JP2007523906A - 化学方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)メチル−又は場合により置換アリール−リチウム、次いで、
(ii)n−ブチル−、s−ブチル−、t−ブチル−又はn−ヘキシル−リチウム、次いで、
(iii)-ボレートエステル
との逐次反応を含む製造法が提供される。
アリールリチウムの任意の置換基は、例えば、メチルである。
特に好適な、場合により、置換されたアリールリチウムは、例えば、フェニルリチウム、2-メチルフェニルリチウム、4-メチルフェニルリチウム、メシチルリチウム又はナフチルリチウムである。
R1が窒素保護基であるとき、例えば、保護に適する方法は当業者に公知の方法である。慣用の保護基は標準的なプラクティスにしたがって使用できる(例えば、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。
本発明のこの第一態様は商業的に許容できる収率及び高品質の式Iの化合物を提供する。
X1はO、X1はNR1、X1はS、X2はCH、X2はNである。X1 is OでありX2はCHである。X1 はOであり、X2はNである。X1及びX2はNである。X1はNR1であり、X2はCHである。X1はNR1であり、X2 はNである。X1はSであり、X2はCHである。X1はSであり、X2はNである。R1はアリル又はベンジルである。R1はベンジルである。
(i)4−メチルフェニルリチウム、次いで、
(ii)n−ヘキシルリチウム、次いで、
(iii)トリイソプロピルボレート
との逐次反応を含む方法である。
(i)メチルフェニルリチウム、次いで、
(ii)n−ヘキシルリチウム、次いで、
(iii)トリイソプロピルボレート
との逐次反応を含む方法である。
(i)メチルリチウム、次いで、
(ii)n−ブチルリチウム、次いで、
(iii)トリイソプロピルボレート
との逐次反応を含む方法である。
(i)4−メチルフェニルリチウム、次いで、
(ii)n−ブチルリチウム、次いで、
(iii)トリイソプロピルボレート
との逐次反応を含む方法である。
(i) ボロン酸;
(ii) パラジウム(0)の適切な源、例えば、PdCl2、Pd(Ph3P)4又はPd(OAc)2;
(iii) 適切なリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン又は3,3’,3”−ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩;
(iv) 塩基、例えば、トリエチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、フッ化セシウム又はフッ化カリウム
の共存下で起こる。
特に、塩基はN−メチルモルホリンである。別の態様では、特に、塩基はトリエチルアミンである。
それぞれ、1.0〜2.0:0.02〜0.3:0.06〜0.9:1.5〜5.0の範囲内であるが、より好ましくは、それぞれ、1.4〜1.6:0.03〜0.1:0.09〜0.3:2.0〜3.0の範囲内である。
本発明の別の態様では、本発明にしたがって調製した[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸と式IIIの化合物との反応を含む式IVの化合物の製造法を提供する。
本発明のこの態様では、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸とN-(イソブトキシカルボニル)-2-クロロ-N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミドとをカップリングさせることを含むN-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造法を提供する。
本発明の別の態様では、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを提供する。
(i) 収率は読者の補助のためにのみ記載し、必然的に勤勉なプロセス開発により達成できる最大値でなく;
(ii) 1H NMRスペクトルは内部標準としてトリメチルシラン(TMS)を使用するDMSOd6中、270MHz又は400MHzのいずれかで決定し、主要ピークの指定の慣用的な略号(s、シングレット;m、マルチプレット;t、トリプレット;br、ブロード;dダブレット)を使用するTMSに関する化学シフト(デルタ値)としてppmで表現する。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
メチルリチウム溶液(ジメチルメタン中8%w/w)(65 ml)を、−65℃のテトラヒドロフラン(THF)(415 ml)中の2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(40g)懸濁液に加えた。1時間後、次いで、n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M)(78 ml)を、−65℃で加えた。1時間後、次いで、トリイソプロピルボレート(90 ml)を、反応混合物を−65℃に維持しながら加えた。1時間、−65℃に反応混合物を維持し、次いで、−20℃に温め、水中(222 ml)酢酸(28 ml)混合物中に入れた。得られた固体を単離し、THF及び水で洗浄し、乾燥すると標記化合物を得た(28.96 g @ 95.1% w/w, 82%); 400MHz NMR スペクトル: (DMSOd6) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); マススペクトル MH+ 191.0628 (11−Bを使用して計算) 実測値 191.0633。
工業用変性アルコール(700 ml)中の4-ブロモ安息香酸ヒドラジド(200 g)懸濁液にトリエチルオルソホルメート(309 ml)、工業用変性アルコール(100 ml)及び硫酸(0.8 ml)を加えた。反応混合物を1時間還流温度に加熱した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、生成物を結晶化させた。得られた生成物を単離し、乾燥すると2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(186.1 g, 89.9%)を得た。400MHz NMR スペクトル: (DMSOd6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H);マススペクトルMH+224.9663 (79−Brを使用して計算) 実測値224.9701。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
アルゴン雰囲気下、反応器にリチウム顆粒(8.2 g)及びテトラヒドロフラン(670 g)を装填し、混合物を−35℃に冷却した。4-クロロトルエン(74.3 g)を−35℃で加え、混合物をこの温度に6時間維持した。得られた溶液を、−65℃でテトラヒドロフラン(800 g)中2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(124.4 g)懸濁液に加えた。30分後、次いで、n-ヘキシルリチウム溶液(ヘキサン中33%w/w)(240ml)を−65℃で加えた。さらに30分後、次いで、トリイソプロピルボレート(230.8 g)を、反応混合物を−65℃に維持しながら加えた。反応混合物を−35℃に温め、水中(688 g)酢酸(91.5 g)溶液に滴加した。得られた固体を単離し、THF及び水で洗浄し、乾燥すると標記化合物を得た(92.2 g, 88%)。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
実施例2を繰り返したが、4-クロロトルエンの装填を1.06モルから1.30モルに増加させた。標記化合物の収率は89.3%に増加した。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ボロン酸
テトラヒドロフラン(250g) をリチウム顆粒(3.02 g)及びビフェニル(0.01 g)の混合物にアルゴン雰囲気下で加え、得られた混合物を−30℃に冷却した。2-クロロトルエン(27.55 g)を−30℃でゆっくりと加えた。反応混合物を6時間−30℃に維持し、次いで、−65℃に冷却した。THF(300 g)中の2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(50.0 g)の混合物を−65℃でゆっくりと加えた。反応物を30分間−65℃に維持し、次いで、n-ヘキシルリチウム溶液(ヘキサン中33%w/w, 86 ml)を−65℃で加えた。反応物を30分間−65℃に維持し、次いで、トリメチルボレート(48.7 g)を−65℃で加えた。反応物を10分間−65℃に維持し、次いで、メタノール(55.3 g)を加え、次いで、4-メチル-2-ペンタノン(240 g)を加えた。反応混合物を温め、低沸点溶媒を最大温度55℃にした真空下で蒸留除去した。残留混合物を0℃に冷却し、10%w/w硫酸(92 g)を加え、次いで、温度を7℃に以下に維持しながら、水(92 g)を加えた。生成物が沈殿した。さらに10%w/w硫酸(85.3 g)の添加によりpHを6.5に調整した。得られた混合物を40℃に加熱し、次いで、5〜10℃に冷却し戻した。生成物を単離し、THF(56g)及び水(60g)で洗浄し、標記化合物を得た(25.2 g, 60%)。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランをリチウム顆粒(7.6 g)に装填し、得られた混合物を−30℃に冷却した。2-クロロトルエン(69.4 g)を−30℃でゆっくりと加えた。反応物を−30℃に6時間維持し、次いで、テトラヒドロフラン(800 g)中の2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサゾール(124.4 g) 懸濁液に−65℃で加えた。反応物を−65℃に30分間維持し、次いで、n-ヘキシルリチウム溶液(ヘキサン中33%w/w、245 ml)を−65℃で加えた。反応物を−65℃に30分間維持し、次いで、トリメチルボレート(230.8 g)を−65℃で加えた。反応物を−65℃に30分間維持し、次いで、メタノール(175 ml)を加え、次いで、4-メチル-2-ペンタノン(600 g)を加えた。反応混合物を温め、低沸点溶媒を最大温度50℃にした真空下で蒸留除去した。得られた反応混合物を5〜10℃に冷却し、5%w/w硫酸(990.5 g)の添加によりpHを6.5に調整した。得られた混合物を40℃に加熱し、次いで、10℃に冷却し戻した。生成物を単離し、THF及び水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た(79.3 g, 75.5%)。
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
実施例4を繰り返したが、2-クロロトルエンの代わりにクロロベンゼン(61.6 g)を使用した。標記化合物の収量は87.8g(83.8%)。
N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ -5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
酢酸パラジウム(0.4144g)及び3,3’,3’’-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩30% w/w 水溶液(3.26g)を超音波浴中で6分間にわたって水(35ml)に溶解した。得られた黄色溶液を攪拌下の[4-(1,3,4-オキサジアゾール- 2-イル)フェニル]ボロン酸(10g)及びキシレン(100ml)中のイソブチル[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)カルバメート(16.86g)、工業用変性アルコール(50ml)及びトリエチルアミン(17ml)からなるスラリーに加えた。次いで、触媒溶解フラスコを水(5ml)で洗浄し、反応混合物を油浴(105℃)中で還流温度(80℃)に加熱し、24.5時間還流しながら攪拌した。反応混合物を30℃に冷却し、Whatman GF/Bガラス濾紙を通過させ、水性下相を分離して除いた。キシレン(20ml)で反応フラスコと濾過ケーキを洗浄した。キシレン洗浄液を使用して水相を再抽出した。有機相を合わせ、攪拌し、オーバーヘッドスターラー、水用コンデンサーを備え、窒素雰囲気の洗浄した500ml四口フラスコ中で還流温度(85℃)に加熱した。Essochem 溶媒30 (炭化水素、沸点100〜130℃)(100ml)を6分間にわたって滴加し、得られた混合物を周囲温度に自冷し、次いで、さらに−5℃に冷却し、1時間維持した。生成物を濾過し、Essochem溶媒30(50ml)で洗浄した。濾紙上で3時間ケーキを乾燥させ、15.20g@100% strengthを得た(収率76.8%)。270 MHz 1 H-NMRスペクトル: 0.70 (d, 6H), 1.72 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.59 (m, 1H); 7.80 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.90 (m, 1H) and 9.00 (d, 1H). マススペクトルMH+ = 525.2 (C24H25N6O6S = 525.16)。
N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
オーバーヘッドスターラーを備えた窒素パージした500mL多口フラスコにイソブチル[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメート(22.15g)、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(12.26g)、イソプロパノール(60ml)、水(140ml)及び3,3’,3’’-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩30% w/w水溶液(13.7g)を装填した。攪拌を開始し、10分後酢酸パラジウム(0.541g)を加えた。N-メチルモルホリン(13.25ml)を加え、温度を80℃に調整した。4時間20分後、トルエン(140ml)加え、温度を60℃に調整した。さらに45分後、混合物を1μmガラス繊維濾紙を通過させ、水相を分離した。反応フラスコ及び濾過ケーキをトルエン(22ml)で洗浄した。トルエン洗浄液を使用して水相を再抽出し、有機相を合わせた。これらは分離されなかった標記化合物(22.8g, 90%)を含有した。
N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
オーバーヘッドスターラーを備えた窒素パージした150mL多口フラスコにイソブチル[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバメート(7.75g)、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(4.29g)、イソプロパノール(21ml)、水(49ml)及び3,3’,3’’-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩30% w/w水溶液(2.88g)を装填した。攪拌を開始し、10分後酢酸パラジウム(0.114g)を加えた。フッ化カリウム(2.48g)を加え、温度を80℃に調整した。5時間後、トルエン(49ml)を加え、温度を60℃に調整した。さらに10分後、混合物を1μmガラス繊維濾紙を通過させ、水相を分離した。有機相は、分離されなかった標記化合物(7.36g, 83%)を含有した。
Claims (13)
- X1がOである請求項1に記載の方法。
- X2がNである請求項1又は2に記載の方法。
- 前記メチル−又は場合により置換アリール−リチウムが4−メチルフェニルリチウム又はメチルリチウムである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記n−ブチル−、s−ブチル−、t−ブチル−又はn−ヘキシル−リチウムがn−ヘキシルリチウム又はn−ブチルリチウムである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記ボレートエステルがトリイソプロピルボレートである請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれかの方法により製造される[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸。
- (i)PdCl2、Pd(Ph3P)4又はPd(OAc)2から選択されるパラジウム(0)源;
(ii)トリフェニルホスフィン又は3,3',3"-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩から選択される適切なリガンド;
(iii)トリエチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミン、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、フッ化セシウム又はフッ化カリウムから選択される塩基
の共存下で起こる請求項8に記載の方法。 - 前記[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸が請求項1〜7のいずれかに記載の方法に従って製造される請求項8又は9に記載の方法。
- Pがイソブトキシカルボニルである請求項8〜10のいずれかに記載の方法。
- N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ -5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドである請求項11に記載の式IVの化合物。
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