RU2386636C2 - Химический способ - Google Patents
Химический способ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2386636C2 RU2386636C2 RU2006133455/04A RU2006133455A RU2386636C2 RU 2386636 C2 RU2386636 C2 RU 2386636C2 RU 2006133455/04 A RU2006133455/04 A RU 2006133455/04A RU 2006133455 A RU2006133455 A RU 2006133455A RU 2386636 C2 RU2386636 C2 RU 2386636C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- butyl
- compound
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 n-butyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- WXOMKINBRCKWNI-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=NN=CO1 WXOMKINBRCKWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical group CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYOQEFGAZKEPGG-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(C)C=C1 Chemical group [Li]C1=CC=C(C)C=C1 FYOQEFGAZKEPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical group [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UGBVZNXXRZISHN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NN=CO1 UGBVZNXXRZISHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDVMCGIOTMQKOU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(2-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1N(C(=O)OCC(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=CN=C1Cl CDVMCGIOTMQKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIMBYKIIMYFPS-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UYIMBYKIIMYFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical group CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I ! ! в которой X1 выбирают из О, и X2 представляет собой N; включающему последовательное взаимодействие соединения формулы II с (i) метил- или необязательно замещенным ариллитием, после этого (ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-литием и затем (iii) сложным боратным эфиром. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы IV: ! ! который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III, в которой Р представляет собой азотзащитную группу, и к соединению формулы IV, где Р представляет собой C1-6алкоксикарбонил. 3 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному химическому способу получения промежуточных соединений. Некоторые из этих промежуточных соединений пригодны для приготовления соединений, которые применяются для лечения, например, злокачественного новообразования, боли и сердечно-сосудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, предпочтительно соединений, которые обладают антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина.
В частности, настоящее изобретение относится к химическому способу получения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, которая используется для приготовления N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который описан в качестве примера 36 международной патентной заявки WO 96/40681. Это соединение обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору эндотелина и, следовательно, полезно в тех случаях, когда требуется такая антагонистическая активность, в частности для исследовательских целей в фармакологии, диагностике средств, и для сходных исследований или для лечения заболеваний и патологических состояний, включая, но не ограничиваясь только ими, гипертонию, легочную гипертонию, заболевание с нарушениям сердечного или мозгового кровообращения и заболевание почек. Кроме того, это соединение также пригодно для лечения злокачественного новообразования и боли у теплокровного животного, такого как человек.
Путь получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида описан в международных патентных заявках WO 96/40681 и WO 98/40332. В этом пути используют соединение N-(изобутоксикарбонил)-2-(4-метоксикарбонилфенил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в качестве промежуточного продукта для образования 1,3,4-оксадиазола в 4-м положении фенильной группы, что происходит в конце синтеза. Этот существующий путь успешный для синтеза относительно небольших количеств N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида, но он является скорее линейным, чем конвергентным синтезом, включающим выделение значительного количества промежуточных соединений. Суммарный выход такого синтеза по существу не является большим.
Кроме того, поскольку образование гетероарильной части в 4-м положении фенильной группы происходит на последней стадии, то существует необходимость использовать линейный подход синтеза с остальной частью молекулы, которая была получена ранее. Этот подход является чрезвычайно нежелательным, если заместители в различных частях молекулы должны изменяться для обеспечения возможности исследования взаимосвязей между структурой и активностью. Чрезвычайно желательной является разработка конвергентного подхода к синтезу соединений такого типа. Также его значительным преимуществом будет являться получение N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида в больших количествах.
Сейчас нами был разработан значительно улучшенный способ получения гетероарил-фенил-бороновых кислот, в частности [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты. Этот способ позволяет использовать более конвергентный путь для N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида по сравнению с описанным ранее путем и обеспечивать уменьшение количества промежуточных продуктов, которые следует выделять. Это обеспечивает значительные преимущества относительно времени и стоимости получения.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения одна из гетероарил-фенил-бороновых кислот, [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота, полученная в соответствии с настоящим изобретением, используется для получения N-защищенных N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамидов, в частности N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида. Затем с этих промежуточных соединений можно снимать защиту, получая N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.
В способе получения гетероарил-фенил-бороновых кислот согласно настоящему изобретению используют повышенную кислотность протона гетероарильного кольца и предусматривают последовательное применение двух оснований. Начальные попытки добавления одного эквивалента основания к гетероарил-фенил-бромному соединению для вызывания обмена галогена на металл приводили к полному депротонированию гетероарильного кольца. При закаливании с помощью сложного боратного эфира получали требуемый продукт с незначительным выходом, вместе с исходным веществом и побочными продуктами. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что последовательное применение двух оснований приводит к получению требуемых гетероарил-фенил-бороновых кислот с хорошим выходом. В способе согласно настоящему изобретению сначала гетероарильное кольцо депротонируют с (обычно) "менее сильным" основанием, затем индуцируют обмен галогена на металл с (обычно) "более сильным" основанием.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы I
в которой
X1 выбирают из О, NR1 или S;
Х2 выбирают из СН или N,
где R1 представляет собой азотзащитную группу,
который включает:
последовательное взаимодействие соединения формулы II
с
(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого
(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексиллитием; и затем
(iii) сложным боратным эфиром.
Для стадий (i), (ii) и (iii) способа реакции подходяще можно осуществлять в инертном растворителе, или разбавителе, или эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диэтоксиметан, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан. Следовательно реакцию можно осуществлять, например, путем последовательной обработки 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола 4-метилфениллитием, затем н-гексиллитием и в завершение триизопропилборатом в подходящем растворителе или разбавителе, например в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале, например, от -90 до -50°С, более предпочтительно от -70°С до -55°С, подходяще при -70°С или около 70°С.
Необязательно гетероарил-фенил-бромное соединение формулы II можно загружать раствором первого основания для обеспечения возможности депротонирования с последующим добавлением второго основания для вызывания переметаллирования. Этот способ хотя и является немного менее эффективным по своему выходу и качеству, но он обладает преимуществами в тех случаях, когда первое основание должно быть образовано in situ вследствие недостаточной стабильности при температурах окружающей среды. В этом случае для завершения обработки требуется только один низкотемпературный сосуд.
Молярное соотношение реагентов, которые используются на стадиях (i), (ii) и (iii) способа, предпочтительно находятся в интервале 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3 соответственно, но более предпочтительно в интервале 1,06-1,3:1,07-1,1:2,2-2,3 соответственно. Подходяще, образованные литиевые промежуточные соединения при превращении соединений формулы II в соединения формулы I как таковые не выделяют, но каждое из них получают и используют в виде раствора в органическом растворителе. Таким образом, соединения формулы I могут быть получены из соединений формулы II с помощью методики в одном сосуде.
Ариллитий представляет собой, например, фенил или нафтиллитий.
Необязательный заместитель для ариллития представляет собой, например, метил.
Более предпочтительными необязательно замещенными ариллитиями являются, например, фенил-, 2-метилфенил-, 4-метилфенил-, мезитил- или нафтиллитий.
Сложным боратным эфиром является алкильный, алкенильный или арильный бороновый сложный эфир, например, триметил-, триэтил- или триизопропил-борат.
Если R1 представляет собой азотзащитную группу, то подходящими способами для защиты являются, например, способы, известные специалисту в данной области. Подходящие защитные группы могут использоваться согласно общепринятой практике (для иллюстрации смотри T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).
Подходящей азотзащитной группой R1 является, например, C1-С6-алкильная, фенильная, аллильная, метоксиметильная, бензильная, трифенилметильная или дифенилфосфинильная защитная группа.
В этом первом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы I в коммерчески приемлемых выходах и высокого качества.
Дальнейшими значениями X1 и Х2 являются следующие значения. Такие значения могут использоваться, если это является подходящим, в соответствии с любыми определениями, пунктами формулы или вариантами осуществления изобретения, указанными ранее в настоящем изобретении или в дальнейшем.
X1 представляет собой О.
X1 представляет собой NR1.
X1 представляет собой S.
Х2 представляет собой СН.
Х2 представляет собой N.
X1 представляет собой О, а X2 представляет собой CH.
X1 представляет собой О, а Х2 представляет собой N.
X1 и Х2 представляют собой N.
X1 представляет собой NR1, а Х2 представляет собой СН.
X1 представляет собой NR1, a X2 представляет собой N.
X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой СН.
X1 представляет собой S, а Х2 представляет собой N.
R1 представляет собой аллил или бензил.
R1 представляет собой бензил.
Следовательно, в дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
X1 выбирают из О, NR1 или S;
Х2 выбирают из СН или N;
где R1 представляет собой азотзащитную группу;
который включает
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) 4-метилфениллитием; и затем
(ii) н-гексиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
X1 выбирают из О, NR1 или S;
Х2 выбирают из СН или N,
где R1 представляет собой азотзащитную группу,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) метиллитием; и затем
(ii) н-гексиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
X1 представляет собой О; и
X2 представляет собой N,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) метиллитием; и затем
(ii) н-бутиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы I
в которой
X1 представляет собой О; и
Х2 представляет собой N,
который включает:
последовательное взаимодействие соединений формулы II
с
(i) 4-метифениллитием; и затем
(ii) н-бутиллитием; и затем
(iii) триизопропилборатом.
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно экспериментальным способам и методикам, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(20), 2879-2882; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica Chimica Acta, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med. Chem., 1985, 20(3), 257-66 и J. Het. Chem., 1989, 26, 1341.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии с настоящим изобретением, для получения соединений формулы IV, которые являются промежуточными продуктами, полезными для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
N-(3-Метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид получают путем снятия защиты с соединений формулы IV.
В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту сочетают с соединениями формулы III с образованием соединений формулы IV.
Предпочтительно эту реакцию проводят в водном растворителе, например метаноле, этаноле, изопропаноле, промышленном метилированном спирте (IMS), изобутаноле, NMP (N-метилпирролидиноне), ДМФА; с органической фазой или без нее, например толуолом или ксилолом, при температуре в интервале, например, от 60 до 100°С, более предпочтительно от 75 до 85°С, в присутствии:
(i) бороновой кислоты;
(ii) подходящего источника палладия (0), например PdCl2, Pd(Ph3P)4 или Pd(OAc)2;
(iii) подходящего лиганда, например трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);
(iv) основания, например триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.
Подходящим источником палладия является ацетат палладия.
Предпочтительным основанием является N-метилморфолин. В другом варианте осуществления, предпочтительным основанием является триэтиламин.
Предпочтительно, эту реакцию осуществляют в водном растворителе без органической фазы. В другом варианте осуществления, предпочтительно эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой. Если эту реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит толуол. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если реакцию осуществляют в водном растворителе с органической фазой, то органическая фаза предпочтительно содержит ксилол.
В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), N-метилморфолина в воде и изопропаноле.
В другом варианте осуществления, эту реакцию более предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата палладия, тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты), триэтиламина, ксилола, воды и IMS.
Молярное соотношение реагентов, которые применяются на стадиях (i), (ii), (iii) и (iv) способа, предпочтительно находится в диапазоне 1,0-2,0:0,02-0,3:0,06-0,9:1,5-5,0 соответственно, но более предпочтительно в диапазоне 1,4-1,6:0,03-0,1:0,09-0,3:2,0-3,0 соответственно.
В соединениях формулы III или формулы IV, Р представляет собой азотзащитную группу. Подходящими способами защиты являются способы, известные специалисту в данной области. В соответствии с общепринятой практикой могут использоваться подходящие защитные группы (для иллюстрации см. T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991).
Подходящим значением для Р является, например, ацильная группа, например C1-6алканоильная группа, такая как ацетил; ароильная группа, например бензоил;
C1-6алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа; арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил; фосфинильная группа, например дифенилфосфинил; бензильная группа или С2-6алкенильная группа, такая как аллил.
Подходящим значением для Р является C1-6алкоксикарбонильная группа. Более предпочтительными значениями для Р являются метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа. Наиболее предпочтительным значением для Р является изобутоксикарбонил.
Условия снятия защиты для азотзащитных групп, описанных в настоящем изобретении, обязательно зависят от выбора защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как C1-6алканоильная или C1-6алкоксикарбонильная группа, или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия, или амином, например аммиаком. Альтернативно, алкоксикарбонильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис(трифторацетатом) бора. Фосфинильная группа может быть удалена путем гидролиза с помощью щелочи, такой как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития, или натрия, или амина, например аммиака. Бензильная группа может быть удалена путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле. С2-6алкенильная группа, такая как аллил, может быть удалена путем гидролиза с помощью палладия.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединения формулы IV, который включает взаимодействие [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, с соединением формулы III.
В этом варианте осуществления изобретения более предпочтительно изобретение обеспечивает применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил] бороновой кислоты, полученной согласно настоящему изобретению, для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, соединения формулы IV и промежуточного соединения, пригодного для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
В этом варианте осуществления изобретения [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту подвергают сочетанию с N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил) пиридин-3-сульфонамидом с получением N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
Получение N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида описано в примере 1 заявки WO 96/40681.
Таким образом, согласно этому варианту осуществления изобретения обеспечивается способ получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида, который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с N-(изобутоксикарбонил)-2-хлор-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)пиридин-3-сульфонамидом.
Следовательно, в дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты, полученной в соответствии со способом по настоящему изобретению, для получения N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил) пиридин-3-сульфонамида.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы IV.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения обеспечивается применение N-(изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида для получения N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамида.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают его объем и в которых, если специально не указано иначе:
(i) выходы представлены только с целью помощи читателю и необязательно, что их можно максимально получить при тщательном осуществлении способа;
(ii) 1Н ЯМР спектры определяли при 270 МГц или 400 МГц в ДMCOd6, используя тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, и выражали в виде химических сдвигов (дельта-значений) в част. на млн относительно ТМС, используя обычные сокращения для обозначения главных пиков: s, синглет; m, мультриплет; t, триплет; br, широкий; d, дублет.
Пример 1
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Раствор метиллития (8 мас.% в диэтоксиметане) (65 мл) добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (40 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (415 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли раствор н-бутиллития (2,5М в гексанах) (78 мл) при -65°С. Затем через 1 час добавляли триизопропилборат (90 мл), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение часа и затем нагревали до -20°С и погружали в смесь уксусной кислоты (28 мл) в воде (222 мл). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (28,96 г @ 95,1 мас.%, 82%); 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd6) 8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2Н), 9,35 (s, 1Н). Масс-спектр MH+ 191,0628 (рассчитано с использованием 11-В) Обнаружено 191,0633.
2-(4-Бромфенил)-1,3,4-оксадиазол, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.
К суспензии 4-бромбензойного гидразида (200 г) в промышленном метилированном спирте (700 мл) добавляли триэтилортоформиат (309 мл), промышленный метилированный спирт (100 мл) и серную кислоту (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и продукт кристаллизовался. Продукт выделяли, промывали и высушивали, получая 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазол (186,1 г, 89,9%). 400 МГц ЯМР-спектр: (ДMCOd6) 9,35 (s, 1Н), 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H). Масс-спектр MH+ 224,9663 (рассчитано с использованием 79-Вг) Обнаружено 224,9701.
Пример 2
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Гранулы лития (8,2 г) и тетрагидрофурана (670 г) загружали в реактор в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -35°С. Добавляли 4-хлортолуол (74,3 г) при -35°С и смесь выдерживали при этой температуре в течение 6 часов. Полученный раствор добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Затем через 30 минут добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах) (240 мл) при -65°С. Затем через 30 минут дополнительно добавляли триизопропилборат (230,8 г), поддерживая реакционную смесь при -65°С. Реакционную смесь оставляли нагреться до -35°С и погружали в раствор уксусной кислоты (91,5 г) в воде (688 г). Полученное твердое вещество выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (92,2 г, 88%).
Пример 3
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Пример 2 повторяли, но загрузку 4-хлортолуола повышали от 1,06 молей до 1,30 молей. Выход указанного в заглавии соединения повышался до 89,3%.
Пример 4
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Тетрагидрофуран (250 г) загружали к смеси гранул лития (3,02 г) и бифенила (0,01 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (27,55 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов и затем охлаждали до -65°С. Медленно добавляли смесь 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (50,0 г) в ТГФ (300 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 86 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (48,7 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 10 минут, после этого добавляли метанол (55,3 г), затем 4-метил-2-пентанон (240 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 55°С. Оставшуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли 10 мас.% серной кислоты (92 г), затем воду (92 г), при этом температуру поддерживали ниже 7°С. Продукт осаждали. рН доводили до 6,5 путем дополнительного добавления 10 мас.% серной кислоты (85,3 г). Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 5-10°С. Продукт выделяли и промывали ТГФ (56 г) и водой (60 г), получая влажное указанное в заглавии соединение (25,2 г, 60%).
Пример 5
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Тетрагидрофуран загружали к гранулам лития (7,6 г) в атмосфере аргона и смесь охлаждали до -30°С. Медленно добавляли 2-хлортолуол (69,4 г) при -30°С. Реакционную смесь выдерживали при -30°С в течение 6 часов, затем добавляли к суспензии 2-(4-бромфенил)-1,3,4-оксадиазола (124,4 г) в тетрагидрофуране (800 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, затем добавляли раствор н-гексиллития (33 мас.% в гексанах, 245 мл) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут и затем добавляли триметилборат (230,8 г) при -65°С. Реакционную смесь выдерживали при -65°С в течение 30 минут, после этого добавляли метанол (175 мл), затем 4-метил-2-пентанон (600 г). Реакционную смесь нагревали и низкокипящие растворители отгоняли в вакууме до максимальной температуры 50°С. Реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и рН доводили до 6,5 путем добавления 5 мас.% серной кислоты (990,5 г). Продукт осаждали. Смесь нагревали до 40°С, затем обратно охлаждали до 10°С. Продукт выделяли, промывали ТГФ и водой и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (79,3 г, 75,5%).
Пример 6
[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновая кислота
Пример 4 повторяли, но использовали хлорбензол (61,6 г) вместо 2-хлортолуола.
Указанное в заглавии соединение выделяли с выходом 87,8 г, (83,8%).
Пример 7
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
Ацетат палладия (0,4144 г) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (3,26 г) растворяли в воде (35 мл) в течение 6 минут в ультразвуковой ванне. Желтый раствор добавляли к перемешиваемой взвеси [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты (10 г) и изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамата (16,86 г) в ксилоле (100 мл), промышленном метилированном спирте (50 мл) и триэтиламине (17 мл). Затем колбу для растворения с катализатором промывали водой (5 мл) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (80°С) на масляной бане (105°С) и перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 24,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и фильтровали через стелковолоконную фильтровальную бумагу Whatman GF/B и нижнюю водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали ксилолом (20 мл). Ксилоловые промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы. Объединенные органические фазы перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником (85°С) в чистой 4-х горлой колбе объемом 500 мл, оборудованной напорной мешалкой, водяным конденсатором и в атмосфере азота. По каплям добавляли растворитель Essochem 30 (углеводороды Вр 100-130°С) (100 мл) в течение 6 минут и смеси позволяли самостоятельно охладиться до температуры окружающей среды и затем дополнительно охлаждали до -5°С и выдерживали в течение 1 часа. Продукт отфильтровывали и промывали растворителем Essochem 30 (50 мл). Осадок высушивали на фильтре в течение 3 часов, получая 15,20 г @100% концентрация, выход 76,8%. 270 МГц 1Н-ЯМР-спектр: 0,70 (d, 6Н), 1,72 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 3,84 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,59 (m, 1H); 7,80 (d, 2H), 7,90 (s, 1Н), 8,17 (d, 2H), 8,50 (s, 1Н), 8,90 (m, 1Н) и 9,00 (d, 1Н). Масс-спектр МН+=525,2 (C24H25N6O6S=525,16).
Пример 8
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 500 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (22,15 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (12,26 г), изопропанол (60 мл), воду (140 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (13,7 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,541 г). Добавляли N-метилморфолин (13,25 мл) и температуру доводили до 80°С. Через 4 часа 20 минут добавляли толуол (140 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 45 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Реакционную колбу и фильтровальный осадок промывали толуолом (22 мл). Толуольные промывки использовали для повторного экстрагирования водной фазы и органические слои объединяли. Они содержали указанное в заглавии соединение (22,8 г, 90%), которое не выделяли.
Пример 9
N-(Изобутоксикарбонил) N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид
В продуваемую азотом многогорлую колбу объемом 150 мл, которая оборудована напорной мешалкой, загружали изобутил [(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил](3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)карбамат (7,75 г), [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновую кислоту (4,29 г), изопропанол (21 мл), воду (49 мл) и тринатриевую соль 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты) 30 мас.% водн. раств. (2,88 г). Начинали взбалтывание и через 10 минут добавляли ацетат палладия (0,114 г). Добавляли фторид калия (2,48 г) и температуру доводили до 80°С. Через 5 часов добавляли толуол (49 мл) и температуру доводили до 60°С. Дополнительно через 10 минут смесь фильтровали через 1 мкм стелковолоконную фильтровальную бумагу и водную фазу отделяли. Органическая фаза содержала указанное в заглавии соединение (7,36 г, 83%), которое не выделяли.
Claims (9)
1. Способ получения соединения формулы I
в которой,
X1 выбирают из О;
Х2 представляет собой N;
включающий последовательное взаимодействие соединения формулы II
с
(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого
(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексил-литием; и затем
(iii) сложным боратным эфиром.
в которой,
X1 выбирают из О;
Х2 представляет собой N;
включающий последовательное взаимодействие соединения формулы II
с
(i) метил- или необязательно замещенным ариллитием; и после этого
(ii) н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексил-литием; и затем
(iii) сложным боратным эфиром.
2. Способ по п.1, в котором указанный метил- или необязательно замещенный ариллитий представляет собой 4-метилфениллитий или метиллитий.
3. Способ по п.1, в котором указанный н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил- или н-гексиллитий представляет собой н-гексиллитий или н-бутиллитий.
4. Способ по п.1, в котором указанный сложный боратный эфир представляет собой триизопропилборат.
5. Способ получения соединений формулы IV
который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III
в которой Р представляет собой азотзащитную группу.
который включает сочетание [4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]бороновой кислоты с соединением формулы III
в которой Р представляет собой азотзащитную группу.
6. Способ по п.5, который осуществляют в присутствии
(i) источника палладия (0), выбранного из PdCl2, Pd(Ph3P)4 или Pd(OAc)2;
(ii) подходящего лиганда, выбранного из трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);
(iii) основания, выбранного из триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.
(i) источника палладия (0), выбранного из PdCl2, Pd(Ph3P)4 или Pd(OAc)2;
(ii) подходящего лиганда, выбранного из трифенилфосфина или тринатриевой соли 3,3',3''-фосфинидина трис(бензолсульфоновой кислоты);
(iii) основания, выбранного из триэтиламина, бензилдиметиламина, N-метилморфолина, N-метилпиперидина, триэтаноламина, этилдиэтаноламина, диизопропилэтиламина, ацетата калия, фторида цезия или фторида калия.
7. Способ по п.5, в котором Р представляет собой изобутоксикарбонил.
8. Соединение формулы IV
в которой Р представляет собой C1-6алкоксикарбонил.
в которой Р представляет собой C1-6алкоксикарбонил.
9. Соединение формулы IV по п.8, которое представляет собой N-(изобутоксикарбонил)-N-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0403744.6 | 2004-02-20 | ||
| GBGB0403744.6A GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006133455A RU2006133455A (ru) | 2008-03-27 |
| RU2386636C2 true RU2386636C2 (ru) | 2010-04-20 |
Family
ID=32040047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006133455/04A RU2386636C2 (ru) | 2004-02-20 | 2005-02-17 | Химический способ |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7626020B2 (ru) |
| EP (3) | EP2325189A3 (ru) |
| JP (2) | JP2007523906A (ru) |
| KR (2) | KR101196111B1 (ru) |
| CN (1) | CN1922193B (ru) |
| AR (1) | AR047810A1 (ru) |
| AT (1) | ATE535532T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005214138B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0507847A (ru) |
| CA (1) | CA2555554A1 (ru) |
| CL (1) | CL2011003138A1 (ru) |
| CY (1) | CY1112555T1 (ru) |
| DK (1) | DK2135873T3 (ru) |
| ES (1) | ES2375201T3 (ru) |
| GB (1) | GB0403744D0 (ru) |
| HK (1) | HK1139689A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120031T1 (ru) |
| IL (2) | IL177505A (ru) |
| MY (1) | MY142268A (ru) |
| NO (1) | NO20064012L (ru) |
| PL (1) | PL2135873T3 (ru) |
| PT (1) | PT2135873E (ru) |
| RS (1) | RS52300B (ru) |
| RU (1) | RU2386636C2 (ru) |
| SA (1) | SA05260017B1 (ru) |
| SG (1) | SG153856A1 (ru) |
| SI (1) | SI2135873T1 (ru) |
| TW (1) | TWI347947B (ru) |
| UA (1) | UA83418C2 (ru) |
| UY (1) | UY28754A1 (ru) |
| WO (1) | WO2005080403A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200606579B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| JO3598B1 (ar) | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
| CA2667545A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Neurosearch A/S | Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| TW201000107A (en) * | 2008-04-09 | 2010-01-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| CA2757679A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| AU2010234449A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-11-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| AU2011213072C1 (en) | 2010-02-03 | 2016-12-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
| CN102491973A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-06-13 | 南京友杰医药科技有限公司 | Zd-4054的合成方法 |
| DK3362462T3 (da) | 2015-10-12 | 2021-10-11 | Advanced Cell Diagnostics Inc | In situ-detektion af nukleotidvarianter i prøver med højt støjniveau, og sammensætninger og fremgangsmåder relateret dertil |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| TW270116B (ru) | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW224462B (ru) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
| NZ247440A (en) | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5965732A (en) | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
| US6063911A (en) | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| GB9409618D0 (en) | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| WO1996009818A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Merck & Co., Inc. | Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis |
| GB2295616A (en) | 1994-12-01 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists |
| UA58494C2 (ru) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Производные n-гетероарилпиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция, способ получения и способ противодействия влияниям эндотелина |
| GB9512697D0 (en) | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| GB9704762D0 (en) | 1997-03-07 | 1997-04-23 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AU3011299A (en) | 1998-03-23 | 1999-10-18 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| JP4652569B2 (ja) | 1998-04-29 | 2011-03-16 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物 |
| US6673832B1 (en) | 1998-05-04 | 2004-01-06 | Gudarz Davar | Methods for identifying compounds for treating pain |
| US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| WO2000021509A2 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Imperial College Innovations Limited | Methods of treatment |
| DE19857765A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| US6545048B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-04-08 | California Institute Of Technology | Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity |
| EP1237888B1 (en) | 1999-12-15 | 2006-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
| KR20020075797A (ko) | 2000-02-16 | 2002-10-05 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 엔도텔린 유발성 질환 치료제 |
| EP1289558A2 (en) | 2000-05-31 | 2003-03-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combinations of an endothelin receptor antagonist and an antiepileptic compound having pain alleviating properties or analgesic |
| US20020055457A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-05-09 | Janus Todd J. | Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists |
| TWI306760B (en) | 2000-08-07 | 2009-03-01 | Abbott Lab | Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same |
| DE10113366A1 (de) | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
| DE10059418A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2002049630A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist |
| IL157734A0 (en) | 2001-03-06 | 2004-03-28 | Cellegy Pharma Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of urogenital disorders |
| GB0108689D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-30 | Medical Res Council | Neuropathologies associated with expression of TNF-a |
| MXPA03009277A (es) | 2001-04-11 | 2004-03-10 | Abbott Lab | Modulacion favorable de calidad de vida relacionada con la salud y progreso de la enfermedad con el paso del tiempo ajustado a la calidad relacionada con la salud en pacientes con cancer de prostata. |
| US20030092757A1 (en) * | 2001-04-11 | 2003-05-15 | Amitabh Singh | Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer |
| WO2003006041A1 (fr) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre les tumeurs malignes |
| US20030104976A1 (en) | 2001-07-23 | 2003-06-05 | Gudarz Davar | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| SE0102616D0 (sv) * | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2003013518A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin k inhibitors |
| WO2003015820A1 (fr) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments combines d'agoniste de la gnrh |
| DE10155076A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| US7973064B2 (en) | 2001-11-27 | 2011-07-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for potentiating an opiate analgesic |
| GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| GB0223367D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0223854D0 (en) | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| DK1761515T3 (da) | 2003-12-20 | 2009-02-16 | Merck Patent Gmbh | 2-(hetero-)aryl-substituerede tetrahydroquinolinderivater |
| GB0425854D0 (en) | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0514743D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Salt |
-
2004
- 2004-02-20 GB GBGB0403744.6A patent/GB0403744D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-02-17 EP EP10180344A patent/EP2325189A3/en not_active Withdrawn
- 2005-02-17 WO PCT/GB2005/000567 patent/WO2005080403A2/en active Application Filing
- 2005-02-17 DK DK09170107.8T patent/DK2135873T3/da active
- 2005-02-17 EP EP05708373A patent/EP1718655A2/en not_active Ceased
- 2005-02-17 CA CA002555554A patent/CA2555554A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-17 RS RS20120025A patent/RS52300B/en unknown
- 2005-02-17 SI SI200531447T patent/SI2135873T1/sl unknown
- 2005-02-17 MY MYPI20050598A patent/MY142268A/en unknown
- 2005-02-17 PL PL09170107T patent/PL2135873T3/pl unknown
- 2005-02-17 EP EP09170107A patent/EP2135873B1/en active Active
- 2005-02-17 KR KR1020067019278A patent/KR101196111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 AT AT09170107T patent/ATE535532T1/de active
- 2005-02-17 JP JP2006553660A patent/JP2007523906A/ja active Pending
- 2005-02-17 SG SG200904318-3A patent/SG153856A1/en unknown
- 2005-02-17 US US10/598,116 patent/US7626020B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-17 AU AU2005214138A patent/AU2005214138B2/en not_active Ceased
- 2005-02-17 BR BRPI0507847-4A patent/BRPI0507847A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 PT PT09170107T patent/PT2135873E/pt unknown
- 2005-02-17 RU RU2006133455/04A patent/RU2386636C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-17 KR KR1020127002878A patent/KR20120036998A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-17 CN CN2005800054068A patent/CN1922193B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-17 UY UY28754A patent/UY28754A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-17 UA UAA200609976A patent/UA83418C2/ru unknown
- 2005-02-17 ES ES09170107T patent/ES2375201T3/es active Active
- 2005-02-18 TW TW094104918A patent/TWI347947B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 AR ARP050100607A patent/AR047810A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-19 SA SA5260017A patent/SA05260017B1/ar unknown
-
2006
- 2006-08-07 ZA ZA200606579A patent/ZA200606579B/en unknown
- 2006-08-15 IL IL177505A patent/IL177505A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-06 NO NO20064012A patent/NO20064012L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-12 IL IL194709A patent/IL194709A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-16 US US12/580,704 patent/US20100094010A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-08 HK HK10105624.1A patent/HK1139689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-17 JP JP2011178493A patent/JP2012031174A/ja active Pending
- 2011-12-12 CL CL2011003138A patent/CL2011003138A1/es unknown
-
2012
- 2012-01-10 HR HR20120031T patent/HRP20120031T1/hr unknown
- 2012-01-24 CY CY20121100084T patent/CY1112555T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2386636C2 (ru) | Химический способ | |
| KR101674146B1 (ko) | 옥사졸리디논 및 이를 포함하는 조성물을 제조하는 방법 | |
| US20040186296A1 (en) | Process to produce derivatives from uk-2a derivatives | |
| RU2703300C2 (ru) | Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений | |
| ES2352536T3 (es) | Procedimiento para la preparación de alquil-metoximetil-trimetilsilanilmetilaminas. | |
| EP3478684B1 (en) | New processes for the preparation of vemurafenib | |
| US7714127B2 (en) | Process for making heteroaryl amine intermediate compounds | |
| CA2892919A1 (en) | Process for making reverse transcriptase inhibitors | |
| TWI643848B (zh) | 製備嘧啶中間物之方法 | |
| KR20160074488A (ko) | 방향족 아민의 모노아릴화 | |
| JPS6272662A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| KR20160079560A (ko) | 피롤 유도체 및 이의 제조 방법 | |
| Taib et al. | Click approach to the novel 1, 2, 3-triazolium phosphotungstate organic–inorganic hybrids for the highly promoted synthesis of spirooxindoles | |
| MXPA06009399A (en) | Chemical process | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| JP2021075535A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| WO2019200114A1 (en) | Methods for preparing substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds | |
| JP3808538B2 (ja) | １ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル酢酸類および、その製造法 | |
| JP6221148B2 (ja) | カルボキサミジン化合物の調製方法 | |
| Barluenga et al. | Reaction of α-metallated N-acyl-λ 5-phosphazenes with aryl cyanides | |
| JP2005504004A (ja) | 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造 | |
| JPS63166864A (ja) | １−ベンジルピリジニウム塩誘導体及びその製造方法 | |
| JPS58134081A (ja) | ４−アミノ−５−ジアルコキシメチルピリミジン誘導体の製法 | |
| JP2002363171A (ja) | ４−置換−３−アミノイソオキサゾール誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140218 |