KR102472711B1 - 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대응하는 할로-트리아진, 피리미딘 또는 피리딘을 스즈키 커플링 형태로 피리딜- 또는 피리미디닐-보란과 축합시키는 것에 의해 식 (I)의 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00088

상기 식에서, U, V, W 및 Z는 질소 또는 탄소 원자이고, 적어도 하나의 U, V 및 W는 질소이고, 다른 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 아미노 작용은 포름아미딘으로서 보호된다. 또한, 본 발명은 적합한 중간체 및 그러한 중간체의 제조방법에 관련된다. 또한, 본 발명은 순수한 고체 형태의 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민에 관련된다.

Description

트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법{Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives}
본 발명은 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체의 신규한 제조방법, 그의 중간체 및 중간체의 제조방법에 관련된다.
WO 2010/052569호는 PI3K 및 mTOR 억제 특성을 갖는 특정 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유도체, 그의 의약으로서의 용도 및 그 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 화합물을 신뢰성 있게 제조하는데 적합하지만 단지 실험실 크기이다.
WO 2010/052569호에 개시된 특정 트리아진 화합물은 이중의 포스파티딜리노시톨 3-키나제 / mTOR 억제제 화합물 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1이다.
Figure 112016105289411-pct00001
1
이 화합물은 지금까지 저순도의 오일로서만 입수가능 하였기 때문에 의약용 활성 성분으로서 적합한 신규한 고체 형태의 화합물 1이 요구되었다.
화합물 1과 같은 비아릴 구조는 종종 교차-커플링 반응을 이용하여 제조된다. 그 중에서, 일반적으로 유기보론 시약의 입수가능성 및 안정성으로 인해 스즈키 반응이 바람직하다. 그러나 유리 아민을 함유하는 유기보론 시약은 팔라듐-계 촉매에 독작용을 일으키고 그에 따라 목적하는 생성물의 수율을 감소시킬 수 있기 때문에 교차-커플링에 대하여 특정 저항을 제공한다. 또한, 유리 아민의 존재는 일반적으로 순수한 형태로 분리하기 쉽지 않은 오일 시약을 제공하고 무엇보다 대량 스케일로 합성하기 어려운 문제가 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 트리아진, 피리미딘 및 피리딘을 제조하는 향상된 방법, 그러한 방법에 유용한 신규한 중간체 및 그러한 중간체를 제조하는 방법에 관련된다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 포스핀 촉매 및 염기 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수성 유기 용매 또는 비혼화성 유기 용매-물 혼합물 내에서 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 식 (IV)의 포름아미딘을, 그 자리에서 또는 분리 후에, 산성 또는 염기성 수용액 내에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00002
상기 식에서,
U는 CRU 또는 N이고, RU는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
단 적어도 하나의 U, V 및 W는 N이고;
Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 수소, 할로겐 및 -N(RT)RS로 이루어진 군에서 선택되고, RT 및 RS는 수소 또는 C1-C7-알킬, 또는 RT 및 RS는 부착되어 있는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 부가 고리 원자를 선택적으로 함유하는 C3-C8 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C7-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 및
R3은 수소 또는 할로겐이고,
Figure 112016105289411-pct00003
상기 식에서,
Y2B는 비시클릭 보론산, 비시클릭 보론산 에스테르, 또는 시클릭 보론산 에스테르의 잔기를 나타내고, 또 R2 및 R3는 상기 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬이고:
R5 및 R6는 C1-C7-알킬, 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 C4-C6-시클로알킬을 나타내고;
상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타내고;
Figure 112016105289411-pct00004
상기 식에서,
U, V, W 및 R1 기는 상기에서 정의된 바와 같고; 및
R7은 할로겐이고;
Figure 112016105289411-pct00005
상기 식에서, 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (II)(치환기는 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물에 관련된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (V)의 화합물을 -80℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 유기 용매 내 유기금속 화합물로 처리하고, 브롬-금속 치환 반응의 완료 후에, 식 (VI)의 유기보론 시약과 추가로 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (II)(치환기는 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00006
상기 식에서, 기 R2 내지 R6 및 기 Z는 상기에서 정의된 바와 같고,
Figure 112016105289411-pct00007
상기 식에서, R8는 이탈기이고 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (V)(치환기는 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물에 관련된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 브롬, 구리(II)브로마이드, 브롬옥손(bromoxone) 또는 N-할로이미드에 의해 할로겐화하고, 수성 염기로 추출하고, 식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (V)(치환기는 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00008
상기 식에서, 기 R2, R3 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고,
Figure 112016105289411-pct00009
상기 식 (VIII)에서, R4, R5 및 R6는 상기에서 정의된 바와 같고, R9는 C1-C4-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 유리 염기를 선택적으로 적합한 용매 중에서, 프로톤산 HX로 처리하고, 얻어진 산 부가 염을 용매로부터 석출 또는 재결정에 의해 정제하는 것을 특징으로 하는 식 (la)의 산 부가 염의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00010
상기 식에서, U, V, W, Z 및 R1 내지 R3은 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고, HX는 프로톤산이다.
또한, 본 발명은 고순도의 바람직하게는 결정형 고체로서 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1의 화합물, 그의 수화물 또는 그의 염, 그의 염의 수화물 및 용매화물, 및 그러한 특정 고체, 바람직하게는 결정 형태의 형성 방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00011
도 1은 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1의 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption, DVS) 이전 및 이후의 FT-라만 스펙트럼을 도시한다.
본 발명은 식(I)의 화합물 합성을 위한 실질적으로 향상된 방법을 제공한다.
Figure 112016105289411-pct00012
종래기술, 예컨대 WO 2010/052569호에 기재된 방법과 대비할 때, 본 발명의 방법은 고수율의 고순도 화합물을 제공하고, 유해 화학제를 요구하지 않는다. 또한, 상기 방법은 스케일-업이 가능하고 취급이 간단하다. 예컨대 크로마토그래피 방법을 이용한 광대한 정제 공정이 요구되지 않는다.
본 발명의 주요 양상은 스즈키 반응에 사용되는 붕소 시약 중에서 유리 아민 작용을 보호하는 것이다. 아미딘기는 고-수율 스즈키 반응에서 성공적으로 사용될 수 있는 안정하고 용이하게 입수가능한 결정성 물질을 제공한다. 아미딘 보호기는 목적하는 유리 아민 첨가물을 얻기 위해 간단한 산 또는 염기 처리에 의해 후속적으로 제거될 수 있다. 이러한 새로운 방법은 고수율 및 고순도로 목적하는 화합물을 제조할 수 있도록 허용한다. 화합물 1은 예컨대 탁월한 수율 및 순도로 kg-스케일로 제조될 수 있다.
특히 본 발명은 식 (II)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 포스핀 촉매 및 염기 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수성 유기 용매 또는 비혼화성 유기 용매-물 혼합물 내에서 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 식 (IV)의 포름아미딘을, 그 자리에서 또는 분리 후에, 산성 또는 염기성 수용액 내에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 제조방법에 관련된다. 이때, 식(I)에서,
U는 CRU 또는 N이고, RU는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
단 적어도 하나의 U, V 및 W는 N이고;
Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수소이고;
R1은 수소, 할로겐, 바람직하게는 염소, 및 -N(RT)RS로 이루어진 군에서 선택되고, RT 및 RS는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 또는
RT 및 RS는 부착되어 있는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 부가 고리 원자를 선택적으로 함유하는 C3-C8 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C7-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬, 바람직하게는 메틸기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는 RT 및 RS는 부착되어 있는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 부가 고리 원자를 함유하는 C4-C6-헤테로시클릭 고리를 형성하고, 그 예는 하기와 같고;
Figure 112016105289411-pct00013
보다 바람직하게는 RT 및 RS는 부착되어 있는 질소 원자와 합쳐져서 모르폴리노를 형성하고;
R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 트리플루오로메틸이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸이고; 및
R3은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
Figure 112016105289411-pct00014
상기 식에서,
Y2B는 보론산, 비시클릭 보론산 에스테르, 또는 시클릭 보론산 에스테르의 잔기, 바람직하게는 시클릭 보론산 에스테르, 특히 피나콜라토 보로네이트를 나타내고, 또 R2 및 R3는 상기 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C7-알킬, 특히 수소이고:
R5 및 R6는 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이고, 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 C4-C6-알킬렌, 특히 부틸렌을 나타내고;
상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타내고;
Figure 112016105289411-pct00015
상기 식에서,
U, V, W 및 R1 기는 상기에서 정의된 바와 같고; 및
R7은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소, 특히 염소이고;
Figure 112016105289411-pct00016
상기 식에서, 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
유리 아민을 사용하는 공지된 방법에 비해, 식 (II)의 포름아미디노 보호된 유기보론 시약을 사용하면 실질적으로 향상된 수율이 얻어지는 것으로 밝혀졌다. 그러한 아민은 부반응, 특히 아민 작용과 관련된 방향족 친핵성 치환 반응을 일으킴에 따라 생성 혼합물의 수율을 감소시키거나 크로마토그래피 정제를 필요로 한다. 또한, WO 2007/084786호에 기술된 바와 같이, 미보호된 아민 작용으로 상기 유기보론 시약을 제조하면 붕소 치환기가 수소로 치환된 프로토-디보릴레이티드(proto-deborylated) 부산물을 분리하기 어렵다. WO 2012/044727호에 개시된 바와 같이, N-아세틸 보호된 유기보론 시약을 제조하면 추가 단계가 필요하고 극저온 조건(-78℃)이 요구된다. 반면, 본 발명의 유기보론 시약은 0℃ 이상의 온도에서 추가 단계 없이 순수한 형태 및 양호한 수율로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에서 순수한 고체 형태의 유기 보론 시약의 분리는, 용이하게 수행될 수 있음에도 불구하고, 성공적인 스즈키 반응을 위한 필요조건이 아니다. 본 발명에서 유기보론 시약은 그 자리에서 사용될 수 있기 때문에 식 (I)의 화합물의 제조에서 추가 단계를 필요로 하지 않는다.
따라서, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 구체예에서, 상기 식 (II)의 화합물은 식 (III)의 화합물과 반응시키기 이전에 그 자리에서 생성되고, 상기 그 자리에서의 생성 공정은 식 (V)의 화합물을 -80℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 유기 용매 내 유기금속 화합물로 처리하고, 브롬-금속 치환 반응의 완료 후에, 식 (VI)의 유기보론 시약과 추가로 반응시키는 것에 의해 수행된다.
Figure 112016105289411-pct00017
상기 식에서, 기 R2 내지 R6 및 기 Z는 상기에서 정의된 바와 같고,
Figure 112016105289411-pct00018
상기 식에서, R8는 이탈기이고 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 식 (I)의 화합물을 제조하는 이러한 공정 및 방법은 각각, 선택적으로 본 발명에서 기술된 바와 같이 프로톤산 HX를 사용하는 하나 이상의 염 형성 반응이 후속될 수 있다.
알킬은 예컨대, C1-C7-알킬, 예컨대 C1-C4-알킬, n-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸, 특히 C1-C4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 특히 메틸 또는 에틸이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로, 또는 클로로, 특히 클로로이다.
비시클릭 보론산 에스테르의 -BY2 잔기에서, 에스테르 치환기는 예컨대, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, i-프로폭시이다. 바람직한 시클릭 보론산 에스테르의 -BY2 잔기에서, 시클릭 에스테르를 형성하는 디올은 바람직하게는 1,2-글리콜, 예컨대 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 2,3-부탄디올 또는 특히, 피나콜 (2,3-디메틸부탄-2,3-디올)이다. 또한, 1,3-글리콜 예컨대 1,3-프로판디올 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디올의 시클릭 에스테르를 들 수 있고, 또한 질소를 추가로 함유하는 시클릭 에스테르, 예컨대 선택적으로 치환된 디에탄올아민, 예컨대 N-페닐-디에탄올아민 (N,N-디(2-히드록시에틸)아닐린), 또는 N-메틸아민-디아세트산의 시클릭 에스테르를 들 수 있다. 이탈기 R8은 바람직하게는 추가 기 Y, 예컨대 C1-C7-알콕시이다. 시클릭 보로네이트의 경우, 2개의 Y 기는 디올을 나타내고, 이탈기는 유사하게 C1-C7-알콕시, 특히 이소프로폭시이다.
Figure 112016105289411-pct00019
Figure 112016105289411-pct00020
본 발명의 바람직한 구체예에서, 식 (I)의 화합물에서, U는 CRU 또는 N이고, RU는 수소이고; V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소이고; W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소이고; Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소이고; R1은 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 식 (II)의 화합물에서, Y2B는 시클릭 보론산 에스테르를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6는 메틸이다.
상기 유기보론 시약 (II)와 식 (III)의 화합물의 반응에 사용되는 용매는 예컨대, 수성 테트라히드로푸란, 수성 디옥산, 또는 톨루엔-물 혼합물이다. 필요 염기가 수성 용액에 부가되는 경우, 얻어지는 용매 혼합물은 균질하거나(테트라히드로푸란, 디옥산) 또는 이질적(톨루엔)이다.
팔라듐(O) 및 팔라듐(II) 촉매는 테트라키스트리페닐-포스핀 팔라듐(O), Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]-팔라듐(II), 트리아릴포스핀의 혼합물 예컨대, 트리페닐-포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 트리푸릴포스핀, 또는 디알킬아릴포스핀, 예컨대 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 및 팔라듐 염, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드이고, 그 비율은 1-5:1, 바람직하게는 3-5:1, 특히 3:1이다. 상기 식 (I)의 화합물을 제조하는 본 발명의 바람직한 구체예에서 사용되는 상기 Pd(0) 또는 Pd(II) 포스핀 촉매는 트리페닐-포스핀 및 팔라듐 아세테이트의 혼합물이고, 그 비율은 3:1이다.
촉매는 염기, 예컨대 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 또는 3염기 인산칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨, 특히 탄산칼륨 존재하에서 사용될 수 있고, 바람직하게는 수성 염기, 예컨대 탄산칼륨 수용액, 아세트산칼륨, 또는 3염기 인산칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨 수용액, 특히 10% (w/v) 탄산칼륨 수용액 존재하에서 사용될 수 있다.
반응은 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔 내에서 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 1시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안, 보다 바람직하게는 40℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안, 특히 바람직하게는 용매의 비점에서 2시간 내지 4시간 동안 실시된다.
특히 반응은 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 내에서 0℃ 내지 용매 혼합물의 비점의 온도에서 1시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 20℃ 내지 용매 혼합물의 비점의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 65℃에서 1시간 내지 12시간 동안, 특히 바람직하게는 55℃ 내지 60℃에서 2시간 내지 4시간 동안 실시될 수 있다.
대안으로 반응은 디옥산 및 물의 혼합물 내에서 0℃ 내지 용매 혼합물의 비점의 온도에서 1시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 20℃ 내지 용매 혼합물의 비점의 온도에서 1시간 내지 36시간 동안, 보다 바람직하게는 80℃ 내지 105℃에서 1시간 내지 24시간 동안, 특히 바람직하게는 95℃ 내지 105℃에서 24시간 동안 실시될 수 있다.
Figure 112016105289411-pct00021
그러한 반응에서 수득된 식 (IV)의 화합물은, 이어서 그 자리에서 또는 분리 후에 1-10 M, 바람직하게는 2-8 M, 특히 4-5 M의 농도에서 적합한 염기, 예컨대 알칼리 히드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨, 또는 적합한 산, 예컨대 염산과 반응시키고, 중화 이후에 식 (I)의 화합물을 수득한다.
Figure 112016105289411-pct00022
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 다른 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 CRU 또는 N이고, RU는 수소이고; V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소이고; W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소이고; Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소이고; R1은 할로겐, 바람직하게는 염소이고, R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이고; 및 상기 수득된 식 (IV)의 포름아미딘은 가수분해 이전에 추가로 모르폴린과 반응시키고, 바람직하게는 상기 식 (IV)의 포름아미딘은 상기 모르폴린과의 반응을 위해 분리된다. 보다 바람직하게는, 상기 식 (II)의 화합물에서, Y2B는 시클릭 보론산 에스테르를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6는 메틸이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 바람직한 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 N이고; V는 N이고; W는 N이고; Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R1은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 다른 바람직한 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 N이고; V는 N이고; W는 N이고; Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R1은 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 더욱 바람직한 다른 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 N이고; V는 N이고; W는 N이고; Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R1은 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이고; 상기 식 (II)의 화합물에서, Y2B는 시클릭 보론산 에스테르를 나타내고; R4는 수소이고; 및 바람직하게는 R5 및 R6는 메틸이다. 바람직하게는 상기 R7은 염소이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 더욱 바람직한 다른 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 N이고; V는 N이고; W는 N이고; Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R1은 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이고; 상기 식 (II)의 화합물에서, Y2B는 시클릭 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6는 메틸이다. 바람직하게는 상기 R7은 염소이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조방법의 더욱 바람직한 다른 구체예에서, 식 (I), 식 (II), 식 (III) 및 식 (IV)의 화합물에서, U는 N이고; V는 N이고; W는 N이고; Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R1은 모르폴리노이고; R2는 트리플루오로메틸이고; 및 R3은 수소이고; 상기 식 (II)의 화합물에서, Y2B는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6는 메틸이다. 바람직하게는 상기 R7은 염소이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 유리 염기를 선택적으로 적합한 용매 중에서, 프로톤산 HX로 처리하고, 얻어진 산 부가 염을 용매로부터 석출 또는 재결정에 의해 정제하는 것을 특징으로 하는 식 (la)의 산 부가 염의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00023
상기 식에서, U, V, W, Z 및 R1 내지 R3은 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고, HX는 프로톤산이다.
유리 화합물의 그의 대응하는 염으로의 변환은 유기 화학에서 잘 알려져 있다. 본 발명에서와 같이 염기성 화합물은 예컨대 유기 또는 수성 매질에 용해되거나 또는 실질적으로 가스로서 산성 화합물 (HX)의 부가에 의해 각각의 염으로 변환될 수 있다. 이 반응은 본 발명에 기술된 바와 같이 특정 출발 물질을 사용하는 것에 적용되지 않았기 때문에 신규하고 진보한 공정을 형성한다.
이 단계는 바람직하게는 식 (I)의 화합물로부터 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용된다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 하기 프로톤산 HX로부터 형성된다: i) 특히 염산, 히드로붕산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산, ii) 특히 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산, 숙신산, 말산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산, 및 iii) 특히 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 군에서 선택된 산성 아미노산. 특히 바람직한 산 HX는 염산이다. 더욱 바람직한 산 HX는 메탄설폰산이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00024
상기 식에서,
Y2B는 보론산, 비시클릭 보론산 에스테르, 또는 시클릭 보론산 에스테르의 잔기, 바람직하게는 시클릭 보론산 에스테르, 특히 피나콜라토 보로네이트를 나타내고;
R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 바람직하게는 수소 또는 트리플루오로메틸, 특히 트리플로오로메틸이고;
R3는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C7-알킬, 특히 수소이고;
R5 및 R6은 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이고, 또는 R5 및 R6은 합쳐져서 C4-C6-알킬렌, 특히 부틸렌이고;
상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 식 (II)의 화합물에 대한 바람직한 구체예에서, Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R3은 수소이고; Y2B는 시클릭 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
본 발명의 식 (II)의 화합물에 대한 다른 바람직한 구체예에서, Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R3은 수소이고; Y2B는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
다른 구체예에서 본 발명은 식 (V)의 화합물을 -80℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 유기 용매 내 유기금속 화합물로 처리하고, 브롬-금속 치환 반응의 완료 후에, 식 (VI)의 유기보레이트와 추가로 반응시키는 것을 특징으로 식 (II)(치환기는 상기에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조방법에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00025
상기 식에서, 기 R2 내지 R6 및 기 Z는 상기에서 정의된 바와 같고,
Figure 112016105289411-pct00026
상기 식에서, R8는 이탈기이고 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 식 (II)의 화합물을 제조하는 방법의 바람직한 구체예에서, 식 (II), (V) 및 (VI)의 화합물에서, Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R3은 수소이고; Y2B는 시클릭 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
본 발명의 식 (II)의 화합물을 제조하는 방법의 다른 바람직한 구체예에서, 식 (II), (V) 및 (VI)의 화합물에서, Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R3은 수소이고; Y2B는 시클릭 보론산 에스테르, 바람직하게는 피나콜라토 보로네이트를 나타내고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
식 (II)의 화합물의 제조에서, 식 (V)의 화합물은,
Figure 112016105289411-pct00027
당업계에 공지된 방법 예컨대 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 내에서, -80℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -20℃ 내지 용매의 비점, 특히 0℃ 내지 65℃의 온도에서 유기금속 화합물, 바람직하게는 유기리튬 및 유기마그네슘 화합물, 특히 이소프로필마그네슘 클로라이드와의 반응에 의하여 브롬-금속 치환이 실시된다. 브롬-금속 치환이 완료된 후, 형성된 유기금속 화합물은 그 자리에서 식 (VI)의 대응하는 붕소 시약 R8-BY2과 반응시키고, 이때 Y는 상기에서 정의된 바와 같고, 이탈기 R8은 할로겐 또는 C1-C4 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 이소프로폭시, 가장 바람직하게는 이소프로폭시로부터 선택되고, 특히 식 (II)의 바람직한 화합물을 수득하기 위해 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시킨다. 식 (II)의 화합물은 추가로 그 자리에서 사용되거나 또는 순수한 형태로 분리되어 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (V)의 화합물에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00028
상기 식에서,
Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 바람직하게는 수소 또는 트리플루오로메틸, 특히 트리플루오로메틸이고;
R3는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-C7-알킬, 특히 수소이고;
R5 및 R6은 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸이고, 또는 R5 및 R6은 합쳐져서 C4-C6-알킬렌, 특히 부틸렌을 나타내고;
상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 식 (V)의 화합물의 바람직한 구체예에서, Z는 CRZ이고, RZ는 수소이고; R2 트리플루오로메틸이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (V)의 화합물의 제조방법에 관련된다. 식 (V)의 화합물은 식 (VII)의 화합물로부터 수득된다.
Figure 112016105289411-pct00029
상기 식에서, 기 R2, R3 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
식 (VII)의 화합물은 불활성 유기 용매 예컨대 에스테르, 에테르 또는 니트릴 용매, 바람직하게는 C1-C4-알킬 아세트산 에스테르, C1-C4-알킬 니트릴 또는 시클릭 에테르, 특히 아세트산 에틸 에스테르, 아세토니트릴 또는 2-메틸테트라히드로푸란 내에서 할로겐화 시약 예컨대 브롬, 구리(II)브로마이드, 브롬옥손, N-할로이미드, 바람직하게는 N-할로숙신이미드, 특히 N-브로모숙신이미드에 의해 할로겐화된다. 이어서 반응 혼합물은 적합한 수성 염기 예컨대 금속 카보네이트 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트, 특히 나트륨 및 칼륨 카보네이트 수용액으로 추출된다. 수득된 할로겐화된 중간체는 그 자리에서 또는 중간체의 분리 이후에 식 (VIII)의 화합물과 추가로 반응시킨다.
Figure 112016105289411-pct00030
상기 식 (VIII)에서, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같고, R9는 C1-C4-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.
본 발명의 식 (V)의 화합물의 제조방법에 대한 바람직한 구체예에서, 식 (VII) 및 (VIII)의 화합물에서, Z는 CRZ이고, Rz는 수소이고; R2는 트리플루오로메틸이고; R3는 수소이고; R4는 수소이고; 및 R5 및 R6은 메틸이다.
식 (III)의 화합물은 공지된 방향족 친핵성 치환 방법에 의해 식 (IX)의 화합물로부터 수득된다.
Figure 112016105289411-pct00031
상기 식에서, 기 U, V, W 및 R1은 상기에서 정의된 바와 같고, R7은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 염소, 특히 염소이고,
Figure 112016105289411-pct00032
상기 식에서, U, V, W 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
식 (IX)의 화합물은 적합한 유기 용매, 예컨대 알칸, 할로알칸, 에스테르, 에테르, 니트릴, 바람직하게는 할로알칸, 특히 디클로로메탄 내에서 모르폴린과 반응시키는 것에 의해 대응하는 식 (X)의 화합물로부터 수득된다.
Figure 112016105289411-pct00033
상기 식에서, R7은 할로겐이다. 식 (III)의 화합물 내에서 R1이 모르폴린인 경우, 이 화합물은 상기에 기술된 적합한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 내에서 과량의 모르폴린과 반응시키는 것에 의해 식 (X)의 화합물로부터 직접 수득된다.
또한, 본 발명은 고체, 고순도 형태로서 바람직하게는 99% 초과의 순도, 보다 바람직하게는 99.5% 초과의 순도, 예컨대 99.7% 순도이고, 219-220℃에서 용융하는 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1의 화합물에 관련된다.
Figure 112016105289411-pct00034
다른 구체예에서, 본 발명은 특정 고순도 고체, 바람직하게는 결정 형태의 식 1의 화합물, 그의 수화물, 그의 염, 그의 염의 수화물 및 용매화물, 및 그러한 특정 고체, 바람직하게는 결정 형태의 형성 방법에 관련된다.
실시예
eq = 당량
TLC = 박막 크로마토그래피
실시예 1a: 4-(4- 클로로 -6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린의 제조
Figure 112016105289411-pct00035
모르폴린 (2.83 kg, 2.84 L, 32.5 mol, 4 eq), 물 (6.75 L) 및 디클로로메탄 (5 L)의 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 얻어진 2상 혼합물에 온도가 10℃ (ca. 3h)를 초과하지 않는 속도로 디클로로메탄 (4.5 L) 내의 시아누르 클로라이드 (1.50 kg, 8.13 mol, 1 eq)의 용액을 부가하고 5℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물로 2회 세척하였다(2 x 15 L). 유기상의 부피를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 (700 mbar) 증발에 의해 절반으로 감소시켰다. 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 (150 mbar) 총 14.5 L의 용매를 증발시키고 헵탄 이성질체 (15 L)를 서서히 부가하는 것에 의해 용매 변경을 수행하였다. 얻어진 백색 현탁액을 20℃로 냉각하고 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 헵탄 이성질체 (1.4 L)로 세척하며, 감압 하(<50 mbar) 35℃에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.297 kg, 7.97 mol, 98% 수율).
Figure 112016105289411-pct00036
표 1 : 비교 수율
Figure 112016105289411-pct00037
실시예 1b: 4-(4- 클로로 -6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린의 제조
실시예 1b에 기재된 방법은 실시예 1a에 기재된 방법에 비해 더 향상된 순도를 갖도록 변형된 방법으로 수행하였다.
물 (21.9 L) 내의 모르폴린 (9,21 kg, 9.20 L, 106 mol, 4 eq)의 용액에 디클로로메탄 (14.6 L)을 부가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 얻어진 2상 혼합물에 디클로로메탄 (34.1 L) 내 시아누르 클로라이드 (4.87 kg, 26.4 mol, 1 eq)의 용액을 3 시간 동안 일정한 속도에서 부가하고(온도는 5℃를 초과하지 않음), 5℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 물로 3회 세척하고(3 x 29.2 L), 무수 황산나트륨 (3 kg)로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (9.7 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물에 헵탄 (39 L)을 부가하고 부피 (102 L)를 감압 하에서 (ca 700 mbar) 증발에 의해 68 L까지 감소시켰다. 얻어진 혼합물에 헵탄 (14.6 L)을 부가하고 얻어진 백색 현탁액을 1.5 시간 동안 3℃로 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하며 (2x 14.6 L), 감압 하(<50 mbar) 40℃에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.35 kg, 25.72 mol, 97% 미보정 수율, 순도 97% a/a). 4.40 kg 시아누르 클로라이드로부터 출발하는 2차 런에서 동일한 방법에 의해 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.57 kg, 22.99 mol, 94% 미보정 수율, 순도 97% a/a). 표제 화합물의 2개의 배치를 헵탄 (110 L) 내에서 함께 슬러리화 하고 18 시간 동안 21 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 헵탄 (10 L)으로 세척하며 진공 하에 40 ℃에서 건조하여 13.6 kg을 수득하였다(98% 회수, 순도 98.3% a/a). 이 물질을 재결정을 위해 2개의 동일한 배치에 나누었다. 40 ℃에서 디클로로메탄 (20 L) 내 상기 수득된 표제 화합물 (6.8 kg)의 교반된 용액에 40 ℃에서 1.5 시간 동안 헵탄 (60 L)을 부가하고 0.75 시간 동안 계속 교반하였다. 얻어진 현탁액을 8 시간 동안 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물 (99:1,7 L)로 세척하고 40℃ 에서 진공 하에 건조하여 6.13 kg 및 6.03 kg을 수득하였다. 양쪽 배치를 조합하여 12.16 kg의 표제 화합물을 수득하였다 (84 % 합계, 순도 99.9% a/a).
실시예 2a: N'-[5- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 ]- N,N -디메틸- 포름아미딘의 제조
Figure 112016105289411-pct00038
2-메틸-테트라히드로푸란 (16.8 L) 내 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.39 kg, 8.59 mol, 1 eq)의 용액에 0℃ 온도에서 50분 동안 동일한 10 분획의 N-브로모숙신이미드 (1.528 kg, 8.59 mol, 1 eq)을 부가하고, 추가 2시간 동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 얻어진 오렌지색 슬러리에 탄산나트륨 (14 L)의 8% 수용액을 부가하였다, 상을 분리하고 2-메틸테트라히드로푸란 (2.4 L)로 수성 상을 추출하였다. 조합된 유기 상을 염화나트륨 (5.6 L)의 5% 수용액과 혼합하고 상을 분리하였다. 유기 상을 2-메틸테트라히드로푸란 (2 x 9 L)로 공비 증류하고 갈색 용액의 부피를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 증발에 의해 18 L로 감소시켰다. 얻어진 용액에 1,1-디메톡시-N,N'-디메틸메탄아민 (1.275 kg, 1.52 L, 10.7 mol, 1.25 eq)을 35℃에서 부가하고 혼합물을 2.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 헵탄 이성질체 (4 x 9 L)를 사용하여 감압 하에서 공비 증류 (4회)에 의해 헵탄 이성질체로 용매를 변경하였다. 헵탄 이성질체를 28 L의 부피에 도달할 때까지 부가하였다. 암갈색의 침전물을 여과에 의해 제거하고 얻어진 갈색 모액을 물로 2회 세척하였다(2 x 14 L). 유기 상의 부피를 감압 하에서 증발에 의해 7 L로 감소시켜 현탁액을 형성하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 20℃에서 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 헵탄 이성질체 (2 L)로 세척하며 감압 (<50 mbar) 하에서 건조하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.85 kg, 6.20 mol, 73% 수율).
Figure 112016105289411-pct00039
실시예 2b: N'-[5- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 ]- N,N -디메틸- 포름아미딘의 제조
실시예 2b에 기재된 방법은 실시예 2a에 기재된 방법에 비해 더 향상된 순도를 갖도록 변형된 방법으로 수행하였다.
2-메틸테트라히드로푸란 (78 L) 내 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (6.50 kg, 40.1 mol, 1 Eq)의 용액에 0℃에서 50분 동안 동일한 10 분획의 N-브로모숙신이미드 (7.49 kg, 42.1 mol, 1.05 Eq)을 부가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (10 L)로 세척하였다. 조합된 여과물을 4% 수성 탄산나트륨 (65 L)와 혼합하였다. 상을 분리하고 유기 상을 2N 염산 (3 x 20 L 및 3 x 10L)으로 추출하였다. 조합된 수성 추출물을 온도가 20 ℃를 초과하지 않는 속도에서 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 L), 탈이온수 (3 L) 및 수산화나트륨 수용액 (30% w/v, 19 L)와 혼합하였다. 얻어진 2상 혼합물의 pH를 포화된 중탄산나트륨 수용액 (8% w/v, 3.4 L)의 부가에 의해 8로 조정하였다. 상을 분리하고 약간 탁한 갈색의 유기 상을 무수 황산나트륨 (3.2 kg)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 갈색 오일 (8.35 kg)을 60 ℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (94 L) 내에 용해시키고 1,1-디메톡시-N,N'-디메틸메탄아민 (6.8 L, 51.2 mol, 1 .28 Eq)을 10분 동안 부가하였다. 얻어진 갈색 용액을 3시간 동안 60 ℃에서 교반하고 20 ℃로 냉각하며, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (8% w/v, 33 L)과 혼합하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염화나트륨 수용액 (5% w/v, 32 L)으로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 (3.2 kg)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (11 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물을 헵탄 (39 L)과 혼합하고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄 (39 L)과 혼합하고 혼합물을 감압 하에 농축하는 것에 의해 현탁액을 형성하였다. 현탁액을 0 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 (8 L)으로 세척하여 황갈색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(8.20 kg, 27.7 mol, 69%, 순도 98.0% a/a).
실시예 3a: (E)- N,N -디메틸-N'-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)포름아미딘의 제조
Figure 112016105289411-pct00040
THF (60 mL) 내 이소프로필마그네슘 클로라이드 (29.3 mL, 1.15 eq)의 2 M 용액에 0℃에서 THF (50 mL) 내 N'-[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-N,N-디메틸-포름아미딘 (실시예 2, 15.06 g, 50.9 mmol, 1 eq)의 용액을 5분 동안 서서히 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반하였다. TLC 모니터링으로 전체 브롬-마그네슘 치환을 확인하였다. 얻어진 현탁액에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (13.4 mL, 1.3 eq)을 부가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 짙은 색의 용액을 0℃로 냉각하고 NH4Cl (210 mL)의 15% 수용액의 부가에 의해 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성 층을 THF (100 mL)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 제거하였다. 헵탄 (200 mL)을 부가하고 얻어진 용액을 NaHC03 (100 mL)의 포화된 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2S04로 건조하고 여과하며 용매 부피를 회전 증발기를 사용하여 100 mL로 감소시켰다. 얻어진 오렌지색 용액을 18시간 동안 -20℃로 냉각하였다. 황-오렌지색 결정의 표제 화합물 (11.45 g, 66% 수율)을 여과에 의해 수집하였다. 모액을 농축하고 헵탄으로부터 2차 재결정을 하여 추가로 황-오렌지색의 표제 화합물 (1.18 g, 7% 수율)을 수득하였다. 상기 반응의 조합된 수율은 73%였다.
Figure 112016105289411-pct00041
실시예 3b: (E)- N,N -디메틸-N'-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)포름아미딘의 제조
실시예 3b에 기재된 방법은 실시예 3a에 기재된 방법에 비해 더 향상된 순도를 갖도록 변형된 방법으로 수행하였다.
테트라히드로푸란 내 이소프로필마그네슘클로라이드 (17.46 kg, 33.8 mol, 1.25 Eq)의 2M 용액을 50분 동안 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (32 L)에 부가하였다. 얻어진 용액에 0 내지 -4 ℃에서 30분 동안 테트라히드로푸란 (28 L) 내 N'-[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-N,N-디메틸-포름아미딘 (8.0 kg, 27 mol, 1 Eq)의 용액을 부가하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 16분 동안 0 ℃에서 교반한 후 35분 동안 20 ℃로 승온하고 상기 온도에서 18분 동안 계속 교반하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액에 8분 동안 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.84 kg, 7.48 L, 36.7 mol, 1.36 Eq)을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 50분 동안 55 ℃로 가열하고 4.5시간 동안 이 온도에서 계속 교반하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하고 염화암모늄 (64 L)의 차가운 15% 수용액을 1 내지 8 ℃의 온도를 유지하면서 17분 동안 부가하였다. 2상 혼합물을 36분 동안 교반하고 상을 분리하며 유기 상을 염화나트륨 수용액으로 3x 세척하였다(13% w/v, 3x 40 L). 용매를 40 ℃에서 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 헵탄 (102 L)에 용해하고 포화된 중탄산나트륨 수용액 (8% w/v, 55 L)으로 세척하며 무수 황산나트륨 (3.2 kg)으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 헵탄 (11 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물을 ca 32 L의 부피로 농축하는 것에 의해 황갈색의 현탁액을 형성하였다. 상기 현탁액을 -20 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 헵탄으로 2회 세척하며(2 x 6 L), 40 ℃에서 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(6.01 kg, 17.5 mol, 65%, 순도 99% a/a).
실시예 4a: 5-(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-아민 1 의 제조
Figure 112016105289411-pct00042
테트라히드로푸란 (6.25 mL) 내 팔라듐 아세테이트 (18 mg, 0.08 mmol, 0.04 eq) 및 트리페닐포스핀 (63 mg, 0.24 mmol, 0.12 eq)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액에 테트라히드로푸란 (5 mL) 내 4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5- 트리아진-2-일)모르폴린 (실시예 1, 572 mg, 2 mmol, 1 eq) 및 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)포름아미딘 (실시예 3, 823 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq)의 용액 및 물 (2.5 mL) 내 탄산칼륨 (828 mg, 6 mmol, 3 eq)의 용액을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃로 가열하고 상기 온도에서 교반하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 반응을 모니터링하고 2시간 후에 전체 변환이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디옥산 (4 mL) 내 HCl의 5 M 용액을 서서히 부가하였다(C02 발생). 혼합물을 18시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)의 5 M 수용액으로 희석하였다. 상을 분리하였다. 수성 상의 pH를 수산화나트륨의 2 M 수용액을 부가하는 것에 의해 7.0으로 조정하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 먼저 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 1:2 혼합물, 이어서 순수한 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (50 g) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 회백색의 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(707 mg, 1.71 mmol, 86% 수율).
실시예 4b: 5-(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 1 의 제조
실시예 4b에 기재된 방법은 실시예 4a에 기재된 방법에 비해 본 발명에 기술된 크로마토그래피 정제를 피할 수 있도록 변형된 방법으로 수행하였다.
테트라히드로푸란 (35 L) 내 Pd(OAc)2 (0.131 kg, 0.58 mol, 0.04 Eq)의 현탁액에 트리페닐포스핀 (0.452 kg, 1.72 mol, 0.12 Eq)을 부가하고 혼합물을 23분 동안 20 ℃에서 불활성 조건 하에 교반하여 촉매 용액을 얻었다. 동시에, 물 (15 L) 내 탄산칼륨 (6.047 kg, 43.57 mol, 3.2 Eq)의 용액 및 테트라히드로푸란 (30 L) 내 N,N-디메틸-N'-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]포름아미딘 (5.00 kg, 14.6 mol, 1.07 Eq) 및 4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 (3.916 kg, 13.7 mol, 1.0 Eq)로 형성된 2상 혼합물을 44 ℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물에 10분 동안 촉매 용액을 부가하고 얻어진 혼합물을 24분 동안 56 ℃로 가열하며 2시간 동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 혼합물을 24 ℃로 냉각하고 상을 분리하였다. 유기 상에 16 분 동안 5 N 수성 염산 (35 L)을 부가하고 혼합물을 2시간 동안 54 ℃로 가열하며 13시간 동안 상기 온도에서 계속 교반하였다. 혼합물을 1.75시간 동안 55 ℃에서 감압 하에 증발시켜 30 L로 농축하였다. 잔류 혼합물에 30 L의 2-메틸-테트라히드로푸란을 부가하고 혼합물을 53분 동안 55 ℃에서 감압하에 증발시켜 30 L로 다시 농축하였다. 잔류 혼합물에 30 L 2-메틸-테트라히드로푸란을 부가하고 혼합물을 49분 동안 55 ℃에서 감압하에 증발시켜 30 L로 다시 농축하였다. 잔류 용액을 57분 동안 27 ℃로 냉각하고 2-메틸-테트라히드로푸란 (40 L) 및 물 (20 L)로 희석하며 혼합물을 1시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 일부 고체 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물의 상을 분리하고 수성 상을 2-메틸-테트라히드로푸란 (40 L)와 혼합하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 20 ℃에서 50분 동안 4 M 수성 수산화나트륨 (35.7 kg)의 부가에 의해 8로 조정하였고, 8% 중탄산나트륨 수용액 (12 kg)의 부가에 의해 pH를 8로 안정화시켰으며 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 60 ℃로 가열하였다. Si-Thiol (Silicycle 0.59 kg)을 부가하고 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물에 Si-Thiol (Silicycle 0.59 kg)을 부가하고 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물에 Si-Thiol (Silicycle 0.59kg)을 부가하고 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (5 L)으로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하에 증발시켜 40 L로 농축하였다. 얻어진 진한 갈색 용액에 20분 동안 54 ℃에서 헵탄 (35 L)을 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 감압하에 증발시켜 30 L로 농축하며 혼합물을 헵탄 (35 L)으로 희석하고 혼합물을 60 ℃에서 감압 하에 증발시켜 25 L로 다시 농축하였다. 얻어진 진한 현탁액을 25 ℃로 냉각하고 14시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 (15 L)으로 세척하며 60 ℃에서 감압 하에 건조하여 조 표제 화합물을 수득하였다(5.096 kg 12.39 mol, 90%, 순도 99.4% a/a). 동일한 제2 런에 의해 5.287 kg (12.85 mol, 94%, 순도 99.3% a/a)의 조 표제 화합물을 수득하였다. 에탄올 (72 L) 내 10.305 kg의 조 생성물의 현탁액을 20분 동안 75 ℃로 가열하였다. 얻어진 연한 현탁액에 물 (72 L)을 5 분획 (10 L, 11 L, 11 L, 20 L, 20 L) 부가하였다(최초 2개의 분획의 부가 이후에 투명 용액이 얻어졌다). 혼합물을 56 L의 부피까지 감압 하에 증발시켜 농축하였다. 얻어진 진한 현탁액을 20 ℃로 냉각하고 15시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올 및 물의 1:1 혼합물로 2번 세척하며(2x 20 L) 2일 동안 60 ℃에서 감압 하에 건조하여 220 ℃에서 용융하는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9.835 kg, 23.91 mol, 87% 합계, 순도 99.9 % a/a).
실시예 5: 5 -(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 1 의 대안적 제조
실시예 3 및 4에 비하여 화합물 1의 제조가 N'-[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-N,N-디메틸-포름아미딘으로부터 출발하는 중간체의 분리 없이 수행되었다.
Figure 112016105289411-pct00043
테트라히드로푸란 (24 L) 내 N'-[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-N,N-디메틸-포름아미딘 (실시예 2, 3.40 kg, 11.49 mol, 1 eq)의 용액에 0-4℃의 온도에서 테트라히드로푸란 (2.95 L, 13.4 mol, 1.20 eq) 내 이소프로필마그네슘 클로라이드의 20% 용액을 1.2시간 동안 적가하였다. 얻어진 현탁액을 20분 동안 2℃에서 교반한 후 40분 동안 20℃로 승온하고 7분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 얻어진 현탁액에 20℃에서 5분 동안 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.78 kg, 3.00 L, 14.9 mol, 1.3 eq)을 부가하였다. 이어서 현탁액을 20분 동안 54℃로 승온하고 1.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 얻어진 진한 갈색 용액을 0.5시간 동안 21 ℃로 냉각하고 15℃를 초과하지 않는 온도에서 10분 동안 염화암모늄 (20 L)의 차가운 (5℃) 15% 수용액에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 13℃에서 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 염화나트륨의 13% 수용액으로 3회 세척하였다(3 x 34 L). 유기 상의 1H NMR에 의한 정량 분석은 27.3 kg의 용액 내에 보로네이트가 7.3 mol (64% 수율)인 것으로 나타났다. 이 용액을 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 어떠한 분해 없이 스즈키 커플링 이전에 5일 동안 보존하였다. 리스크 감소를 위해 보로네이트 용액을 2개의 동일한 런으로 분리하였다. 보로네이트 용액 (13.6 kg, 3.64 mol,1 eq)에 4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 (실시예 1, 1.064 kg, 3.73 mol, 1.02 eq) 및 테트라히드로푸란 (3.5 L) 을 부가하고 균질한 용액을 얻기 위해 혼합물을 40℃까지 승온하였다. 이 용액에 불활성 분위기 하 20℃에서 30분 동안 팔라듐 아세테이트 (0.051 kg, 0.23 mol, 0.04 eq), 트리페닐포스핀 (0.178 kg, 0.69 mol, 0.12 eq) 및 테트라히드로푸란 (10 L)을 혼합하는 것에 의해 수득한 용액을 부가하였다. 얻어진 혼합물에 물 (5.1 L) 및 테트라히드로푸란 (0.5 L) 내 탄산칼륨 (2.38 kg, 27.22 mol, 3 eq)의 용액을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 55℃로 가열하고 3.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 24℃로 냉각하고 상을 분리하였다. 유기 상에 염산 (4.6 L)의 16% 수용액을 부가하고 혼합물을 1.3시간 동안 55℃로 가열하고 14시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 2개의 동일한 런(각각 28 L)을 후속 워크-업 절차를 위해 조합하였다. 얻어진 용액을 1.5시간 동안 55℃에서 회전 증발기를 이용하여 증발시켜 농축하였다. 얻어진 용액에 2-메틸-테트라히드로푸란 (21 L)를 2회 부가한 후 0.75시간 동안 55℃에서 회전 증발기를 이용하여 다시 증발시켰다. 얻어진 용액을 27℃로 냉각하고 2-메틸-테트라히드로푸란 (27 L) 및 정제수 (13 L)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압력 필터를 통과시켜 소량의 고체를 제거하고 폐기하였다. 여과물의 상을 분리하고 수성 상을 2-메틸-테트라히드로푸란 (27 L)과 혼합하였다. 얻어진 혼합물의 pH를 20℃에서 1.3시간 동안 물 (10 kg) 내 수산화나트륨의 4 M 용액을 적가하는 것에 의해 8로 조정하였다. 상을 분리하고 유기 상을 55℃로 가열하며 Si-Thiol (Silicycle product No R51030B, 0.57 kg)와 혼합하고 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 뜨거운 현탁액을 여과하고 고체를 2-메틸-테트라히드로푸란 (3.5 L)으로 세척하였다. 여과물을 깨끗한 Si-Thiol (0.57 kg)과 다시 혼합하고 얻어진 혼합물을 추가 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 28 L의 용매의 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 암갈색 용액에 헵탄 이성질체 (23 L)를 부가하였다. 얻어진 현탁액을 60℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 23 L의 용매를 증발시켜 농축하였다. 얻어진 진한 현탁액에 헵탄 이성질체 (23 L)을 다시 부가하고 이 혼합물을 60℃에서 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 23 L의 용매를 증발시켜 다시 농축하였다. 얻어진 진한 현탁액을 헵탄 이성질체 (10 L)로 희석하고 혼합물을 20℃로 냉각하며 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 이성질체로 세척하며 1시간 동안 60℃에서 회전 증발기 상에서 건조시켜 98.4% 순도의 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.977 kg, 4.81 mol, 42%). 에탄올 (20 L) 내 1.95 kg의 상기 물질의 현탁액을 0.5시간 동안 71 ℃로 가열하고 20분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 얻어진 현탁액에 20분 동안 정제수를 부가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 2.5시간 동안 75℃에서 회전 증발기를 이용하여 14 L 제거하는 것에 의해 농축하였다. 얻어진 현탁액을 20℃로 냉각하고 15시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올 (3.4 L) 및 정제수 (3.4 L)의 혼합물로 2회 세척하며 24시간 동안 60℃에서 회전 증발기 상에서 건조시켜 219-220℃에서 용융하는 99.7% 순도의 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.683 kg, 4.09 mol, 36% 수율).
표 2: 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1에 대한 FT-IR 주요 밴드 위치 이전
Figure 112016105289411-pct00044
Figure 112016105289411-pct00045
5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1의 동적 증기 수착 이전 및 이후의 FT-라만 스펙트럼. 도 1 참조.
표 3: 비교 수율 및 물성
Figure 112016105289411-pct00046
실시예 6: 5 -(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112016105289411-pct00047
5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1 (12 g, 29.2 mmol, 1 eq)을 1 L 둥근-바닥 플라스크에 넣고 아세톤 (400 mL) 내에서 용해하였다. 이어서 이소프로판올 (8.76 mL, 43.8 mmol, 1.5 eq) 내 HCl의 5 M 용액을 부가하고 수분 내에 백색 침전물을 형성하였다. 이질적인 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 소망하는 생성물을 수득하였다(11.5 g, 88%).
Figure 112016105289411-pct00048
실시예 7a: 5-(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 모노히드레이트의 제조
Figure 112016105289411-pct00049
5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1 (12 g, 29.2 mmol, 1 eq)을 1 L 둥근-바닥 플라스크에 넣고 아세톤 (400 mL) 내에서 용해하였다. 이어서 물 (3.65 mL, 43.8 mmol, 1.5 eq) 내 HCl의 12 M 용액을 부가하고 수분 내에 백색 침전물을 형성하였다. 이질적인 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 소망하는 생성물을 수득하였다(11.4 g, 88%).
Figure 112016105289411-pct00050
실시예 7b: 5-(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메 틸)피리딘-2-아민 메탄설포네이트의 제조
Figure 112016105289411-pct00051
아세톤 (13.7 mL) 내 5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 1 (411 mg, 1 mmol, 1 Eq)의 용액에 아세톤 (0.65 mL) 내 메탄설폰산 (65 μL, 1 mmol, 1 Eq)의 용액을 부가하였다. 수분 내에 백색 침전물을 형성하였다. 이질적인 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하여 265℃에서 용융하는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(460 mg, 91 % 수율, 순도 99.2% a/a).
Figure 112016105289411-pct00052
Figure 112016105289411-pct00053
실시예 8: 4 ,4'-(6- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 디모르폴린 및 4,4'-(2- 클로로 피리미딘-4,6-디일)디모르폴린의 제조
Figure 112016105289411-pct00054
2,4,6-트리클로로피리미딘 (11,2 g, 61 mmol, 1 eq), N,N-디이소프로필에틸아민 (23.3 mL, 134.2 mmol, 2.2 eq) 및 모르폴린 (11.7 mL, 134.2 mmol, 2.2 eq)을 플라스크에 넣고 에탄올 (120 mL) 내에서 용해하였다. 플라스크에 환류 응축기를 장착하고 100℃에서 예열된 오일 배스 내에 배치하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 휘발 물질을 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL) 내에 용해하고 NaHS04의 수용액으로 2회 세척하였다(2 x 80 mL). 유기 층을 무수 황산나트륨에 의해 건조하고, 여과하며 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 농축하였다. 생성물 A1 및 A2를 용리제로서 먼저 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물, 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 백색 분말로서 A1을 수득하고(13.8 g, 80%), 백색 분말로서 A2를 수득하였다(2.2 g, 13% 수율).
4,4'-(6-클로로피리미딘-2,4-디일)디모르폴린 A1 :
Figure 112016105289411-pct00055
4,4'-(2-클로로피리미딘-4,6-디일)디모르폴린 A2:
Figure 112016105289411-pct00056
실시예 9: 5 -(2,6- 디모르폴리노피리미딘 -4-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 2 의 제조
Figure 112016105289411-pct00057
테트라히드로푸란 (0.8 mL) 내 팔라듐 아세테이트 (2.2 mg, 0.001 mmol. 0.04 eq) 및 트리페닐포스핀 (7.6 mg, 0.03 mmol, 0.12 eq)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 테트라히드로푸란 (0.6 mL) 내 4,4'-(6-클로로-피리미딘-2,4-디일)디모르폴린 (실시예 8, 69 mg, 0.24 mmol, 1 eq) 및 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-포름아미딘 (실시예 3,100 mg, 0.29 mmol, 1.2 eq)의 용액 및 물 (0.3 mL) 내 탄산칼륨 (101 mg, 0.73 mmol, 3 eq)의 용액을 함유하는 플라스크에 부가하고 얻어진 혼합물을 55℃로 가열하였다. 상기 반응을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하고 2시간 후에 전체 변환이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 디옥산 (0.5 mL) 내 HCl의 5 M 용액을 서서히 부가하고(C02 발생), 혼합물을 18시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl (2 mL)의 5 M 수용액 및 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하였다. 상을 분리하였다. 수성 상의 pH를 수산화나트륨의 2 M 수용액을 부가하여 7.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 10 mL). 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 먼저 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 1 : 2 혼합물, 이어서 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(5 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(82 mg, 0.2 mmol, 82% 수율).
Figure 112016105289411-pct00058
실시예 10: 5 -(4,6- 디모르폴리노피리미딘 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 3 의 제조
Figure 112016105289411-pct00059
테트라히드로푸란 (3.1 mL) 내 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol. 0.04 eq) 및 트리페닐포스핀 (31 mg, 0.12 mmol, 0.12 eq)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 내 4,4'-(2-클로로피리미딘-4,6-디일)디모르폴린 (실시예 8, 285 mg, 1 mmol, 1 eq) 및 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)포름아미딘 (Exemple 3, 411 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)의 용액 및 물 (1.25 mL) 내 탄산칼륨 (414 mg, 3 mmol, 3 eq)의 용액에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃로 가열하였다. 상기 반응을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하고 2시간 후에 전체 변환이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 디옥산 (2 mL) 내 HCl의 5 M 용액을 서서히 부가하며(C02 발생), 혼합물을 18시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl (20 mL)의 5 M 수용액 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 상을 분리하였다. 수성 상의 pH를 수산화나트륨의 2 M 수용액을 부가하여 7.0으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 먼저 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 1 : 2 혼합물, 이어서 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(10 g) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다(235 mg, 0.57 mmol, 57% 수율).
Figure 112016105289411-pct00060
실시예 11: 4 ,4'-(6- 클로로피리딘 -2,4- 디일 ) 디모르폴린 및 4,4'-(4- 클로로피리딘 -2,6-디일)디모르폴린의 제조
Figure 112016105289411-pct00061
테트라히드로푸란 (80 mL) 내 2,4,6-트리클로로피리딘 (5 g, 27.5 mmol. 1 eq), 모르폴린 (7.2 mL, 82.3 mmol, 3 eq), 소듐 tert-부톡사이드 (7.9 g, 82.3 mmol, 3 eq), (2-비페닐)디-tert-부틸-포스핀 (408 mg, 2.7 mmol, 0.05 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (Combi-blocks 제조, 제품 번호: OT-0746), 1 g, 2.7 mmol, 0.05 eq)을 부가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 NH4Cl (100 mL)의 포화된 용액에 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 생성물 B1 및 B2를 용리제로서 먼저 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 1 : 4.5 혼합물, 이어서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 회백색 분말로서 B1을 수득하고(2.45 g, 8.6 mmol, 31 %) 회백색 분말로서 B2를 수득하였다(2.2 g, 7.8 mmol, 28% 수율).
4,4'-(6-클로로피리딘-2,4-디일)디모르폴린) B1 :
Figure 112016105289411-pct00062
4,4'-(4-클로로피리딘-2,6-디일)디모르폴린 B2:
Figure 112016105289411-pct00063
실시예 12: 5 -(4,6- 디모르폴리노 -2- 피리딜 )-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 4 의 제조
Figure 112016105289411-pct00064
4,4'-(6-클로로피리딘-2,4-디일)디모르폴린 (실시예 11, 281 mg, 1 mmol, 1 eq), (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-포름아미딘 (실시예 3, 412 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq), 3염기 인산칼륨 (424 mg, 2 mmol, 2 eq) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]-팔라듐(II)(Sigma-Aldrich (제품 번호: 741825), 39.4 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq)을 플라스크에 넣었다. 용기를 진공 하에 배치한 후 질소로 채웠다. 이 작업을 3회 반복하고 디옥산 (10 mL)을 부가한 후 탈이온수 (5 mL)를 부가하였다. 이어서 플라스크를 100℃에서 예열된 오일 배스에 넣고 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 브라인 (20 mL)으로 ??칭하며 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 40 mL). 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 건조물로 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하여 백색 내지 연한 황색의 폼(foam)으로서 표제 화합물을 수득하였다(360 mg, 88% 수율).
Figure 112016105289411-pct00065
실시예 13: 5 -(2,6- 디모르폴리노 -4- 피리딜 )-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-아민 5 의 제조
Figure 112016105289411-pct00066
4,4'-(4-클로로피리딘-2,6-디일)디모르폴린 (실시예 11, 140.5 mg, 0.5 mmol, 1 eq), (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)포름아미딘 (실시예 3, 206 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq), 3염기 인산칼륨 (212 mg, 1 mmol, 2 eq) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]-팔라듐(II) (Sigma-Aldrich (제품 번호: 741825), 19.7 mg, 0.025 mmol, 0.05 eq)을 플라스크에 넣었다. 용기를 진공 하에 배치한 후 질소로 채웠다. 상기 작업을 3회 반복하고 디옥산 (5 mL)을 부가한 후 탈이온수 (2.5 mL)를 부가하였다. 이어서 플라스크를 100℃에서 예열된 오일 배스에 넣고 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 브라인 (10 mL)으로 ??칭하며 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 건조물로 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1, Rf = 0.2)로 정제하여 백색 내지 연한 황색의 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다(166 mg, 81 % 수율).
Figure 112016105289411-pct00067
실시예 14: 4 -(4,6- 디클로로 -1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린의 제조
Figure 112016105289411-pct00068
디클로로메탄 (200 mL) 내 시아누르 클로라이드 (10.0 g, 54.2 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -10℃에서 모르폴린 (9.49 mL, 108.4 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 상기 온도에서 교반하고 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하며 NaHS04 (50 mL)의 포화된 수용액과 혼합하였다. 상을 분리하였다. 이어서 유기 상을 NaHS04 (2 x 50 mL)의 수용액으로 세척하고 무수 Na2S04로 건조하며 여과하고 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 순수한 표적 화합물을 수득하였다(11.7 g, 92% 수율).
Figure 112016105289411-pct00069
실시예 15: (E)-N'-(5-(4- 클로로 -6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로 -메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름아미딘의 제조
Figure 112016105289411-pct00070
테트라히드로푸란 (1.2 mL) 내 팔라듐 아세테이트 (4.5 mg, 0.02 mmol, 0.04 eq) 및 트리페닐포스핀 (15.5 mg, 0.06 mmol, 0.12 eq)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 테트라히드로푸란 (1 mL) 내 4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 (실시예 14, 176 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq) 및 (E)-N,N-디메틸-N'-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일)포름아미딘 (실시예 3, 171 mg, 0.5 mmol, 1 eq)의 용액 및 물 (1 mL) 내 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol, 2 eq)의 용액을 함유하는 플라스크에 부가하고 얻어진 혼합물을 75℃로 가열하였다. 상기 반응을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 TLC에 의해 모니터링하고 2시간 후에 전체 변환이 나타났다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 브라인 (10 mL)으로 ??칭하며 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 건조물로 농축하였다. 조 혼합물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트 1:3, Rf = 0.5)로 정제하여 백색 내지 연한 황색의 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다(104 mg, 50% 수율).
Figure 112016105289411-pct00071
실시예 16: (E)-N'-(5-(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루 오로메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드의 제조
Figure 112016105289411-pct00072
디메틸포름아미드 (2 mL) 내 (E)-N'-(5-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름아미딘 (실시예 15, 207 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 모르폴린 (44 μL, 0.5 mmol, 1 eq) 및 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol, 1 eq)을 부가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 예열된 오일 배스에 넣고 15시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하며 NH4Cl (75 mL)의 포화된 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 유기 층을 무수 Na2S04로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 먼저 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 1:2 혼합물 및 이어서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 1:10 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(184 mg, 79% 수율).
Figure 112016105289411-pct00073
실시예 17: 5 -(4,6- 디모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-피리딘-2-아민 1 의 제조
Figure 112016105289411-pct00074
메탄올 (2 mL) 내 (E)-N'-(5-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (실시예 16, 121 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 디옥산 (4 mL, 16 mmol, 62 eq) 내 HCl의 4 M 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 예열된 오일 배스에 넣고 4시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하며 NaOH (50 mL)의 2 M 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 유기 층을 무수 Na2S04로 건조하고 여과하며 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 1:3 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(77 mg, 72% 수율).

Claims (15)

  1. 식 (II)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 포스핀 촉매 및 염기 존재하에 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도에서 수성 유기 용매 또는 비혼화성 유기 용매-물 혼합물 내에서 식 (III)의 화합물과 반응시키고, 얻어진 식 (IV)의 포름아미딘을, 그 자리에서 또는 분리 후에, 산성 또는 염기성 수용액 내에서 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 그의 염의 제조방법:
    Figure 112022044180229-pct00075

    상기 식에서,
    U는 CRU 또는 N이고, RU는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    단 적어도 하나의 U, V 및 W는 N이고;
    Z는 CRZ 또는 N이고, RZ는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐 및 -N(RT)RS로 이루어진 군에서 선택되고, RT 및 RS는 수소 또는 C1-C7-알킬, 또는 RT 및 RS는 부착되어 있는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 부가 고리 원자를 선택적으로 함유하는 C3-C8 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C7-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 및
    R3은 수소 또는 할로겐이고,
    Figure 112022044180229-pct00076

    상기 식에서,
    Y2B는 화학식 B(OH)2의 비시클릭 보론산, 화학식 B(OC1-C7) 알킬)2의 비시클릭 보론산 에스테르, 또는 1,2-글리콜, 1,3-글리콜, 1,5-디올 또는 1,5-디카르복실산과의 응축에 의해 형성되는 시클릭 보론산 에스테르의 잔기를 나타내고, 또 R2 및 R3는 상기 식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬이고:
    R5 및 R6는 C1-C7-알킬, 또는 R5 및 R6는 합쳐져서 C4-C6-시클로알킬을 나타내고;
    상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타내고;
    Figure 112022044180229-pct00077

    상기 식에서,
    U, V, W 및 R1 기는 상기에서 정의된 바와 같고; 및
    R7은 할로겐이고;
    Figure 112022044180229-pct00078

    상기 식에서, 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물에서
    U은 CRU 또는 N이고, RU는 수소이고;
    V는 CRV 또는 N이고, RV는 수소이고;
    W는 CRW 또는 N이고, RW는 수소이고;
    Z는 CRZ 또는 N이고, Rz는 수소이고;
    R1는 모르폴리노이고;
    R2는 트리플루오로메틸이고; 및
    R3는 수소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식(I) U는 N; V는 N; W는 N; Z는 CR2, 상기 R2는 수소; R1은 모르폴리노; R2는 트리플루오로메틸; 그리고 R3는 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 식 (II)의 화합물에서
    Y2B는 1,2-글리콜, 1,3-글리콜, 또는 1,7-디올과의 응축에 의해 형성되는시클릭 보론산 에스테르를 나타내고;
    R4는 수소이고: 및
    R5 및 R6는 메틸인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 유기 용매가 테트라히드로푸란, 디옥산 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, Pd 포스핀 촉매가 트리페닐포스핀 및 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드의 혼합물인 방법.
  7. 식 (II)의 화합물:
    Figure 112022044180229-pct00079

    상기 식에서,
    Y2B는 화학식 B(OH)2의 보론산, 화학식 B(OC1-C7) 알킬)2의 비시클릭 보론산 에스테르, 또는 1,2-글리콜, 1,3-글리콜 또는 1,7-디올과의 응축에 의해 형성되는 시클릭 보론산 에스테르의 잔기를 나타내고
    Z는 CRZ 또는 N이고, Rz는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 시아노, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3는 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-C7-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬이고;
    R5 및 R6은 C1-C7-알킬, 또는 R5 및 R6은 합쳐져서 C4-C6-시클로알킬을 나타내고;
    상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타낸다.
  8. 식 (V)의 화합물을 -80℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 유기 용매 내 유기금속 화합물로 처리하고, 브롬-금속 치환 반응의 완료 후에, 식 (VI)의 유기보론 시약과 추가로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 식 (II)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112022044180229-pct00080

    상기 식에서, 기 R2 내지 R6 및 기 Z는 제7항에 따른 화학물(II)에서 정의된 바와 같고,
    Figure 112022044180229-pct00081

    상기 식에서, R8는 C1-C7 알콕시와 할로겐으로부터 선택된 이탈기이고 Y는 제6항에 따른 화합물(II)에서 정의된 바와 같다.
  9. 식 (V)의 화합물:
    Figure 112022044180229-pct00082

    상기 식에서,
    Z는 CRZ이고, RZ는 수소;
    R2는 트리플루오로메틸;
    R3는 수소;
    R4는 수소;
    R5 및 R6은 메틸이고;
    상기 N과 C(R4)N 사이의 교차된 이중 결합은 시스 및/또는 트랜스 이중 결합을 나타낸다.
  10. 식 (VII)의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 브롬, 구리(II)브로마이드, 브롬옥손 또는 N-할로이미드에 의해 할로겐화하고, 수성 염기로 추출하고, 식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제9항에 따른 식 (V)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112022044180229-pct00083

    상기 식에서, 기 R2, R3 및 Z는 제9항에 따른 화합물 (V)에서 정의된 바와 같고,
    Figure 112022044180229-pct00084

    상기 식 (VIII)에서, R4, R5 및 R6는 제9항에 따른 화합물 (V)에서 정의된 바와 같고, R9는 C1-C4-알킬 또는 C5-C7-시클로알킬이다.
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