DE10155076A1 - Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen - Google Patents

Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen

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DE10155076A1
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Werner Mederski
Christiona Amendt
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Endothelin-Rezeptor- Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
    • a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO2, NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4, (CH2)nCOOR4, (CH2)nNR4R5, -N=C=O oder NHCONR4R5 substituiertes Ph oder Naphthyl,
      R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4, NHCOR4,
      R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
      A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
      Ph Phenyl,
      X O oder S,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      n 1, 2 oder 3 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • b) die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R8 und/oder NR4R4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      R1 H oder A,
      R2 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R8,
      R3 Ar,
      R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R5, R6 oder R7 substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R5 oder R6 substituierte


      R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander R4, OR4, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR4R4', NHCOR4, CN, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R8, O(CH2)nR2, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4,
      R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR1, NR4R4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      E CH2 oder O,
      D Carbonyl oder [C(R4R4')]n,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      m 0, 1 oder 2,
      n 1 oder 2 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      -Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
      R1 Ar,
      R2 COOR6, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO2Ar,
      R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(O)mR5, Hal, NO2, NR6R6', NHCOR6, NHSO2R6, OCOR6, COOR6 oder CN,
      R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
      R7 (CH2)nAr,
      R8 Ar oder OAr,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9, R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
      eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


      eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


      R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6, COR6, CONHSO2Ar, O(CH2)nR2, O(CH2)nOR6 Oder S(O)mR6,
      E CH2, S oder O,
      D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      X O oder S,
      m 0, 1 oder 2,
      n 1 oder 2 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      -Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
      R1 Ar,
      R2 COOR6, (CH2)nCOOR6, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2Ar,
      R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(O)mR6, Hal, NO2, NR6R6', NHCOR6, NHSO2R6, OCOR6, COR6, COOR6 oder CN, wobei R3 und R4 zusammen auch eine O(CH2)nO-Gruppe darstellen können,
      R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
      R7 (CH2)nAr,
      R8 Ar oder OAr,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9, R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
      eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


      eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


      R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6, COR6, CONHSO2Ar, O(CH2)nR2, O(CH2)nOR6 oder S(O)mR6,
      E CH2, S oder O,
      D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
      X O oder S,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      m 0, 1 oder 2,
      n 1, 2 oder 3 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      Y -C(R4R4')-C(R4R4')-, -CR4=CR4'- oder -C(R4R4')-S-,
      R1 Het, Ar, R3 oder R4,
      R2 Ar oder
      eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte


      eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 Oder S(O)mR4 substituierte


      R3 CN, COOH, COOA, CONHSO2R5 oder 1H-Tetrazol-5-yl,
      R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
      R5 A oder Ar,
      R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR5, NH2, NHA, NA2, NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
      oder Benzyl,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
      D Carbonyl oder [C(R4R4')]n,
      E CH2, S oder O,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      X O oder S,
      m 0, 1 oder 2,
      n 1 oder 2 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      X O oder S,
      R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
      R2 H oder A,
      R3, R5, R6, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
      R7, R8 O-Alkylen-R4, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R4, NASO2A, NASO2-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHSO2Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOR2, O(CH2)nOR, CH2OH oder CH2OA,
      R3 und R6 zusammen auch -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O-,
      R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder R6 substituiertes Phenyl,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      n 1 oder 2
      bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      X O oder S,
      R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
      R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, SOA, SO2A, SOR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,


      R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
      R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COCA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
      E CH2, S oder O,
      Y O oder S,
      R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      n 1 oder 2 und
      m 1 oder 2 bedeutet,
      oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
    • h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
      Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
      R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4 oder NHCOR4,
      R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
      R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R6 und/oder R9 substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
      R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R7 und R8 zusammen auch -O-(CH2)m-O-,
      A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
      X O oder S,
      Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)n-, -CH=CH-, -(CH2)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      m 1 oder 2 und
      n 1, 2 oder 3 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      Ar einfach durch NH2, NHA oder NA2 substituiertes Naphthyl und
      A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
      bedeuten,
      sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
    • j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      -Y-Z- -NR4-CO oder -N=CR5-,
      R1 Ar,
      R2 H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR3 oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
      unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, OR3 oder Hal substituiertes (CH2)mPh oder (CH2)m-cycloalkyl,
      R3, R3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
      R4 CH2Ar,
      R5 OCH2Ar,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6, R7 oder R8 substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R6 substituierte


      eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R6 substituierte


      E CH2 oder O,
      D Carbonyl oder (CH2)n,
      E und D zusammen auch CH=CR9,
      R6, R6' jeweils unabhängig voneinander R3, OR3 oder Hal,
      R7 R3, OR3, Hal, NO2, NH2, NHR3, NR3R3', NHCOR3, COOR3, O(CH2)nR3 oder O(CH2)nOR3,
      R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, OR3, Hal, NO2, NH2, NHR6, NR6R6', NHCOR3 oder COOR3 substituiertes Ph,
      R9 H, OH, CH2OH oder COOR3,
      Hal F, Cl, Br oder I,
      Ph Phenyl,
      m 0 oder 1,
      n 1 oder 2 bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, R4 oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R2 substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazolyl,
      R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
      R2 A, F, Cl, Br oder -O-A,
      R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
      R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O- und
      A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
      bedeutet,
      sowie ihre Salze;
    • l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      X O oder S,
      R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
      R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,


      mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
      R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
      E CH2, S oder O,
      Y O oder S,
      R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
      R7 Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S- OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA,
      R8 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder


      G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
      L -CH=, -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      n 0, 1 oder 2 und
      m 1 oder 2 bedeutet,
      oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
    • m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      X O oder S,
      R1 H, Hal, OH, OA, A, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)mR6, SO3H, SO2NR4R4' oder Formyl,
      R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
      R2' zusätzlich auch H,
      R3 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R5,
      R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
      R5 A oder Ar,
      R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
      A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      oder Benzyl,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO3H, SO2NR4R4' S(O)mR6 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      m 0, 1 oder 2 und
      n 1 oder 2 bedeuten,
      wobei, sofern R2CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet,
      sowie deren Salze;
    • n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
      R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte


      eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte


      R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R1-(CH2)m,
      R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2R5, NH2, NHA oder NAA',
      R3 und R3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
      R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
      R5 A oder Ar,
      R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      R7 A, COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, Hal, OR4, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)kR4, S(O)kR6, SO2NR4R4' oder Formyl,
      R8, R8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C Atomen,
      E CH2 oder O,
      D Carbonyl oder (CR4R4')n,
      E und D zusammen auch CR4=R4',
      X S oder O,
      A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR8=CR8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      oder Benzyl,
      Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO2NR4R4', S(O)kR5 oder S(O)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
      Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      k 0, 1 oder 2
      m 0, 1 oder 2 und
      n 1 oder 2 bedeuten,
      sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
    • o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
      R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO2-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
      R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,


      R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
      R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
      E CH2, S oder O,
      R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
      R7 -O-C(=Y)-NH-R8,
      R8 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R9 substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können,
      oder
      Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
      R9 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl,
      Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      n 0, 1 oder 2 und
      m 1 oder 2 bedeutet,
      sowie deren Salze;
    • p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      worin
      X N-R3, O oder S,
      R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 und/oder R2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl, oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R2 und/oder R2' substituiertes Phenyl,
      R1 H oder A,
      R2, R2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1, -O-alkylen-CH2-OR1, oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
      R2 und R2' zusammen auch -OCH2O-, -OCH2CH2O- oder -OCH2CH2-,
      R3 H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes alkylen-Phenyl,
      R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR1 oder CH2OR1,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      bedeuten,
      sowie ihre Salze;
    • q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I


      X O oder S,
      R1 H, Hal, OA or A,
      R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R4,
      R4 -O-(CH2)n-Cy,
      Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
      A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
      R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
      Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
      n 0, 1 oder 2
      bedeutet,
      oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren,
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
  • Die Verwendung anderer Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 99/06397, WO 98/57933 oder WO 96/06095 beschrieben.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verwendungen von Arzneimitteln in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I zur Behandlung von Krebs geeignet sind.
  • Die oben beschriebenen Verbindungen der Formeln I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Die Verbindungen zeigen u. a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z. B. beschrieben von P. D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohlstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 1994, 8052-8056.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
  • Unter neoplastischen Zellen werden Krebszellen verstanden.
  • Die Wirkung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Krebs kann nach der von Shichiri et al. in J. Clin. Invest. 87, 1867 (1991) beschriebenen Methode bestimmt werden.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verwendung von Endothelin- Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
    • a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen
      • a) 5-Brom-2-ethyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
      • b) 2,5-Dichlor-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
      • c) 5-Brom-2-propyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
      • d) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalinsulfonamid;
      • e) 5-Dimethylamino-N-[6-methyl-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid;
      • f) 5-Dimethylamino-N-[4-brom-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid;
      • g) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-naphthalinsulfonamid;
      • h) 5-Dimethylamino-N-([1,2,5]-oxadiazole-[3,4-b]-pyridin-6-yl)- naphthalinsulfonamid;
      • i) 5-Dimethylamino-N-(1,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-1-naphthalinsulfonamid;
      • j) 5-Dimethylamino-N-(6-Brom-7-methyl-1,2,5-benzoxadiazol-5-yl)- 1-naphthalinsulfonamid;
      • k) 2-Phenyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
    • b) die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-essigsäure;
      • b) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • d) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)- essigsäure;
      • e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-propylindol-7-yloxy)- essigsäure;
      • g) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-methyl-2-propylbenzimidazol-4- yloxy)-essigsäure;
    • c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen
      • a) 1,2-Dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
      • b) 2-(2-Methoxybenzyloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure;
      • c) 4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
      • d) 2-(2-Methoxy-phenoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure;
      • e) 4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzofuro[3,2-b]pyridin;
      • f) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)- 2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
      • g) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4-trifluormethoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
      • h) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
      • i) 1,2-Dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
    • d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen
      • a) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure;
      • b) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure;
      • c) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
      • d) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-essigsäure;
      • e) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-essigsäure;
      • f) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(2- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
      • g) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(4- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
      • h) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(6-chlor-3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
      • i) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
      • j) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(3- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
    • e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3- on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • b) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
      • c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • d) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
      • e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methyl-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H- 3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on-3-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
    • f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen
      • a) 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- 5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
      • b) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure;
      • c) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
      • d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäure;
      • e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
      • f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
    • g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4- oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(1,4-benzodioxan-6- yl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5- yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1;3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1;3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-3-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
    • h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen
      • a) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
      • b) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
      • c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
      • d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
    • i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen
      • a) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-isopropylamino-1- naphthalinsulfonamid;
      • b) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-propylamino-1- naphthalinsulfonamid;
      • c) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-methylamino-1- naphthalinsulfonamid;
      • d) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-ethylamino-1- naphthalinsulfonamid;
      • e) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-butylamino-1- naphthalinsulfonamid;
    • j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen
      • a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
      • b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
      • c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
      • d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
      • e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
      • f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
    • k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen
      • a) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H- pyrazol-5-carbonsäure;
      • b) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • c) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • d) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • e) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • f) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • g) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- (2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • h) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
      • i) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
    • l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      • c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      • d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan- 2-on;
      • e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
      • f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
    • m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butansäure;
      • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-essigsäure;
      • c) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure;
      • d) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • e) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
      • f) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxybenzyl)- essigsäure;
      • g) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butansäure;
    • n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-bernsteinsäure;
      • b) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure;
      • c) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutylmonoamid;
      • d) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäureanhydrid;
      • e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
    • o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen
      [3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
      [3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
      N-1-Naphthylethyl-[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl]- carbaminsäureester;
      2-[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]-3- methyl-buttersäureethylester;
      2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)- 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor- 4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol- 5-yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4 W imethoxy-5-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
      sowie die offenkettigen Tautomeren;
    • p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen
      • a) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • b) 3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • c) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • d) 3-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • g) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diazacyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • h) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
      • i) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
    • q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen
      • a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
      • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
      • c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan- 2-on;
      • d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
      • e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
      • f) 3-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
  • Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
    • a) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalinsulfonamid;
    • b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
  • Zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen, sowie zur Behandlung von Tumorerkrankung ist die Verwendung solcher Endothelin- Rezeptor-Antagonisten besonders bevorzugt, die eine hohe Affinität zum ETA-Rezeptor aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neoplastischer Schädigungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung präcancerogener Schädigungen.
  • Unter präcancerogenen Schädigungen versteht man z. B. gutartige Wucherungen im Darm, die zu Darmkrebs führen können.
  • Unter präcancerogenen Schädigungen werden insbesondere die in US 5,948,911 in Spalte 4, Zeilen 49-60 genannten Läsionen verstanden.
  • Unregelmäßigkeiten der Apoptose (Zelltod) spielen eine Rolle bei der Bildung präcancerogener Schädigungen. Auch ist bekannt, daß die Regulierung von Apoptose bei Krankheiten eine wichtige Rolle spielt, die im Zusammenhang mit einem abnormalen Zellwachstum stehen, wie z. B. gutartige Prostatahyperplasie, neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Parkinson, Autoimmunkrankheiten einschließlich Multiple Sklerose und rheumatoide Arthrithis oder Infektionskrankheiten wie AIDS.
  • Die Verbindungen der Formeln I, modulieren Apoptose und finden Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung der beschriebenen Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Regulierung von Apoptose in menschlichen Zellen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und der oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
  • Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Claims (6)

1. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) den in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, worin 1 oder 2 CH durch N ersetzt ist (sind),
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch H, Hal, A, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Ph, OPh, NO2, NR4R5, NHCOR4, CF3, OCF3, CN, OR4, COOR4, (CH2)nCOOR4, (CH2)n NR4R5, -N=C=O oder NHCONR4R5 substituiertes Ph oder Naphthyl,
R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF3,
NO2, NR4R5, CN, COOR4, NHCOR4,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, zusammen
auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ph Phenyl,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
b) den in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
X eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C- Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1-2 O- und/oder 1-2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A, R8 und/oder NR4R4' auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=O-Gruppe ersetzt sein kann,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R1 H oder A,
R2 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R8,
R3 Ar,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R5, R6 oder R7 substituiertes Phenyl oder Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R5 oder R6 substituierte


R5, R6, R7 jeweils unabhängig voneinander R4, OR4, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR4R4', NHCOR4, CN, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R8, O(CH2)nR2, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4,
R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR1, NR4R4' oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
E CH2 oder O,
D Carbonyl oder [C(R4R4')]n,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
c) den in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
-Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
R1 Ar,
R2 COOR6, CN, 1H-tetrazol-5-yl oder CONHSO2Ar,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(O)mR6, Hal, NO2, NR6R6', NHCOR6, NHSO2R6, OCOR6, COOR6 oder CN,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R7 (CH2)nAr,
R8 Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9, R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6, COR6, CONHSO2Ar, O(CH2)nR2, O(CH2)nOR6 oder S(O)mR6,
E CH2, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
d) den in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
-Y-Z- -NR7-CO-, -N=C(OR7)- oder -N=CR8-,
R1 Ar,
R2 COOR6, (CH2)nCOOR6, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CON HSO2Ar,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, S(O)mR6, Hal, NO2, NR6R6', NHCOR6, NHSO2R6, OCOR6, COR6, COOR6 oder CN, wobei R3 und R4 zusammen auch eine O(CH2)nO-Gruppe darstellen können,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl,
R7 (CH2)nAr,
R8 Ar oder OAr,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R9, R10 oder R11 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Naphthyl oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch R9 oder R10 substituierte


R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander R6, OR6, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR6R6', NHCOR6, CN, NHSO2R6, COOR6, COR6, CONHSO2Ar, O(CH2)nR2, O(CH2)nOR6 oder S(O)mR6,
E CH2, S oder O,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]n,
X O oder S,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
e) den in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
Y -C(R4R4')-C(R4R4')-, -CR4=CR4'- oder -C(R4R4')-S-,
R1 Het, Ar, R3 oder R4,
R2 Ar oder
eine unsubstituierte oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte


eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil ein- oder zweifach durch A, R3, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituierte


R3 CN, COOH, COOA, CONHSO2R5 oder 1H-Tetrazol-5-yl,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR5, NH2, NHA, NA2, NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR4=CR4'- Gruppen und auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHSO2R4, COOR4, COR4, CONHSO2R6, O(CH2)nR3, OPh, O(CH2)nOR4 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
D Carbonyl oder [C(R4R4')]n,
E CH2, S oder O,
Hal F, Cl, Br oder I,
X O oder S,
m 0, 1 oder 2,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
f) den in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen der Formel I


X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2 H oder A,
R3, R5, R6, jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA,
R7, R8 O-Alkylen-R4, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R4, NASO2A, NASO2-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHSO2Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOR2, O(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA,
R3 und R6 zusammen auch -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O-,
R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder R6 substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre Salze;
g) den in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen der Formel I


X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, SOA, SO2A, SOR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,


R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
Y O oder S,
R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
h) den in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R1, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hal, A, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4 oder NHCOR4,
R4, R5 jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R8 und/oder R9 substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, Formyl, -CO-A, R7 R8 zusammen auch -O(CH2)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)n-, -CH=CH-, -(CH2)n-, -CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
n 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze;
i) den in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
Ar einfach durch NH2, NHA oder NA2 substituiertes Naphthyl und
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze;
j) den in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
-Y-Z- -NR4-CO oder -N=CR5-,
R1 Ar,
R2 H, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR3 oder Hal substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, OR3 oder Hal substituiertes (CH2)mPh oder (CH2)m-cycloalkyl,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C- Atomen oder Benzyl,
R4 CH2Ar,
R5 OCH2Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R6, R7 oder R8 substituiertes Phenyl oder eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R6 substituierte


eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R6 substituierte


E CH2 oder O,
D Carbonyl oder (CH2)n,
E und D zusammen auch CH=CR9,
R6, R6' jeweils unabhängig voneinander R3, OR3 oder Hal,
R7 R3, OR3, Hal, NO2, NH2, NHR3, NR3R3', NHCOR3, COOR3, O(CH2)nR3 O(CH2)nOR3,
R8 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, OR3, Hal, NO2, NH2, NHR6, NR6R6', NHCOR3 oder COOR3 substituiertes Ph,
R9 H, OH, CH2OH oder COOR3,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph Phenyl,
m 0 oder 1,
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie ihre Salze;
k) den in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
R unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R3, R4 oder R5 substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R2 substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazolyl,
R1 A, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, -S-A, -O-A, unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Phenyl, -Alkylen-phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch R3 substituiertes Thienyl,
R2 A, F, Cl, Br oder -O-A,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander A, -O-A, -S-A, -O-alkylen-COOH, -alkylen-COOH oder COOH,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O- und
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
bedeutet,
sowie ihre Salze;
l) den in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen der Formel I


X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierte Phenylgruppe, wobei R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,


mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2, R3 oder R4 einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach durch R7 substituierten Rest R8 bedeutet,
R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
Y O oder S,
R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R7 Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S- OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO- Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1-Piperidinyl-CO-NH, 1- Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA,
R8 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen oder


G, Z jeweils unabhängig voneinander -CH=, N, O oder S,
L -CH=, -CH=CH- oder -CH2-CH2-CH2-,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
m) den in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
X O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)mR6, SO3H, SO2NR4R4' oder Formyl,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander A, (CH2)nAr, (CH2)nHet, CH2COAr, CH2COHet oder OAr,
R2' zusätzlich auch H,
R3 COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl oder CONHSO2R5,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7, R7' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C- Atomen,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR7=CR7'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO3H, SO2NR4R4' S(O)mR6 oder S(O)mR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, R3, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
wobei, sofern R2 CH2COAr und R2' H ist, R3 nicht COOA bedeutet,
sowie deren Salze;
n) den in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
Z eine Einfach- oder eine Doppelbindung,
R1 eine unsubstituierte oder im Phenylteil einfach durch R7 substituierte


eine unsubstituierte oder im Cyclohexadienylteil einfach durch R7 substituierte


R2 A, Ar-(CH2)m, Cycloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m oder R1-(CH2)m,
R3, R3' jeweils unabhängig voneinander OR4, NHSO2R5, NH2, NHA oder NAA',
R3 und R3' zusammen auch -O-, dabei ein cyclisches Anhydrid bildend,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 A oder Ar,
R6 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, NH2, NHA, NAA', NO2, CN oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
R7 A, COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, Hal, OR4, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, S(O)kR4, S(O)kR6, SO2NR4R4' oder Formyl,
R8, R8' jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-6 C Atomen,
E CH2 oder O,
D Carbonyl oder (CR4R4')n,
E und D zusammen auch CR4=R4',
X S oder O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR8=CR8'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder Benzyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR4, NH2, NHA, NAA', NO2, CN, Hal, NHCOR4, NHCOR6, NHSO2R4, NHSO2R6, COOR4, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR4, CONHSO2R4, CONHSO2R6, O(CH2)nCOOR4, O(CH2)nOR4, SO2NR4R4', S(O)kR6 oder S(O)kR4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, COOR4, CN, 1H-Tetrazol-5-yl, CONHSO2R5, NH2, NHA, NAA', NO2 und/oder =O substituiert sein kann,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
k 0, 1 oder 2
m 0, 1 oder 2 und
n 1 oder 2 bedeuten,
sowie die (Z)- und (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren;
o) den in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen der Formel I


X, Y jeweils unabhängig voneinander O oder S,
R1 H, Hal, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO2-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R2, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, O-Alkylen-R5, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR5, SO2R5, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NHSO2R5, NASO2A, NASO2-R5, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHR5, NHCOOA, NAAcyl, NHCOOCH2R5, NHSO2CH2R5, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, 1- Piperidinyl-CO-NH, 1-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,


R2 noch zusätzlich A oder Cycloalkyl bedeutet,
R5 eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch Hal, OH, OA, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAcyl, NHSO2A, NASO2A, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NHCOOA, NAAcyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOA, O(CH2)nCOOH, O(CH2)nOH, O(CH2)nOA, CH2OH, CH2OA, COOH, COOA, CH2COOH oder CH2COOA substituierte Phenylgruppe,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6'- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
D Carbonyl oder [C(R6R6')]m,
E CH2, S oder O,
R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R7 O-C(=Y)-NH-R8,
R8 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R9 substituiertes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-2 C- Atome durch O und/oder S ersetzt sein können und/oder durch =O substituiert sein können,
oder
Cycloalkyl, worin 1-2 C-Atome durch N, O und/oder S ersetzt sein können,
R9 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substituiertes Phenyl,
Naphthyl, A-O-C(=O)- oder Hal,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2 und
m 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren Salze;
p) den in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen der Formel I


worin
X N-R3, O oder S,
R unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 und/oder R2' substituiertes 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder 5-yl oder 2,1-Benzoisothiazol-5- oder 6-yl,
oder
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R2 und/oder R2' substituiertes Phenyl,
R1 H oder A,
R2, R2' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylen-COOR1, -O-alkylen-CH2-OR1,
oder
unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes OCH2-Phenyl oder -O-CO-Phenyl,
R2 und R2' zusammen auch -OCH2O-, -OCH2CH2O- oder -OCH2CH2-,
R3 H, A, alkylen-O-A, -CO-OA oder unsubstituiertes oder im Phenylteil ein- oder zweifach durch R4 und/oder R4' substituiertes alkylen-Phenyl,
R4, R4' jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA, Hal, COOR1 oder CH2OR1,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
bedeuten,
sowie ihre Salze;
q) den in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen der Formel I


X O oder S,
R1 H, Hal, OA or A,
R2, R3, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA oder R4,
R4 -O-(CH2)n-Cy,
Cy Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5'-Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 0, 1 oder 2
bedeutet,
oder eine tautomere ringgeschlossene Form, sowie die (E)-Isomeren und die Salze aller Isomeren,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
2. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) die in EP 0733626 beschriebenen Verbindungen
a) 5-Brom-2-ethyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
b) 2,5-Dichlor-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
c) 5-Brom-2-propyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
d) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalinsulfonamid;
e) 5-Dimethylamino-N-[6-methyl-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid;
f) 5-Dimethylamino-N-[4-brom-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)]- naphthalinsulfonamid;
g) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-naphthalinsulfonamid;
h) 5-Dimethylamino-N-([1,2,5]-oxadiazole-[3,4-b]-pyridin-6-yl)- naphthalinsulfonamid;
i) 5-Dimethylamino-N-(1,2,5-benzoxadiazol-5-yl)-1-naphthalinsulfonamid;
j) 5-Dimethylamino-N-(6-Brom-7-methyl-1,2,5-benzoxadiazol-5-yl)- 1-naphthalinsulfonamid;
k) 2-Phenyl-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-benzolsulfonamid;
b) die in EP 0758650 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-essigsäure;
b) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid;
c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindol-5- yloxy)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
d) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)- essigsäure;
e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(7-propylchinolin-8-yloxy)-N-(4- tert.-butylphenylsulfonyl)-acetamid;
f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-propylindol-7-yloxy)- essigsäure;
g) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(1-methyl-2-propylbenzimidazol-4- yloxy)-essigsäure;
c) die in EP 0755934 beschriebenen Verbindungen
a) 1,2-Dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo- benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
b) 2-(2-Methoxybenzyloxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure;
c) 4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
d) 2-(2-Methoxy-phenoxy)-4-(4-methoxyphenyl)-benzofuro[3,2-b]- pyridin-3-carbonsäure;
e) 4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxo-3-(1H-tetrazol-5-yl)-benzofuro[3,2-b]pyridin;
f) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)- 2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
g) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4-trifluormethoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
h) 1,2-Dihydro-1-(2,3-methylendioxybenzyl)-7-methyl-4-(4- methoxyphenyl)-2-oxo-benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
i) 1,2-Dihydro-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonsäure;
d) die in EP 0757039 beschriebenen Verbindungen
a) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yi)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure;
b) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(4-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-carbonsäure;
c) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
d) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- oxochinolin-3-essigsäure;
e) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-essigsäure;
f) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(2- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
g) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(4- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
h) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(6-chlor-3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
i) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(3,4- methylendioxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
j) 4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2-dihydro-6-ethoxy-1-(3- methoxybenzyl)-2-oxochinolin-3-carbonsäure;
e) die in EP 0796250 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(2,3-dihydro-4,6-dimethyl-pyridazin-3- on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
b) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
c) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
d) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-pyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)- acetamid;
e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(4-methyl-6-phenyl-2,3-dihydropyridazin-3-on-2-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
f) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethyl-2H- 3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on-3-yl)-N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
f) die in WO 9719077 beschriebenen Verbindungen
a) 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- 5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
b) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure;
c) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäure;
e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
g) die in WO 9730982 beschriebenen Verbindungen
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4- oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-benzyl-4-(1,4-benzodioxan-6- yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1,4- benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(1,4-benzodioxan-6-yl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(1,3- benzodioxol-5-yl)-4-oxo-2-butensäure;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor-4- methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(3- fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5- yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2- on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-3-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
h) die in WO 9730996 beschriebenen Verbindungen
a) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
b) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
i) die in DE 196 09 597 beschriebenen Verbindungen
a) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-isopropylamino-1- naphthalinsulfonamid;
b) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-propylamino-1- naphthalinsulfonamid;
c) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-methylamino-1- naphthalinsulfonamid;
d) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-ethylamino-1- naphthalinsulfonamid;
e) N-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-N'-butylamino-1- naphthalinsulfonamid;
j) die in DE 196 12 101 beschriebenen Verbindungen
a) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
b) 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-cyclopropyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
c) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(2- methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
d) 4-(2-Phenyl-4-methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(2-methoxybenzyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
e) 4-(2-Carboxy-4-methoxy-7-benzofuranyl)-1,6-dihydro-1-(5- benzothiadiazolyl)-2-methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
f) 4-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydro-1-(5-benzothiadiazolyl)-2- methyl-6-oxopyrimidin-5-carbonsäure;
k) die in WO 9827091 beschriebenen Verbindungen
a) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-benzyl-3-butyl-1H- pyrazol-5-carbonsäure;
b) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
c) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
d) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
e) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-butyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
f) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
g) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- (2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
h) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-methoxy-benzyl)-3- cyclohexyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
i) 4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(2-carboxymethoxy-4- methoxy-benzyl)-3-propoxy-1H-pyrazol-5-carbonsäure;
l) die in WO 9827077 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(thien-2-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(5-methoxy-thien-2-ylmethyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(furan-2-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)-5H-furan- 2-on;
e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3,4-dihydro-2H-1,5- benzodioxepin-7-yl)-5H-furan-2-on;
f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(thien-3-ylmethyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
m) die in WO 9841515 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butansäure;
b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-essigsäure;
c) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- essigsäure;
d) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxycarbonylbenzyl)- N-(4-isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
e) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-carboxybenzyl)-N-(4- isopropylphenylsulfonyl)-acetamid;
f) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxybenzyl)- essigsäure;
g) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(4- methoxyphenyl)-4-oxo-2-butansäure;
n) die in WO 9841521 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-bernsteinsäure;
b) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure;
c) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäure-N,N-dibutylmonoamid;
d) 2,3-Bis-(1,3-benzodioxol-5-yl)-maleinsäureanhydrid;
e) 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-phenyl-maleinsäureanhydrid;
o) die in WO 9842702 beschriebenen Verbindungen
[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- (3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]- essigsäureethylester;
N-1-Naphthylethyl-[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5- trimethoxybenzyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl]- carbaminsäureester;
2-[3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on-5-yl-oxycarbonylamino]-3- methyl-buttersäureethylester;
2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)- 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-benzyl-5-hydroxy-5-(3-fluor- 4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol- 5-yl)-methyl]-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methylthiobenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-benzyloxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3-dihydro-benzofuran-5- ylmethyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2-methylpropyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-tert.-butoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy- 5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-trifluormethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-pentyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-phenoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4,5-dimethoxy-3-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5-methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- propoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxy-5- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-benzyloxy-2- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-triethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yi)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-difluormethoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-hydroxy-4- methoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(2,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-isopropoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-propoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-propoxybenzyl-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-6-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-isopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-hexyloxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4- isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-methoxy-5-butoxybenzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-isopropoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-dimethoxy-5-benzyloxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-5-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyl)- 5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4-diisopropoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5- hydroxy-5-(4-benzyloxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-methyl-5-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3,5-dimethoxy-4-isobutoxybenyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan-2-on;
sowie die offenkettigen Tautomeren;
p) die in WO 9842709 beschriebenen Verbindungen
a) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
b) 3-(2-Methoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
c) 3-(2,5-Dimethoxybenzyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-3,8- dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
d) 3-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- methyl-3,8-dihydro-3,8-diaza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
f) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-8- thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
g) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-methyl-3,8-dihydro-3,8-diazacyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
h) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-oxa-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
i) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-ylmethyl)-1-(3-carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-8-thia-3-aza-cyclopenta[a]inden-2-carbonsäure;
q) die in WO 9905132 beschriebenen Verbindungen
a) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure;
b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-4-oxo-2- butensäure;
c) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxy-benzyl)-5-hydroxy-5-(4-methoxyphenyl)-5H-furan- 2-on;
d) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy-3,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
e) 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-(3-cyclopentyloxy-4,5- dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5H- furan-2-on;
f) 3-(7-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-4-(4-cyclopentyloxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-5-hydroxy-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- 5H-furan-2-on;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
3. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe
a) 5-Dimethylamino-N-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-naphthalinsulfonamid;
b) 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-3-(3-fluor-4-methoxybenzoyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-but-2-ensäure;
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen.
4. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
5. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung präcancerogener Schädigungen.
6. Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Regulierung von Apoptose in menschlichen Zellen.
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