CN102491973A - Zd-4054的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种ZD-4054的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案是：以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经Boc酸酐保护氨基，再与2-氯吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后与4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯硼酸缩合，得到叔丁基-2-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，最后脱保护得到ZD-4054。总产率高，操作简便，合成成本低。

Description

ZD-4054的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及抗癌药ZD-4054的合成方法。
技术背景
ZD-4054，英文名Zibotentan，是一个磺胺吡啶类衍生物，其化学名为N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-[4-(1，3，4-恶二唑-2-基)苯基]-3-磺胺吡啶。其化学结构式如下：
Figure BDA0000120881250000011
ZD-4054是由阿斯利康公司开发的抗肿瘤药，是一种口服有效有特异性ETA受体拮抗剂，体外研究显示，在***癌细胞中ZD-4054与细胞毒药物紫杉醇或多西紫杉醇联用较其分别单用，能更显著地抑制细胞增殖和促凋亡；ZD-4054可抑制ETA受体介导的抗凋亡过程，而不影响ETB受体介导的促凋亡信号通路；此外，ZD-4054可抑制ET21介导的细胞侵袭作用；在人卵巢癌细胞中，ZD-4054可抑制致癌细胞转化为侵袭性表型的上皮-间质转化；在乳腺癌细胞中，ZD-4054与芳香化酶抑制剂或选择性***拮抗剂fulvestrant联用，可增强对细胞迁移和侵袭的抑制作用。因此，ZD-4054是一个治疗***癌，卵巢癌以及乳腺癌的潜在药物。
WO 964068EP和EP0832082披露了ZD-4054合成的方法，其具体路线如下：
Figure BDA0000120881250000012
该方法以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经氯甲酸异丁酯保护氨基再与2-氯吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体异丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后与4-(甲氧羰基)苯硼酸缩合，脱保护，关环得到ZD-4054。
此方法路线较长，在倒数第二步使用了剧毒的肼，最后一步关环产率低，合成成本高，增加了最后精致纯化的难度。
发明内容
本发明能克服以上合成路线的缺点，提供了一种全新的合成方法，总产率高，操作简便，合成成本低。
本发明的技术方案是：以3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经Boc酸酐保护氨基，再与2-氯吡啶-3-磺酰氯反应得到中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，之后与4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸缩合，得到叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯，最后脱保护得到ZD-4054。
具体合成路线如下：
Figure BDA0000120881250000021
有益效果：
1、为了达到上述要求，以4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸为原料，将产率低的关环反应提前，从而提高了物料利用率，避免了在最后几步使用到剧毒的肼试剂。
2、以Boc酸酐作为保护剂，在最后一步脱除保护，降低了精制纯化的难度。这条路线之前没有文献报道。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例1
第一步：如式II所示的中间体叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯的制备
在2L三口瓶中加入如式I所示的3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺50.0g，用二氯甲烷700mL溶解，再加入三乙胺50.0mL，反应液机械搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，慢慢滴加Boc酸酐78.4g，滴完后反应液加热到30℃搅拌反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液依次用300mL的0.5mol/L的稀盐酸洗，饱和氯化钠500mL洗，减压除去有机溶剂后得到油状液体80.1g，产率93.2％。
第二步：如式III所示的中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
在500mL三口瓶中加入叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯10.0g，用四氢呋喃200mL溶解，反应液磁力搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，小心加入氢化钠固体2.0g，加完后反应液在氮气保护下搅拌20分钟，慢慢加入2-氯吡啶-3-磺酰氯10.6g，加完后反应液升到室温搅拌2小时后加热50℃反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液倒入400mL的饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，用乙酸乙酯200mL萃取产物，将得到的乙酸乙酯减压浓缩，得到油状液体15.2g，不经过过柱纯化直接进行下一步反应，产率88％。
第三步：如式IV所示的叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
250mL三口瓶，在氮气保护下，将四三苯基磷钯1.5g加入到叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(4)15.2g，4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸(5)6.9g，乙二醇二甲醚30mL，饱和碳酸氢钠5mL的混合物中，将混合液油浴中加热回流反应。TLC检测反应结束后冷却反应液加入乙酸乙酯200mL，过滤，滤液分层，将有机相浓缩，经硅胶柱提纯得到固体14.0g，产率73.0％。
第四步：ZD-4054的制备
在50mL单口瓶中加入叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1.5g，用15mL甲醇溶解，加入浓盐酸1.0mL，室温搅拌反应，TLC检测反应结束，用碳酸氢钠调节pH到中性后浓干反应液，用无水乙醇重结晶得到ZD-40541.0g，产率85％。
实施例2
第一步：中间体叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯的制备
在2L三口瓶中加入3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺10.0g，用二氯甲烷140mL溶解，再加入三乙胺10.0mL，反应液机械搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，慢慢滴加Boc酸酐7.84g，滴完后反应液加热到30度搅拌反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液依次用30mL的0.5mol/L的稀盐酸洗，饱和氯化钠100mL洗，减压除去有机溶剂后得到油状液体17.0g，产率98.8％。
第二步：中间体叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
在500mL三口瓶中加入叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯10.0g，用四氢呋喃200mL溶解，反应液磁力搅拌，用冰水浴冷却到0-5℃，小心加入氢化钠固体2.5g，加完后反应液在氮气保护下搅拌20分钟，慢慢加入2-氯吡啶-3-磺酰氯10.6g，加完后反应液升到室温搅拌反应。TLC检测反应结束后冷却反应液。将冷却的反应液倒入400mL的饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，用乙酸乙酯200mL萃取产物，将得到的乙酸乙酯减压浓缩，得到油状液体12.1g，不经过过柱纯化直接进行下一步反应，产率70％。
第三步：叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯的制备
250mL三口瓶，在氮气保护下，将四三苯基磷钯2.4g加入到叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12.1g，4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸5.5g，乙二醇二甲醚30mL，饱和碳酸氢钠5mL的混合物中，将混合液油浴中加热80℃反应。TLC检测反应结束后冷却反应液加入乙酸乙酯200mL，过滤，滤液分层，将有机相浓缩，经硅胶柱提纯得到固体11.7g，产率77％。
第四步：ZD-4054的制备
在50mL单口瓶中加入叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1.5g，用15mL甲醇溶解，加入浓盐酸1.0mL，室温搅拌反应，TLC检测反应结束，用碳酸氢钠调节pH到中性后浓干反应液，用无水乙醇重结晶得到ZD-40541.0g，产率85％。

Claims (4)

1.一种ZD-4054的合成方法，其步骤如下：
Figure FDA0000120881240000011
(1)以如式I所示的3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺为原料，经二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)保护得到如式II所示的叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯；
Figure FDA0000120881240000012
(2)叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯与叔丁基-2-氯吡啶-3-磺酰氯经碱处理反应得到如式III所示的叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯；
Figure FDA0000120881240000013
(3)叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯与4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯硼酸缩合得到如式IV所示的叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯；
Figure FDA0000120881240000021
(4)叔丁基-2-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯脱保护得到如式V所示的ZD-4054。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所用的碱是氢化钠，5叔丁基3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸酯与氢化钠的摩尔比为1∶1～2，反应温度为0-60℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂为四三苯基磷钯，叔丁基-2-氯吡啶-3-基磺酰(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯与催化剂的质量比为1∶0.05～0.3，所用溶剂为乙二醇二甲醚或二氧六环，反应温度为0-100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤4中所用的酸为盐酸。
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