TWI643848B - 製備嘧啶中間物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種製備嘧啶中間物(即式I-2化合物或其鹽)之方法， 其包括利用甲基異丁基酮進行液-液萃取。該式I-2化合物或其鹽可用於製備馬西替坦(macitentan)。

Description

製備嘧啶中間物之方法
本發明係關於一種製備嘧啶中間物(即式I-2化合物或其鹽)之方法： 該式I-2化合物或其鹽可用於製備馬西替坦(macitentan)。
馬西替坦(化學名稱：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N'-丙基硫二醯胺)係一種已尤其經美國食品藥品管理局(US Food and Drug Administration)及歐洲委員會(European Commission)批准用於治療肺動脈高血壓的內皮素受體拮抗劑。其已首次揭示於WO 02/053557中。描述於WO 02/053557中之一潛在製備途徑的最後一個步驟(稱為「可能性A」及「可能性B」)可如下文流程圖A1中所示般概述。
在流程圖A1中，G1代表反應性殘基，且優選係氯原子。
根據WO 02/053557之「可能性B」之馬西替坦的製備方法此外已描述於Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中。
據此：˙將KOtBu添加至乙二醇之二甲氧基乙烷溶液中並將式I-1化合物(其中G1係Cl，見上文流程圖A1)添加至其中；在100℃下加熱70h，進行萃取相關處理及藉由管柱層析純化後，得到產率為86%的式I-2化合物；及˙將式I-2化合物添加至NaH的THF懸浮液中，攪拌該混合物並用DMF稀釋，然後添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃下加熱及進行萃取相關處理及結晶步驟後，以88%產率得到馬西替坦。
作為由Bolli等人描述之方法的第一步驟的替代選擇，可將式I-1化合物(其中G1為Cl)與過量乙二醇(約30-50當量)混合，可添加過量tBuOK(3-4當量)，且可加熱所得混合物至100℃。在添加水及MeOH 及用HCl調節pH後，可濾出式I-2化合物並在真空乾燥後以約85%產率得到該化合物。
但是，除非在進行對應於WO 02/053557的「可能性B」的步驟前進行許多純化步驟以除去式I-2化合物的雜質，否則上述製備馬西替坦的方法不適於以足夠純度製備馬西替坦。就此而言，應提及乙二醇實際上係有害的且因其高沸點而相當難以藉由蒸餾移除。
為避免在製備馬西替坦之方法的最後一步中形成大量副產物，式I-2化合物中的乙二醇含量必須低於2500ppm。該臨限值只有藉由若干次過濾及用MeOH/水重複沖洗才能達到，此增加總成本及製程的循環時間。
已出乎意料地發現，式I-1化合物(其中G1係Cl)與過量乙二醇之反應可藉由使用特定溶劑(MIBK)顯著改善。使用MIBK允許藉由簡單的萃取處理(在代替另外進行的固-液萃取的均勻液-液條件下自水萃取)完全去除乙二醇，從而不需要多次沖洗及過濾。此外，已發現將MIBK用作溶劑可減少將使用的乙二醇的當量含量，以便得到適宜的式I-2化合物產率及純度。此等針對MIBK的結果係出乎意料的，因為類似的酮溶劑不允許充分移除乙二醇或產生穩定性及處理問題(見參照實例)。
本發明之多種實施例係如下所述：
1)本發明首先係關於一種製造式I-2化合物之方法，
該方法包括使式I-1化合物或該化合物的鹽與乙二醇在鹼的存在下反應 其中G1代表鹵素，該方法的特徵為：在得到式I-2化合物後，進行液-液萃取，其中使用甲基異丁基酮自含有式I-1化合物與乙二醇之反應產物的水相中萃取式I-2化合物。
2)較佳地，如實施例1)之方法中所使用的式I-1化合物將係其中G1表示氯者。
3)另外較佳地，如實施例1)或2)之方法中所使用之鹼將選自由NaOH、KOH及第三丁醇鉀組成之群。
4)特定言之，如實施例1)或2)之方法所中使用之鹼將係第三丁醇鉀。
5)較佳地，如實施例1)或4)中任一者之方法，自其中萃取式I-2化合物之水相的pH將係3至5。
6)此外，如實施例1)至5)中任一者之式I-1化合物與乙二醇之反應較佳將係其中每當量式I-1化合物使用20至50當量乙二醇的反應。
7)特定言之，如實施例6)之式I-1化合物與乙二醇之反應可係其中每當量式I-1化合物使用25至40當量乙二醇的反應。
8)較佳地，如實施例5)至7)中任一者之方法，將使用鹽酸或檸檬酸之水溶液以確保自其中萃取式I-2化合物之水相的pH係3至5。
9)更佳地，在如實施例8)之方法中，將使用檸檬酸水溶液以確保自其中萃取式I-2化合物之水相的pH係3至5。
10)亦較佳地，在如實施例1)至9)中任一者之方法中，式I-1化合物與乙二醇之反應將在甲基異丁基酮中進行。
11)較佳地，在如實施例10)之方法中，用於進行式I-1化合物與乙二醇之反應之甲基異丁基酮體積將係乙二醇體積的3至7倍。
12)更佳地，在如實施例11)之方法中，用於進行式I-1化合物與乙二醇之反應之甲基異丁基酮體積將係乙二醇體積的4至6倍。
13)根據本發明之一特定變型，如實施例10)至12)中任一者之方法將以每當量式I-1化合物使用3至20當量乙二醇進行。
14)特定言之，如實施例13)之方法將以每當量式I-1化合物使用5至7當量乙二醇進行。
15)根據用於進行如實施例1)至14)中任一者之方法之液-液萃取之一較佳方法，將該水相及有機相之混合物加熱至35至60℃的溫度，然後分離各相。
16)較佳地，在如實施例15)之較佳方法中，將該水相及有機相之混合物加熱至45至55℃的溫度，然後分離各相。
17)根據本發明之另一變型，在如實施例1)至16)中任一者之方法後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加非極性非質子有機溶劑或非極性非質子有機溶劑混合物，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結晶。
18)較佳地，在如實施例17)之方法中，在如實施例1)至16)中任一者之方法後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加庚烷，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結晶。
19)較佳地，在如實施例18)之方法中，自收集到的有機相蒸發 的甲基異丁基酮之體積將係甲基異丁基酮總體積的20至50%。
20)較佳地，在如實施例18)或19)之方法中，添加至有機相中的庚烷體積將係有機相體積的1至3倍。
21)更佳地，在如實施例18)或19)之方法中，添加至有機相中的庚烷體積將係有機相體積的1.5至2.5倍。
22)較佳地，如實施例1)至21)中任一者之製造方法將使得所得式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於500ppm。
23)更佳地，如實施例1)至21)中任一者之製造方法將使得所得式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於200ppm。
24)甚至更佳地，如實施例1)至21)中任一者之製造方法將使得所得式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於100ppm。
25)本發明另外係關於一種甲基異丁基酮之用途，該用途係當如實施例1)中所定義之式I-2化合物係藉由如實施例1)中所定義之式I-1化合物與乙二醇在鹼存在下之反應獲得時，自該式I-2化合物移除乙二醇。
26)本發明尤其係關於一種甲基異丁基酮之用途，該用途係當如實施例1)中所定義之式I-2化合物係藉由如實施例2)中所定義之式I-1化合物與乙二醇在鹼存在下之反應獲得時，自該式I-2化合物移除乙二醇。
27)較佳地，實施例25)或26)中所使用之鹼將係選自由NaOH、KOH及第三丁醇鉀組成之群。
28)更佳地，實施例25)或26)中所使用之鹼將係第三丁醇鉀。
29)較佳地，如實施例25)至28)中任一者之甲基異丁基酮之用途 將使得在該用途後獲得的式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於500ppm。
30)更佳地，如實施例25)至28)中任一者之甲基異丁基酮之用途將使得在該用途後獲得的式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於200ppm。
31)甚至更佳地，如實施例25)至28)中任一者之甲基異丁基酮之用途將使得在該用途後獲得的式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例(藉由描述於「實例」部分之離子層析法測定)低於100ppm。
因此，本發明尤其係關於如實施例1及25中之一者所定義之製造方法及用途，或在考慮其各自依賴性下係關於進一步受實施例2)至24)及26)至31)中任一者之特徵限制之此等製造方法及用途。特定言之，基於如上文所揭示之不同實施例的依賴性，以下製造方法及用途實施例因此係可能及預期的且在此以個別形式明確揭示：1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+2+1、5+4+1、5+4+2+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、6+5+2+1、6+5+4+1、6+5+4+2+1、7+6+2+1、7+6+4+1、7+6+4+2+1、7+6+5+2+1、7+6+5+4+1、7+6+5+4+2+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、8+5+2+1、8+5+4+1、8+5+4+2+1、8+7+6+2+1、8+7+6+4+1、8+7+6+4+2+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+4+1、8+7+6+5+4+2+1、9+8+2+1、9+8+4+1、9+8+4+2+1、9+8+5+2+1、9+8+5+4+1、9+8+5+4+2+1、9+8+7+6+2+1、9+8+7+6+4+1、9+8+7+6+4+2+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+4+1、9+8+7+6+5+4+2+1、10+2+1、10+4+1、10+4+2+1、10+5+2+1、10+5+4+1、10+5+4+2+1、10+8+2+1、10+8+4+1、10+8+4+2+1、10+8+5+2+1、10+8+5+4+1、10+8+5+4+2+1、10+8+7+6+2+1、10+8+7+6+4+1、10+8+7+6+4+2+1、10+8+7+6+5+2+1、10+8+7+6+5+4+1、10+8+7+6+5+4+2+1、11+10+2+1、11+10+4+1、11+10+4+2+1、11+10+5+2+1、11+10+5+4+1、11+10+5+4+2+1、11+10+8+2+1、11+10+8+4+1、 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24+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+2+1、24+21+18+17+4+1、24+21+18+17+4+2+1、24+21+18+17+5+2+1、24+21+18+17+5+4+1、24+21+18+17+5+4+2+1、24+21+18+17+8+2+1、24+21+18+17+8+4+1、24+21+18+17+8+4+2+1、24+21+18+17+8+5+2+1、24+21+18+17+8+5+4+1、24+21+18+17+8+5+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+2+1、24+21+18+17+8+7+6+4+1、24+21+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+10+2+1、24+21+18+17+10+4+1、24+21+18+17+10+4+2+1、24+21+18+17+10+5+2+1、24+21+18+17+10+5+4+1、24+21+18+17+10+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+2+1、24+21+18+17+10+8+4+1、24+21+18+17+10+8+4+2+1、24+21+18+17+10+8+5+2+1、24+21+18+17+10+8+5+4+1、24+21+18+17+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+2+1、24+21+18+17+16+15+4+1、24+21+18+17+16+15+4+2+1、24+21+18+17+16+15+5+2+1、24+21+18+17+16+15+5+4+1、24+21+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+2+1、24+21+18+17+16+15+8+4+1、24+21+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、 24+21+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+2+1、24+21+18+17+16+15+10+4+1、24+21+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+2+1、24+21+19+18+17+4+1、24+21+19+18+17+4+2+1、24+21+19+18+17+5+2+1、24+21+19+18+17+5+4+1、24+21+19+18+17+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+2+1、24+21+19+18+17+8+4+1、24+21+19+18+17+8+4+2+1、24+21+19+18+17+8+5+2+1、24+21+19+18+17+8+5+4+1、24+21+19+18+17+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+2+1、24+21+19+18+17+10+4+1、24+21+19+18+17+10+4+2+1、24+21+19+18+17+10+5+2+1、24+21+19+18+17+10+5+4+1、24+21+19+18+17+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+2+1、24+21+19+18+17+10+8+4+1、24+21+19+18+17+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+5+4+2+1、 24+21+19+18+17+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+10+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+2+1、24+21+19+18+17+16+15+4+1、24+21+19+18+17+16+15+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+8+7+6+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+5+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+4+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+2+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+1、24+21+19+18+17+16+15+10+8+7+6+5+4+2+1、25、26、27+25、27+26、 28+25、28+26、29+25、29+26、29+27+25、29+27+26、29+28+25、29+28+26、30+25、30+26、30+27+25、30+27+26、30+28+25、30+28+26、31+25、31+26、31+27+25、31+27+26、31+28+25及31+28+26。
在以上列表中，該等數字係指根據上文所提供之編號的實施例，而「+」表示對另一實施例之依賴性。不同特徵之實施例係以逗號隔開。換言之，例如「5+2+1」意指實施例5依賴於實施例2)，其依賴於實施例1)，即實施例「5+2+1」相當於受實施例2)及5)之特徵進一步限制之實施例1)。同樣地，「9+8+2+1」意指實施例9)加以必要的變更係依賴於實施例8)及實施例2)，其等依賴於實施例1)，即實施例「9+8+2+1」相當於受實施例2)之特徵進一步限制的實施例1)，而實施例2)係受實施例8)及實施例9)之特徵進一步限制。
製備初始化合物(即如實施例1)中所定義之式I-1化合物)之方法係描述於下文的「初始材料之製備」部分，而自如實施例1)中所定義之式I-2化合物獲得馬西替坦之方法係描述於下文的「式I-2化合物之用途」部分。
初始材料之製備
如實施例1)中所定義之式I-1化合物之製備可如WO 02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所述般進行。
特定言之，可如「實例」部分(見子部分「製法」)中所述製備式I-1化合物。
式I-2化合物之用途
自如實施例1)中所定義之式I-2化合物製備馬西替坦可如WO 02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所述般進行。
特定言之，可如「實例」部分(見子部分「製法」)中所述自式I-2化合物開始製備馬西替坦。
本文所使用之縮寫詞及術語
縮寫詞：
以下縮寫詞係用於整個本說明書及實例中： tR 滯留時間
用於本文之特定術語之定義：
以下段落提供本發明化合物中之各種化學基團及其他用於本文之特定術語之定義，且除非另外明確提出的定義提供更寬泛或更狹窄的定義，否則其等意欲一致地應用於整個說明書及申請專利範圍中：
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，及較佳為氟或氯。
表述「非極性非質子有機溶劑」係指無極性且無酸性氫原子的溶劑。非極性非質子有機溶劑的代表實例包括甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex。較佳非極性非質子有機溶劑係Hex及Hept，且最佳非極性非質子有機溶劑係Hept。
表述「非極性非質子有機溶劑之混合物」係指之前所定義的非極性非質子有機溶劑之混合物。非質子溶劑之混合物之代表實例包括(但不限於)：兩種選自由以下物質組成之群之溶劑的混合物：甲苯、二甲苯、Hex、Hept、CHex及MeCHex；或甲苯、二甲苯及選自Hex、Hept、CHex及MeCHex之溶劑的混合物。
如文中所使用，表述「室溫」係指20至30℃及較佳25℃的溫度。
除非針對溫度使用，否則在本申請案中，位於數值「X」之前的術語「約」或「大約」係指自X減10%X延伸至X加10%X的區間，且較佳係指自X減5%X延伸至X加5%X的區間。在本申請案中，在溫度的特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。
本發明之特定實施例係描述於以下實例中，該等實例係用於更詳細地闡述本發明而非以任何方式限制其範圍。
實例
所有給定溫度係外部溫度並以℃表示。化合物特徵係藉由以下方法加以分析：1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化學位移δ係以相對於所用溶劑之ppm給出；多樣性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br.=寬闊的，偶合常數係以Hz給出)；LC-MS(具有Agilent 1200二元泵及DAD之Agilent MS檢測器G1956B)；離子層析；及GC-FID。
LC-MS方法1(「LC-MS1」)之參數：
LC-MS方法2(「LC-MS2」)之參數：
離子層析法之參數：
GC-FID方法之方案：
製備具有以下各別濃度之EG/MeOH參考溶液：0、1、2、5、10、20、50、10、200及500mg EG/L MeOH。將0.02g待檢測產物溶解於1mL MeOH中。所使用之GC-FID裝置之參數如下：
製法A：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺：
A.i.丙烷-1-磺醯胺：
將氯磺醯異氰酸酯(12.3mL；0.14mol；1.0當量)以30min缓慢添加至冷卻(-35℃)的苯甲醇(14.7mL；0.14mol；1.0當量)之DCM(130mL)溶液中。在-50℃下，缓慢滴加正丙胺(14mL；0.17mol；1.2當量)及三乙胺(29.5mL；0.21mol；1.5當量)的DCM(35mL)溶液。將該混合物升溫至20℃維持2h。先後用水、33%HCl水溶液及水清洗該混合物。使該混合物升溫至30℃，並分離各层。使用Et3N(20mL；0.14mol；1當量)及水(50mL)之混合物清洗有機相，以使pH大於5。依序添加THF(85mL)及10%Pd/C(1g)。在6bar氫氣及25℃下，使該反應混合物氫化6h。在Celite上加以過濾。去除揮發物，添加DMSO(120mL)。由此獲得之丙烷-1-磺醯胺(100%理論產率)之DMSO溶液依原樣用於下一步驟中。
A.ii N-(5-(4-溴苯基)-6-氯嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺：
將tBuOK(16.0g；0.14mol；1當量)加入上文所製備的中間物A.i的DMSO冷(5℃)溶液中。將得到的懸浮液加熱至20℃，並攪拌30min。逐份添加5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(10.7g；0.035mol；0.25當量)，並將該混合物加熱至50℃維持1h。添加水。使用33% HCl水溶液將該溶液之pH調整至4-5。冷卻該懸浮液至0℃並攪拌30min。過濾 該懸浮液，使用水及MeOH的溶液沖洗並在減壓下乾燥，以獲得標題化合物之白色固體(12.6g，相對於5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶產率為89%)。
製法B：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺醯胺(馬西替坦)：
將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺(200g；0.46mol，見實例1)及5-溴-2-氯嘧啶(117g；0.60mol；1.3當量)溶解於甲苯(3L)及DMF(400ml)中。使該反應混合物升溫至50℃並在減壓下蒸餾出甲苯(約400ml)。冷卻該混合物至0℃，並逐份添加tBuOK(156g，3當量，1.38mol)。在20℃下攪拌1h。添加水(1L)並使用33% HCl水溶液將溶液pH調節至3-5。加熱該混合物至50℃並分層。在50℃下，以木炭處理有機相並在Celite上過濾。使用甲苯沖洗濾餅。在50℃下，向有機層中加水(1L)。分離各層。在減壓下，濃縮該有機層至1L之總體積並冷卻至0℃。濾出得到的固體。用甲苯及MeOH沖洗該固體。將粗製物懸浮於EA(1L)中並加熱至50℃。蒸餾出300ml EA並添加MeOH(400mL)。冷卻該懸浮液至0℃。濾出固體，用MeOH沖洗並在減壓下乾燥以得到標題化合物之白色固體(225g；83%產率)。
參照實例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺
將KOtBu(3.4當量)小心添加(放熱反應)至製法A化合物(1當量)的EG(4ml/g製法A之化合物)溶液中。將所得混合物加熱至100℃維持15h。將其冷卻至50℃。添加水(4ml/g所用之製法A化合物)及MeOH(2ml/g所用之製法A化合物)。攪拌10min後，使用32%HCl水溶液將該溶液的pH調節至4。在1.5h內將其冷卻至0℃並在該溫度下攪拌30min。過濾該溶液。在20℃下，使固體在MeOH(4ml/g所用的製法A化 合物)中漿化10min。濾出該固體並在50℃真空下乾燥15h，以產出標題化合物之淺米黃色固體。使用不同量的製法A化合物進行該實驗幾次。該產物的NMR數據與彼等Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄的數據相當。產率範圍：79-96%。LC-MS2：tR=8.04min；純度範圍：93.7-97.4%(面積/面積)。殘留乙二醇(離子層析)：650-4600ppm。
參照實例2及3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺用不同於MIBK之酮溶劑進行處理
將KOtBu(0.96g，8.6mmol，3.5當量)小心添加(放熱反應)至製法A化合物(1g，2.5mmol)的EG(5mL，89.4mol，36當量)溶液中。在100℃下攪拌所得混合物15h。將該混合物冷卻至50℃。依序添加10mL該溶劑及2M HCl(3mL)。分層並在20-50℃下用水(7mL)清洗有機相兩次。將有機相之等分試樣(0.5mL)濃縮至乾。藉由在CDCl3中進行1H-NMR分析殘留EG之含量。在50℃真空下，將有機相之剩餘部分濃縮至乾，以得到粗製標題化合物。此外，對有機相的等分試樣進行壓力測試(由在50℃下加熱15h組成)；使用LC-MS(LC-MS1)測定該產物之分解。
利用MIPK及MEK獲得的結果係匯總於下表1中。
實例1：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺(用MIBK處理)
將KOtBu(0.96g，8.6mmol，3.5當量)小心添加(放熱反應)至製法A化合物(1g，2.5mmol)的EG(5mL，89.4mol，36當量)溶液中。在 100℃下攪拌所得混合物15h。冷卻該混合物至50℃。依序添加MIBK(10mL)及2M HCl(3mL)。分層並在20-50℃下用水(7mL)清洗有機相兩次。將有機相之等分試樣(0.5mL)濃縮至乾。藉由在CDCl3中進行1H-NMR分析殘留EG之含量。在50℃真空下，將有機相之剩餘部分濃縮至乾，以得到粗製標題化合物(90%產率)。此外，對有機相的等分試樣進行壓力測試(由在50℃下加熱15h組成)；使用LC-MS(LC-MS1)測得之產物分解總計達26%。
該產物的NMR數據與彼等Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄的數據相當。基於NMR之殘留EG含量為約2000ppm。
實例2：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺(用MIBK處理)
將KOtBu(97.0g，0.86mol，3.5當量)之EG(200mL，3.6mol，14.5當量)溶液滴加至製法A化合物(100g，0.25mol)的乙二醇(200mL，3.6mol，14.5當量)溶液中，以使IT小於40℃。在100℃下攪拌所得混合物15h。在反應完成(LC-MS控制)後，將其冷卻至20℃。添加MIBK(1L)。添加檸檬酸單水合物之40%水溶液(300mL)，直至達到pH4。分離各層。用水(750mL)清洗有機相且分離各層。添加水(750mL)並在50℃下攪拌該混合物5min。分離各層。在50℃真空下濃縮有機相直至移除200mL MIBK。在60-65℃下滴加Hept(650mL)，直至在60-65℃下觀察到渾濁。將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺之分析純樣品接種於該混合物中並在60-65℃下攪拌30min。在3h內使其冷卻至5℃。過濾，使用冷MIBK/Hept混合物(400mL，1：1)沖洗，在50℃真空下乾燥，以得到標題化合物之白色固體(80g；75%產率)。
該產物的NMR數據與彼等Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55, 7849-7861中所記錄的數據相當。基於NMR分析之產物純度為99%(重量/重量)。[M+H]+=431及433。LC-MS：tR=1.46min；純度：98.5%(面積/面積)。殘留乙二醇(GC-FID)：72ppm。
實例3：N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺(在MIBK中反應並用其處理)
將EG(124mL，3.7mol，6.0當量)添加至製法A化合物(150g，0.37mol)的MIBK(600mL)溫(40-50℃)懸浮液中。逐份添加固體KOtBu(114g，1.11mol，3.0當量)，以使IT小於60℃。在100-105℃下攪拌該混合物2-3h。在反應完成(LC-MS控制)後，將其冷卻至50℃。添加檸檬酸單水合物之40%水溶液(300mL)，直至達到pH4。分離各層。用水(450mL)清洗有機相並分離各層。添加水(450mL)並使該混合物升溫至50℃。在50℃下攪拌該混合物5min。分離各層。在50℃真空下濃縮有機相直至移除200mL MIBK。在70-75℃下滴加Hept(800mL)，直至觀察到渾濁。將N-(5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺之分析純樣品接種於該混合物中並在60-65℃下攪拌30min。在5h內使其冷卻至5℃。過濾，使用冷MIBK/Hept混合物(300mL，1：1)沖洗，並在50℃真空下乾燥，以得到標題化合物之白色固體(121g；76%產率)。
該產物的NMR數據與彼等Bolli等人，J.Med.Chem.(2012),55,7849-7861中所記錄的數據相當。[M+H]+=430及432。LC-MS：tR=1.46min；純度：98.4%(面積/面積)。殘留乙二醇(GC-FID)：530ppm。

Claims (31)

  1. 一種製造式I-2化合物之方法， 該方法包括使式I-1化合物或該化合物的鹽與乙二醇在鹼存在下反應， 其中G1代表鹵素，該方法之特徵在於：在得到式I-2化合物後，進行液-液萃取，其中使用甲基異丁基酮自含有式I-1化合物與乙二醇之反應產物的水相中萃取式I-2化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該式I-1化合物中的G1代表氯。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係第三丁醇鉀。
  4. 如請求項1或2之方法，其中每當量式I-1化合物使用20至50當量乙二醇。
  5. 如請求項3之方法，其中每當量式I-1化合物使用20至50當量乙二醇。
  6. 如請求項1或2之方法，其中自其中萃取式I-2化合物之水相的pH在3及5之間。
  7. 如請求項3之方法，其中自其中萃取式I-2化合物之水相的pH在3 及5之間。
  8. 如請求項1或2之方法，其中該式I-1化合物與乙二醇之反應係在甲基異丁基酮中進行。
  9. 如請求項3之方法，其中該式I-1化合物與乙二醇之反應係在甲基異丁基酮中進行。
  10. 如請求項4之方法，其中該式I-1化合物與乙二醇之反應係在甲基異丁基酮中進行。
  11. 如請求項6之方法，其中該式I-1化合物與乙二醇之反應係在甲基異丁基酮中進行。
  12. 如請求項8之方法，其中用於進行該式I-1化合物與乙二醇之反應之甲基異丁基酮的體積係乙二醇體積的3至7倍。
  13. 如請求項8之方法，其中每當量式I-1化合物使用5至20當量乙二醇。
  14. 如請求項3之方法，其中每當量式I-1化合物使用5至20當量乙二醇。
  15. 如請求項6之方法，其中每當量式I-1化合物使用5至20當量乙二醇。
  16. 如請求項1或2之方法，其中將該水相及有機相之混合物加熱至35至60℃的溫度，然後分離各相。
  17. 如請求項3之方法，其中將該水相及有機相之混合物加熱至35至60℃的溫度，然後分離各相。
  18. 如請求項1或2之方法，其中在式I-1化合物與乙二醇之反應及液-液萃取後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加非極性非質子有機溶劑或非極性非質子有機溶劑混合物，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結 晶。
  19. 如請求項3之方法，其中在式I-1化合物與乙二醇之反應及液-液萃取後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加非極性非質子有機溶劑或非極性非質子有機溶劑混合物，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結晶。
  20. 如請求項18之方法，其中在式I-1化合物與乙二醇之反應及液-液萃取後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加庚烷，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結晶。
  21. 如請求項19之方法，其中在式I-1化合物與乙二醇之反應及液-液萃取後得到的式I-2化合物係藉由以下方式結晶：自收集到的有機相部分蒸發甲基異丁基酮，向該有機相中添加庚烷，加熱由此獲得的混合物直至固體完全溶解，及冷卻該混合物以使式I-2化合物結晶。
  22. 如請求項1或2之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  23. 如請求項3之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  24. 如請求項6之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  25. 如請求項18之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  26. 如請求項19之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比 例係低於500ppm。
  27. 如請求項20之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  28. 如請求項21之方法，其中所得之式I-2化合物中殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
  29. 一種甲基異丁基酮之用途，其係當如請求項1中所定義之式I-2化合物係藉由如請求項1中所定義之式I-1化合物與乙二醇在鹼存在下之反應獲得時，自該式I-2化合物移除乙二醇。
  30. 一種甲基異丁基酮之用途，其係當如請求項1中所定義之式I-2化合物係藉由如請求項2中所定義之式I-1化合物與乙二醇在鹼存在下之反應獲得時，自該式I-2化合物移除乙二醇。
  31. 如請求項29或30之用途，其中在該用途後得到的式I-2化合物中之殘留乙二醇之比例係低於500ppm。
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