，是由安斯泰来和Medivation公司合作开发的***癌药物，化学名称为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
。
化合物恩杂鲁胺最早是由加利福尼亚大学研究合成，参考专利CN101460467B，其合成路线如下：
。
此合成方法采用在酸性条件下用铁粉作催化剂制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺化合物，此制备过程中会产生大量废水，且产品产率和纯度都不高，不适合大批量工业化生产；此外采用剧毒的三氧化铬作氧化剂，对人体和环境具有较大的毒害作用。因此，Medivation公司对其合成工艺进行了改进，参考专利文献CN103108549A，具体合成路线如下：
。
该方法经过四步反应得到目标产物恩杂鲁胺，此合成路线后处理工艺复杂，操作繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应过程简单，易于操作，环境污染小，经济效益高的恩杂鲁胺合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为“一锅法”合成恩杂鲁胺，该方法利用N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺与2-甲基丙氨酸进行Buchwald反应，随后加入卤代烷烃反应生成酯，最后加入关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈发生Bucherer-Bergs反应生成恩杂鲁胺，反应方程式为：
。
具体操作步骤如下：
将一定量的N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、2-甲基丙氨酸、无机碱和铜(Ⅰ)催化剂溶于二甲基亚砜(DMSO)，在氮气保护下加热到120℃搅拌反应，用LC-MS法检测反应进程；随后将反应液冷却至30~40℃，加入烷基化试剂，反应时间为30~60min，用LC-MS法检测反应进程；然后分批加入一定量的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80℃下反应过夜，用LC-MS法检测反应进程；继续加入甲醇，在80℃下搅拌45min后将反应液冷却到20~30℃，加入醋酸异丙酯、水、异丙醇分层，水层用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入异丙醇，加热到80℃溶解完全，冷却至0℃析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到产物。
N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的加入量为2-甲基丙氨酸的1.0~1.2当量，无机碱为碳酸钾，其加入量为2-甲基丙氨酸的2.0当量，铜(Ⅰ)催化剂为碘化亚酮，其加入量为2-甲基丙氨酸的0.05当量，烷基化试剂为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、苄基碘或溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、苄基溴，烷基化剂的加入量为2-甲基丙氨酸的1.0当量。
本发明通过改进反应工艺，采用“一锅法”合成恩杂鲁胺，中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，操作过程简单，最终产品分离纯化简单，产品收率高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，下面以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
实施例一
步骤1):4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈的制备
。
向20L三口烧瓶内加入5.94L水，270mL硫光气，温度控制在20~30℃，在搅拌条件下分批加入457g4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈，加入完毕后继续搅拌反应1h，用TLC法检测反应完全，用二氯甲烷萃取(1L×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚打浆，通液氮结晶，过滤，干燥，得到产品500g，收率89.3%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J=8.7and2.6Hz,1H),8.16(d,J=2.6Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H)；LC-MS:m/z=229.1(C9H3F3N2S+H+)。
步骤2):N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的制备
。
在室温下，将200g2-氟-4-溴苯甲酸溶于1400mL乙酸乙酯中，然后在氮气保护下，向混合液中依次加入1gN,N-二甲基甲酰胺和150g亚硫酰氯，待原料加入完毕后回流反应4h，浓缩干燥，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯粗产物230g，加入1000mL乙酸乙酯溶解，将该溶液缓慢的滴加到800mL甲胺和乙酸乙酯的混合液(体积比为1:1)中，温度控制在30~35℃，继续搅拌反应15min，用TLC检测反应完全后，加入400mL饱和食盐水分层，水层加入500mL乙酸乙酯，分层，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥得到白色固体195g，收率92%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.83(s,3H),7.33–7.48(m,2H),7.78–7.84(m,1H),8.46(s,1H)；LC-MS:m/z=232.1(C8H7BrFNO+H+)。
步骤3):恩杂鲁胺的制备
。
将278.4gN-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、103g2-甲基丙氨酸、276g碳酸钾和9.5g碘化亚铜溶于2.3L二甲基亚砜(DMSO)，在氮气保护下加热到120℃搅拌反应16h，随后将反应液冷却至30~40℃，加入218g苄基碘，反应60min后分批加入342g4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80℃下反应过夜，用LC-MS法检测反应进程；继续加入100mL甲醇，在80℃下搅拌45min后将反应液冷却到20~30℃，加入4L乙酸异丙酯、2L水、1L异丙醇分层，水层用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入1L异丙醇，加热到80℃溶解完全，冷却至0℃析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到产物309g，收率66.6%。
实施例二
步骤1)、步骤2)同实施例一。
步骤3)：恩杂鲁胺的制备
。
将232gN-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、103g2-甲基丙氨酸、276g碳酸钾和9.5g碘化亚铜溶于2.3L二甲基亚砜(DMSO)，在氮气保护下加热到120℃搅拌反应14h，随后将反应液冷却至30~40℃，加入142g碘甲烷，反应40min后分批加入342g4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80℃下反应过夜，用LC-MS法检测反应进程；继续加入100mL甲醇，在80℃下搅拌45min后将反应液冷却到20~30℃，加入4L乙酸异丙酯、2L水、1L异丙醇分层，水层用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入1L异丙醇，加热到80℃溶解完全，冷却至0℃析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到产物262g，收率56.5%。
恩杂鲁胺的实验数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.58(s,6H),2.82(s,3H),7.33–7.48(m,2H)7.78–7.84(m,1H),8.08–8.12(m,1H),8.30–8.49(m,3H)；LC-MS:m/z=465.1(C21H16F4N4O2S+H+)。

Claims (5)

1.一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于：将一定量的N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、2-甲基丙氨酸、无机碱和铜(Ⅰ)催化剂溶于二甲基亚砜(DMSO)，在氮气保护下加热到120℃搅拌反应，用LC-MS法检测反应进程；随后将反应液冷却至30~40℃，加入烷基化试剂，反应时间为30~60min；然后分批加入一定量的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80℃下反应过夜，待其反应完全，继续加入甲醇，在80℃下搅拌45min后将反应液冷却到20~30℃，加入醋酸异丙酯、水、异丙醇分层，水层用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入异丙醇，加热到80℃溶解完全，冷却至0℃析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到产物。
2.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于：N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的加入量为2-甲基丙氨酸的1.0~1.2当量。
3.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于：无机碱为碳酸钾，其加入量为2-甲基丙氨酸的2.0当量。
4.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于：铜(Ⅰ)催化剂为碘化亚酮，其加入量为2-甲基丙氨酸的0.05当量。
5.根据权利要求1所述的“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法，其特征在于：烷基化试剂为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、苄基碘或溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、苄基溴，烷基化剂的加入量为2-甲基丙氨酸的1.0当量。
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