KR20140070616A

KR20140070616A - Mtor 저해제로서의 모르폴리노 치환된 우레아 또는 카바메이트 유도체

Info

Publication number: KR20140070616A
Application number: KR1020147010624A
Authority: KR
Inventors: 로즈마리 린치; 앤드류 데이비드 캔스필드; 다니엘 파울 할디; 미히로 서노즈; 아델린 모렐; 라우라 콘베리; 리타 아드레고
Original assignee: 셀좀 리미티드
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2014-06-10
Also published as: WO2013041652A1; CN103917530A; CN103917530B; JP5995975B2; AU2012311458B2; RU2014109747A; BR112014006743A2; US20140378438A1; EP2758379B1; ES2609606T3; US9175011B2; AU2012311458A1; BR112014006743A8; EP2758379A1; JP2014530197A; CA2849189A1; RU2616619C2

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 m, n, R¹, T⁰ 및 T¹는 명세서 및 청구항에 기재한 의미를 갖는다.
[화학식 (I)]

상기 화합물은 mTOR과 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 mTOR의 저해제로서 유용하다. 본 발명은 또한 약물로서의 사용뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과도 관련이 있다.

Description

MTOR 저해제로서의 모르폴리노 치환된 우레아 또는 카바메이트 유도체 {MORPHOLINO SUBSTITUTED UREA OR CARBAMATE DERIVATIVES AS MTOR INHIBITORS}

본 발명은 키나아제 저해제, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 그것의 대사산물을 포함하는 키나아제 저해제의 신규 부류에 관한 것으로, 이는 신호 전달, 확산, 및 사이토카인 분비와 같은 세포 활성을 조정하기 위한 단백질 키나아제 활성을 조정하기에 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나아제 활성, 특히 mTOR 활성, 및 앞서 언급한 세포 활성과 연관된 신호전달 경로를 저해, 조절 및/또는 조정하는 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명은, 예를 들어, 면역계, 염증성, 자기면역성, 알레르기성 장애, 또는 암과 같은 증식성 질병과 같은, 질병의 치료를 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

키나아제는 단백질, 지질, 당류, 뉴클레오시드 및 다른 세포 대사 산물의 인산화 반응을 촉진시키고, 진핵 세포 생리학의 모든 관점에서 중요한 역할을 한다. 특히, 단백질 키나아제 및 지질 키나아제는, 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인과 같은 세포외 매개체 또는 자극제에 응답하는 세포의 활성, 성장, 분화 및 생존을 제어하는 신호화 이벤트에 참여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 2 그룹으로 분류되는데, 이는 타이로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 그룹 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 그룹이다.

부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 암, 대사성 질환 및 자기면역성/염증성 장애를 포함한 많은 질병과 관련된다. 이것은 효소의 변이, 과발현 또는 부적절한 활성화에 기인한 제어 메커니즘의 실패에 직접 또는 간접적으로 기인한다. 이 모든 경우에, 키나아제의 선택적인 저해는 유익한 효과를 가질 것으로 예상된다.

mTOR ("포유동물의 라파마이신 타겟(mammalian target of rapamycin"), 또한 FRAP 또는 RAFT1로 알려짐) 은 최근 신약 개발 활동의 주안점이 되었다(Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). mTOR 단백질은 이식 거부를 예방하기 위해 사용되는 약물, 라파마이신의 면역저해 효과를 위한 약물 타겟으로 발견되었다. 라파마이신은 약물-수용기 복합체(drug-receptor complex)를 생성하기 위하여 세포내(intracellular) 단백질 "12 kDA의 FK-506-바인딩 단백질 (FKBP12) "에 결합한 후, mTOR에 결합하고 mTOR을 저해하게 만듦으로써 헷지호그 기능획득 (gain-of-function) 메커니즘을 통하여 작용한다. 그러므로, 라파마이신은 라파마이신 및 두 개의 단백질인 FKBP12 및 mTOR로 구성된 삼원 복합체의 형성을 유도한다.

mTOR 단백질은 지금까지 시퀀스(sequence)된 모든 진핵 유기체 안에 일어나는 289 kDA의 대형(large) 키나아제이다 (Schmelzle and Hall, 2000, Cell 103, 253-262). 카르복시-말단 "포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)-연관 키나아제" (PIKK) 도메인의 시퀀스는 종(species)간에 고도로 보존되고, 세린과 트레오닌 키나아제 활성을 보이나 탐지될 수 없는 지질 키나아제 활성을 보인다. 온전한 PIKK 도메인은 mTOR의 모든 알려진 기능을 위해 요구된다. FKBP12-라파마이신-결합(FRB) 도메인은 PIKK 도메인에 가까이 위치하고, FKBP12에 결합된 라파마이신에 결합하는 소수성 포켓(pocket)을 형성한다. FRB 도메인은 직접적으로 키나아제 도메인의 효소 활성을 저해하지 않는 듯하다. 한 설명은 입체 장애 때문에 FKBP12-라파마이신이 mTOR과 그것의 기질(substrate)이 상호작용하는 것을 막는다는 것이다. mTOR의 N-말단은 HEAT 반복이라고 불리는 37 내지 43개의 아미노산의 약 20개의 텐덤 반복(tandem repeat)으로 이루어진다. HEAT 반복은 랩터(raptor)와 같은 단백질 결합 파트너(binding partner)와 상호작용한다.

mTOR은 적어도 두개의 별개의 단백질 복합체, 즉, mTORC1 및 mTORC2를 형성할 수 있다. mTORC1 단백질 복합체에서 mTOR은 단백질 랩터 및 mlST8/Gβ와 상호작용하고, mRNA 번역 및 단백질 합성을 증진시키기 위해 p70S6K 및 4E-BP1와 같은 이펙터(effector)를 인산화함으로써 세포 성장을 조절한다. mTORC1 복합체는 인슐린 신호와 함께 영양 신호 (예를 들어 아미노산의 이용가능성) 를 감지할 책임이 있다. mTORC1에서의 mTOR의 활성은 라파마이신에 의해서 억제될 수 있다.

두번째 단백질 복합체, mTORC2는, 단백질 mTOR, 릭터(Rictor), mlST8/Gα및 Sin1로 이루어지고, 액틴 조직에 관련된다. mTORC2는 본래 라파마이신 둔감성(insensitive)으로 묘사된다. 최근 공보는 mTORC2 단백질 복합체의 조립을 방해함에 따른 간접적 메커니즘을 통해서, 장기 치료 후, 라파마이신이 mTORC2의 기능에 영향을 미친다는 것을 증명했다 (Sarbassov et al., 2006, Molecular Cell 22, 159-168).

mTOR의 생물학적 기능은 성장 인자, 영양, 에너지 및 스트레스를 포함하는 다양한 세포외 및 세포내 신호의 중앙 조절자(regulator)인 것이다. 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어, 인슐린) 유발 mTOR 활성화는 PI3 키나아제, Akt, 및 결절성 경화증 단백질 복합체 (TSC) 의 영향을 받는다. 예를 들어, mTOR는 세포 증식, 혈관신생, 및 세포 대사의 중앙 조절자로서 행동한다 (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124).

그것의 면역 저해 효과에 더해, 라파마이신 (세포 증식 저해제(Sirolimus))은 혈관평활근 세포 증식의 강력한 저해제이고, 관상동맥 스텐트(coronary stent)에 사용되는 항 재발협착증(anti-restenosis) 약물로서 FDA에 의해 승인받았다. 게다가, 라파마이신은 몇몇의 생체외 및 동물 모델에서 항-종양 활성을 보여주는 것이 관찰되었다 (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688).

라파마이신의 치료적 잠재력 때문에 몇몇 제약회사들은 분자의 약동학적 특성을 향상시키기 위한 라파마이신 유사체를 개발하기 시작했다 (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). 예를 들어, CCI779 (temsirolimus)는 정맥 주사 및 경구 제형을 위한 라파마이신의 보다 수용성인 에스테르 유도체를 보여준다. CCI779는 단독으로 또는 세포 독성제와 합동하여 세포주(cell lines)에서 항암 활성을 갖는다. RAD001 (에베로리무스(verolimus))는 경구 투여를 위해 개발된 라파마이신의 하이드록시에틸 에테르 유도체이다. AP23573 (deferolimus)는 경구 또는 정맥내 투여를 위해 개발된다.

일반적으로, 라파마이신 유도체는 동일한 분자 메커니즘인, 삼원 라파마이신-FKBP12-mTOR 복합체의 유도를 통해 작용한다. mTOR의 기능이 키나아제 기능의 저해제에 의해 동일하거나 보다 더 효과적으로 저해될 수 있음을 상상할 수 있다. 예를 들어, 이는 mTOR 키나아제 도메인의 ATP-바인딩 포켓과 상호 작용하는 화합물을 감별함으로써 성취될 수 있다. 예를 들어, Torin1은 양 mTOR 복합체들에 직접 결합하고, 라파마이신보다 더 효과적으로 세포 성장 및 증식을 악화시키는 강하고 선택적인 ATP-경쟁적 mTOR 저해제이다 (Thoreen et al., 2009. J Biol. Chem. 284(12):8023-32; Feldman et al., 2009. PLOSBiology 7(2):e38).

mTOR과 관련된 질병 및 장애는, 예를 들어 WO-A 2008/116129, WO-A 2008/115974, WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2011/011716 에 추가로 기재된다.

몇몇의 mTOR 저해제는 의약 분야에서, 예를 들어 항암제로서, 유용할 수 있음이 문헌에 보고되었다 (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688). WO-A 2008/116129에는 이미다졸로피리미딘 유사체가 혼합된 mTOR 및 PI3K 키나아제 저해제로 기재된다. 피라졸로피리미딘 유사체는 혼합된 mTOR 및 PI3K 키나아제 저해제로서 WO-A 2008/115974에 기재된다. 추가로 mTOR 키나아제 및 /또는 PI3K 효소 활성 화합물로서 피리미딘 유도체는 WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A 2009/007750, WO-A 2009/007751, WO-A 2010/103094, WO-A 2010/120994 및 WO-A 2010/120998 에 기재된다.

PI3K 키나아제 및 MTOR 저해제로서의 트리아진 화합물은 WO 2009/143313 A1, WO 2009/143317 A1 및 WO 2010/096619 A1에 기재된다.

뿐만 아니라, mTOR 저해제는 출원 번호 PCT/EP2012/055953 및 WO 2011/107585 A1의 국제 특허 출원에 기재된다.

다른 키나아제보다 더 큰 효능을 갖는 mTOR를 저해하는 선택적인 mTOR 저해제는, 다른 키나아제의 저해는 원치 않는 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 유리한 치료상의 특성을 가질 수 있을 것으로 기대된다 (Richard et al., 2011. Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428-440). 특히 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K) 패밀리 (예를 들어 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ,의 멤버 및 PI3K 연관 키나아제 (예를 들어 DMA-PK, ATM 및 ATR)에 대한 선택성은 중요할 수 있다.

비록 mTOR 저해제가 이 분야에서 알려져 있음에도 불구하고, 최소한 부분적으로 더 효과적인, 활성, 선택성, 및 ADME 특성과 같은 약제학적으로 적절한 특성을 갖는 추가적인 mTOR 저해제를 제공할 필요가 있다.

따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 (I)]

(I),

상기 식에서,

m은 1; 또는 2이고;

n은 1; 2; 3; 또는 4이고;

각각의 R¹은 수소(H); 할로겐; CN; C(O)OR²; OR^2a; 옥소 (=O); C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R³로 임의로 치환되고;

임의로 두개의 R¹은 이들이 붙어있는 고리와 함께 8 내지 11 원 헤테로바이사이클을 형성하기 위하여 결합(join)되고;

R², R^2a, R^2b은 독립적으로 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고,

R³은 할로겐; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; 또는 OC(O)N(R⁴R^4a)이고;

R⁴, R^4a, R^4b는 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

T⁰는 페닐; 또는 5 또는 6 원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 T⁰는 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) 또는 N(R^5a)C(O)OR⁵로 치환되고 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환되고;

R⁶은 할로겐; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

R^5a, R^5b, R⁷, R^7a, R^7b은 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

R⁵는 H; T²; 및 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁸로 임의로 치환되고;

R⁸은 할로겐; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); 또는 T² 이고;

R⁹, R^9a, R^9b은 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

임의로 R⁵, R^5b는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 고리 헤테로원자로서 적어도 질소 원자를 함유하는 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리; 또는 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴 고리를 형성하기 위하여 결합하고, 상기 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리; 및 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴 고리는 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고;

T²는 C₃ _-7 사이클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로사이클릴; 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐이고, 상기 T²은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고;

R¹⁰은 할로겐; CN; C(O)OR¹¹; OR¹¹; 옥소 (=O) (이 때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); C(O)R¹¹; C(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂N(R¹¹R^11a); S(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂R¹¹; S(O)R¹¹; N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b); N(R¹¹)S(O)N(R^11aR^11b); SR¹¹; N(R¹¹R^11a); NO₂; OC(O)R¹¹; N(R¹¹)C(O)R^11a; N(R¹¹)S(O)₂R^11a; N(R¹¹)S(O)R^11a; N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b); N(R¹¹)C(O)OR^11a; OC(O)N(R¹¹R^11a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹²로 임의로 치환되며;

R¹¹, R^11a, R^11b는 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

R¹²은 할로겐; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; 또는 OC(O)N(R¹³R^13a)이고;

R¹³, R^13a, R^13b은 독립적으로 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

T¹은 페닐; 또는 5 또는 6 원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 T¹ 은 S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환되고;

R¹⁵은 할로겐; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; OC(O)N(R¹⁶R^16a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

R^14a, R¹⁶, R^16a, R^16b은 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;

R¹⁴은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이거나; 비치환된 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리이다.

변수 또는 치환기가 상이한 변이형의 군으로부터 선택될 수 있고, 그러한 변수 또는 치환기는 1회 이상 있는 때 각각의 변이형은 동일 또는 상이할 수 있다.

본 발명의 의미 안에서 용어는 다음과 같이 사용된다.

용어 "임의로 치환된"은 비치환된 또는 치환된을 의미한다. 일반적으로 그러나 제한되지 않게, "하나 이상의 치환기"는 하나, 둘 또는 셋, 바람직하게 하나 또는 둘 및 더 바람직하게는 하나의 치환기를 의미한다. 일반적으로 이 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.

“알킬”은 직쇄 또는 분지형 탄소 체인을 의미한다. 알킬 탄소의 각각의 수소는 여기에 추가로 명시되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.

“C₁ _-4 알킬” 은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 체인, 예컨대, 분자의 말단에 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 예컨대, 분자의 두 부분이 알킬기에 의해 연결될 때는, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₂)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂- 를 의미한다. C₁ _-4 알킬 탄소의 각 수소는 여기에 추가로 명시된 치환기에 의해 치환될 수 있다.

“C₁ _-6 알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 체인, 예컨대, 분자의 말단에 존재하는 경우 C₁ _-4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 예컨대, 분자의 두 부분이 알킬 기에 의해 연결될 때는, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂- 를 의미한다. C₁ _-6 알킬 탄소의 각 수소는 여기에 추가로 명시된 치환기에 의해 치환될 수 있다.

“C₃ _-7 사이클로알킬” 또는 “C₃ _-7사이클로알킬 고리”는 3 내지 7 탄소 원자를 가진 사이클릭 알킬, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로 헥세닐, 사이클로 헵틸을 의미한다. 사이클로알킬 탄소의 각각의 수소는 여기에 추가로 명시된 치환기에 의해 치환될 수 있다.

“할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일반적으로 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하다.

“4 내지 7 원 헤테로사이클릴” 또는 “4 내지 7 원 헤테로사이클”은 이중 결합을 최대 개수까지 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 고리를 의미하고 (방향족 또는 완전히, 부분적으로 또는 불포화된 비방향족 고리), 이 때 적어도 1개의 고리 원자 내지 최대 4개까지의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)₂- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 상기 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 나머지 분자에 연결된다. 4 내지 7 원 헤테로사이클에 대한 예는, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 다이아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다. 용어 "5 내지 6 원 헤테로시클릴" 또는 "5 내지 6 원 헤테로사이클" 은 이에 준해 정의된다.

"8 내지 11 원 헤테로바이시클릴" 또는 "8 내지 11 원 헤테로바이사이클" 은, 8 내지 11 개의 고리 원자를 갖는 두 고리의 헤테로시클릭 시스템을 의미하며, 이때 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되고, 이중 결합 최대 개수 이하를 포함할 수 있고 (완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리), 이때 적어도 하나의 고리 원자 내지 6 개의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 8 내지 11 원 헤테로바이사이클의 예는, 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 다이하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 다이하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 다이하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 8 내지 11 원 헤테로바이사이클에는 또한 두 고리의 스피로 구조, 예컨대 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 브릿지된 헤테로사이클 예컨대 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄이 포함된다.

“5 내지 6 원 방향족 헤테로사이클릴” 또는 “5 내지 6 원 방향족 헤테로사이클”은 사이클로펜타다이엔일 또는 벤젠으로부터 유도된 헤테로사이클을 의미하고, 이 때 적어도 1 개의 탄소 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 이러한 헤테로사이클에 대한 예는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아다이아졸, 피라늄, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 트리아졸, 타트라졸이다.

바람직한 화학식 (I)의 화합물은 그 안에 포함된 잔기들 중 하나 이상이 아래 주어진 의미를 갖고, 바람직한 치환기 정의의 모든 조합은 본 발명의 대상인 그러한 화합물이다. 화학식 (I)의 모든 바람직한 화합물의 관점에서, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 모든 비율로의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 하기에 언급되는 치환기는 독립적으로 다음의 의미를 갖는다. 따라서, 이들 치환기 중 하나 이상은 하기 주어진 바람직한 또는 더 바람직한 의미를 가질 수 있다.

바람직하게, m은 1이다.

바람직하게, n은 1 또는 2이다.

바람직하게, R¹은 비치환된 C₁ _-6 알킬 (더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 좀 더 바람직하게는 메틸); 또는 하나의 R³로 치환된 C₁ _-6 알킬이다.

바람직하게, 2개의 R¹가 이들이 붙어있는 고리와 함께 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 또는 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일 고리를 형성하기 위해 결합(join)된다.

바람직하게, T⁰은 페닐이고, 상기 T⁰은 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) 또는 N(R^5a)C(O)OR⁵로 치환되고 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환된다.

바람직하게, T⁰은 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵)로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환된다.

바람직하게, T⁰은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 더 치환되지 않는다.

바람직하게, R^5a, R^5b은 수소(H)이다.

바람직하게, R⁵는 T²이고, 상기 T²은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고, 상기 T²은 페닐; 피리딜; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 옥세타닐; 또는 테트라하이드로퓨라닐; 더 바람직하게는, 사이클로프로필이다. 더 바람직하게 T²은 비치환된다.

바람직하게, R⁵는 비치환된 C₁ _-6 알킬이다.

바람직하게, R⁵는 하나 이상의 동일 또는 상이하며, F; OR⁹ 및 N(R⁹R^9a)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 R⁸로 치환된 C₁ _-6 알킬이다.

바람직하게, T¹은 페닐 또는 피리딜)이고 상기 T¹은 S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환된다.

바람직하게, T¹은 하나 이상의R¹⁵로 더 치환되지 않거나 T¹은 하나의 R¹⁵로 더 치환된다. 바람직하게, R¹⁵은 할로겐이고, 더 바람직하게는 플루오로이다.

바람직하게, T¹은 S(O)₂R¹⁴로 치환되고 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환된다.

바람직하게, R¹⁴은 메틸; 또는 에틸; 더 바람직하게, 메틸이다.

바람직하게, 상기 화학식 (I)에서 T⁰ 및 T¹은 화학식 (Ia)을 나타내도록 선택된다.

(Ia),

상기 X는 CH 또는 N이고, o는 0 또는 1이며, n, m, R¹, R⁵, R¹⁴, R¹⁵는 위에 개시된 의미를 갖는다.

좀 더 바람직하게는 화학식 (Ib)이다.

*

(Ib),

상기 X는 CH 또는 N이고, o은 0 또는 1이며, m, R¹, R⁵, R¹⁴, R¹⁵는 위에 개시된 의미를 갖는다.

위에 언급된 기의 일부 또는 전부가 바람직한 의미를 갖는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물도 또한 본 발명의 목적이 된다.

본 발명의 더 바람직한 화합물은,

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;

(S)-1-(2-플로로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(2,2-다이플로로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아;

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;

1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(R)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-이소프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-(4-(4-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(에틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-프로필우레아;

(S)-1-이소부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로펜틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-6-(1,4-옥사제판-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3,3-다이메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-사이클로헥실-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-(2,2-다이플로로사이클로프로필)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-네오펜틸우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플로로프로필)우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플로로에틸)우레아;

1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플로로-2-하이드록시프로필)우레아

1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)우레아

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아;

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아;

1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-(3-아미노-4,4,4-트리플로로부틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(4,4,4-트리플로로-3-하이드록시부틸)우레아;

1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아 ;

(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-에틸-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;

(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아;

(S)-1-(2,2-다이플로로에틸)-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아; 및

(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2-플로로에틸)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일반식 (I)의 화합물의, 예를 들어 케토-엔올 호변이성질체화(keto-enol tautomerism)와 같은 호변이성질체화가 있어날 경우, 예를 들어 케토 및 엔올 형태와 같은 각 형태는 개별적으로 및 임의의 비율의 혼합물로서 함께 구성된다. 입체이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체 등에도 동일하게 적용된다.

특히, 상기 모르폴리노 고리가 3-위치에서 하나의 R¹으로 치환되는 화학식 (I)의 화합물은, 각 키랄 탄소 중심에 관한 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 그들의 혼합물로서 본 발명에 포함된다.

원한다면, 이성질체는 당업계에 익히 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 동일한 사항이 예를 들어 키랄 정지 상을 이용함으로써 거울상 이성질체에 적용한다. 게다가, 거울상 이성질체는 이들을 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상으로 순수한 보조 화합물과 커플링 후 생성 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리될 수 있다. 다르게는, 화학식 (I) 의 화합물의 임의의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용한 입체선택적 합성으로부터 수득할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 결정질 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 나아가, 식 (I) 의 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체(polymorphs)로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 (I) 의 화합물의 다형체 형태(polymorphic forms)는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체상 핵 자기 공명 (ssNMR) 을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 다수의 종래 분석 기법을 이용하여 특성화되고 구별될 수 있다.

화학식 (I)에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들에 상응하는 약제학적으로 또는 독물학상으로 허용가능한 염, 특히 그들의 약제학적으로 이용할 수 있는 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로 또는 암모늄 염으로 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 상기 염의 더 특정한 예는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는, 암모니아, 또는 유기 아민, 예컨대, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 예를 들어 양성자화가 가능한 기를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물은, 무기 또는 유기산과의 그들의 부가염의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적절한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌다이술폰산, 옥살릭산, 아세트산, 타르타릭산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸에세트산, 말론산, 석신산, 피멜린산, 퓨말릭산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소티코틴산, 시트릭산, 아디프산, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 산을 포함한다. 화학식 (I) 의 화합물이 산성 및 염기성기를 분자에 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급한 염 형태에 더하여, 분자 내염 또는 베타인(양쪽성이온)을 포함한다. 화학식 (I) 에 따른 각각의 염은 이 분야 기술자에게 알려진 통상의 방법, 예를 들어, 이들을 용매 또는 분산제 안의 유기 또는 무기의 산 또는 염기와 접촉하거나, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환함으로써 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인하여 그대로 약제에 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 준비를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 모든 염을 또한 포함하다.

본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 해당 화합물, 담체 또는 분자가 인간에 투여하기 적합한 것을 의미한다. 바람직하게, 이 용어는 동물, 바람직하게는 인간에게 사용하기 위하여 EMEA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 등의 규제 기관 및/또는 기타 국제 규제 기관에서 승인된 것을 의미한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물를 포함한다.

원할 경우, 청구한 화합물의 mTOR 활성에 대한 효과는, 예를 들어, 에피토프 태그를 표적으로 하는(directed against) 단일클론 항체와 면역침강반응된 HEK293과 같은 포유동물 세포주에서 일시적으로 발현된, 에피토프 태그된 mTOR를 이용하여 평가될 수 있다(Knight et al. 2004, Bioorganic and Medicinal Chemistry 12, 4749-4759). 다른 시험은 통상의 단백질 정제 방법을 이용한 세포 또는 조직 용해물로부터 농축된 mTOR 단백질을 이용하였다. 이 실험에서 P70 S6 키나아제의 GST-퓨전 단백질이 기질(substr ate)로서 사용되었다. ELISA 시험 (US-A 2004/0191836)에서, P70 S6의 인산화 반응은 1차 인산-특이 항체 (인산화된 트레오닌 389를 표적으로 하는) 및 효소 결합 2차 항체를 이용하여 탐지되었다.

본 발명에 따르면, 표현 "mTOR" 또는 "mTOR 키나아제"는 mTOR 단백질을 의미한다 (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124). mTOR을 엔코딩하는 유전자는 인간 염색체 지도 장소 1p36.2에 위치하고, 그것은 인간 조직에 넓게 발현(express)된다.

실시예에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 키나아제 대비 mTOR에 대한 그들의 선택성에 대해 평가되었다. 보는 바와 같이, 평가된 화합물은 키나아제 PI3K델타 또는 DNA-PK 보다 mTOR과 더 선택적으로 결합했다(표 2). 결과적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR과 관련된 질병 및 장애, 예컨대, 면역계, 염증성, 자기면역성, 또는 알레르기성 장애, 또는 혈관 증식성 질병, 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병의 예방 또는 치료를 위해 유용한 것으로 여겨진다.

그러므로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하고, 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합한 약제학적 조성물을 제공한다.

"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라, 임의의 2 이상의 성분들의 조합, 착화, 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.

용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 멸균액, 예컨대 물 또는 오일일 수 있으며, 여기에는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것이 포함되는데, 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 물은 약제학적 조성물이 경구 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사액용 액체 담체로서 사용된다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스는 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 적합한 약제학적 부형제에는, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 쇼듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 원할 경우, 상기 조성물은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁물, 유화물, 정제, 알약, 캡슐, 가루약, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 트리글리세라이드와 같은 전통적인 담체 및 결합제와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제형은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등의 약제학적 등급과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 [E.W. Martin 의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"] 에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 치료적 유효량의 치료제 (바람직하게는 정제 형태임) 를 적합한 양의 담체와 함께 포함하여, 환자에게 적절한 투여를 위한 형태로 제공될 것이다. 제형은 투여 양식에 적합해야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 조성물에서 첫번째 화합물이 아닌 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물이나 mTOR 저해제와 같은 활성 성분으로서 하나 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 추가 생활성 화합물은 스테로이드, 류코트리엔 안타고니스트, 사이클로스포린 또는 라파마이신을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 약제학적 활성제는 함께 또는 별도로 투여할 수 있으며, 별도로 투여하는 경우, 별도로 또는 임의의 순서로 순차적으로 할 수 있다. 동일 제형에 조합되어 있는 경우, 두 화합물은 안정하고 서로 및 제형의 다른 성분들과 상용성을 가져야만 한다는 점을 이해할 것이다. 별도로 제형화하는 경우, 이들은 당 분야에 이러한 화합물에 대해 공지된 바와 같은 방식으로 편리하게 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)을 포함하는 약제학적 조성물을, 다른 약물 또는 약제학적 활성제와 조합하여 투여되고/거나 본 발명의 약제학적 조성물이 임의의 약물 또는 약제학적 활성제를 추가로 포함하는 것을 본 발명은 더 포함한다.

이러한 맥락에서, 용어 “약물 또는 약제학적 활성제”는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 탐구하는 , 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 약물 또는 약제학적 제제를 포함한다.

“조합된” 또는 “조합하여” 또는 “조합”은 기능적 병용투여로써 이해되어야하고, 상기 일부 또는 모든 화합물은 별도로, 다른 제형으로, 다른 투여 방식으로 (예를 들어 피하, 정맥내), 다른 투여 시간으로 투여될 수있다. 이러한 조합의 개별적 화합물은 조합된 약제학적 조성물로 동시에 투여될 수 있을 뿐만 아니라 분리된 약제학적 조성물로 순차적으로 투여될 수 있다.

예를 들어, 류마티스성 관절염 치료에 있어서, 다른 화학요법 또는 항체제(antibody agent)와의 조합이 고려된다. 류마티스성 관절염 치료를 위하여 본 발명의 화합물 및 그들의 염과의 조합으로 사용될 수 있는 약제학적 활성제로써 적절한 예는, 암톨메틴 구아실(amtolmetin guacil), 미조라빈(mizoribine) 및 리멕솔론(rimexolone)과 같은 면역억압약; 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맵(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 아나킨라(anakinra), 아바타셉트(Abatacept), 리툭시맙(rituximab)과 같은 항-TNFα 레플루노마이드(leflunomide)와 같은 타이로신 키나아제 저해제; 근육골격조직작용제(subreum)와 같은 칼리크레인 길항제; 오프렐베킨(oprelvekin)과 같은 인터루킨 11효능제(agonist); 인터페론 베타 1 효능제; NRD-101(Aventis)와 같은 히알루론 산 효능제; 아나킨라(anakinra)와 같은 인터루킨 1 수용기 길항제; 아미필로즈(amiprilose)와 같은 CD8 길항제; 리유마콘(reumacon)과 같은 베타 아밀로드 전구체 단백질 길항제; 시페마스타트(cipemastat)와 같은 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제 및 메토트렉세이트(methotrexate). 설파살아진(sulphasalazine), 사이클로스포린 A, 하이드록시클로로퀸(choroquine), 오라노핀(auranofin), 아우로티오글루코스(aurothioglucose), 골드 소듐 티오말레이트 및 페니실라민(Penicillamine)과 같은 기타 질환 개선 항류마티스 약물 (DMARDs) 을 포함한다.

특히, 여기 정의된 치료는 단독 치료에 적용될 수 있고 또는 본 발명의 화합물에 더하여 통상적인 수술 또는 방사선 치료 또는 화학 치료를 수반할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암과 같은 혈관 증식성 질병 치료를 위한 기존의 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 조합으로 사용될 적절한 치료제는:

(i) 의학 종양학에서 사용되는, 항증식/항신생물 약물 및 그 조합물, 예컨대 알킬화제 (예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜파란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항제 (예, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테라푸르 (tegafur) 등의 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 시토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside), 하이드록시우레아 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항체 (예, 안트라시클린 (anthracyclines), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신 (mitomycin)-C, 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신 (mithramycin)); 항암제 (antimitotic agent) (예, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 비노렐빈 (vinorelbine) 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 탁소테레 (taxotere)); 및 토포이소머라아제 (topoisomerase) 저해제 (예, 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxins), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan) 및 캄토테신 (camptothecins));

(ii) 세포성장억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예, 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene), 에스트로겐 수용체 다운 레귤레이터 (예, 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항안드로겐제 (예, 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예, 고세렐린 (goserelin), 루프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스토겐제 (예, 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 (aromatase) 저해제 (예, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 5α-리덕타아제의 저해제, 예컨대 피나스테리드 (finasteride);

(iii) 항-침습 제제 (예, c-Src 키나아제 패밀리 저해제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시-퀴나졸린 (AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (다사티니브 (dasatinib), BMS-354825), 및 금속단백질분해효소 저해제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat) 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 저해제);

(iv) 성장 인자 기능의 저해제: 예컨대, 이러한 저해제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예, 항-erbB2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [Herceptin™] 및 항-erbBl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]) 를 포함한다; 이러한 저해제로는 또한 예컨대 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예, EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브 (gefitinib), ZD 1839), Λ/-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-Λ/-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 라파티니브 (lapatinib)), 헤파토사이트 성장 인자 패밀리의 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 저해제, 예컨대 이마티니브 (imatinib), 세린/트레오닌 키나아제의 저해제 (예, Ras/Raf 신호전달 저해제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라아제 (farnesyl transferase) 저해제, 예컨대 소라페니브 (sorafenib) (BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나아제를 통한 세포 신호전달의 저해제;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 세포 성장 인자의 영향을 억제하는 것, 예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) (Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 4-(4-브로모-2-피우오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라니브 (vatalanib) (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티니브 (sunitinib); WO 01/60814), 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예, 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴 (angiostatin));

(vi) 혈관 손상 제제, 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제특허출원 WO 99/02166 에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법제, 예컨대 상기 나열한 표적물질을 지향하는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;

(viii) 변종 유전자, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCAl 또는 BRCA2 를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 치료법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균성 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것들 및 화학요법 또는 방사선요법에 내성인 환자를 증가시키는 접근법, 예컨대 다제 내성 유전자 요법을 비롯한, 유전자 치료 접근법; 및

(ix) 생체외 및 생체내에서의 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 등의 사이토카인에 의한 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 수상돌기 세포 등의 트랙스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토카인-트랙스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-유전자형 항체를 이용한 접근법을 비롯한, 면역요법 접근법.

추가적인 조합치료(combination therapy)는 WO-A 2009/008992에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함되고 있다.

따라서, 이러한 조합물의 개개의 화합물은 별도의 약제학 조성물로 순차적으로 뿐만 아니라 조합된 약제학 조성물로 동시에 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥 포함), 안구 (눈), 폐 (코 또는 입 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료 대상 병태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이들은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약제학 분야에 익히 공지된 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

실용상, 화학식 (I) 의 화합물은 통상적인 의약 컴파운딩 기법에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합하여 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물의 제조시, 임의의 통상의 약제학적 매질, 예를 들어 현탁액, 엘릭세르 및 액제 등의 경구 액상 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체를 사용할 수 있는데 액상 제제 보다 고체 경구 제제가 바람직하다.

정제 및 캡슐은 이들의 투여 용이성으로 인해 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우 고체 약제학적 담체가 사용되는 것은 분명하다. 요구된다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 포함해야한다. 이들 조성물 내 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 편의상 단위의 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트 중량일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 유효 투여가 획득되게 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강 내, 예를 들어 액적 또는 스프레이로 투여될 수도 있다.

정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산2칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 덧붙여 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다.

다양한 기타 물질이 코팅물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭세르는 활성 성분에 더해 수크로오스를 감미제로서, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로서, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 수중에서 계면활성제, 예컨대 하이드록시프로필-셀룰로오스와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 이용 조건에 하에, 이들 제제는 미생물 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함한다.

주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균이어야 하며 용이하게 주사가능할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균류와 같은 미생물체의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

임의의 적합한 투여 경로는 포유동물, 특히 인간에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게, 화학식 (I) 의 화합물은 경구 투여된다.

사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료 대상 병태 및 치료 대상 병태의 중증도에 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 투여량을 손쉽게 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 통상 예컨대 동물의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제형의 속성, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 염증 질환, 예컨대 류마티즘 관절염 (RA) 의 치료를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용자 (포유동물) 의 체중 1 kg 당 1 일 0.1 내지 100mg 의 범위, 보다 일반적으로 1 일 체중 1 kg 당 1 내지 10mg 의 범위일 것이다. 즉, 70 kg 의 성체 포유동물의 경우, 1 일 실제량은 통상 70 내지 700mg 일 것이고, 이 양은 1 일 단일 투여로 제공되거나, 보다 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일하도록 하여 1 일 다수 (예, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 의 하위 투여량으로 제공될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 대사산물의 유효량은 화학식 (I) 의 화합물 자체의 유효량의 비로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기에 언급된 기타 병태의 치료에 적절하게 될 것으로 예상된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 예컨대 연구원 또는 임상학자가 탐구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생리학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 약물 또는 약제학 제제의 양을 의미한다.

더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상체에 비해 질환, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 경감, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 저감시키는 결과를 가져오는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 통상의 생리적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 그 범주 내에 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 사용되기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 다른 측면은 mTOR과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용되기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 맥락에서, mTOR과 관련된 질환 또는 장애는 mTOR가 연루되어 있는 질환 또는 장애로서 정의된다.

바람직한 구현예에서, mTOR과 관련된 질환 또는 장애는 면역계, 염증성, 자가면역성 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병이다.

그 결과, 본 발명의 또 다른 측면은 면역계, 염증성, 자기면역성, 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병의 치료 또는 예방 방법에 사용되기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명에 따르면, 자기면역성 질환은 자신의 구성성분 예컨대 단백질, 지질 또는 DNA에 대한 신체의 면역 반응에 의해 적어도 일부 유발되는 질환이다.

바람직한 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티즘 관절염 (RA), 염증성 장 질 환(IBD; 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 및 다발성 경화증 (MS) 으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

류마티즘 관절염 (RA) 은 전세계 인구의 약 1% 정도에 영향을 미치는 만성 진행의 쇠약성 염증 질환이다. RA는 손 및 발의 소관절에 주로 영향을 미치는 대칭성 다관절 관절염이다. 활액막 내 염증 외에도, 관절 라이닝인 판누스라 불리는 공격성 프론트가 국소 관절 구조를 침습하여 파괴한다 (Firestein 2003, Nature 423:356-361).

염증성 장 질환 (IBD) 은 만성 재발성 장 염증을 특징으로 한다. IBD는 크론병과 궤양성 대장염 표현형으로 나누어진다. 크론병은 가장 빈번하게 말단 회장 및 결장을 포함하며, 벽경유이고 비연속적이다. 반면, 궤양성 대장염에서는, 염증이 연속적이며 직장 및 결장 점막층에 한정된다. 직장 및 결장에 국한된 경우 중 대략 10% 에 있어서는, 크론병 또는 궤양성 대장염을 한정적으로 분류할 수 없으며 ‘불확정 대장염’ 이라 한다. 양 질환은 피부, 눈 또는 관절의 장외 염증을 포함한다. 뉴트로필-유발성 손상은 뉴트로필 이동 억제제의 사용에 의해 예방될 수 있다 (Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9).

건선은 인구의 약 2% 정도에 영향을 미치는 만성 염증성 피부병이다. 두피, 팔꿈치, 및 무릎에서 통상 발견되는 붉은 비닐모양의 피부 패치가 특징이며 중증 관절염과 연관이 있을 수 있다. 병소는 비정상 케라틴세포 증식 및 염증 세포의 진피 및 표피로의 침입에 의해 야기된다 (Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912).

전신성 홍반성 낭창 (SLE) 은 T-세포 매개된 B-세포 활성화에 의해 생성된 만성 염증 질환으로서, 그 결과 사구체신염 및 신부전이 야기된다. 인간 SLE는 초기 단계에서 장기 지속 자가반응성 CD4+ 기억 세포의 팽창을 특징으로 한다 (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596).

다발성 경화증 (MS) 은 염증성 및 탈수초 신경 질환이다. 이는 CD4+ 타입 1 T 헬퍼 세포에 의해 매개된 자가면역 장애로서 여겨져 왔으나, 최근의 연구에서는 다른 면역 세포의 역할이 지적되었다 (Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).

이식편대숙주병 (GVDH) 는 동종이식편 골수 이식 (BMT) 에서의 주요 합병증이다. GVDH는 조직적합성 복합 시스템에서의 수용자 차이에 대해 인식되고 반응하는 도너 T 세포에 의해 야기되고, 그 결과 상당한 질환률 및 사망률을 유발한다.

이식 거부 (동종이식편 이식 거부) 는 한정되지 않지만 예컨대 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식에 따르는 급성 및 만성 동종이식편 거부를 포함한다. T 세포는 동종이식편 거부의 특이적 면역 반응에 있어서 중심적인 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.

추가의 바람직한 구현예에서, mTOR과 관련된 질환 또는 장애는 증식성 질환, 특히 암이다.

mTOR과 특히 연관된 질환 및 장애는 증식성 장애 또는 질환, 특히 암이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

암은 비정상 세포의 조절되지 않은 성장 및 확산을 특징으로 하는 질환군을 포함한다. 모든 유형의 암은 통상적으로 세포 성장, 분열 및 생존의 제어에서의 일부 비정상으로 인해 세포의 악성 성장이 생기는 것을 포함한다. 상기 세포의 악성 성장에 원인이 되는 핵심 요인은 성장 신호, 항-성장 신호에 대한 불감성, 아포토시스의 회피, 무한 복제 잠재력, 지속적인 혈관생성, 조직 침습 및 전이, 및 게놈 불안정성과 무관하다 (Hanahan 및 Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70).

통상, 암은 혈액암 (예를 들어, 백혈병 및 림프종) 및 고형암, 예컨대 육종 및 암종 (예컨대 뇌, 유방, 폐, 결장, 위, 간, 췌장, 전립선, 난소의 암) 으로 분류된다. 특히 PI3K/Akt 신호 전달 경로가, 예컨대 종양 억압인자 PTEN의 불활성화 또는 촉매작용성 포스포이노이시티드-3 키나아제 서브유닛 p110α(p100알파)을 엔코딩하는 유전자인 PIK3A의 활성화 활성 변이에 기인하여, 활성화되는 암은, mTOR 저해제에 의한 치료에 응답하는 것으로 기대된다 (Garcia-Echeverria and Sellers, 2008, Oncogene 27, 5511-5526). PI3K/Akt의 PTEN 변이 및/또는 활성화의 높은 발생정도를 나타내는 암의 예들은 자궁 내막 종양 세포, 교아세포종, 두부암, 경부암, 결장암, 췌장암, 위암, 간암, 난소암, 갑상선암, 신장세포 암, 유방암, 전립선 암 및 위장관 기질의 종양(GIST)이다. mTOR 저해제의 가장 유망한 결과는 신장 세포 암종(RCC), 외투세포림프종 및 자궁 내막의 암에서 얻어졌다 (Faivre et al., 2006. Nat. Rev. 약물. Discov. 5(8):671-688). 추가로, mTOR 저해제는 ALL 및 Cml를 포함하는 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위해 유용할 수 있다.

추가로, 활성화된 mTOR 변이 예를 들어 S2215Y 또는 R2505P와 같은 mTOR의 구성 활성화를 부여하는 단일 아미노산 변형이 숨겨져 있는 암이, mTOR 저해제로 치료될 수 있다 (Sato et al., 2010, Oncogene 29(18):2746-2752).

mTOR은 혈관형성, 성장 및 분화세포로 산소 및 영양을 공급하기 위한 새로운 혈관의 형성에 중요한 역할을 한다. 이런 맥락에서 mTOR는 저산소 유도 인자(HIF)의 하위단위인 HIF1-α 및 HIF1-β 단백질, 즉, 유전자 발현 생성물이 혈관 신생, 세포 증식, 운동성 및 생존에 중요한 역할을 하는 그러한 유전자의 발현을 조절하는 전사인자의 생산을 조절한다. HIF로부터 유도된 두 가지 중요한 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEFGs) 및 앙기오포이에틴-2(angiopoietin-2)이다. 최근에 작은 분자 mTOR 저해제가 종양 성장, 종양 혈관 신생 및 혈관 투과성을 감소시킬 수 있음이 보고되었다 (Xue et al., 2008. Cancer Research 68(22): 9551-9557).

종양 형성에 더해, mTOR이 과오종 증후군에 중요한 역할을 한다는 증거가 있다. 최근 연구는 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1와 같은 종양 억제자 단백질이 mTOR 신호을 확실히 제어한다는 것을 나타내었다. 이러한 종양 억제자 단백질의 감소는 증가된 mTOR 신호화의 결과로서 많은 과오종 병태로 이어진다 (Rosner et al., 2008. 변이 Research 659(3):284-292). mTOR의 조절장애에 대한 확립된 분자 링크를 갖는 증후군은 포이츠제거스 증후군 (PJS), 코우덴 (Cowden) 질환, 바나얀-릴리-루발카바 증후군 (BRRS), 프로테우스 증후군 (Proteus Syndrome), 레르미테두클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 및 결정성 경화증 (Tuberous sclerosis)을 포함한다. 이러한 증후군을 갖는 환자는 다수의 장기에 양성의 과오종 종양이 특징적으로 성장한다. mTOR 활성에 영향을 미치는 다른 종양 억제자 단백질은 VHL, NF1 및 PKD이고, 이들의 감소는 각각 폰 히펠 린다우 (von Hippel-Lindau) 질환, 1형 신경섬유종증, 및 다낭성 신종을 촉발시킬 수 있다.

혈관 증식성 질병 또는 장애는 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 그룹을 포함한다. 일례는 스텐트를 갖는 관상동맥 형성술 (coronary angioplasty) 이후에 혈관평활근의 과성장으로 인해 야기되는 재발협착증 (restenosis) 이다. 이 문제를 피하기 위해, 약물-용출 스텐트가 VSM 세포의 성장을 저해하도록 개발되었다. 라파마이신-코팅된 스텐트는 효과적으로 재발협착증을 감소시키고, FDA로부터 승인받았다 (Serruys et al., 2006. N. Engl. J. Med. 354(5):483-95).

추가로 바람직한 실시예에서, mTOR과 관련된 질환 또는 장애는 심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병과 연관된다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 측면은 심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병의 치료 또는 예방하는 방법으로의 사용을 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

최근 연구는 심혈관계 질병에 대한 mTOR의 역할, 예를 들어 상승된 mTOR 키나아제 활성이 심부전의 중요한 위험인자인 심장 비대(심장 확장)와 연관되어 있는 것을 밝혀냈다. 세포 레벨에서, 심장 비대는 세포 크기의 증가 및 강화된 단백질 합성으로 특징지어진다. 비록 다양한 비대 자극, 예를 들어 신경호르몬 및 펩타이드 성장인자, 및 몇몇의 단백질 키나아제 연쇄 (cascade)가 심장 비대와 관련이 있지만, 모든 형태의 비대 자극은 일반적인 단백질 면역 기구를 mTOR 의존 방식(mTOR dependent manner)으로 활성화시킬 가능성이 높다. 주목할 만하게, 라파마이신에 의한 mTOR의 저해는 다수의 형질전환 마우스 모델에서 심장 비대를 예방한다. 게다가, 스트레스 유도된 심장 비대는 쥐에서 mTOR에 의존적이다. 이들 결과는 mTOR이 비정상적인 심장의 과성장에 있어서 아주 중요하다는 것과, mTOR 저해제가 인간 심장 비대의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다 (Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124).

mTOR 저해제로 치료될 수 있는 대사성 질환은 1 형 당뇨, 2 형 당뇨, 및 비만을 포함한다 (Tsang et al., 2007, 약물 Discovery Today 12, 112-124). 1형 1 당뇨는 췌장의 β-세포의 파괴로 인한 인슐린 생산의 부족에 기인한다. 췌도(islet) 이식의 거부를 방지하기 위한 라파마이신을 포함하는 면역 저해 식이요법을 이용한 임상 연구는, 1 형 당뇨 환자에 있어 중요한 효험을 보여준다. 2형 당뇨는 췌자의 β-세포로부터 인슐린 분비가 골격근, 간 및 지방 세포에서 주변적 인슐린 저항 (또는 인슐린에 대한 무감)에 대한 보상에 실패할 때 일어난다. 최근 데이터는 mTOR 신호화의 지속적인 활성화가 인슐린-수용기 기질 (IRS)이 인슐린에 대해 반응이 없도록 만드는 중요한 이벤트임을 보여준다. 게다가, 라파마이신이 인슐린에 대한 IRS의 감각을 회복시키는 것이 증명되었다 (Shah et al., 2004. Curr. Biol. 14(18):1650-1656). 그러므로, mTOR 저해제는 2 형 당뇨의 관리에 잠재적으로 유용하다. 비만은 전세계적으로 지속적으로 증가하는 건강상의 위험을 갖는 대사성 질환이다. 최근 증거(evidence)는 mTOR이 지질 대사에 중요한 역할을 함을 시사한다. 지방세포의형성 (adipogenesis) 중 mTOR의 발현은 지방선구세포(preadipocyte)에서 거의 탐지되지 않을 정도에서 전분화 지방세포(adipocytes)에서 높게 발현될정도로 극적으로 증가하고, 라파마이신은 지방세포 분화를 저해한다 (Yeh et al., 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 92(24):11086-90).

최근 연구는 mTOR 저해제가 예를 들어 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 파킨슨 병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료에 유용할 수 있음을 시사하였다. 헌팅턴 병은 아미노 말단에 비정상적으로 긴 글루타민 반복을 갖는 단백질 헌팅턴의 돌연변이형으로 인해 야기되는 신경변성질환 (neurodegenerative diseases) 이다. 돌연변이 단백질은 신경 세포에 응집(aggregate)되고, 신경 세포 손상 및 독성을 일으킬 수 있다. 라파마이신은 동물 모델에서 헌팅턴 및 세포 사멸의 축적을 감쇠시키고, 헌팅턴 병의 신경태화로부터 지킨다 (Ravikumar et al., 2004. Nat Genet. 36(6):585-95). 추가로, 라파마이신은 단백질 응집체의 없애기에 중요한 역할을 하는 것으로 나타난 자가포식 응답을 유도한다.

내부세포 단백질 응집체는 또한 다른 신경퇴행성 질병, 예를 들어 알츠하이머병에서도 또한 발생한다. 타우 단백질은 알츠하이머 환자의 뇌에서 종종 발견되고, 신경섬유매듭의 형성에 기여하는 것으로 여겨진다 (예를 들어 전측두엽 치매와 같은 타우오패시(tauopathy)). 파리 모델에서 라파마이신은 타우 단백질의 농도를 감소시키고 타우 축적에 의해 야기된 독성을 낮춘다 (Berger et al., 2006. Hum Mol Genet. 2006 Feb 1;15(3):433-42). 그러므로, mTOR 저해제는 알츠하이머 환자에 있어서 독성 타우 단백질의 축적을 예방하는데 유용할 것이다.

파킨슨병(PD)은 미스폴딩된(misfolded) 단백질의 축적 및 응집과 연관된 신경퇴행성 질병이다. 응집의 방지 또는 미스폴딩된 단백질의 분해는 PD의 진행을 늦추거나 방지함으로써 치료학적 이익을 제공할 수 있다. 유비퀴틴 프로테아솜 시스템(UPS)은 응집된 단백질에 작용하는 중요한 열화메카니즘이다. 라파마이신이 프로테아솜 저해제 락타시스틴에 의해 유도된 도파민 신경세포 사멸에 대한 신경보호를 제공한다는 것이 보고되었다. 라파마이신 효과는 미스폴딩된 단백질의 강화된 분해를 통한 자가포식 강화로 부분적으로 매개된다는 것이 제시되었다 (Pan et al., 2008. Neurobiol. Dis. 32(1):16-25). 그러므로 자가포식을 강화할 수 있는 화합물은 PD 환자를 치료하는 것에 유망한 전략을 나타낼 수 있다.

추가로 바람직한 실시예에서, mTOR과 관련된 질환 또는 장애는 자가포식 연관 질환이다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 측면은 자가포식과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로의 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

자가포식은 단백질 또는 세포 안의 손상된 세포 기관이 분해되는 리소좀 의존 프로세스이다 (Mizushima et al., 2008. Nature 451(7182):1069-75). 이 과정 동안에 이중 막을 가진 자가포식소체는 분해되기 위하여 세포의 구성요소(component)로 둘러싼다. 그리고 나서 자가포식소체는 리소좀, 예를 들어 아미노산의 재활용을 이끄는 단백질을 분해하는 리소좀과 융합된다. 자가포식은 우선적으로 장수 단백질, 단백질 응집체, 및 세포 기관 및 다른 세포 구성요소의 분해와 연관된다. 그것의 생리적 기능에 더해 자가포식은 미스폴드된 단백질 응집체로 야기되는 다양한 질병, 예를 들어 헌팅턴병, 알츠하이머병, 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료를 위하여 이용될 수 있다. 추가로 자가포식 관련 질병은 WO-A2009/049242에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.

자가포식을 유도하는 화합물은 세포안에서 자가포식을 유도하는 화합물을 나타낸다. 자가포식 연관 질환은 자가포식의 유도에 의해 치료될 수 있는 질환을 의미한다. 최근 ATP-경쟁적인 mTOR 키나아제 저해제가 자가포식을 유도할 수 있음이 알려졌다 (Thoreen et al., 2009. J. Biol. Chem. 284(12):8023-32). 흥미롭게도, ATP-경쟁적인 mTOR 키나아제 저해제는 포유동물 세포에서 라파마이신 저해제보다 더 효과적으로 자가포식을 유도하는 것으로 보인다. 종합하면, 본 발명의 화합물은 세포에서 자가포식을 유도하는 것과 자가포식 관련 질병을 치료하는 것에 유용할 수 있다.

추가로 바람직한 실시예에 의하면 질환 또는 장애 바이러스 감염이다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염과 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

모든 바이러스는 그들의 mRNA를 전사하기 위하여 세포 리보좀을 요구한다. 예를 들어, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염은 mTORC1 시그널 경로를 활성화 시키는 것으로 나타났다. Torin1, mTOR 키나아제의 촉매 영역을 타겟으로 하는 mTOR 저해제로의 감염된 세포의 치료는 바이러스 자손의 생산을 막는다. 추가로, Torin1가 알파-, 베타-, 및 감마 헤르페스바이러스 패밀리의 대표적인 멤버의 복제를 저해하는 것으로 나타났고, 넓은 스펙트럼 항바이러스제로서 mTOR 키나아제 저해제의 잠재력을 증명되었다 (Moorman 및 Shenk, 2010. J. Virol. 84(10):5260-9). 추가로 mTOR 저해제에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 바이러스 감염은 WO-A 2011/011716 에 기재되어 있고 본원에 참조로 포함된다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 mTOR과 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 면역계, 염증성, 자기면역성, 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 혈관 증식성 질병 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 자가포식 연관 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

한편, 본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 용도이다.

본 발명의 이러한 사용을 고려하여, mTOR과 관련된 질병 및 장애는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 측면은 mTOR과 연관된 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 병태를 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 면역계, 염증성, 자기면역성, 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 병태를 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 증식성 질환, 특히 암을 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 병태를, 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 자가포식 관련 질환을 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염을 이를 필요로 하는 포유류 환자에 있어서 치료, 조절, 지연 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것이다.

본 발명의 이들 방법과 관련하여, mTOR과 연관된 질환 및 장애는 상기 정의된 바와 같다

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료" 란 질병의 진행을 지연, 방해, 저지 또는 정지할 수 있는 모든 프로세스를 지칭하나, 이것이 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

본 발명의 약제학 조성물과 관련하여 상기 논의된 모든 구현예는 또한 전술한 본 발명의 제 1 의 또는 제 2 의 의학적 용도 또는 방법에 적용된다.

본 발명의 화합물의 제조 경로의 예는 이하에 기재되어 있다. 당업자에게 있어 특히 활성화 또는 보호 화학기의 도입과 함께 이러한 경로를 조합하거나 조절하는 것은 자명하다.

일반적으로 시아누르산 염화물에 모포린 (또는 치환된 모포린) 의 최초 첨가 다음, 페닐 (또는 헤테로사이클릭) 술폰 또는 술폰아미드가 첨가하는 첫번째 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응 및 페닐 우레아에 첨가하는 두번째 스즈키 커플링 반응이 일어난다 (도식 1).

[도식 2]

일부 경우에 있어서 술폰기는 티오에테르로서 처음으로 첨가되고, 그 뒤에 산화되어 술폰을 형성한다 (도식 3).

[도식 3]

*

우레아 변형(urea variations)의 광범위한 접근을 위해, 보호된 아닐린기 또는 페닐니트로기의 최초 첨가 다음 각각 탈보호 및 환원되고, 그 다음 형성되는 아닐린은 트리포스젠 및 적합한 아민과 반응하여 원하는 우레아를 생성한다(도식 4). 대체 우레아 형성 방법이 또한 사용될 수 있다.

[도식 4]

실시예

분석방법

NMR 스펙트럼을 Brucker dpx400 에서 수득했다.

LCMS를 Agilent 1100 상에서 수행했다. 사용된 용매는 물 및 아세토나이트릴(둘 다 0.1%의 포름산과 함께)이었으며, 주입량은 3㎕이었다. 파장은 254 및 210nm이었다. 질량 스펙트럼 데이터는 포지티브 모드에서 질량 150 내지 700amu 사이를 스캐닝하여 수집하였다.

방법 A

컬럼: Phenomenex Gemini- NX C18, 3 x 30mm, 3미크론. 유동속도: 1.2ml/분

시간 (분)	물 (%)	ACN (%)
0	95	5
3	5	95
4.5	5	95
4.6	95	5
6	STOP

방법 B

컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18, 4.6 x 150mm, 5미크론. 유동속도: 1.0ml/분

시간(분)	물 (%)	ACN (%)
0.00	95.0	5.0
11.00	5.0	95.0
13.00	5.0	95.0
13.01	95.0	5.0
16.00	STOP

약어

ACN	아세토나이트릴
br	브로드(broad)
d	더블렛(Doublet)
DCM	다이클로로메탄
dd	더블 더블릿(Double doublet)
ddd	더블 더블릿 오브 더블릿(Double doublet of doublets)
DME	1,2-다이메톡시에탄
DMF	N,N'-다이메틸포름아마이드
DMSO	N,N'-다이메틸설폭사이드
EtOAc	에틸아세테이트
EtOH	에탄올
eq	당량
g	그램
HCl	하이드로클로릭 산
H2O	물
HPLC	고성능 액체 크로마토그래피
IC50	50% 저해 농도
L	리터
LC-MS	액체 크로마토그래피 - 질량 분석계
m	멀티플렛
M	몰
MeOH	메탄올
mg	밀리그램
min	분
ml	밀리리터
mm	밀리미터
mmol	밀리몰
μL	마이크로미터
nm	나노미터
NMR	핵자기공명
PBS	인산 완충액
q	쿼텟
rt	실온
RT	지연시간
s	싱글렛(Singlet)
t	트리플렛(트리plet)
td	트리플렛 오브 더블렛(triplet of doublets)
THF	테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
tert	터셔너리(Tertiary)

실시예 1:

(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아

단계 (i)

DCM (20ml) 중에 시아누르산 염화물 용액(1.844 g, 10.0mmol) 에 DCM (3 ml) 중 3S-S-메틸모포린 (1.012g) d,f 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 세척하고, 유기층을 소수성 플릿(frit)에 통과하고, 진공 하 농축하여 노란 고체 (S)-4-(4,6-다이클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린, 1.91g, 77%를 수득하였다.

LC-MS (방법 A), (ES+) 249/251, RT = 2.45 분.

단계 (ii)

DME/H₂O/ (4:1, 10ml) 중 (S)-4-(4,6-다이클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린 (1.25g, 5.0mmol), 2-메틸설포닐페닐 브론산 (1.1g, 5.5mmol), 소듐카보네이트 (1.6g, 15.0mmol) 및 비스(트리페닐포스펜)팔라듐(II) 다이클로라이드 (205mg, 0.25mmol)의 혼합물을 25분 동안 60^oC 에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 그 후, 혼합물은 DCM (200ml)으로 희석하고, 물(200ml)로 세척하고, 유기층을 PTFE 소수성 플릿에 통과시키고, 용매는 진공 하 제거되어, 진한 브라운 오렌지색의 오일 (S)-4-(4-클로로-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린, 2.59g, >100%, 미정제 물질을 수득하였다.

LC-MS (방법 B), (ES+) 369, RT = 9.43 분.

단계 (iii)

DME/H₂O/ (4:1, 5ml) 중, (S)-4-(4-클로로-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린 (400mg, 1.0mmol), 4-(3-사이클로프로필우레이도)페닐 브론산 (302mg, 1.0mmol), 소듐카보네이트 (318mg, 3.0mmol) 및 비스(트리페닐포스펜)팔라듐(II) 다이클로라이드 (41mg, 0.05mmol)의 혼합물을 30분 동안 100 ^oC에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 그 후에 혼합물은 DCM (70ml)로 희석하고, 물 (70ml)로 세척하고, 유기층을 PTFE 소수성 플릿에 통과시키고, 용매는 진공 하 제거하여 갈색 오일 1.1g을 수득하였다.

오일을, DCM (4 컬럼 볼륨)을 사용하는 플레쉬 크로마토그래피에 이어 0-15% MeOH/DCM (10 컬럼 볼륨)를 사용하는 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 잔류물 320mg을 수득하였다. 갈색 잔류물을 prep HPLC로 추가 정제하였다. 원하는 분획이 Genevac 안에서 농축되어 회백색(오프-화이트)의 고체 (S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아, 67mg, 15%를 생성하였다.

¹H NMR (d₆-DMSO) 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.09-9.07 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.04-4.27 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 3H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.44-0.62 (m, 2H) 및 물 피크 아래 숨겨진 2개의 프로톤.

LC-MS (방법 B), (ES+) 509, RT = 9.28 분.

실시예 2:

(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아

단계 (i)

DME (32ml) 중 (S)-4-(4,6-다이클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린 (step (i)의 예 1) (4g, 16.1mmol), 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페닐)우레아 (4.67g, 16.1mmol), 비스(트리페닐포스펜)팔라듐(II) 다이클로라이드 (0.66g, 0.8mmol) 및 2M Na₂CO₃ (8ml, 19.6mmol)의 혼합물을 90^oC에서 90분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물은 DCM (200ml)로 희석되고, 물(70ml)로 세척되고, 유기층을 PTFE 소수성 플릿에 통과시키고, 용매를 진공 하 제거하여 검은색 오일을 수득하였다. 오일을, 석유(Pet) 에테르, EtOAc 0 - 100% 구배를 사용하는 플레쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-(4-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다. (932mg, 15%)

LC-MS (방법 A), (ES+) 363, RT = 2.44 분.

단계 (ii)

DME (1.7ml) 중, (S)-1-(4-(4-클로로-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아 (250mg, 0.69mmol), 2-(메틸설파닐)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (190mg, 0.76mmol), 비스(트리페닐포스펜)팔라듐(II) 다이클로라이드 (28mg, 0.035mmol) 및 2M Na₂CO₃ (420㎕, 0.84mmol)의 혼합물을 100 ^oC 에서 60분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물은 DCM (70ml)로 희석되고, 물 (200ml)로 세척하고, 유기층을 소수성 플릿에 통과시키고, 용매를 진공 하 제거하여 노란색 고체 (S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸티오)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다 (520mg, 추가의 정제 없이사용됨).

단계 (iii)

(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸티오)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아 (258mg, 0.55mmol)를 THF:MeOH:H₂O (5:3:2)(10ml) 중 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (옥손) (1.01g, 1.65mmol)과 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응은 실온에 도달되게 하였고, 추가의 옥손 (10ml, 1.65mmol) 과 오버나잇 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액(10ml)으로 켄칭시켰다. DCM (50ml)로 희석하고, 염수 (50ml)로 세척하였다. 유기층을 소수성 플릿에 통과시키고, 진공 하 농축하였다. 결과 고체물을 prep HPLC로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물이 생성되었다.(127mg, 수율 46%)

¹H NMR (d₆-DMSO) 8.94 (s, 1H) 8.25 (m, 2H) 8.14 (m, 1H) 7.65 (m, 2H) 7.55 (d, 2H) 6.16 (m, 1H) 5.05 - 4.30 (t, 2H) 4.05 - 3.25 (m, 5H) 3.51 (s, 3H) 2.67 (d, 3H) 1.29 (s, 3H)

LCMS (방법 B), (M+H⁺) 501 RT=9.15.

실시예 3:

(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아

단계 (i)

tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)카바메이트 (1eq), Pd(dppf)Cl_2.DCM (0.05eq) 및 2M Na₂CO₃ 수용액을 1,4-다이옥손 (16ml) 중 (S)-4-(4-클로로-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메틸모포린 (실시예 1의 단계 (ii)) (1g, 2.7mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 120℃ 에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응물을 진공 하 농축하고, 잔류물은 포화 NaHCO₃ 및 DCM 사이에 분배시켰다. 수성 상을 DCM로 3번 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 Nh-KP 컬럼 상에서 플레쉬 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용출하였다. 화합물을 1,4-다이옥손 (5ml) 중 4M HCl로 MeOH (10ml) 중 24시간 동안 교반함으로써 탈보호시켜 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아닐린 하이드로클로라이드를, 716mg, 57% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.96 (br s, 5H), 4.65 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (br s, 1H), 3.34 (br s, 1H), 1.28 (br s, 3H);

LCMS (방법 B), (M+H⁺) 426, RT = 9.24 분.

단계 (ii)

트리포스젠(트리포젠) (1eq) 소량을, THF/피리딘 (각각 4:1 비율, 10ml) 중 (S)-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아닐린 하이드로클로라이드의 얼음처럼 차가운 용액 (0.217g, 0.47mmol) 에 첨가하였다. 결과 현탁액을 5분 동안 교반한 다음, THF/피리딘 (각각 4:1 비율, 2ml) 중 3-아미노피리딘(4eq)의 얼음처럼 차가운 용액에 첨가하었다. 반응물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 진공 하 농축하였다. 잔류물을 높은 pH의 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아를, 24mg, 38% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.82 (td, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 5.17 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.57 (t, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 1.39 (d, 3H);

LCMS (방법 B), (M+H⁺) 546, RT = 7.00분.

하기 화합물은 위에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성되었다.

[표 4]

본 발명에 따른 화합물의 mTOR 에 대한 효과의 결정

기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하기 기술되는 바와 같이 mTOR 키노비즈 (kinobeads) 시험에서 평가하였다. 요약하면, 평가 화합물 (각종 농도) 및 친화 매트릭스 (고정 페닐티아졸 리간드 1 을 가진 비즈와 고정 페닐모르폴린-크로멘 리간드를 가진 비즈의 1:1 혼합물, WO 2009/098021) 를 세포 용해질 분취물에 첨가하여, 용해질 샘플 내 단백질에 결합되게 한다. 배양 시간 이후에, 포획된 단백질을 갖는 비즈를 용해질로부터 분리하였다. 그 다음, 접합 단백질을 용출되었고, PI3K 알파 (PI3Kα), PI3K 베타 (PI3Kß), PI3K 감마 (PI3Kγ), PI3K 델타 (PI3Kδ) 및 DNA-의존 단백질 키나아제 (DNA-PK)를 도트 블롯 절차 및 Odyssey 적외선 검출 시스템에서의 특정 항체를 이용해 검출 및 정량화하였다. 개개의 키나아제에 대한 용량반응곡선(dose response curve)을 제작하고, IC₅₀ 값을 산출하였다. PI3 키나아제 (WO-A 2008/015013) 및 키나아제 선택성 프로파일링 (WO 2009/098021)을 위한 키노비즈 시험은 앞서 기재하였다.

친화성 매트릭스의 세정

친화성 매트릭스 (고정화된 페닐모르폴린-크로멘 리간드를 갖는 비즈) 를 0.2% NP40 (IGEPAL® CA-630, Sigma, #I3021)을 함유하는 1xDP 완충액 15ml로 3 회 세정한 후, 0.2% NP40 (10% 비드 슬러리)을 함유하는 5.5ml 1xDP 완충액에 재현탁시켰다.

5xDP 완충액: 250mM Tris-HCl pH 7.4, 25% 글리세롤, 7.5mMmgCl2, 750mM NaCl, 5mM Na3VO4; 0.22μm 필터를 통해 5x 용해 완충액을 여과하여 -80℃ 에서 분취량으로 저장함. 5xDP 완충액을 1mM DTT 및 25mM NaF 를 함유하는 1xDP 완충액으로 희석한다.

평가 화합물의 제조

평가 화합물의 저장액을 DMSO에서 제조하였다. 96 웰 플레이트에서 DMSO 중 5 mM로 희석된 평가 화합물 용액 30μL를 제조하였다. 이 용액으로 출발하여 1:3 희석 시리즈(9 단계)를 제조하였다. 대조 실험에 대해서는(평가 화합물 없음) 2% DMSO를 함유하는 완충액을 이용하였다. 화합물 PI-103가 양성대조군으로 사용되었다 (Calbiochem 카탈로그 번호 528100).

세포 배양 및 세포 용해물의 제조

Jurkat 세포 (ATCC 카탈로그 번호 TIB-152 Jurkat, clone E6-1)를 1L Spinner 플라스크 (Integra Biosciences, #182101)에서 0.15 x 10⁶ 내지 1.2 x 10⁶ 세포/ml 의 농도로 10% 소 태아 혈청(Invitrogen)으로 보충시킨 RPMI 1640 배지 (Invitrogen, #21875-034) 중의 현탁액으로 배양시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 1 x PBS 완충액 (Invitrogen, #14190-094)으로 1 회 세정하고, 세포 펠릿을 액체 질소로 냉동시킨 후, -80℃ 에 보관하였다.

Jurkat 세포를 용해 완충액 : 50mM Tris-HCl, 0.8% NP40, 5% 글리세롤, 150mM NaCl, 1.5mMmgCl2, 25 mM NaF, 1mM 소듐 바나데이트, 1mM DTT, pH 7.5 중에서 Potter S 호모게나이저로 균질화시켰다. 25ml 완충액 당 하나의 완전 EDTA-프리 정제 (프로테아제 저해제 칵테일, Roche Diagnostics, 1873580)를 첨가하였다. 기계화된 POTTER S를 이용하여 상기 물질을 10 회 다운싱 (douncing) 하고, 50ml 팔콘 (falcon) 튜브로 옮기고, 얼음 위에서 30분 동안 배양시키고, 4℃ 에서 10분동안 20,000g 에서 스핀 다운시켰다. (Sorvall SLA600 에서 10,000 rpm, 예비냉각). 상청액을 초원심분리기 (UZ)-폴리카르보네이트 튜브 (Beckmann, 355654) 로 옮기고, 4℃ 에서 100,000g 에서 1 시간 스핀 다운시켰다 (Ti50.2 에서 33,500 rpm, 예비냉각). 상청액을 새로운 50ml 팔콘 튜브로 다시 옮기고, 단백질 농도를 Bradford 시험 (BioRad) 에 의해 측정하고, 분취량 당 50mg 의 단백질을 포함하는 시료를 제조하였다. 상기 시료를 즉시 실험에 이용하거나 또는 액체 질소에서 냉동시켜 -80℃ 에 보관하였다.

세포 용해물의 희석

Jurkat 세포 용해물 (플레이트 당 약 50mg 단백질) 을 실온의 수욕에서 해동시킨 후, 얼음에 보관하였다. 해동시킨 세포 용해물에 프로테아제 저해제를 포함하는 1xDP 0.8% NP40 완충액 (25ml 완충액에 대해 1 개의 정제; EDTA-프리 프로테아제 저해제 칵테일; Roche Diagnostics 1873580) 을 첨가하여 최종 단백질 농도가 5mg/ml 총 단백질에 이르게 하였다. 희석한 세포 용해물을 얼음에 보관하였다.

평가 화합물 및 친화성 매트릭스를 포함하는 용해물의 배양

96 웰 필터 플레이트 (Multiscreen HTS, BV Filter Plates, Millipore #MSBVN1250) 에 각 웰 당 50μL 친화성 매트릭스 (10% 비즈 슬러리), 3μL 의 화합물 용액, 및 100μL 의 희석 용해물을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 진탕하면서(750rpm) Thermomixer 상에서 저온실에서 3 시간 동안 배양하였다. 그 후, 플레이트를 230μL 세정 완충액 (1xDP 0.4% NP40) 으로 3 회 세정하였다. 필터 플레이트를 콜렉션 플레이트 (Greiner bio-one, PP-마이크로플레이트 96 웰 V-형, 65120) 의 맨 위에 올려놓고, 이후 비드를 20μL 의 시료 완충액 (100 mM Tris, pH 7.4, 4% SDS, 0.00025% 브로모페놀 블루, 20% 글리세롤, 50 mM DTT) 으로 용출시켰다. 용출액을 -80℃ 에서 재빨리 냉동시켜 -20℃ 에 보관하였다.

용출된 키나아제의 검지 및 정량화

니트로셀룰로오스 멤브레인 상에 스폿팅하고 대상 키나아제에 대해 지향되는 1 차 항체 및 형광 표지 2 차 항체 (Rockland의 anti-mouse or anti-rabbit IRDye™ 항체) 를 이용하여 용출액 내 키나아제를 검지 및 정량화하였다. LI-COR Biosciences (Lincoln, Nebraska, USA) 로부터의 오디세이 적외 이미징 시스템을 제조업체에 의해 제공된 지시사항에 따라 작동시켰다 (Schutz-Geschwendener 등., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com).

용출액의 스폿팅 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인 (BioTrace NT; PALL, #BTNT30R) 을 실온에서 1 시간 동안 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR, 927-40000) 을 이용해 배양하여 1 차 블록킹하였다. 블록킹한 멤브레인을 이후 16 시간 동안 25℃ (또는 4℃)에서 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR #927-40000) 에 희석시킨 1 차 항체를 이용해 배양하였다. 그 후, 멤브레인을 실온에서 0.1% Tween 20 을 함유하는 PBS 완충액을 이용해 10 분간 2 회 세정하였다. 멤브레인을 이후 오디세이 블록킹 완충액 (LICOR #927-40000) 에 희석시킨 검지 항체 (Rockland의 IRDye™ 라벨된 항체) 를 이용해 실온에서 60 분간 배양하였다. 그 후, 멤브레인을 실온에서 0.1% Tween 20 을 함유하는 1 x PBS 완충액을 각각 이용해 10 분간 2 회 세정하였다. 이후, 멤브레인을 PBS 완충액으로 1 회 헹구어 잔여 Tween 20 을 제거하였다. 멤브레인을 4℃ 의 PBS 완충액에 보관한 후, 오디세이 기기로 스캔하였다. 제조업체의 지시사항에 따라 형광 신호를 기록 및 분석하였다.

항체의 공급원 및 희석

[표 5]

키노비드 ( Kinobeads ) 결과

키노비드(kinobeads)^TM 분석으로 결정된 저해 값 (IC₅₀, μM) (활성 레벨: A < 0.1μM ≤ B < 1μM ≤ C ≤ 10μM < D)

[표 6]

In vitro 인산- S6 및 인산- Akt 세포 분석

mTOR 신호의 활성화는 몇몇의 다운스트림 타겟의 인산화반응을 유발한다. 세포에서, mTOR은 mTOR는 2가지 다른 단백질 복합체로 존재한다. mTOR 복합체-1 (mTORC1)는 S6 키나아제 1 (S6K1) 및 S6 키나아제 2 (S6K2) (p70S6K로 또한 알려진)를 인산화하고 활성화시키고, 이것들은 이어서 S6 리보솜 단백질 (S6RP) (RPS6로도 알려짐)3을 인산화한다. S6RP은 pS6K1 및 pS6K2 둘 다에 의해 세린 235, 세린 236, 세린 240 및 세린 244에 인산화된다. The mTOR 복합체-2 (mTORC2) 는 AKT 신호화 경로를 활성화시키는 세린 473에 AKT를 인산화시킨다.

시험은 인체배아신장(human embryonic kidney) 유래 HEK293T/17 세포 (ATCC CRL-11268)에서 평가 화합물의 S6RP 세린-240/244 인산화반응 저해 및 Akt 세린-473 인산화반응의 저해를 측정하였다.

HEK293T/17 세포주(cell lines)은 10% FCS로 보충된 DMEM 배지 (Invitrogen 카탈로그 번호 41965-039) 에서, 37℃, 5% CO2 가습(humidified) 인큐베이터에서 유지되었다.

세포는 90μm 성장 배지 (DMEM, 2% FCS) 중 40,000 세포/웰 (pS6RP S240/244 시험) 또는 80,000 세포/웰 (pAkt S473 시험) 로 96-웰 플레이트에 씨드(seed)되었다. 플레이트는 가습 인큐베이터에서 1 시간 동안 세포가 부착되도록 배양되었다. 세포는 8 농도 평가 화합물 또는 대조군인 단독 DMSO로(최종 DMSO 농도 0.1%) 처리되고, 37℃에서 2시간 동안 배양되었다. 그 다음 5배 농축된 용해 완충액 (750mM NaCl, 100mM Tris pH7.4, 5mM ADTA, 5mM EGTA, 5% Triton X-100) 20㎕가 첨가되고, 플레이트는 밀봉되고, 4℃에서 15분 동안 부드럽게 흔들면서(gentle shaking) 배양되었다. 세포 분해 후, 25㎕의 세포 용해물은 S6RP Ser240/244의 항체 (MesoScale Discovery K150DGD-3) 또는 pAkt Ser 473의 항체 (MesoScale Discovery K151DGD-3)로 코팅된 메조크기의 플레이트로 옮겨진다. 플레이트는 먼저 실온에서 1시간 동안 150㎕ MesoScale Discovery Blocking 용액-A 으로 배양됨으로써 블로킹되고, 웰 당 150㎕ 1x Tris 세척 완충액으로 세척되었다. 세포 용해물을 MSD 플레이트로 옮긴 후, pS6RP (또는 pAkt) 단백질은 실온에서 1시간 동안 부드럽게 흔들면서 배양함으로써 코팅된 항체상에 포획된다. 포획 단계 후에 플레이트는 웰 당 1x Tris 세척 완충액 150 ㎕로 3번 세척된다. 그 다음 설포-태그(Sulfo-Tag)로 컨쥬게이트된 탐지 항체(detection antibody) 25㎕ 가 첨가되고 실온에서 1 시간 동안 부드럽게 흔들면서 배양되었다. 플레이트는 MSD 2400 Plate Reader (MesoScale Discovery)로 분석되었다. 그 다음, 항체 용액이 제거되고 플레이트는 150㎕ 1 x Tris 세척 완충액으로 3번 세척되고, 리드(Read) 완충액이 첨가된다. 데이타 분석은 가변 기울기를 갖는 S자형 용량-반응을 위한 비선형회귀분석을 이용하여 수행되었다.

세포 시험 결과

저해 값 (IC₅₀, μM) (활성 레벨: A < 0.1μM ≤ B < 1μM ≤ C ≤ 10μM < D)

[표 7]

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:

(I),
상기 식에서,
m은 1; 또는 2이고;
n은 1; 2; 3; 또는 4이고;
각각의 R¹은 수소(H); 할로겐; CN; C(O)OR²; OR^2a; 옥소 (=O); C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O)N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O)R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R³로 임의로 치환되고;
임의로 두개의 R¹은 이들이 붙어있는 고리와 함께 8 내지 11 원 헤테로바이사이클을 형성하기 위하여 결합(join)되고;
R², R^2a, R^2b은 독립적으로 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
R³은 할로겐; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; 또는 OC(O)N(R⁴R^4a)이고;
R⁴, R^4a, R^4b는 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
T⁰는 페닐; 또는 5 또는 6 원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 T⁰는 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) 또는 N(R^5a)C(O)OR⁵로 치환되고 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환되고;
R⁶은 할로겐; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고,
R^5a, R^5b, R⁷, R^7a, R^7b은 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
R⁵는 H; T²; 및 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁸로 임의로 치환되고;
R⁸은 할로겐; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); 또는 T² 이고;
R⁹, R^9a, R^9b은 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
임의로 R⁵, R^5b는 이들이 붙어있는 질소 원자와 함께, 고리 헤테로원자로서 적어도 질소 원자를 함유하는 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리; 또는 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴 고리를 형성하기 위하여 결합하고, 상기 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리; 및 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴 고리는 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고;
T²는 C₃ _-7 사이클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로사이클릴; 8 내지 11 원 헤테로바이사이클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐이고, 상기 T²은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고;
R¹⁰은 할로겐; CN; C(O)OR¹¹; OR¹¹; 옥소 (=O)(이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨), C(O)R¹¹; C(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂N(R¹¹R^11a); S(O)N(R¹¹R^11a); S(O)₂R¹¹; S(O)R¹¹; N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b); N(R¹¹)S(O)N(R^11aR^11b); SR¹¹; N(R¹¹R^11a); NO₂; OC(O)R¹¹; N(R¹¹)C(O)R^11a; N(R¹¹)S(O)₂R^11a; N(R¹¹)S(O)R^11a; N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b); N(R¹¹)C(O)OR^11a; OC(O)N(R¹¹R^11a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹²으로 임의로 치환되며;
R¹¹, R^11a, R^11b는 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
R¹²은 할로겐; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; 또는 OC(O)N(R¹³R^13a)이고;
R¹³, R^13a, R^13b은 독립적으로 수소(H); 및 C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
T¹은 페닐; 또는 5 또는 6 원 방향족 헤테로사이클이고, 상기 T¹은 S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환되고;
R¹⁵은 할로겐; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; OC(O)N(R¹⁶R^16a); 또는 C₁ _-6 알킬이고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
R^14a, R¹⁶, R^16a, R^16b은 수소(H); C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _-6 알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
R¹⁴은 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이거나; 비치환된 4 내지 7 원 헤테로사이클릴 고리이다.
제 1항에 있어서, 상기 m은 1인 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 n은 1 또는 2인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹은 비치환된 C₁ _-6 알킬; 또는 하나의 R³로 치환된 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 R¹가 이들이 붙어있는 고리와 함께 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 또는 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일 고리를 형성하기 위해 결합한 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T⁰은 페닐이고, 상기 T⁰은 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵) 또는 N(R^5a)C(O)OR⁵로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환된 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T⁰는 N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵)로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 임의로 더 치환된 화합물.
제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T⁰는 하나 이상의 동일 또는 상이한 R⁶로 더 치환되지 않은 화합물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R^5a, R^5b는 수소(H)인 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁵는 T²이고, 상기 T²는 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁰로 임의로 치환되고, 상기 T²은 페닐; 피리딜; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; 옥세타닐; 또는 테트라하이드로퓨라닐인 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁵는 비치환된 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁵는 동일 또는 상이하고, F; OR⁹; 및 N(R⁹R^9a)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 R⁸로 치환된 C₁ _-6알킬인 화합물.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T¹는 페닐 또는 피리딜이고, 상기 T¹는 S(O)N(R^14aR¹⁴), S(O)₂N(R^14aR¹⁴), S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴로 치환되고, 하나 이상의, 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환된 화합물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T¹은 하나 이상의 R¹⁵로 더 치환되지 않거나 T¹은 하나의 R¹⁵로더 치환된 화합물.
제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T¹은 S(O)₂R¹⁴로 치환되고, 하나 이상의 동일 또는 상이한 R¹⁵로 임의로 더 치환된 화합물.
제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹⁴은 메틸; 또는 에틸인 화합물.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)에서 T⁰ 및 T¹은 화학식 (Ia)을 나타내도록 선택되는 화합물:

(Ia),

상기 X는 CH 또는 N이고, o는 0 또는 1이며, n, m, R¹, R⁵, R¹⁴, R¹⁵는 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 의미를 갖는다.
제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
(S)-1-(2-플로로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(2,2-다이플로로에틸)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(옥세탄(oxetane)-3-일)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(R)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-이소프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;
(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(에틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-프로필우레아;
(S)-1-이소부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로펜틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-6-(1,4-옥사제판-4-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3,3-다이메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로부틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-사이클로헥실-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-(2,2-다이플로로사이클로프로필)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-네오펜틸우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플로로프로필)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2,2,2-트리플로로에틸)우레아;
1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(3,3,3-트리플로로-2-하이드록시프로필)우레아;
1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(3-에틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-(3-아미노-4,4,4-트리플로로부틸)-3-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
1-(4-(4-((S)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(4,4,4-트리플로로-3-하이드록시부틸)우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-메틸-3-(4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-에틸-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아;
(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아;
(S)-1-(2,2-다이플로로에틸)-3-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아; 및
(S)-1-(4-(4-(5-플로로-2-(메틸설포닐)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-(2-플로로에틸)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하고, 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 임의로 조합한 약제학적 조성물.
치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
mTOR 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
면역계, 염증성, 자기면역성, 또는 알레르기성 장애 또는 질환 또는 이식 거부 또는 이식편대숙주 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
혈관 증식성 질병, 특히 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
심장혈관계 질병, 대사성 질환 또는 신경퇴행성 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
자가포식 관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법으로 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, mTOR과 관련된 질병 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도.
포유동물 환자에 있어서 mTOR과 관련된 질병 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료, 조절, 지연 또는 예방하기 위한 방법으로, 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.