CN104610111A - 一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法 - Google Patents

一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法 Download PDF

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周宏亮
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Abstract

本发明公开了一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，包括如下步骤：(1)式(I)所示的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；(2)化合物(II)和BTC反应得到式(III)所示的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；反应式如下。本发明所述制备方法操作简单，安全性高，生产成本低，适于工业化生产。

Description

一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(CAS Registry Number:143782-23-4)的制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺(enzalutamide)是由Medivation公司和安斯泰来(Astellas)公司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受***癌，商品名为Xtandi，该药为口服制剂。恩杂鲁胺的中文化学名称：4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；英文化学名称：4-{3-[4-cyano-3-(triflutrifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide；分子式：C21H16F4N4O2S；分子量：464.44；CAS登记号：915087-33-1。恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制***癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠***癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。该药推荐的成人剂量为每日160mg，服药后迅速吸收，血浆浓度在0.5～3h内达到最高水平，平均末端半衰期为5～8d，主要代谢酶为CYP2C8和CYP3A4。该药应避免与强CYP2C8抑制剂(如吉非贝齐，gemfibrozil)联合使用。如需要共同给药，应减少恩杂鲁胺剂量至80mg，每天1次。恩杂鲁胺的常见不良反应是虚弱、疲劳，其他常见的不良反应还包括:背痛、腹泻、关节痛、潮热、外周血水肿、肌肉骨骼痛、头痛、焦虑和高血压等。
文献报道的恩杂鲁胺的合成路线是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺为起始原料，经取代、酯化、再与3-三氟甲基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反应得到目标化合物。合成路线如下所示：
关于恩杂鲁胺合成片段(中文化学名：4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈)，其制备方法仅在专利CN200680025545中有报道，方法如下：
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的一种合成方法，以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈原料，水作为溶剂，将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈滴加至搅拌良好的硫光气在水中的不均匀混合物中，反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，收率92％；
反应方程式如下：
该文献提供的方法存在如下问题：
1、硫光气是一种剧毒的挥发性液体，采购和储存比较不方便，不安全；
2、实验操作性比较危险；
3、实验对环境的危害比较大，不利于大生产。
有鉴于此，本申请发明人结合从事化学领域特别是4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本申请技术方案由此产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，该制备方法操作简单，安全性高，生产成本低，适于工业化生产。
为了更好的克服现有技术存在的问题，本发明采用的技术方案如下：
一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，包括如下步骤：
(1)(式(I)所示的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈)与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；
(2)化合物(II)和BTC反应得到式(III)所示的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；
反应式如下：
进一步，所述4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈、三乙烯二胺、二硫化碳的投料摩尔比为1：3.0～5.0：3.0～5.0，优选1：4.0～5.0：4.0～5.0。
进一步，所述步骤(1)具体按照如下进行：将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解，冷却到-15℃～10℃，将二硫化碳慢慢滴加入反应液中，控制温度在10℃以下，滴加完毕后于室温充分反应，反应混合物经后处理得到化合物(II)。
更进一步，所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：二氧六环，四氢呋喃，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，最优选甲苯。
更进一步，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解后冷却至-5℃～5℃。
更进一步，步骤(1)中，室温反应时间为12～24h，优选为16～24h。
进一步，所述化合物(II)、BTC的投料摩尔比为1：0.3～1.0，优选1：0.3～0.5。
进一步，所述步骤(2)具体按照如下进行：将化合物(II)用有机溶剂B溶解，冷却到-15℃～10℃，将用有机溶剂B溶解的BTC溶液滴加进反应液中，控制温度在10℃以下，滴加完毕后于室温充分反应，所得反应混合物经后处理得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
更进一步，所述的有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，优选氯仿。
更进一步，化合物(II)用有机溶剂B溶解后，优选冷却至-5℃～5℃，更优选冷却至-5℃～0℃。
更进一步，步骤(2)中，室温反应时间为1～12h，优选1～3h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明制备方法操作简单，安全性高，反应收率高，生产成本低，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例一中制得的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施进一步详细的描述，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(9.03g，80.65mmol，3.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至0℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(6.13g，80.65mmol，3.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合II；
将化合物2用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加BTC(2.69g，8.96mmol，0.33eq)的氯仿(10ml)溶液，保持反应液温度在5℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.58g，58.4％)。
EI-MS[M+1]＝229.1；
1HNMR(500MHz,CDCl3).84(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H)。
实施例二
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(9.03g，107.52mmol，4.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至0℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(6.13g，107.52mmol，4.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合物II；
将化合物2用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加BTC(3.20g，10.75mmol，0.4eq)的氯仿溶液(10ml)，保持反应液温度在5℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.24g，85.5％)。
实施例三
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(15.05g，134.40mmol，5.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至0℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(10.21g，134.40mmol，5.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合物II；
将化合物II用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加BTC(4.03g，13.44mmol，0.50eq)的氯仿溶液，保持反应液温度在5℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.13g，83.7％)。
实施例四
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(9.03g，80.65mmol，3.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至0℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(6.13g，80.65mmol，3.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合物II；
将化合物II用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加BTC(4.03g，13.44mmol，0.50eq)的氯仿(10ml)溶液，保持反应液温度在5℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.56g，74.4％)。
实施例五
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(9.03g，80.65mmol，3.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至0℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(6.13g，80.65mmol，3.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合II；
将化合物2用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至-5℃，向反应液中滴加BTC(2.69g，8.96mmol，0.33eq)的氯仿(10ml)溶液，保持反应液温度在0℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.88g，79.6％)。
实施例六
4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备
将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(化合物I)(5.00g，26.88mmol，1.0eq)和三乙烯二胺(9.03g，107.52mmol，4.0eq)用甲苯(50ml)溶解，将反应液冷却至5℃，向反应液中缓缓滴加二硫化碳(6.13g，107.52mmol，4.0eq)，反应液搅拌24h，有大量黄色固体析出，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯淋洗，烘干，得到黄色的固体粉末，即得到化合物II；
将化合物2用氯仿(50ml)溶解后，反应液冷却至-5℃，向反应液中滴加BTC(3.20g，10.75mmol，0.4eq)的氯仿溶液(10ml)，保持反应液温度在0℃以下，滴加完后，恢复室温反应2h，将反应液中不溶物过滤掉后，滤液浓缩得到粗品，粗品石油醚：乙酸乙酯(2:1)柱层析得到淡黄色固体4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.42g，88.4％)。

Claims (9)

1.一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(I)所示的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；
(2)化合物(II)和BTC反应得到式(III)所示的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈、三乙烯二胺、二硫化碳的投料摩尔比为1：3.0～5.0：3.0～5.0；步骤(2)中，所述化合物(II)、BTC的投料摩尔比为1：0.3～1.0。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈、三乙烯二胺、二硫化碳的投料摩尔比为1：4.0～5.0：4.0～5.0，步骤(2)中，所述化合物(II)、BTC的投料摩尔比为1：0.3～0.5。
4.如权利要求1～3之一所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行：
(1)将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解，冷却到-15℃～10℃，将二硫化碳慢慢滴加入反应液中，控制温度在10℃以下，滴加完毕后于室温充分反应，反应混合物经后处理得到化合物(II)；
(2)将化合物(II)用有机溶剂B溶解，冷却到-15℃～10℃，将用有机溶剂B溶解的BTC溶液滴加进反应液中，控制温度在10℃以下，滴加完毕后于室温充分反应，所得反应混合物经后处理得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述的有机溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：二氧六环，四氢呋喃，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷；
步骤(2)中，所述的溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂A为甲苯。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的溶剂B为氯仿。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和三乙烯二胺用有机溶剂A溶解后冷却至-5℃～5℃；室温反应时间为12～24h。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物(II)用有机溶剂B溶解后冷却至-5℃～5℃；室温反应时间为1～12h。
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