SA05260017B1 - مركبات محمية من مشتقات n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl pyridine-3-sulphonamide وعمليات لتحضيرها - Google Patents

مركبات محمية من مشتقات n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl pyridine-3-sulphonamide وعمليات لتحضيرها Download PDF

Info

Publication number
SA05260017B1
SA05260017B1 SA5260017A SA05260017A SA05260017B1 SA 05260017 B1 SA05260017 B1 SA 05260017B1 SA 5260017 A SA5260017 A SA 5260017A SA 05260017 A SA05260017 A SA 05260017A SA 05260017 B1 SA05260017 B1 SA 05260017B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
oxadiazol
methylpyrazin
formula
methoxy
Prior art date
Application number
SA5260017A
Other languages
English (en)
Inventor
اندرياس ميودت
روجير بوتلين
فيليب جون هوجان
مارجاريت آني بوتلين
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA05260017B1 publication Critical patent/SA05260017B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

الملخص : الاختراع بوصف عمليات لتحضيرمركبات لها الصيغتين (I) و(IV):

Description

ا مركبات ‎Agana‏ من مشتقات ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4- [1,3,4-0xadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ وعمليات لتحضيرها الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية كيميائية مطورة لتحضير مركبات وسيطة. وتعتبر بعض تلك المركبات الوسيطة مفيدة في إنتاج المركبات التي تكون مفيدة على سبيل المثال في علاج السرطان ‎cancer‏ و الألم ‎pain‏ والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ لدى كائن 0 ذى دم حار مثل الإنسان. وخصوصاً المركبات التي تتضمن فعالية مضادة لمستقبل بطانة الأوعية. : ويتعلق الاختراع الحالي بالتحديد بعملية لتحضير ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic‏ ‎acid‏ الذي يتم استخدامه في إنتاج : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1, 3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide yo‏ » وقد تم الكشف عن هذا المركب بالمثال (376) في طلب البراءة الدولي رقم ‎ATE TAY‏ ويكون لهذا المركب فعالية مضادة لمستقبل بطانة الأوعية؛ وبالتالي يكون مفيداً عندما تكون تلك الفعالية المضادة مطلوبة على سبيل المثال لأدوات بحثية ضمن دراسات دوائية وتشخيصية وفي الدراسات المرتبطة بذلك أو في علاج أمراض وحالات طبية تشتمل على غير سبيل الحصر ‎١‏ على إرتفاع ضغط ‎hypertension pd‏ و إرتفاع ضغط الدم الرثوي ‎pulmonary hypertension‏ ومرض الجهاز الدوري المخي ‎cerebral circulatory disease‏ ومرض الكلى ‎gna) {isease‏
_ جه م الدراسات المرتبطة بذلك أو في علاج أمر اض وحالات طبية تشتمل على غير سبيل الحصر على إرتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ و إرتفاع ضغط الدم الرثئوي ‎pulmonary hypertension‏ ومرض الجهاز الدوري المخي ‎cerebral circulatory disease‏ ومرض الكلى ‎renal disease‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ يكون هذا المركب مفيداً أيضاً في علاج السرطان ‎cancer‏ والألم في كائن 0 ذى دم حار مثل الإنسان. . وتم الكشف عن طريقة لتحضير : ‎N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4 -oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ ‏في طلبي البراعتين الدوليين رقمي 16/405641 و رقم 0777م . وتتضمن الطريقة استخدام أ للمركب : ‎N-(isobutoxycarbonyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-‏ ‎yl)pyridine-3-sulphonamide‏ ‏كمركب وسيط مع تكوين المركب ‎3,4-oxadiazole‏ 1 في الموضع = لمجموعة الفينيل ‎phenyl‏ ‏الذي يوجد في نهاية التخليق. وتعتبر هذه الطريقة ألموجودة مرضية لتخليق مقادير صغيرة نسبياً ‎\e‏ من : ‎N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3 .4-oxadiazol-2-yl]phenyl) pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ ‎Y.of‏
‎os —‏ - ولكنه يكون خطي فضلاً عن التخليق المتقارب الذي يتضمن عزل عدد أساسي من المركبات الوسيطة. وكنتيجة لذلك؛ لا يكون الناتج الإجمالي لهذا التخليق مرتفعاً. وعلاوة على ‎old‏ عندما يتم تشكيل شق الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl moiety‏ عند الموضع -؛ لمجموعة الفينيل ‎phenyl‏ كخطوة أخيرة؛ فإنه يلزم إخضاع طريقة التخليق الخطي ‎ago‏ الجزئ الذي تم ‎ale‏ أولاً. ولا يكون ذلك مطلوباً بيوضوح عندما تحتاج مجموعات الاستبدال في الأجزاء المميزة للجزئ للتنوع لبحث علاقات الفعالية بالتركيب. ويفضل بشكل كبير أن يتم استنباط طريقة التقارب في تخليق هذا النوع من المركبات. ويمكن أن يكون لذلك أيضاً فائدة كبيرة في فعالية إنتاج مقادير بحجم كبير من : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3 ,4-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide Va‏ ولقد قمنا حالياً بأبتكار عملية مطورة ‎Jos‏ لإنتاج ‎heteroaryl phenyl boronic acids‏ « وبالتحديد ‎,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ 1)-4]. وتسمح العملية ‎(Plan ul‏ طريقة متقاربة للمركب : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3 4-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide vo‏ أكثر من الطريقة المذكورة سابقاً وتسمح بخفض عدد المركبات الوسيطة التي ينبغي عزلها. ويوفر ذلك مميزات كبيرة في الوقت وفي تكلفة الإنتاج. ويتم في مظهر آخر للاختراع الحالي استخدام أحد ‎(ie heteroaryl phenyl boronic acids‏ : ‎,3.,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ 1)-4] ؛ المنتج طبقاً للاختراع الحالي في تحضير ‎٠‏ المركبات :
ام ‎N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3 ,A-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ ‏المحمي في الموضع : ‎N =‏ وخصوصاً : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3 -methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4- [1,3,4-oxadiazol-2- °‏ ‎yllphenyl) pyridine-3 -sulphonamide‏ ويمكن بعد ذلك نزع الحماية عن تلك المركبات الوسيطة لتكوين : ‎N-(3-methoxy-3 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1.3 ,4-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ ‎٠‏ وتتتخدم عملية لإنتاج ‎gl nad heteroaryl phenyl boronic acids‏ الحالي الحمضية الزائدة لبروتون حلقة الأريل غير المتجاتس ‎heteroaryl ring proton‏ ؛ وتتضمن الاستخدام التعاقبي لقاعدتين. ولقد أدت محاولات أولية عند إضافة مكافئ واحد من القاعدة إلى مركب ‎heteroaryl phenyl bromo‏ لإحداث تبادل بين الهالوجين ‎halogen‏ والمعدن إلى المشاركة في نزع بروتونات ‎deprotonation‏ حلقة الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl ring‏ وعند التخميد ‎١‏ باستخدام إستر بورات؛ تم تحقيق ناتج جدير بالأهمال من الناتج المطلوب؛ مع مادة بادئة ونواتج ثانوية. وأكتشف المخترعون الحاليون بشكل مدهش" أن الاستخدام التعاقبي للقاعدتين يؤدي إلى نواتج جيدة من ‎heteroaryl phenyl boronic acids‏ مطلوبة. وفي عملية الاختراع الحالي» يتم ‎Line‏ نزع بروتونات حلقة الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl ring‏ باستخدام قاعدة أضعف "عادة"؛ قبل حث التبادل بين الهالوجين 8 والمعدن باستخدام قاعدة "أقوى" (عادة). ‎٠.7‏
— 2 سب وصف عام للا ختراع يتم طبقا لمظهر أول للاختر اع الحالي توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة ([): ور ير \ 4 ‎x B(OH),‏ )0 حيث: ‎X; ٠‏ يتم اختيارها من © أو :118 أو 8؛ و ‎X,‏ يتم اختيارها من ‎(NJ CH‏ حيث ,168 تكون مجموعة حماية للنيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ تتضمن: - التفاعل التعاقبي لمركب له الصيغة (11): مزاح مدل ‎X; !‏ )00 ‎yo‏ مع؛ ‎Methyl (V)‏ - أو ‎aryl‏ به استبدال اختياري ليثيوم — ‎lithium‏ ؛ وبعدئذ (؟) ‎n-butyl-, s-butyl-, t-butyl- or n-hexyl- lithium‏ ؛ وبعدئذ ‎borate ester (¥)‏ ‎٠.7‏
د وبالنسبة لخطوات العملية )1( 5 ‎(Y)‏ و(©)؛ يمكن بشكل ‎Dla‏ إجراء التفاعلات في مذيب خامل ‎inert solvent‏ أو مخفف ‎diluent‏ أو مذيب إيثري ‎Jie ethereal solvent‏ : ‎.diethyl ether, tetrahydrofuran, diethoxymethane, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxan‏ وبالتالي» يمكن على سبيل المثال إجراء التفاعل بمعالجة :
‎2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole °‏ تعاقبياً باستخدام ‎4-methylphenyllithium‏ ؛ متبوع باستخدام ‎n hexyllithium‏ وأخيراً 111500100710016 في مذيب مناسب أو مخفف ‎diluent‏ ‎Jie‏ مذيب إثيري ‎tetrahydrofuran Jie ethereal solvent‏ عند درجة حرارة في مدى على سبيل المثال من ‎Aen‏ إلى -<+#أم؛ وبالتحديد جداً - 70 إلى - 700 وبشكل ملاكم عند - ١٠م‏ أو أقرب لذلك. | 0
‎٠‏ ويمكن بشكل اختياري تحميل مركب ‎heteroaryl phenyl bromo‏ الذي له الصيغة ‎(TI)‏ بمحلول القاعدة الأولى للتمكن من نزع البروتونات؛ ويلي ذلك إضافة القاعدة الثانية لإحداث الإنتقال المعدني. ورغم ذلك فإن هذه الطريقة ذات فعالية أقل بشكل طفيف في الناتج وتكون للنوعية مميزات في الحالات التي يجب فيها إنتاج القاعدة الأولى في موضعها بسبب قلة الاستقرار عند درجات الحرارة المحيطة. ويكون من المطلوب في هذه الحالة وعاء مبرد واحد
‎| dalled ‏فقط لاستكمال‎ ١ ‏و(7) و(©) بشكل‎ )١( ‏وتكون النسب الجزيئية للمواد الكيميائية المستخدمة في خطوات العملية‎ ‏على التوالي؛ وتكون بشكل مفضل جداً في‎ To 1,1 10,0 -١ 11,0 - ١ ‏مفضل في مدى من‎ ‏على التوالي. وبشكل ملاثم؛ لا يتم عزل‎ 1,“ = YY :اء١‎ = 1,0 : ١, -1,05 ‏مدى من‎ (11) ‏المشكلة أثناء تحويل مركبات لها الصيغة‎ Tithium ‏المركبات الوسيطة المعالجة بال ليثيوم‎
‎٠‏ إلى مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ كما هي ولكن يتم تحضير كل منها واستخدامه كمحلول في مهنيب
‎A _‏ — عضوي. وبذلك؛ يمكن إنتاج مركبات لها الصيغة 0 من مركبات لها الصيغة )11( ‎aad gel jabs‏ في وعاء. ويكون ‎aryl lithium‏ على سبيل المثال ‎phenyl or naphthyl lithium‏ . وتكون مجموعة استبدال اختيارية ل ‎aryl lithium‏ .على سبيل المثال الميثان ‎methyl‏ ‏© وتكون مركبات ‎aryl lithium‏ بها استبدال اختياري مفضل بالتحديد على سبيل المثال : ‎phenyl-, 2-methylphenyl-, 4-methylphenyl-, mesityl- or naphthyl- lithium‏ ويكون ‎borate ester‏ عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎aryl boronic ester‏ على سبيل المثال : ‎.trimethyl-, triethyl- or triisopropyl- borate‏ وعندما ‎Ry‏ تكون مجموعة حماية لل ‎«nitrogen‏ فعندئذ تكون الطرق المناسبة للحماية على ‎٠‏ سبيل المثال هي تلك المعروفة لدى المهرة في هذا المجال ‎٠‏ ويمكن استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً للتطبيق المعياري (أنظر : ‎T.W.
Green, Protective Groups 10 in Organic‏ ‎Synthesis, John Wiley and Sons, 1991‏ للإيضاح). ‎٠‏ - وتكون مجموعة الحماية لل ‎nitrogen‏ المناسبة ‎Ry‏ على سبيل المكثال ‎alkyl (Cu)‏ أو : ‎phenyl, allyl, methoxymethyl, benzyl, triphenylmethyl‏ أو مجموعة الحماية ‎diphenylphosphinyl ٠٠‏ . ويوفر هذا المظهر الأول للاختراع الحالي مركبات لها الصيغة )1( بنواتج مقبولة تجارياً وبجودة مرتفعة. ‎Y.of‏
!و - وتكون القيم الأخرى للمجموعتين ,35 5 ‎Xo‏ كالتالي. ويمكن استخدام تلك القيم حيثما يتناسب ذلك مع أي تعريفات أو عناصر حماية أو نماذج محددة في هذه الوثيقة من قبل أو بعد ذلك. كر تكون 0. ركز تكون ‎NR;‏ ‎oe‏ للرتكون 5. دك تكون ‎CH‏ ‏دكْر تكون ‎N‏ ‏رك تكون ©0؛ ويك تكون ‎CH‏ ‏رك تكون 0؛ ويل تكون ‎N‏ ‎٠١‏ ركز و ‎Xp‏ يكونان آ. ‎X)‏ تكون ‎(NR;‏ وي 058 ‎CH‏ ‏ركز تكون ‎X,5 NR‏ تكون ‎N‏ ‏رخ تكون 5 ولد تكون ‎CH‏ كر تكون ‎N 055X058‏ 164 تكون ‎allyl or benzyl‏ . (16 تكون ‎benzyl‏ . ‎Y.o‏
— و١0‏ وبناء عليه ‎a‏ في مظهر إضافي للاختر اع توفير عملية لتحضير مركبات لها الصيغة )0 : رار \ / ‎B(OH),‏ 7 0 حيث: :د يتم اختيارها من © أو ‎SNR;‏ 8 ؛ و ° 6 يتم اختيارها من ‎CH‏ أو ؛ حيث ‎Ry‏ تكون ‎do gene‏ حماية للنيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ ‎Cea‏ ‏التفاعل التعاقبي للمركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ‎N—X>‏ ‏رص ‎UY‏ ‎X; ١‏ ‎an‏ ‏ب" مع: ‎4-methylphenyllithium(})‏ ؛ وبعدئذ ‎nhexyllithium )7(‏ ؛ وبعدئذ ‎triisopropylborate )7(‏ . ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير عملية لتحضير مركبات لها الصيغة ([): ‎Y.of‏
N—X2 4 \ x B(OH), 0) ‏حيث:‎ ‏,كز يتم اختيارها من © أو .108 أو 5؛ و‎
NS CH ‏يتم اختيارها من‎ Xo - ‏؛ وتتضمن:‎ nitrogen ‏تكون مجموعة حماية لل‎ Rp ‏حيث‎ © :)11( ‏التفاعل التعاقبي لمركبات لها الصيغة‎ ‏ورا‎ ‎0 8
X; ١ 00 ‏مع‎ ‏؛ وبعدئكذ.‎ 4-methylphenyllithium )١( ‏؛ وبعدئذ‎ n-hexyllithium )١( ٠ : . triisopropylborate ‏(؟)‎ ‎:)1( ‏لتحضير مركبات لها الصيغة‎ Ales ‏ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير‎
N—X> 4 \ x B(OH), 0) ‏حيث:‎ ‏©؛ و‎ USK; ve
Y.of
IN ‏تكون‎ Xo وتتضمن:- التفاعل التعاقبي لمركبات لها الصيغة (1):
N—X2 0 8
X; ١ an : ‏مع‎ ° ‎lithium methyl (1)‏ ¢ وبعدئذ ‎n-butyllithium (Y)‏ ¢ وبعدئذ ‎. triisopropylborate )( ‏ويتم في مظهر ‎AT‏ للاختراع توفير عملية لتحضير مركبات لها الصيغة ([): ‎N—X2 ‎4 \ x B(OH), 0) ١ ‏ركز تكون 0؛ و‎
IN ‏كر تكون‎ ‏وتتضمن:-‎
:)11( ‏التفاعل التعاقبي لمركبات لها الصيغة‎
N—X2
UY ‏مد‎ ‎X; ’ 01)
Ee ‏وبعدئذ‎ ¢ 4-methyphenyllithium (1) ‏وبعدئذ‎ ¢ n-butyllithium (Y) ٠ . triisopropylborate (¥) ويمكن تحضير مركبات لها الصيغة )0 طبقاً للطرق والإجراءات التجريبية التي يتم الكشف عنها في : ‎Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 72(20), 2879-2882; Eur. J.‏ ‎Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica ChimicaActa, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med‏ ‎.Chem., 1985, 20(3), 257-66 and J. Het. Chem., 1989, 26, 1341 1.‏ ويوفر مظهر آخر للاختراع الحالي استخدام ‎[4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl] boronic acid‏ مُحضّر طبقاً للاختراع الحالي؛ عند تحضير مركبات لها الصيغة ‎(IV)‏ والتي تكون مركبات وسيطة ‎Blade‏ في تحضير المركب : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide ٠‏ ويتم تحضير المركب : ‎Y.o¥‏
N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4- [1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3- sulphonamide (IV) ‏بنزع حماية مركبات لها الصيغة‎ ‏مع‎ [4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid ‏ويتم في هذا المظهر من الاختراع إقتران‎ (IV) ‏لتكوين مركبات لها الصيغة‎ (I) ‏مركبات لها الصيغة‎ ٠
IN | N7 ay xX 0=S. .P yp BO: N 0=S. .P o N N | NOS o NT
NP cn. TON 2 ‏م2 ما هه‎ . 3 \ o N | CH, ‏رحا‎ N ‏رحا‎ N
CH, CH, (IID) Iv) ‏أو‎ ethanol ‏أو‎ methanol Jie ¢ aqueous solvent ‏ويحدث هذا التفاعل بالتحديد في مذيب مائي‎ ‏أو‎ industrial methylated spirit (IMS) ‏أو كحول صناعي معالج بالميشيل‎ isopropanol organic ‏مع أو بدون طور عضوي‎ DMF ‏أو‎ NMP (N-methylpyrrolidinone) 0 isobutanol 60 ‏عند درجة حرارة في مدى على سبيل المثال من‎ xylenes ‏أو مركبات‎ toluene ‏مثل‎ phase ٠ ‏في وجود:‎ ca Ao ‏إلى‎ Ve ‏من‎ Jas ‏وبشكل محدد‎ ٠ a ٠٠١ ‏إلى‎ ‎. boronic acid )١( ‏؛‎ Pd(OAc), ‏أ‎ Pd(PhsP)4 ‏أو‎ PACl, ‏مثل‎ «palladium (0) ‏مصدر مناسب لل‎ (Y ) : ‏أو‎ triphenylphosphine Jie ‏مجموعة ترابطية مناسبة؛‎ (7) ‏م"‎ ¢ 3,3',3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium salt Vo
— مج \ — ‎acd (£)‏ مثل ‎triethylamine‏ أو ‎N-methylmorpholine sl benzyldimethylamine‏ أو ‎ethyldiethanolamine 0 triethanolamine‏ أو ‎diisopropylethylamine‏ أو ‎potassium acetate‏ أو ‎cesium fluoride‏ أو ‎.potassium fluoride‏ ويكون مصدر بالاديوم ‎palladium‏ بالتحديد عبارة عن ‎palladium acetate‏ . © وتكون القاعدة بالتحديد عبارة عن ‎N-methylmorpholine‏ . وفي مظهر ‎Al‏ تكون القاعدة بالتحديد عبارة عن ‎triethylamine‏ . ويحدث هذا التفاعل بالتحديد في مذيب ‎aqueous solvent Sl‏ بدون طور عضوي ‎organic phase‏ . وفي مظهر آخر ‎٠‏ يحدث هذا التفاعل بالتحديد في مذيب مائي ‎aqueous solvent‏ مع ‎sh‏ عضوي ‎٠ organic phase‏ وحيث يحدث هذا التفاعل في ‎cule‏ مائي ‎aqueous solvent‏ ‎«٠‏ معطور عضوي ‎organic phase‏ ¢ فإن الطور العضوي ‎organic phase‏ يتضمن بالتحديد ‎toluene‏ . وفي مظهر ‎Al‏ للاختراع الحالي؛ عندماً يحدث هذا التفاعل في مذيب مائي ‎aqueous‏ ‏061 مع طور عضوي ‎organic phase‏ » فإن الطور العضخوي ‎organic phase‏ يتضمن بالتحديد ‎xylene‏ . وفى مظهر آخرء يحدث هذا التفاعل بشكل محدد جداً في وجود ‎palladium acetate‏ و مد ‎3,3'.3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium salt‏ ¢ و ‎N-methylmorpholine‏ في ماء و ‎isopropanol‏ . وفى مظهر ‎AT‏ يحدث هذا التفاعل بشكل محدد جدا في وجود ‎palladium acetate‏ « ‎Y.of‏ triethylamine s ¢ 3,3',3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium salts
JIMS 5 ‏وماء‎ xylenes s (¢ ) ‏و(؟)و‎ (Y ‏وتكون النسب الجزيئية للمواد الكيميائية المستخدمة في خطوات العملية ) )( و‎ ‏ا ,+ — 14,4 قبا — 6 على التوالى؛ وبشكل‎ 0e YoY) ‏بشكل مفضل في مدى من‎ ‏على التوالى.‎ ©: Em ‏ارهد هه‎ eT TE ‏مفضل جداً في مدى من‎ © ‏للنيتروجين‎ Ales ‏تكون مجموعة‎ P (IV) ‏وفي مركبات لها الصيغة (111) أو الصيغة‎ ‏وتتمثل طرق مناسبة للحماية في تلك المعروفة للمهرة في هذا المجال. ويمكن‎ . nitrogen ‏استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً للتطبيق القياسي (للإيضاح أنظر:‎ . (T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 : ‏مثل‎ ¢ acyl ic gana ‏في‎ P ‏مناسبة للمجموعة‎ dad ‏وتتمثل‎ ٠ ‏؛ أو مجموعة م‎ benzoyl Jie ‏؛‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ «acetyl ‏مثل‎ alkanoyl Cig dc sane ‏أو‎ isobutoxycarbonyl ‏أو‎ « ethoxycarbonyl ‏أو‎ « methoxycarbonyl (fs « alkoxycarbonyl
J fie ¢ arylmethoxycarbonyl ‏؛ أو مجموعة‎ tert butoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ‏؛ أو مجموعة‎ diphenylphosphinyl ‏مثل‎ ١ phosphinyl ‏الإصوطاتة02710<(7»؛ أو مجموعة‎ . allyl Jie alkenyl Cog ‏أو مجموعة‎ benzyl Ve ‏وتتمثل قيم مناسبة جداً‎ alkoxycarbonyl Cig ‏في مجموعة‎ P ‏وتتمثل قيمة مناسبة للمجموعة‎ . isobutoxycarbonyl ‏أو‎ ethoxycarbonyl ‏أو‎ methoxycarbonyl ‏في مجموعة‎ P ‏للمجموعة‎ ‎. isobutoxycarbonyl ‏في‎ P ‏تتمثل قيمة للمجموعة‎ daa ‏وبشكل محدد‎
١ ‏المذكورة في هذه الوثيقة بالضرورة‎ nitrogen ‏وتختلف ظروف نزع الحماية لمجموعات حماية‎
Cre die acyl ‏باختيار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ يمكن على سبيل المثال إزالة مجموعة‎ ‏بالتحلل بالماء على سبيل‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ alkoxycarbonyl ‏أو مجموعة ير‎ alkanoyl ‏مقل‎ ¢ alkali metal hydroxide ‏المثال باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد معدني قلوي‎ ‏ويمكن بشكل بديل‎ . ammonia ‏الامونيوم‎ Jie ‏؛‎ amine ‏أو‎ sodium hydroxide ‏أو‎ lithium ٠ ‏؛ بالمعالجة على سجبيل‎ tert butoxycarbonyl ‏مثل مجموعة‎ alkoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ ‏أو‎ phosphoric ‏أو‎ sulphuric ‏أو‎ hydrochloric ‏مثل حمض‎ Gulia ‏المثال باستخدام حمض‎ ‏مثل مجموعة‎ arylmethoxycarbonyl ‏ويمكن إزالة مجموعة‎ trifluoroacetic acid
Je catalyst ‏على سبيل المثال على محفز‎ hydrogenation ‏بالهدرجة‎ benzyloxycarbonyl .boron tris(triflucroacetate) Jia Lewis acid ‏كربون أو بالمعالجة باستخدام‎ Je palladium ٠ alkali ‏هيدروكسيد معدني قلوي‎ Jie ‏بالماء لقاعدة‎ Jail phosphinyl ‏ويمكن إزالة مجموعة‎ ‏ويمكن‎ . ammonia fie » amine ‏أو‎ lithium or sodium hydroxide ‏مثل‎ metal hydroxide ‏على‎ palladium ‏مثل‎ catalyst ‏على محفز‎ hydrogenation ‏بالهدرجة‎ benzyl ‏إزالة مجموعة‎ . palladium ‏بتحلل بماء بمساعدة‎ allyl (ie alkenyl Cog ‏كربون . ويمكن إزالة مجموعة‎ ‏التي تتضمن تفاعل:‎ (IV) ‏ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة‎ Ne ‏مع مركب له الصسيغة‎ 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid oo (11) ‏التي تتضمن تفاعل‎ (IV) ‏ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة‎ ‏طبقاً للاختراع الحالي؛ مع مركب له‎ asks «[4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid (I) ‏الصيغة‎ vs
Y.of
وفي هذا المظهر ‎na‏ اع؛ ‎Ae‏ ا لاختراع بشكل محدد ‎faa‏ امستخد ‎ol‏ ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ ¢ مُحضر طبقاً للاختراع الحالي؛ عند تحضير: ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]pheny!) pyridine-3-sulphonamide‏ 0 كمركب له الصيغة ‎(IV)‏ ومركب وسيط مفيد في تحضير : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3 ,4-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎.sulphonamide‏ ‏ويتم في هذا المظهر للاختراع إقتران ‎3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ 4-01[ مع : ‎N-(isobutoxycarbonyl)-2-chloro-N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl) pyridine-3-‏ ‎sulphonamide \‏ لتكوين : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3 ,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ ويتم وصف تحضير : ‎N-(isobutoxycarbonyl)-2-chloro-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) pyridine-3- \o‏ ‎sulphonamide‏ ‏فى مثال 1( بالطلب الدولي رقم 2/47 ‎Y.of‏
وبالتالي؛ يتم طبقاً لهذا المظهر من الاختراع توفير عملية لتحضير : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏
الذي يتضمن إقتران ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ مع : ‎N-(isobutoxycarbonyl)-2-chloro-N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl) pyridine-3- °‏ ‎sulphonamide‏ ‏وبناء عليه؛ يتم في مظهر آخر للاختراع توفير استخدام : ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ في تحضير : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 -yD)-2-(4-[1,3,4-0xadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide \‏ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير استخدام : ‎[4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ ؛ ‎Sands‏ طبقا لعملية الاختراع الحاليء في تحضير : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazo]-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide Vo‏ ويتم في مظهر ‎AT‏ للاختراع توفير استخدام : ‎Y.of‏
.0 -— ‎3.4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ 1(-4[ ؛ مُحضر طبقاً لعملية الاختراع الحالي؛ في تحضير: ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ ويثم في مظهر ‎Al‏ للاختراع توفير مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‏ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ ويتم في مظهر آخر للاختراع توفير استخدام للمركب : ‎N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2- Ve‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ في تحضير : ‎N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1 ,3,4-oxadiazol-2-yl] phenyl)pyridine-3-‏ ‎sulphonamide‏ ‎ve‏ ويتم الآن إيضاح الاختراع بالأمثلة التالية غير المقيدة والتي فيها وما لم يشار إلى خلاف ذلك: ‎)١(‏ يتم إعداد النواتج لمساعدة القارئ فقط ولا تكون تلك النواتج بالضرورة أقصى ما يمكن الوصول إليه بتطوير ‎Ee‏ للعملية؛ ‎٠.٠7‏
‎(Y)‏ تم تحديد أطياف ‎NMR‏ 1 إما عند 7770 ميجا هيرتز أو ‎for‏ ميجاهيرتز فى 1/5006 باستخدام ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمعيار داخلي؛ ويتم التعبير عنها كإزاحات كيميائية (قيم ‎(delta‏ بالأجزاء بالمليون بالنسبة إلى ‎TMS‏ تستخدم اختصارات تقليدية لتحديد ذروات رئيسية: 5 تعني مفردة و0 تعني متعددة و1 تعنى 0 ثلاثية ‎bry‏ تعني عريضة ول تعني مزدوجة. ‎Chia oll‏ التفصيلى مثال رقم ) \ ( : ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ : ‎٠‏ تمت إضافة محلول من ‎ZA) lithium methyl‏ وزن/ وزن في ‎(Je 12) ( diethoxymethane‏ إلى معلق من ‎2-(4-bromopheny!)-1,3,4-oxadiazole‏ ) جم) في ‎(THF) tetrahydrofuran‏ ) 8 مل) عند - ‎No‏ م ‎٠‏ وتم بعد ساعة إضافة محلول من ‎n butyllithium‏ ( 5 مولار في ‎(Ja VA) ) hexanes‏ عند - فم . وتم بعد ساعة إضافة ‎(J— 4+) triisopropylborate‏ والحفاظ على خليط التفاعل عند -5 "م ‎٠‏ وتم تثبيت خليط التفاعل عند 210 لمدة ساعة وتدفئته ‎ve‏ بعد ذلك إلى - . م وغمره في خليط من ‎A) acetic acid‏ "مل) في ماء ) ‎YYY‏ مل) ‎٠‏ وتم عزل المادة الصلبة الناتجة وغسيلها باستخدام ‎THF‏ وماء وتجفيفها للحصول على المركب الناتج )1 3 جم حوالي ,7 م وزن/وزن» م ‎400MHz NMR Spectrum: (DMSOde) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); Mass Spectrum‏ ‎MIT ¥ 0628 (calc. using 11-B) Found 191.0633.‏
ال وتم كالتالي تحضير المركب ‎2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole‏ المستخدم كمادة بادئة: تمت إضافة ‎(Je 7٠ 9) triethylorthoformate‏ وكحول صناعي معالج بال ‎(Je ٠٠١(. methyl‏ و ‎(de ٠.8( sulphuric acid‏ إلى معلق من ‎(a ٠٠١( 4-bromobenzoic hydrazide‏ في كحول صناعي معالج بال ‎٠0١( methyl‏ مل). وتم تسخين خليط التفاعل حتى الإرجاع لمدة ساعة. 0 وتم تبريد خليط التفاعل حتى صفر - ‎a0‏ وتبلور الناتج. وتم عزل الناتج وغسيله وتجفيفه للحصول على ‎2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole‏ (ارتذ١‏ جيم 9ر7/89). ‎400MHz NMR Spectrum: (DMSOds) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (4, 1H), 7.84 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H); Mass Spectrum 20 MH" 224.9663 (calc. using 79-Br) Found 224.9701.‏ 7.81 مثال رقم (؟):
. [4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid ٠ ‏في مفاعل في جو من‎ (p> ٠ ( tetrahydrofuran s (p> AY) lithium ‏تم تحميل حبيبات‎ ‏عند — مم‎ (pa 4,1( Chlorotoluene ‏وثمت إضافة‎ ٠. ‏وتبريد الخليط إلى — م‎ argon ‏وتم تثبيت الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة 7 ساعات. وتمت إضافة المحلول الناتج إلى معلق‎ ‏عند‎ [PEN Ave ) tetrahydrofuran ‏تير جم) في‎ ) 2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole ‏من‎ ‎hexanes ‏وزن/ وزن في‎ Z¥¥) nhexyllithium ‏دقيقة إضافة محلول من‎ ١ ‏وتم بعد‎ ٠ ‏و م م‎ (a> YY+,A) triisopropylborate ‏دقيقة أخرى إضافة‎ Yh ‏عند - 10 م. وتم بعد‎ (de YE) ) ‏بالتدفئة إلى -75"م وغمره‎ Jeli ‏والحفاظ على خليط التفاعل عند -5>”م. وتم السماح لخليط‎ ‏جم). وتم عزل المادة الصلبة الناتجة؛‎ TAA) ele ‏جم) في‎ 91,0) acetic acid ‏في محلول من‎
وغسيلها باستخدام ‎THE‏ وماء وتجفيفها للحصول على مركب العنوان ‎YY)‏ جم 788). ‎Y.of‏
مثال رقم (): ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ . تم تكرار مثال (7) ولكن زاد تحميل ‎Chlorotoluene‏ -4 من ‎٠.١6‏ مول إلى ‎1,7١‏ مول. وزاد ناتج مركب العنوان إلى ‎TART‏ ‎o‏ ‏مثال رقم (4): ‎[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ . ثم شحن ‎You ) tetrahydrofuran‏ جم) مع خليط من حبيبات ‎lithium‏ ) ا جم) و ‎biphenyl‏ ‎(p> ٠.0(‏ في جو من ‎argon‏ وتبريد الخليط إلى - ‎gp Fo‏ ببطء إضافة ‎2-Chlorotoluene‏ ‎YV,00) ٠‏ جم) عند - ‎٠١‏ م. وتم تثبيت التفاعل عند - ٠7م‏ لمدة 7 ساعات وتبريده بعد ذلك إلى - د م. وتم ببطء إضافة خليط من ‎2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole‏ )0( في ‎Pao ) THF‏ جم) عند — 5 ‎٠ a‏ وتم تثبيت التفاعل عند - ‎a no‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة وتم بعد ذلك إضافة محلول من ‎[oss AYY) n hexyllithium‏ وزن ‎(Je 87 + hexanes‏ عند - 16م ‎٠‏ وتم تثبيت التفاعل عند - ‎To‏ م لمدة ‎9٠‏ دقيقة وتم بعد ذلك إضافة ‎(an €A,V) trimethylborate‏ عند — 6 م ‎٠‏ وتم تثبيت التفاعل عند - ‎To‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم بعد ذلك إضافة ‎©0,Y)} methanol‏ جم) متبوع بمركب ‎4-methyl-2-pentanone‏ ( 8 جم) . وتمت تدفئة خليط التفاعل وتقطير مذيبات الغليان المنخفض في الفراغ إلى درجة حرارة قصوى مقدارها 00 م ‎٠‏ وتم تبريد الخليط المتبقي إلى صفر درجة مئوية وتمث إضافة ‎7٠١‏ وزن/ وزن ‎AY) sulphuric acid‏ جم) متبوعة بماء ‎AY)‏ جم) في حين تم الحفاظ على درجة الحرارة أقل من لام ‎٠‏ وتم ترسيب = وت ys sulphuric acid ‏وزن/ وزن أخرى‎ 7٠١ ‏تضبيط الأس الهيدروجيني 11م إلى 1,0 بإضافة‎ ‏جم). وتم تسخين الخليط إلى 560 "م ثم إعادة تبريده إلى *©-١٠أم. وتم عزل الناتج‎ A0LY) ‏جم) مما أدى إلى الحصول على مركب العنوان‎ ٠١( ‏جم) وماء‎ 07) THE ‏وغسيله باستخدام‎ .)160 ‏جم‎ YOY) ‏مرطب‎ ‎Ho) ‏مثال رقم‎ © : [4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid ‏وتبريد الخليط‎ argon ‏(1,/ا جم) في جو من‎ lithium ‏مع حبيبات‎ tetrahydrofuran ‏تم شحن‎ ‏عند - ١٠أم. وتم تثبيط التفاعل‎ (pa 19,£) 2-Chlorotoluene ‏م. وتم ببطء إضافة‎ ٠١ - ‏إلى‎ ‎2-(4-bromophenyl)-1,3,4-oxadiazole ‏ساعات ثم إضافته إلى معلق من‎ T ‏عند - . م لمدة‎ ‏عند - ©<أم. وتم تثبيت التفاعل عند - 15م‎ (pa Av») tetrahydrofuran ‏جم) في‎ VYEE) ٠ « hexanes ‏وزن / وزن في‎ AYY) ‏«ه‎ hexyllithium ‏دقيقة ثم تمت إضافة محلول من‎ Ye ‏لمدة‎ ‏دقيقة ثم تمت إضافة‎ Tr ‏لمدة‎ Te - ‏تثبيت التفاعل عند‎ pia Te - ‏عند‎ (Je YEO ‏عند - ©“م. وتم تثبيت التفاعل عند - 2710 لمدة 70 دقيقة ثم‎ (aa 77 ١,4( trimethylborate "+ +) 4-methyl-2-pentanone ‏متبوعة بإضافة‎ (Je Y VO) methanol ‏تمت إضافة الميثانول‎ ‏جم). وتمت تدفئة خليط التفاعل وتقطير مذيبات الغليان المنخفض تحت تفريغ إلى درجة حرارة‎ Ve
PH ‏وتم تبريد خليط التفاعل إلى © - ١٠م وتضبيط الأس الهيدروجيني‎ . por ‏قصوى مقدارها‎ ‏جم). وتم ترسيب الناتج. وتم تسخين‎ 244,20) sulphuric acid ‏وزن/ وزن‎ 7٠8 ‏إلى 6,8 بإضافة‎ "٠.7
— م ‎Y‏ — الخليط إلى - 560 أم ثم إعادة تبريده إلى ١٠م ‎٠‏ وتم عزل الناتج وغسيله باستخدام ‎THF‏ وماء وتجفيفه للحمصول على مركب العنوان ‎can VAY)‏ 775,8). ‎Js‏ رقم ‎(MV)‏ : ‎[4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ تم تكرار مثال )8( ولكن تم استخدام ‎chlorobenzene‏ (11,1 جم) بدلاً من ‎.2-Chlorotoluene‏ ‏وكان الناتج المعزول لمركب العنوان ‎AVY‏ جم (787,8). مثال رقم (7): ‎N-(Isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ ‎(p> + £Y€£) palladium acetate OY ca ٠‏ و ‎3,3'3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium salt‏ كمحلول مائي ‎7٠١‏ ‏وزن/ وزن ‎TTT)‏ جم) في ماء )¥0 ‎(da‏ خلال + دقائق في حمام معالج بالموجات فوق الصوتية ‎ultrasonic‏ وتمت إضافة المحلول ال صفر إلى ملاط متقلب مئ ‎٠١( [4-(1,3,4-0xadiazol-2-yD)phenyl]boronic acid‏ جم) و ‎isobutyl [(2-chloropyridin-3-yDsulfonyl](3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamate Vo‏ ) م , ااه جم) في ‎A ) xvlenes‏ مل) وكحول صناعي معالج بال ‎Ca ) methyl‏ مل) ‎VY) triethylamine 5‏ مل). وتم بعد ذلك غسيل قارورة إذابة المحفز ‎catalyst‏ باستخدام ماء )0 ‎٠.٠‏
اللا ‎(ds‏ وتسخين خليط التفاعل حتى الإرجاع ‎(A)‏ على حمام زيت )00 )2( وتقليبه عند الإرجاع لمدة 5,8 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل إلى ١٠72م‏ وترشيحه من خلال ورقة ترشيح ‎Whatman GF/B glass filter paper‏ وفصل الطور المائي ‎aqueous phase‏ المنخفض. وتم غسيل قارورة التفاعل و عجينة المرشح ‎filter cake‏ باستخدام ‎٠ (Je ٠١( xylenes‏ وتم استخدام © غسيل ال ‎xylenes‏ في إعادة استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ . وتم تقليب الأطوار العضوية المشتركة ‎combined organic phases‏ وتسخينها إلى الإرجاع ‎(a A0) reflux‏ في قارورة نظيفة سعة ‎90٠0‏ مل مزودة بأربعة أعناق بمقلب علوي ومكثف للماء وفي ‎Gs sa‏ 8 . وتمت إضافة ‎hydrocarbons) ESSochem 30 cade‏ عند نقطة الغليان ‎-٠٠١‏ .1 درجة مئوية) ‎٠٠١(‏ مل) نقطة نقطة خلال 6 دقائق وتم السماح للخليط بالتبريد الذاتي إلى درجة ‎٠‏ الحرارة المحيطة وتبريده أيضاً بعد ذلك إلى ‎Tom‏ والتثبيت عند هذه الدرجة لمدة ساعة. وتم ترشيح الناتج وغسيله بمذيب 30 ‎ESSochem‏ ) مل) ‎٠‏ وتم تجفيف العجينة على المرشح ‎filter‏ ‏لمدة ؟ ساعات للحصول على ‎٠٠‏ جم؛ بمقاومة ‎٠٠١‏ وبناتج ميل 7 ‎MHz 'H-‏ 270 ‎NMR Spectrum: 0.70 (d, 6H), 1.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.59 (m,‏ ‎1H); 7.80 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.90 (m, 1H) and 9.00 (d, 1H). Mass‏ م ‎Spectrum MH" = 5252 5 (C24H25N606S=52516).‏ مثال رقم ‎(A)‏ ‎N-(Isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ تم تحميل : ‎[(2-chloropyridin-3-yl)sulfonyl](3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)carbamate 7‏ أبشداة:1
‎١ Y,Y1) [4-(1 3 .4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid (p> YY," 5(‏ جم) و ‎isopropanol‏ ‎(da ٠ )‏ وماء ‎(Jo VE)‏ و ‎3,3'3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium‏ 1 كمحلول مائي ‎7X‏ وزن/ وزن ‎١ ¥.Y)‏ جم) في قارورة مُطهرة ب ‎nitrogen‏ سعة +0 مل ومتعددة الأعناق ومزودة بمقلب علوي. وتم بدء الثقليب وتمت إضافة ‎palladium acetate‏ ° ) 241 جم) بعد ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ وتمت ‎N-methylmorpholinedilial‏ ) ا ‎(Ja‏ وثم تضبيط درجة الحرارة إلى ‎Av‏ م . وثم بعد ؛ ساعات و١٠‏ دقيقة إضافة ‎(Je ٠٠ ) toluene‏ وتضبيط درجة الحرارة إلى ١٠م.‏ وتم بعد £0 دقيقة أخرى ترشيح الخليط من خلال ورقة ترشيح ‎filter‏ ‎(paper‏ الليف الزجاجي ‎١ kids glass fibre‏ ميكرومتر وفصل الطور المائي ‎aqueous‏ ‏86 . وتم غسيل قارورة التفاعل و عجينة المرشح ‎filter cake‏ باستخدام ‎(Je YY) toluene‏ ‎٠‏ وتم استخدام غسيل ال ‎toluene‏ في ‎sale]‏ استخلاص الطور ‎Ls aqueous phase all‏ دمج الطبقات العضوية. ولقد أحتوى ذلك على مركب العنوان (7,4؟ جمء 790) الذي لم يتم عزله. مثال رقم (3): ‎N-(Isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-‏ ‎yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide‏ ‎yo‏ ثم تحميل : ‎isobutyl [(2-chloropyridin-3-yl)sulfonyl}(3-methoxy- S-methylpyrazin-2-yl)carbamate‏ ‎V,V©)‏ جم) 5 ‎£,Y4) [4-(1 3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ جم) و ‎isopropanol‏ ‎slay (Je YY)‏ )£9 مل) و
زا ‎tris(benzenesulphonic acid) trisodium salt‏ عصدية تصتطم005-" 3,3,3 كمحلول مائي ‎IY‏ وزن/ وزن ‎TAN)‏ جم) في قارورة مظهرة ب ‎nitrogen‏ سعة +10 مل ومتعددة الأعناق ومزودة بمقلب علوي. وتم بدء التقليب وتمت إضافة ‎(pa 4,0) €) palladium acetate‏ بعد ‎٠١‏ ‏دقائق. وتمت إضافة ‎(a> Y,£A) potassium fluoride‏ وتم تضبيط درجة الحرارة إلى ‎As‏ م. ‎oo‏ وتم بعد 5 ساعات إضافة ‎(Je £9) toluene‏ وتضبيط درجة الحرارة إلى ‎da hr‏ بعد ‎٠١‏ ‏دقائق أخرى ترشيح الخليط من خلال ورقة ترشيح ‎filter paper‏ من الليف الزجاجي ‎glass fibre‏ بقطر ‎١‏ ميكرومتر وفصل الطور المائي ‎aqueous phase‏ . وأحتوى الطور العضوي على مركب العنوان ‎VY)‏ جمء ‎(FAY‏ الذي لم يتم عزله. ‎Y.o¥‏

Claims (1)

  1. عناصر_ الحماية ‎١ ١‏ - عملية لتحضير مركبات لها الصيغة ‎IV‏ ‏سس ‎N‏ ‏ل ‎N 025.‏ ‎Ny oN Y‏
    ‎O.‏ ميا ‎CH,‏ | 17 ‎SN N‏ ‎CH,‏ ‎(IV)‏ ‎v‏ تتضمن إقتران ‎[4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid‏ بمركب له 1 الصيغة (11): > 0 ‎“N° P‏ 5 0 0 0 ‎NT NCH,‏ ‎N‏ رحا ‎CH,‏ ‎(1D‏ ‏, حيث © تكون مجموعة حماية للنيتروجين ‎nitrogen‏ . \ " - عملية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ تحدث في وجود: ‎v‏ مصدر لل )0( ‎palladium‏ منتقى من ‎PACT,‏ أو ‎PA(OAC): 5 PA(PhsP)s‏ ¢ ‎wv‏ مجموعة ترابطية مناسبة منتقاة من ‎triphenylphosphine‏ أو ‎3,3',3"-phosphinidyne tris(benzenesulphonic acid) trisodium salt ¢‏ ¢
    ‎Y.of‏
    Ye N-methylmorpholine ‏أى‎ benzyldimethylamine ‏أو‎ triethylamine ‏قاعدة» مثل‎ ° 0 ethyldiethanolamine 0 triethanolamine ‏أو‎ N-methylpiperidine ‏أو‎ 1 ‏أو‎ cesium fluoride ‏أو‎ potassium acetate 0 diisopropylethylamine ‏لا‎
    ‎.potassium fluoride A ‏حيث يتم تحضير‎ oY) ‏؟ - عملية طبقاً لأي من عنصري الحماية )1( أو‎ \ . ‏المذكور‎ [4-(1,3,4-0xadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid Y ‏تكون‎ Pd a )- ١ ‏طبقاً لأي من عناصسر الحماية‎ idee - ١ . isobutoxycarbonyl Y (IV) ‏مركب له الصيغة‎ - © ١ N rd ‏ل‎ ‎Ne 0=S. -P N 4 Yo © 0. 0 ‏كبز‎ CH, ‏رحا‎ N CH, av) . nitrogen ‏لل‎ Ales ‏حيث © تكون مجموعة‎ v ‏طبقا لعنصر الحماية (؛)؛ يكون عبارة عن:‎ (IV) ‏مركب له الصيغة‎ - + \ N-(isobutoxycarbonyl) N-(3-methoxy-5 -methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4- Y oxadiazol-2-yl]phenyl) pyridine-3-sulphonamide Y
    Y.of
SA5260017A 2004-02-20 2005-02-19 مركبات محمية من مشتقات n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl pyridine-3-sulphonamide وعمليات لتحضيرها SA05260017B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0403744.6A GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-02-20 Chemical process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260017B1 true SA05260017B1 (ar) 2008-07-14

Family

ID=32040047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA5260017A SA05260017B1 (ar) 2004-02-20 2005-02-19 مركبات محمية من مشتقات n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl pyridine-3-sulphonamide وعمليات لتحضيرها

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7626020B2 (ar)
EP (3) EP1718655A2 (ar)
JP (2) JP2007523906A (ar)
KR (2) KR101196111B1 (ar)
CN (1) CN1922193B (ar)
AR (1) AR047810A1 (ar)
AT (1) ATE535532T1 (ar)
AU (1) AU2005214138B2 (ar)
BR (1) BRPI0507847A (ar)
CA (1) CA2555554A1 (ar)
CL (1) CL2011003138A1 (ar)
CY (1) CY1112555T1 (ar)
DK (1) DK2135873T3 (ar)
ES (1) ES2375201T3 (ar)
GB (1) GB0403744D0 (ar)
HK (1) HK1139689A1 (ar)
HR (1) HRP20120031T1 (ar)
IL (2) IL177505A (ar)
MY (1) MY142268A (ar)
NO (1) NO20064012L (ar)
PL (1) PL2135873T3 (ar)
PT (1) PT2135873E (ar)
RS (1) RS52300B (ar)
RU (1) RU2386636C2 (ar)
SA (1) SA05260017B1 (ar)
SG (1) SG153856A1 (ar)
SI (1) SI2135873T1 (ar)
TW (1) TWI347947B (ar)
UA (1) UA83418C2 (ar)
UY (1) UY28754A1 (ar)
WO (1) WO2005080403A2 (ar)
ZA (1) ZA200606579B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
CA2667545A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
PE20091838A1 (es) * 2008-04-09 2009-12-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso
JP2012523425A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
CA2757679A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
RU2569061C2 (ru) 2010-02-03 2015-11-20 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот
CN102491973A (zh) * 2011-12-15 2012-06-13 南京友杰医药科技有限公司 Zd-4054的合成方法
CN108368543B (zh) 2015-10-12 2023-06-13 领先细胞医疗诊断有限公司 高噪声样品中原位检测核苷酸变体及相关的组合物和方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW270116B (ar) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW224462B (ar) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
WO1996009818A1 (en) 1994-09-27 1996-04-04 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
GB2295616A (en) 1994-12-01 1996-06-05 Zeneca Ltd N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
GB9704762D0 (en) * 1997-03-07 1997-04-23 Zeneca Ltd Chemical process
AU3011299A (en) 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2330447C (en) 1998-04-29 2009-06-30 Pfizer Products Inc. N-(3-ethynylphenyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6673832B1 (en) 1998-05-04 2004-01-06 Gudarz Davar Methods for identifying compounds for treating pain
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
ATE457169T1 (de) 1998-10-15 2010-02-15 Imp Innovations Ltd Verbindungen für die behandlung von gewichtsverlust
DE19857765A1 (de) * 1998-12-15 2000-06-21 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
US6545048B1 (en) 1999-06-29 2003-04-08 California Institute Of Technology Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity
JP2003520785A (ja) 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
US6774131B1 (en) 2000-02-16 2004-08-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for endothelin-induced diseases
BR0111207A (pt) 2000-05-31 2003-04-01 Warner Lambert Co Combinações de um antagonista receptor de endotelina e um composto antiepiléptico tendo propriedades de alìvio da dor ou analgésicos
TWI306760B (en) 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
US20020055457A1 (en) * 2000-08-07 2002-05-09 Janus Todd J. Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
DE10113366A1 (de) 2001-03-20 2002-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002049630A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
KR20100036390A (ko) 2001-03-06 2010-04-07 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
GB0108689D0 (en) 2001-04-05 2001-05-30 Medical Res Council Neuropathologies associated with expression of TNF-a
US20030092757A1 (en) * 2001-04-11 2003-05-15 Amitabh Singh Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
WO2002085351A1 (en) 2001-04-11 2002-10-31 Abbott Laboratories Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
WO2003006041A1 (fr) 2001-07-12 2003-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents prophylactiques/therapeutiques contre les tumeurs malignes
WO2003009805A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Brigham And Women's Hospital, Inc. Analgesic methods using endothelin receptor ligands
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005504040A (ja) * 2001-08-03 2005-02-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンＫ阻害剤としてのα−ケトアミド誘導体
EP1424080B1 (en) 2001-08-10 2011-02-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gnrh agonist combination drugs
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US7973064B2 (en) 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0223367D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0223854D0 (en) 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0320806D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
DK1761515T3 (da) 2003-12-20 2009-02-16 Merck Patent Gmbh 2-(hetero-)aryl-substituerede tetrahydroquinolinderivater
GB0425854D0 (en) 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0514743D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Salt

Also Published As

Publication number Publication date
SI2135873T1 (sl) 2012-03-30
GB0403744D0 (en) 2004-03-24
WO2005080403A3 (en) 2005-11-24
US20080161565A1 (en) 2008-07-03
SG153856A1 (en) 2009-07-29
PT2135873E (pt) 2012-01-16
CY1112555T1 (el) 2016-02-10
US7626020B2 (en) 2009-12-01
EP2135873B1 (en) 2011-11-30
WO2005080403A2 (en) 2005-09-01
BRPI0507847A (pt) 2007-07-10
UA83418C2 (uk) 2008-07-10
CA2555554A1 (en) 2005-09-01
KR20120036998A (ko) 2012-04-18
AU2005214138A1 (en) 2005-09-01
IL177505A0 (en) 2006-12-10
UY28754A1 (es) 2005-09-30
KR20060129483A (ko) 2006-12-15
EP2135873A3 (en) 2010-03-24
PL2135873T3 (pl) 2012-03-30
IL194709A (en) 2010-12-30
JP2012031174A (ja) 2012-02-16
NO20064012L (no) 2006-11-06
TW200538451A (en) 2005-12-01
KR101196111B1 (ko) 2012-10-30
RU2386636C2 (ru) 2010-04-20
EP1718655A2 (en) 2006-11-08
CN1922193A (zh) 2007-02-28
CL2011003138A1 (es) 2012-06-22
CN1922193B (zh) 2012-12-26
ES2375201T3 (es) 2012-02-27
AR047810A1 (es) 2006-02-22
US20100094010A1 (en) 2010-04-15
ATE535532T1 (de) 2011-12-15
HRP20120031T1 (hr) 2012-02-29
ZA200606579B (en) 2008-01-30
JP2007523906A (ja) 2007-08-23
AU2005214138B2 (en) 2009-02-12
HK1139689A1 (en) 2010-09-24
RU2006133455A (ru) 2008-03-27
EP2325189A2 (en) 2011-05-25
IL177505A (en) 2010-12-30
TWI347947B (en) 2011-09-01
MY142268A (en) 2010-11-15
DK2135873T3 (da) 2012-02-13
RS52300B (en) 2012-12-31
EP2325189A3 (en) 2011-10-26
EP2135873A2 (en) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260017B1 (ar) مركبات محمية من مشتقات n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl pyridine-3-sulphonamide وعمليات لتحضيرها
KR102096349B1 (ko) Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 및 1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일 카르바메이트 유도체
EP3157904B1 (en) Anti-infective compounds
ES2592273T3 (es) Dihidropiridopirimidinas y dihidropiridazinas sustituidas con 5-arilo y su uso como antagonistas mineralocorticoides
EP3027615B1 (en) Anti-infective compounds
WO1998022459A1 (fr) Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
BR112012024682B1 (pt) processos para contactar, para fabricar e para formar um composto, bem como composto
RU2024522C1 (ru) Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью
CA2567935C (en) Aminopyridine derivatives as selective dopamine d3 agonists
AU772841B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2307369B1 (fr) Réactifs de marquage ayant un noyau pyridine portant une fonction diazométhyle, procédés de synthèse de tels réactifs et procédés de détection de molecules biologiques
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
KR20000071138A (ko) 치환 티아졸리딘디온의 제조방법
EP2586777B1 (en) Process for the preparation of 2-alkoxy-5-(pyridin-2-yl)pyridine, an intermediate of perampanel
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
KR20150054821A (ko) 지방산 결합 단백질(fabp) 4 및/또는 5 억제제로서의 비-환상 티오페닐아마이드 4 및/또는 5
US20040181076A1 (en) Process for making ondansetron and intermediates thereof
Barluenga et al. Reaction of (Z)-β-enamino λ 5-phosphazenes and dimethyl acetylenedicarboxylate
FR2953837A1 (fr) Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
HU201911B (en) Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Salgado-Zamora et al. INFLUENCE OF THE 2-ARYL GROUP ON THE IPSO ELECTROPHILIC SUBSTITUTION PROCESS OF 2-ARYLIMIDAZO [l, 2-A] PYRIDINES
Barluenga et al. Reaction of α-metallated N-acyl-λ 5-phosphazenes with aryl cyanides
AU1761001A (en) Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
Razus et al. Azulene derivatives soluble in polar solvents. 1-(azulen-1-YL)-2-(thien-2-or 3-YL)-ethenes
EA003645B1 (ru) Способ получения n6-замещенных производных деаза-аденозина