RU2354357C2 - Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма - Google Patents

Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма Download PDF

Info

Publication number
RU2354357C2
RU2354357C2 RU2006106726/15A RU2006106726A RU2354357C2 RU 2354357 C2 RU2354357 C2 RU 2354357C2 RU 2006106726/15 A RU2006106726/15 A RU 2006106726/15A RU 2006106726 A RU2006106726 A RU 2006106726A RU 2354357 C2 RU2354357 C2 RU 2354357C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
component
form according
active substance
dosage
Prior art date
Application number
RU2006106726/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006106726A (ru
Inventor
Иоганнес БАРТОЛОМЭУС (DE)
Иоганнес БАРТОЛОМЭУС
Генрих КУГЕЛЬМАНН (DE)
Генрих КУГЕЛЬМАНН
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ (DE)
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34112032&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2354357(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2006106726A publication Critical patent/RU2006106726A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2354357C2 publication Critical patent/RU2354357C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к защищенной от применения не по назначению лекарственной форме. Защищенная от применения не по назначению, термоформованная без экструзии лекарственная форма, которая, наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, а также физиологически совместимыми вспомогательными веществами (Б), содержит определенный синтетический или природный полимер (В) и необязательно воск (Г), при этом компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) содержатся в лекарственной форме в определенных количествах. Способ приготовления лекарственной формы, в котором без применения экструдера компоненты (А), (Б), (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой, а также смешивают с ними либо при необходимости смешивают отдельно с добавлением компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) возможно используемые компоненты (а)-(е) и из полученной смеси или из полученных смесей, в некоторых случаях после ее, соответственно, их гранулирования путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют лекарственную форму. Лекарственная форма, полученная определенным способом. Вышеописанная лекарственная форма эффективно защищена от применения не по назначению. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к защищенной от применения не по назначению, термоформованной без экструзии лекарственной форме, которая наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, а также возможными физиологически совместимыми вспомогательными веществами (Б) содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) и необязательно по меньшей мере один воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н, а также относится к способу приготовления подобной, предлагаемой в изобретении лекарственной формы.
Множество фармацевтических действующих веществ, наряду со своей исключительно высокой эффективностью, которую они проявляют при соответствующих их применению показаниях, потенциально являются также объектом их немедицинского употребления, т.е. они могут использоваться с целью вызвать эффекты, не соответствующие их применению по прямому назначению. В качестве примера подобных веществ можно назвать опиаты, которые являются высокоэффективными болеутоляющими средствами, применяемыми при сильных и очень сильных болях, и которые часто используются пристрастившимися к ним или злоупотребляющими ими людьми с целью вызвать подобные опьянению эйфорические состояния.
Для немедицинского употребления подобного рода веществ соответствующие, содержащие их лекарственные формы, например таблетки или капсулы, измельчают, например, в ступке, из полученного таким путем порошка экстрагируют действующее вещество с помощью преимущественно водной жидкости и полученный раствор, иногда после его фильтрации через вату или целлюлозу, вводят себе парентерально, обычно внутривенно. При введении действующего вещества в организм таким способом по сравнению с пероральным приемом действующего вещества в немедицинских целях дополнительно ускоряется его поступление ("приток") в организм с достижением требуемого результата, а именно так называемого быстрого "прихода" или "кайфа". Подобное быстрое наступление "кайфа" достигается также при назальном введении, т.е. при нюханье, измельченной в порошок лекарственной формы. Поскольку предназначенные для приема внутрь лекарственные ретард-формы, которые содержат действующие вещества, потенциально являющиеся объектом их немедицинского употребления, даже при пероральном приеме в преднамеренно больших количествах обычно не приводят к требуемому быстрому наступлению "кайфа", такие лекарственные формы также подвергают в целях немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ измельчению и экстрагируют из них действующие вещества.
Для предотвращения немедицинского употребления действующих веществ в US 4070494 было предложено добавлять к лекарственной форме набухающее вещество. Такое вещество при добавлении воды для экстракции действующего вещества набухает, образуя гель, который связывает действующее вещество, количество которого в отделенном от геля фильтрате в результате оказывается лишь на незначительном уровне.
Еще один подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 95/20947, в которой описана многослойная таблетка, которая по отдельности содержит в разных ее слоях действующее вещество, потенциально являющееся объектом его немедицинского употребления, и по меньшей мере один гелеобразователь.
Другой подход по предотвращению немедицинского употребления действующих веществ путем их парентерального введения в организм предложен в публикации WO 03/015531 А2. В этой публикации описана лекарственная форма, содержащая аналгетический опиоид и краситель в качестве аверсивного (вызывающего отвращение) средства. Благодаря такому красителю лекарственная форма при совершении с ней недопустимых манипуляций окрашивается в цвет, при виде которого человек должен воздерживаться от дальнейшего применения такой лекарственной формы.
Еще одна известная возможность, призванная затруднить немедицинское употребление действующих веществ, заключается в добавлении к лекарственной форме антагонистов действующих веществ, например налоксона или налтексона в случае опиоидов, или средств, которые вызывают физиологические защитные реакции, например корня ипекакуаны, иначе называемого рвотным корнем.
Поскольку, однако, лекарственные формы, содержащие пригодное для немедицинского употребления действующее вещество, для возможности его введения в организм в немедицинских целях в большинстве случаев требуется, как и ранее, измельчать в порошок, в основу настоящего изобретения была положена задача осложнить предшествующее немедицинскому применению действующего вещества измельчение содержащей его лекарственной формы в порошок обычно имеющимися в распоряжении подручными средствами, соответственно, воспрепятствовать подобному измельчению лекарственной формы и тем самым предложить твердую лекарственную форму для потенциально являющихся объектом немедицинского употребления действующих веществ, которая при ее применении по прямому назначению проявляла бы требуемое терапевтическое действие, но содержащиеся в которой действующие вещества невозможно было бы перевести в пригодную для их немедицинского введения в организм форму путем простого измельчения такой лекарственной формы в порошок.
Указанная задача решается с помощью предлагаемой в изобретении, защищенной от применения не по назначению, термоформованной без экструзии лекарственной формы, которая наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) и необязательно по меньшей мере один воск (Г) и в которой компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере по 500 Н.
Благодаря применению полимеров с указанным минимальным сопротивлением разрушению (измеряемым по описанной ниже методике), предпочтительно в таких количествах, при которых и лекарственная форма имеет такое же минимальное сопротивление разрушению, составляющее по меньшей мере 500 Н, удается воспрепятствовать измельчению лекарственной формы в порошок с помощью обычных подручных средств и тем самым значительно затруднить, соответственно, пресечь последующее ее применение не по назначению.
Обусловлено это тем, что без достаточного измельчения лекарственной формы исключается возможность парентерального, прежде всего внутривенного, безопасного введения содержащегося в ней действующего вещества в организм либо экстракция из нее содержащегося в ней действующего вещества продолжается слишком долго, соответственно, при ее пероральном приеме в немедицинских целях не происходит быстрого наступления "кайфа" из-за отсутствия спонтанного высвобождения из нее действующего вещества.
Под измельчением лекарственной формы в порошок согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок.
В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения применения действующих веществ, предпочтительно фармацевтических действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, не по назначению путем их парентерального, назального и/или перорального введения в организм.
Фармацевтические действующие вещества, потенциально являющиеся объектом их немедицинского употребления, равно как и их применяемые количества и способы их получения известны специалистам в данной области и могут присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые, в виде их соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, либо в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их соответствующих солей или сольватов, а также в виде рацематов или стереоизомеров. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна также для введения в организм в ее составе нескольких фармацевтических действующих веществ. В предпочтительном варианте, однако, предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит только одно определенное действующее вещество.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна прежде всего для предотвращения немедицинского употребления по меньшей мере одного фармацевтического действующего вещества, выбранного из группы, включающей опиоиды, транквилизаторы, предпочтительно бензодиазепины, барбитураты, стимуляторы и другие наркотические средства.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наиболее пригодна для предотвращения немедицинского употребления опиоида, транквилизатора или иного наркотического средства, выбранного из группы, включающей N-{1-[2-(4-этил-5-оксо-2-тетразолин-1-ил)этил]-4-метоксиметил-4-пиперидил}пропионанилид (альфентанил), 5,5-диаллилбарбитуровую кислоту (аллобарбитал), аллилпродин, альфапродин, 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]-бензодиазепин (алпразолам), 2-диэтиламинопропиофенон (амфепрамон), (±)-α-метилфенетиламин (амфетамин), 2-(α-метилфенетиламино)-2-фенилацетонитрил (амфетаминил), 5-этил-5-изопентилбарбитуровую кислоту (амобарбитал), анилеридин, апокодеин, 5,5-диэтилбарбитуровую кислоту (барбитал), бензилморфин, безитрамид, 7-бром-5-(2-пиридил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (бромазепам), 2-бром-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Я-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (бротизолам), 17-циклопропилметил-4,5α-эпокси-7α[(S)-1-гидрокси-1,2,2-триметилпропил]-6-метокси-6,14-эндо-этаноморфинан-3-ол (бупренорфин), 5-бутил-5-этилбарбитуровую кислоту (бутобарбитал), буторфанол, (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)диметилкарбамат (камазепам), (1S,2S)-2-амино-1-фенил-1-пропанол (катин/D-норпсевдоэфедрин), 4-оксид 7-хлор-Н-метил-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепин-2-иламина (хлордиазепоксид), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4(3H,5H)-дион (клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (клоназепам), клонитазен, 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоновую кислоту (хлоразепат), 5-(2-хлорфенил)-7-этил-1-метил-1H-тиено[2,3-е][1,4]диазепин-2(3H)-он (клотиазепам), 10-хлор-11b-(2-хлорфенил)-2,3,7,11b-тетрагидрооксазоло[3,2-(1][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (клоксазолам), (-)-метил-[3β-бензоилокси-2β(1αH,5αH)-тропанкарбоксилат] (кокаин), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-7-морфинен-6а-ол (кодеин), 5-(1-циклогексенил)-5-этилбарбитуровую кислоту (циклобарбитал), циклорфан, ципренорфин, 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (делоразепам), дезоморфин, декстроморамид, (+)-(1-бензил-3-диметиламино-2-метил-1-фенилпропил)пропионат (декстропропоксифен), дезоцин, диампромид, диаморфон, 7-хлор-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиатепин-2(3H)-он (диазепам), 4,5α-эпокси-3-метокси-17-метил-6α-морфинанол (дигидрокодеин), 4,5α-эпокси-17-метил-3,6α-морфинандиол (дигидроморфин), дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, (6aR,10aR)-6,6,9-триметил-3-пентил-6а,7,8,10а-тетрагидро-6H-бензо[с]хромен-1-ол (дронабинол), эптазоцин, 8-хлор-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]бензодиазепин (эстазолам), этогептазин, этилметилтиамбутен, этил-[7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилат] (этиллофлазепат), 4,5α-эпокси-3-этокси-17-метил-7-морфинен-6α-ол (этилморфин), этонитазен, 4,5α-эпокси-7α-(1-гидрокси-1-метилбутил)-6-метокси-17-метил-6,14-эндо-этеноморфинан-3-ол (эторфин), N-этил-3-фенил-8,9,10-тринорборнан-2-иламин (фенкамфамин), 7-[2-(α-метилфенетиламино)этил]теофиллин) (фенетиллин), 3-(α-метилфенетиламино)пропионитрил (фенпропорекс), N-(1-фенетил-4-пиперидил)пропионанилид (фентанил), 7-хлор-5-(2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флудиазепам), 5-(2-фторфенил)-1-метил-7-нитро-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флунитразепам), 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (флуразепам), 7-хлор-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (галазепам), 10-бром-11b-(2-фторфенил)-2,3,7,11b-тетрагидро[1,3]оксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6(5H)-он (галоксазолам), героин, 4,5а-эпокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (гидрокодон), 4,5а-эпокси-3-гидрокси-17-метил-6-морфинанон (гидроморфон), гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, 11-хлор-8,12b-дигидро-2,8-диметил-12b-фенил-4H-[1,3]оксазино[3,2-d][1,4]бензодиазепин-4,7(6H)-дион (кетазолам), 1-[4-(3-гидроксифенил)-1-метил-4-пиперидил]-1-пропанон (кетобемидон), (3S,6S)-6-диметиламино-4,4-дифенилгептан-3-илацетат (левацетилметадол (ЛААМ)), (-)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (левометадон), (-)-17-метил-3-морфинанол (леворфанол), левофенацилморфан, лофентанил, 6-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-1-пиперазинилметилен)-8-нитро-2H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-1(4H)-он (лопразолам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лоразепам), 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (лорметазепам), 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-3H-имидазо[2,1-а]изоиндол-5-ол (мазиндол), 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин (медазепам), N-(3-хлорпропил)-α-метилфенетиламин (мефенорекс), меперидин, 2-метил-2-пропилтриметилендикарбамат (мепробамат), мептазинол, метазоцин, метилморфин, N,α-диметилфенетиламин (метамфетамин), (±)-6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (метадон), 2-метил-3-о-толил-4(3H)-хиназолинон (метаквалон), метил[2-фенил-2-(2-пиперидил)ацетат](метилфенидат), 5-этил-1-метил-5-фенилбарбитуровую кислоту (метилфенобарбитал), 3,3-диэтил-5-метил-2,4-пиперидиндион (метиприлон), метопон, 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин (мидазолам), 2-(бензгидрилсуль-финил)ацетамид (модафинил), 4,5α-эпокси-17-метил-7-морфинен-3,6α-диол (морфин), мирофин, (±)-транс-3-(1,1-диметилгептил)-7,8,10,10α-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6H-дибензо[b,d]пиран-9(6αH)-он (набилон), нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, 1-метил-7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (ниметазепам), 7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нитразепам), 7-хлор-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (нордазепам), норлеворфанол, 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гексанон (норметадон), норморфин, норпипанон, свернувшийся сок растений, относящихся к виду Papaver somniferum (опий), 7-хлор-3-гидрокси-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (оксазепам), (цис-транс)-10-хлор-2,3,7,11b-тетрагидро-2-метил-11b-фенилоксазоло[3,2-d][1,4]бензодиазепин-6-(5H)-он (оксазолам), 4,5α-эпокси-14-гидрокси-3-метокси-17-метил-6-морфинанон (оксикодон), оксиморфон, растения и части растений, относящихся к виду Papaver somniferum (включая подвид setigerum), папаверетум, 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинон (пернолин), 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (пентазоцин), 5-этил-5-(1-метилбутил)-барбитуровую кислоту (пентобарбитал), этил(1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат) (петидин), фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, 3-метил-2-фенилморфолин (фенметразин), 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту (фенобарбитал), α,α-диметилфенетиламин (фентермин), 7-хлор-5-фенил-1-(2-пропинил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (пиназепам), α-(2-пиперидил)бензгидриловый спирт (пипрадрол), 1'-(3-циано-3,3-дифенилпропил)[1,4'-бипиперидин]-4'-карбоксамид (пиритрамид), 7-хлор-1-(циклопропилметил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (празепам), профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, метил {3-[4-метоксикарбонил-4-(N-фенилпропанамидо)пиперидино]пропаноат} (ремифентанил), 5-втор-бутил-5-этилбарбитуровую кислоту (секбутабарбитал), 5-аллил-5-(1-метилбутил)барбитуровую кислоту (секобарбитал), N-{4-метоксиметил-1-[2-(2-тиенил)этил]-4-пиперидил}пропионанилид (суфентанил), 7-хлор-2-гидроксиметил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (темазепам), 7-хлор-5-(1-циклогексенил)-1-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2(3H)-он (тетразепам), этил(2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоксилат) (тилидин (цис и транс)), трамадол, 8-хлор-6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин (триазолам), 5-(1-метилбутил)-5-винилбарбитуровую кислоту (винилбитал), (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-[диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1-(n-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилцикло-гексил)фенол, (1S,2S)-3(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир(RR-SS)-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир(RR-SS)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидроксидифенил-4-карбоновой кислоты, а также соответствующие стереоизомерные соединения, их соответствующие производные, прежде всего амиды, сложные или простые эфиры, и их физиологически совместимые соединения, прежде всего их соли и сольваты, наиболее предпочтительно гидрохлориды.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна прежде всего для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей оксикодон, гидроморфон, морфин, трамадол и их физиологически совместимые производные или соединения, предпочтительно их соли и сольваты, предпочтительно их гидрохлориды.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наиболее пригодна также для предотвращения немедицинского употребления опиоидного действующего вещества, выбранного из группы, включающей (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинопэтилцикло-гексил)фенол, их физиологически совместимые соли, предпочтительно гидрохлориды, физиологически совместимые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически совместимые производные, предпочтительно простые эфиры, сложные эфиры и амиды.
Эти соединения, соответственно, способы их получения описаны в заявках ЕР-А-693475, соответственно ЕР-А-780369. В соответствии с этим указанные публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть.
Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н. В предпочтительном варианте для этого используют по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиалкиленоксиды, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид и полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, их сополимеры и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров. Предпочтительны при этом высокомолекулярные, термопластичные полиалкиленоксиды. Наиболее предпочтительны высокомолекулярные полиэтиленоксиды с молекулярной массой, определенной путем реологических измерений, по меньшей мере 0,5 млн, предпочтительно от по меньшей мере 1 млн до 15 млн. Вязкость таких полимеров при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 4500 до 17600 сП, при измерении на 2%-ном по массе водном растворе с помощью указанного вискозиметра (шпиндель №1, соответственно 3, скорость вращения 10 об/мин) составляет от 400 до 4000 сП, соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе с помощью указанного вискозиметра (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), составляет от 1650 до 10000 сП.
Подобные полимеры предпочтительно использовать в виде порошков. Они могут быть растворимы в воде.
Для придания предлагаемой в изобретении лекарственной форме необходимого сопротивления разрушению дополнительно можно использовать, кроме того, по меньшей мере один природный или синтетический воск (Г) с сопротивлением разрушению, измеренным в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, по меньшей мере 500 Н. Предпочтительны при этом воски с температурой размягчения, составляющей по меньшей мере 60°С. Более предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 80°С. При дополнительном использовании воскового компонента его совместно с по меньшей мере одним полимеров (В) применяют в таких количествах, чтобы сопротивление лекарственной формы разрушению составляло по меньшей мере 500 Н.
Компонент (В) предпочтительно использовать в количестве от 35 до 99,9 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве по меньшей мере 60 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.
В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать обычно применяемые при приготовлении твердых лекарственных форм вспомогательные вещества. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза, и/или антиокислители. Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол (БГТ) или бутилгидроксианизол (БГА) и α-токоферол.
Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря твердости невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. Тем самым практически полностью исключается возможность немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ путем их перорального, парентерального, прежде всего внутривенного, или назального введения в организм. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы с целью предотвратить любое их возможное применение не по назначению в одном из предпочтительных вариантов могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные затрудняющие, соответственно, предотвращающие немедицинское употребление входящих в их состав действующих веществ средства.
Так, в частности, предлагаемая в изобретении, защищенная от применения не по назначению лекарственная форма, наряду с одним или несколькими действующими веществами, потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, по меньшей мере одним повышающим ее твердость полимером (В) и возможно по меньшей мере одним воском (Г) может также содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) по меньшей мере один из следующих компонентов (а)-(е):
(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество,
(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство (загуститель), которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте образует гель, который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим,
(в) по меньшей мере один антагонист для каждого из действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления,
(г) по меньшей мере одно рвотное средство,
(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства,
(е) по меньшей мере одно горькое вещество.
Каждый из вышеуказанных компонентов (а)-(е) индивидуально пригоден для дополнительной защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению. Так, в частности, компонент (а) предпочтительно использовать для защиты лекарственной формы от немедицинского употребления содержащегося в ней действующего вещества путем его назального, перорального и/или парентерального, предпочтительно внутривенного, введения в организм, компонент (б) предпочтительно использовать в целях воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или назального введения в организм, компонент (в) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его назального и/или парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм, компонент (г) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его парентерального, преимущественно внутривенного, и/или перорального, и/или назального введения в организм, компонент (д) предпочтительно использовать в качестве визуального отталкивающего средства для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или парентерального введения в организм, а компонент (е) предпочтительно использовать для защиты от немедицинского употребления действующего вещества путем его перорального или назального введения в организм. Предлагаемое в изобретении использование по меньшей мере одного из указанных выше компонентов в дополнение к остальным ингредиентам предлагаемых в изобретении лекарственных форм позволяет дополнительно осложнить их применение не по назначению.
В одном из вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма может также содержать комбинацию из двух или более компонентов (а)-(е), предпочтительно комбинацию из компонентов (а), (б) и необязательно (в), и/или (е), и/или (д), соответственно из компонентов (а), (б) и необязательно (г), и/или (е), и/или (д).
В другом варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать все компоненты (а)-(е).
Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит защищающий ее от применения не по назначению компонент (а), то в качестве раздражающих полость носа и/или глотки веществ согласно изобретению могут использоваться все те вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например, жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответствующего действующего вещества в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующего действующего вещества, например проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. Подобные обычно раздражающие полость носа и/или глотки вещества и при их парентеральном, прежде всего внутривенном, попадании в организм вызывают очень неприятные ощущения вплоть до появления невыносимых болей, отбивая всякое желание или делая невозможным дальнейшее введение соответствующего действующего вещества в организм.
К наиболее пригодным для применения в предусмотренных изобретением целях раздражающим полость носа и/или глотки веществам относятся вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханью, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны специалистам в данной области либо могут быть определены путем проведения простых предварительных опытов.
Основу раздражающего полость носа и/или глотки вещества, используемого в качестве компонента (а), предпочтительно составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из по меньшей мере одного содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения.
Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologic - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, cc.82 и далее. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.
Под лекарственной формой подразумевается отдельная, соответственно отделяемая разовая дозированная форма (дозированная единица), как, например, таблетка или капсула.
В предпочтительном варианте к предлагаемой в изобретении лекарственной форме можно добавлять в качестве компонента (а) одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного соответствующего содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения, выбранного из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец).
Под раздражающими веществами из содержащих их лекарственных или употребляемых в пищу растений предпочтительно подразумеваются о-метокси(метил)фенольные соединения, амиды кислот, горчичные масла или сульфидные соединения либо их производные.
По меньшей мере одно раздражающее вещество из содержащих его лекарственных или употребляемых в пищу растений наиболее предпочтительно выбирать из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, α-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, производные капсаицина, такие как N-ваниллил-9Е-октадеценамид, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомокапсаицин, норкапсаицин и номоркапсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолатов, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содержащего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и производные указанных веществ.
В предпочтительном варианте содержание частей соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений, содержащих раздражающие вещества, в предлагаемой в изобретении лекарственной форме может составлять от 0,01 до 30 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас.%, в пересчете на всю массу дозированной лекарственной формы. При использовании же одного или нескольких раздражающих веществ из соответствующих лекарственных или употребляемых в пищу растений содержание такого(-их) вещества(веществ) в предлагаемой в изобретении дозированной лекарственной форме предпочтительно должно составлять от 0,001 до 0,005 мас.% в пересчете на всю ее массу.
Другая возможность воспрепятствовать применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы не по назначению состоит в добавлении к ней по меньшей мере одного повышающего вязкость средства в качестве еще одного компонента (б), который предотвращает немедицинское употребление входящего в состав лекарственной формы действующего вещества и которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте, предпочтительно в виде водного экстракта, образует гель, безопасное введение которого в организм маловероятно и который в предпочтительном варианте при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим.
Выражение "визуально различимый" согласно настоящему изобретению означает, что образовавшийся при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости содержащий действующее вещество гель при его добавлении, предпочтительно с помощью инъекционной иглы, в дополнительное количество водной жидкости с температурой 37°С практически не растворяется в ней и сохраняет свою целостность и не поддается простым путем диспергированию, после которого стало бы возможным его парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение в организм. В предпочтительном варианте подобный гель должен оставаться визуально различим по меньшей мере в течение одной минуты, более предпочтительно в течение по меньшей мере десяти минут.
Повышение вязкости экстракта приводит к ухудшению его проходимости через иглу, соответственно, его инъецируемости или даже полностью делает невозможным его инъекцию. Остающийся визуально различимым образовавшийся гель при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости, например, при впрыскивании в кровь сначала сохраняет форму практически сплошной нити, которая хотя и дробится при механическом воздействии на сравнительно мелкие фрагменты, однако не поддается диспергированию или даже растворению, после которого стало бы возможным парентеральное, прежде всего внутривенное, безопасное введение такого геля в организм. Тем самым в сочетании с по меньшей мере одним другим возможным компонентом (а), (в)-(е) применение гелеобразующего компонента (б) благодаря подобному его свойству дополнительно приводит к появлению неприятного жжения, возникновению рвоты, приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту неприятного вкуса и/или приданию лекарственной форме или извлеченному из нее экстракту отталкивающего внешнего вида.
Поэтому внутривенное введение соответствующего геля с высокой вероятностью привело бы к закупорке сосудов и тем самым к нанесению серьезного вреда здоровью.
Для проверки того или иного повышающего вязкость средства на его пригодность для применения в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в качестве компонента (б) действующее вещество смешивают с повышающим вязкость средством и суспендируют в 10 мл воды при температуре 25°С. Если при этом образуется гель, который отвечает указанным выше условиям, то соответствующее повышающее вязкость средство пригодно для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных формах в целях дополнительного предотвращения, соответственно, предупреждения немедицинского употребления содержащихся в них действующих веществ.
При добавлении к предлагаемой в изобретении лекарственной форме компонента (б) в качестве него предпочтительно использовать одно или несколько повышающих вязкость средств, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose®, CMC-Na С300Р®, Frimulsion BLC-5®, Tylose С300 Р®), полиакриловую кислоту (Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/I 50, Cesagum® LN-1), пектины, предпочтительно из цитрусовых плодов или яблок (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (C*Gel 04201), альгинат натрия (Frimulsion ALG (E401)®), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ®, Polygum 26/1-75®), ι-каррагинан (Frimulsion D021®), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), галактоманнан (Meyprogat 150®), камедь тары (Polygum 43/1®), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB®), гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200®), велановую камедь (К1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантановую камедь (Xantural 180®). Наиболее предпочтительны при этом ксантаны. Приведенные в скобках обозначения представляют собой торговые наименования, под которыми соответствующие материалы поставляются на рынок. Для соблюдения указанных выше условий повышающее(-ие) вязкость средство(-а) в целом достаточно использовать в количестве от 0,1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 15 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.
Содержание повышающих вязкость средств при их использовании в качестве компонента (б) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме предпочтительно должно составлять не менее 5 мг в пересчете на каждую разовую дозированную лекарственную форму, т.е. на каждую дозированную единицу.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве компонента (б) используют те повышающие вязкость средства, которые при экстракции из лекарственной формы минимально необходимым количеством водной жидкости образуют гель с пузырьками воздуха в его объеме. Подобные гели внешне выглядят мутными, служа дополнительным визуальным предостережением, удерживающим от их парентерального введения в организм.
Повышающим вязкость средством, которое при добавлении минимально необходимого количества водной жидкости образует гель, в некоторых случаях дополнительно может служить также компонент (В).
Повышающие вязкость средства и остальные ингредиенты предлагаемой в изобретении лекарственной формы можно также располагать в ней пространственно отдельно друг от друга.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может далее содержать компонент (в), а именно один или несколько антагонистов действующего вещества, соответственно действующих веществ, потенциально являющегося(-имися) объектом его(их) немедицинского употребления, при этом в предпочтительном варианте антагонист(-ы) присутствует(-ют) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и при ее применении по прямому назначению не проявляет(-ют) никакого действия.
Соответствующие антагонисты для предупреждения немедицинского употребления действующих веществ известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов.
В состав лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества опиоид, предпочтительно включать антагонист, выбранный из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически совместимого соединения, прежде всего в виде основания, соли или сольвата. Соответствующие антагонисты, если в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предусмотрено включение компонента (в), используют в количестве не менее 1 мг, более предпочтительно в количестве от 3 до 100 мг, наиболее предпочтительно в количестве от 5 до 50 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. на одну дозированную единицу.
В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества стимулятор, в качестве его антагониста предпочтительно включать нейролептик, предпочтительно по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.
Указанные антагонисты предпочтительно включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы в обычной, известной специалистам в данной области терапевтической дозировке, а наиболее предпочтительно - в дозировке, которая из расчета на одну дозированную единицу в 2-3 раза превышает обычную дозировку.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма для предупреждения ее применения не по назначению и для защиты от такого применения не по назначению может также содержать компонент (г), которым является по меньшей мере одно рвотное средство, которое в предпочтительном варианте должно присутствовать в предлагаемой в изобретении лекарственной форме пространственно отдельно от остальных ее ингредиентов и при ее применении по прямому назначению не должно проявлять в организме никакого действия.
Соответствующие рвотные средства для предупреждения немедицинского употребления действующего вещества известны специалистам в данной области и могут содержаться в предлагаемой в изобретении лекарственной форме как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов.
В составе предлагаемой в изобретении лекарственной формы в предпочтительном варианте можно использовать рвотное средство на основе одного или нескольких веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), предпочтительно на основе содержащегося в нем эметина, и описанных, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen и ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма может содержать в качестве компонента (г) рвотное средство эметин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 10 мг, наиболее предпочтительно в количестве не менее 20 мг, из расчета на одну лекарственную форму, т.е. на одну дозированную единицу.
Равным образом в другом предпочтительном варианте в качестве рвотного средства в предлагаемой в изобретении лекарственной форме для ее защиты от применения не по назначению можно использовать апоморфин, предпочтительно в количестве не менее 3 мг, более предпочтительно не менее 5 мг, наиболее предпочтительно не менее 7 мг, из расчета на одну дозированную единицу.
Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит компонент (д) в качестве еще одного препятствующего ее применению не по назначению вспомогательного вещества, то подобный краситель прежде всего при попытке экстрагировать из лекарственной формы действующее вещество для его парентерального, преимущественно внутривенного, введения в организм придает соответствующему водному раствору интенсивную окраску, которая может вызвать зрительный отталкивающий эффект. Подобное изменение окраски позволяет воспрепятствовать немедицинскому употреблению действующего вещества и путем его приема внутрь, которому обычно предшествует водная экстракция действующего вещества из содержащей его лекарственной формы. Соответствующие красители, а также количества, в которых их требуется использовать для достижения необходимого зрительного отталкивающего эффекта, рассмотрены в публикации WO 03/015531, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.
Если предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве еще одного препятствующего ее применению не по назначению вспомогательного вещества компонент (е), то подобное добавление к лекарственной форме по меньшей мере одного горького вещества позволяет благодаря вызываемому им ухудшению вкуса лекарственной формы дополнительно воспрепятствовать немедицинскому употреблению содержащегося в ней действующего вещества путем его перорального и/или назального введения в организм.
Соответствующие горькие вещества, а также их необходимые для достижения требуемого эффекта количества описаны в заявке US 2003/0064099 А1, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. В качестве горьких веществ предпочтительно применять ароматические масла, предпочтительно масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические вещества плодов, предпочтительно ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов или смеси ароматических веществ указанных плодов, и/или бензоат денатония (Bitrex®). Особенно предпочтителен при этом бензоат денатония.
Предлагаемая в изобретении твердая лекарственная форма пригодна для перорального, вагинального или ректального, предпочтительно перорального, применения. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не является пленочной. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма может быть представлена в дисперсном (сыпучем) виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде, и предпочтительно предназначена для перорального применения. В предпочтительном варианте размер, соответственно, полидисперсность указанных микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм. В зависимости от типа и требуемых свойств лекарственной формы для ее приготовления в некоторых случаях можно также использовать обычные вспомогательные вещества (Б).
Защищенную предлагаемым в изобретении путем от применения не по назначению твердую лекарственную форму предпочтительно изготавливать без применения экструдера, для чего в предпочтительном варианте компоненты (А), (Б), (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой, а также при необходимости смешивают с ними либо при необходимости смешивают отдельно с добавлением компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) по меньшей мере один из возможно используемых дополнительных, препятствующих применению лекарственной формы не по назначению компонентов (а)-(е) и из полученной смеси, соответственно из полученных смесей, в некоторых случаях после ее, соответственно, их гранулирования, путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют лекарственную форму. При изготовлении лекарственной формы таким способом с нагревом и приложением усилия не используют экструдер.
Для смешения компонентов (А), (Б), (В) и возможно (Г), а также смешения с ними, соответственно, отдельного смешения возможно используемых дополнительных компонентов (а)-(е) и при необходимости компонентов (В) и возможно используемого компонента (Г) используют, соответственно, в каждом случае известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, валковый смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.
Из полученной смеси, соответственно из полученных смесей, предпочтительно непосредственно после ее(их) приготовления, путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют предлагаемую в изобретении лекарственную форму. Так, например, из смеси путем непосредственного таблетирования можно формовать таблетки. При непосредственном таблетировании с одновременным тепловым воздействием прессуемую смесь с помощью таблеточной формы, т.е. нижнего (неподвижного) пуансона, верхнего (подвижного) пуансона и матрицы, нагревают по меньшей мере до температуры размягчения полимерного компонента (В) и при этом спрессовывают. При непосредственном таблетировании с предварительным тепловым воздействием прессуемый материал нагревают непосредственно перед таблетированием по меньшей мере до температуры размягчения полимерного компонента (В) и затем спрессовывают с помощью таблеточной формы.
Полученную смесь из компонентов (А), (Б), (В) и возможно компонента (Г), а также возможно используемых компонентов (а)-(е), соответственно смесь из по меньшей мере одного из этих компонентов (а)-(е) с компонентом (В) можно также сначала подвергать гранулированию и лишь затем формовать из полученного гранулята путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием предлагаемую в изобретении лекарственную форму.
При каждом приложении усилия формования его действие сохраняют до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет твердости, при которой ее сопротивление разрушению составляет по меньшей мере 500 Н.
Гранулирование можно осуществлять методом влажного гранулирования или гранулирования из расплава в известных грануляторах.
Каждую из описанных выше стадий способа получения предлагаемой в изобретении лекарственной формы, прежде всего стадии нагрева и одновременного или последующего приложения усилия, выполняют без применения экструдера.
В следующем предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки, капсулы или в виде пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС), предпочтительно при использовании по меньшей мере одного дополнительного препятствующего применению лекарственной формы не по назначению компонента (а)-(е).
При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) каждый из них необходимо использовать в такой форме или в столь низкой дозировке, чтобы при применении лекарственной формы по прямому назначению практически полностью исключить возможность проявления им причиняющего вред пациенту или снижающего эффективность действующего вещества действия.
При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонента (г) и/или компонента (е) дозировку каждого из них необходимо подбирать с таким расчетом, чтобы он при применении лекарственной формы по прямому назначению путем ее приема внутрь не вызывал никакой отрицательной реакции организма. При превышении же предусмотренной дозировки указанных компонентов в случае применения лекарственной формы не по назначению они вызывают тошноту, соответственно позывы на рвоту, соответственно неприятные вкусовые ощущения. Конкретную дозу компонента (г) и/или компонента (е), при которой пациент при применении лекарственной формы по прямому назначению путем ее приема внутрь все еще остается толерантен к каждому из этих компонентов, можно определить путем проведения простых предварительных опытов.
Если же для защиты предлагаемой в изобретении лекарственной формы от применения не по назначению вне зависимости от практически полной невозможности ее измельчения в порошок предусмотрено применение компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е), то каждый из таких компонентов предпочтительно использовать в столь высокой дозировке, чтобы при применении лекарственной формы не по прямому назначению он проявлял ярко выраженное отрицательное действие. В предпочтительном варианте обеспечить соблюдение этого условия удается за счет пространственного отделения по меньшей мере действующего вещества, соответственно действующих веществ от компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) предпочтительно путем включения действующего вещества, соответственно действующих веществ в состав по меньшей мере одной дозированной субъединицы (X), а компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) - в состав по меньшей мере одной другой дозированной субъединицы (Y), в которой компоненты (в), (г) и (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению не проявляют при приеме внутрь и/или при попадании в организм своего действия, при этом в обеих дозированных субъединицах применяются идентичные остальные компоненты лекарственной формы, прежде всего компонент (В) и возможно используемый компонент (Г).
При включении в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы по меньшей мере двух компонентов (в) и (г), соответственно (е) они могут содержаться в одной и той же дозированной субъединице (Y) или в разных дозированных субъединицах (Y). В предпочтительном варианте все компоненты (в), (г) и (е) при их использовании включают в состав одной и той же дозированной субъединицы (Y).
Под дозированными субъединицами согласно настоящему изобретению подразумеваются твердые формы, каждая из которых наряду с обычными, известными вспомогательными веществами содержит действующее(-ие) вещество(-а), по меньшей мере один полимер (В) и возможно используемый компонент (Г) и при необходимости по меньшей мере один из возможно используемых компонентов (а), и/или (б), и/или (д), соответственно каждая из которых содержит по меньшей мере один полимер (В) и возможно используемый компонент (Г) и антагонист(-ы), и/или рвотное(-ые) средство(-а), и/или компонент (д), и/или компонент (е) и при необходимости по меньшей мере один из возможно используемых компонентов (а) и/или (б). При этом следует отметить, что каждую из указанных выше дозированных субъединиц приготавливают описанным выше способом.
Существенное преимущество, связанное с отделением в предлагаемой в изобретении лекарственной форме действующих веществ от компонентов (в), соответственно (г), соответственно (е) путем включения тех и других в состав разных дозированных субъединиц (X) и (Y), состоит в том, что при применении лекарственной формы по прямому назначению компонент (в), и/или компонент (г), и/или компонент (е) при приеме внутрь и/или при попадании в организм практически не высвобождаются из содержащих их дозированных субъединиц или высвобождаются из них лишь в столь малых количествах, при которых они не проявляют никакого причиняющего вред пациенту или снижающего эффективность лечения действия, либо при прохождении через организм пациента высвобождаются из содержащих их дозированных субъединиц только в тех местах, где они не резорбируются в достаточной для проявления ими своего действия степени. В предпочтительном варианте компонент (в), и/или компонент (г), и/или компонент (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению практически не высвобождаются в организме пациента или не ощущаются им.
Для специалиста в данной области очевидно, что эти указанные выше условия могут варьироваться в зависимости от конкретно применяемых компонентов (в), (г) и/или (е), а также от состава и типа дозированных субъединиц, соответственно лекарственной формы. Оптимальные для каждой конкретной лекарственной формы ее состав и тип можно определить путем проведения простых предварительных опытов. Решающее же значение имеет лишь включение в состав каждой конкретной дозированной субъединицы полимера (В) и при необходимости компонента (Г) и ее приготовление описанным выше способом.
Если вопреки ожиданиям подобную предлагаемую в изобретении лекарственную форму, которая содержит компонент (в), и/или компонент (д), и/или компонент (г), и/или компонент (е) в дозированных субъединицах (Y), и удастся в целях немедицинского употребления действующего вещества измельчить в порошок и экстрагировать из него действующее вещество с помощью пригодного для этого экстрагента, то наряду с действующим веществом будет получен и соответствующий компонент (в), и/или (д), и/или (е), и/или (г) в форме, в которой его невозможно простым путем отделить от действующего вещества, и поэтому он при применении полученного из лекарственной формы экстракта, прежде всего при его пероральном и/или парентеральном введении в организм, будет при приеме внутрь и/или при попадании в организм проявлять свое действие, причем один из компонентов (в), и/или (г), и/или (е) дополнительно вызовет соответствующую отрицательную реакцию организма, а компонент (д) при попытке экстрагировать действующее вещество вызовет визуально отталкивающее изменение окраски и таким путем воспрепятствует применению лекарственной формы не по назначению.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма с пространственным отделением в ней действующего вещества, соответственно действующих веществ от компонентов (в), (г) и/или (д), предпочтительно за счет включения того, соответственно тех и других в состав разных дозированных субъединиц, может иметь самую разнообразную структуру, при этом соответствующие дозированные субъединицы могут иметь в предлагаемой в изобретении лекарственной форме любое пространственное расположение относительно друг друга при условии соблюдения указанных выше условий касательно высвобождения компонента (в) и/или компонента (г).
Для специалиста в данной области очевидно, что компонент (а) и/или компонент (б) при его, соответственно их использовании в предлагаемой в изобретении лекарственной форме в предпочтительном варианте можно включать в состав не только каждую из соответствующих дозированных субъединиц (X) и (Y), но и самостоятельных дозированных субъединиц, соответствующих дозированным субъединицам (X) и (Y), при условии, что форма приготовления таких самостоятельных дозированных субъединиц не сказывается отрицательно на защите лекарственной формы от применения не по назначению и на высвобождении действующего вещества при применении лекарственной формы по прямому назначению и содержит в своем составе полимер (В) и возможно используемый компонент (Г), а сами эти дозированные субъединицы для достижения необходимой твердости получают описанным выше способом.
В одном из предпочтительных вариантов дозированные субъединицы (X) и (Y), составляющие предлагаемую в изобретении лекарственную форму, представлены в дисперсной форме, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, при этом и дозированная субъединица (X), и дозированная субъединица (Y) должны иметь одну и ту же форму, т.е. внешний вид, чтобы дозированную субъединицу (X) невозможно было отделить от дозированной субъединицы (Y), например, путем механической сортировки. В предпочтительном варианте размер указанных микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм.
Дозированные субъединицы (X) и (Y), представленные в дисперсной форме, в предпочтительном варианте можно также расфасовывать в капсулы или спрессовывать в таблетки, при этом завершающая стадия приготовления лекарственной формы должна обеспечивать сохранение дозированных субъединиц (X) и (Y) и в готовой лекарственной форме.
Соответствующие дисперсные дозированные субъединицы (X) и (Y) не только должны иметь идентичную внешнюю форму, но и должны быть визуально не отличимы одна от другой, чтобы их невозможно было отделить друг от друга путем простой сортировки. Для этого на дозированные субъединицы обоих типов можно, например, наносить идентичные покрытия, которые наряду с подобной функцией, состоящей в придании дозированным субъединицам обоих типов одинакового внешнего вида, могут выполнять и другие функции, например ретардацию высвобождения одного или нескольких действующих веществ или придавать дозированным субъединицам каждого конкретного типа устойчивость к действию желудочного сока.
Из дисперсных дозированных субъединиц путем их суспендирования в фармацевтически приемлемых суспендирующих агентах можно также приготавливать взвеси или суспензии, представляющие собой лекарственные формы для приема внутрь.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дозированные субъединицы (X) и (Y) предлагается располагать слоями относительно друг друга.
В этом варианте слои из дозированных субъединиц (X) и (Y) предпочтительно располагать относительно друг друга в предлагаемой в изобретении лекарственной форме вертикально или горизонтально, при этом в лекарственной форме может также присутствовать один или несколько слоев из дозированных субъединиц (X) и один или несколько слоев из дозированных субъединиц (Y), и поэтому наряду с предпочтительными последовательностями расположения слоев типа (X)-(Y), соответственно (X)-(Y)-(X), возможны и любые иные последовательности расположения слоев, в том числе и в сочетании со слоями, содержащими компонент (а) и/или компонент (б).
Равным образом предпочтительна предлагаемая в изобретении лекарственная форма, в которой дозированная субъединица (Y) образует сердцевину, которая полностью заключена в оболочку из дозированной субъединицы (X) и которая может быть отделена от нее разделительным слоем (Z). Такую же структуру предпочтительно использовать и в указанных выше дисперсных формах, причем в этом случае обе дозированные субъединицы (X) и (Y), а также возможно предусмотренный между ними разделительный слой (Z), который по своей твердости должен удовлетворять соответствующим изобретению требованиям, приготавливают в одной и той же дисперсной форме.
В следующем предпочтительном варианте дозированная субъединица (X) образует в предлагаемой в изобретении лекарственной форме сердцевину, заключенную в оболочку из дозированной субъединицы (Y), которая имеет по меньшей мере один канал, ведущий от сердцевины лекарственной формы к ее поверхности.
Между слоем из дозированной субъединицы (X) и слоем из дозированной субъединицы (Y) предлагаемая в изобретении лекарственная форма для пространственного отделения дозированной субъединицы (X) от дозированной субъединицы (Y) может иметь по одному или нескольким разделительным слоям (Z), предпочтительно по одному разделительному слою (Z), который в некоторых случаях может быть образован набухающим материалом.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма с по меньшей мере частичным вертикальным или горизонтальным расположением слоев из дозированных субъединиц (X) и (Y), а также возможно предусмотренного между ними разделительного слоя (Z) предпочтительно должна быть представлена в виде таблетки или ламината.
При этом в наиболее предпочтительном варианте свободная поверхность дозированной субъединицы (Y) полностью и в некоторых случаях по меньшей мере часть свободной поверхности дозированной(-ых) субъединицы(субъединиц) (X), а также в некоторых случаях по меньшей мере часть свободной поверхности возможно предусмотренного(-ых) разделительного(-ых) слоя(-ев) (Z) могут быть покрыты по меньшей мере одним препятствующим высвобождению компонента (в), и/или компонента (д), и/или компонента (г), и/или (е) компонента барьерным слоем (Z'). Такой барьерный слой (Z') по своей твердости также должен удовлетворять соответствующим изобретению требованиям.
Равным образом особенно предпочтительна предлагаемая в изобретении лекарственная форма с вертикальным или горизонтальным расположением слоев из дозированных субъединиц (X) и (Y) и по меньшей мере одного расположенного между ними "выталкивающего" слоя (р) (“push”-слоя), а также возможно предусмотренного разделительного слоя (Z), у которой все свободные поверхности состоящей из дозированных субъединиц (X) и (Y), "выталкивающего" слоя (“push”-слоя) и возможно предусмотренного разделительного слоя (Z) слоистой структуры покрыты полупроницаемым покрытием (Е), которое проницаемо для среды, в которую высвобождается действующее вещество, т.е. обычно для физиологической жидкости, но в основном не проницаемо для действующего вещества и для компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) и которое в зоне дозированной субъединицы (X) имеет по меньшей мере одно отверстие для высвобождения действующего вещества.
Соответствующая лекарственная форма, которая известна под названием пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС), равно как и пригодные для ее изготовления материалы и способы ее изготовления описаны помимо прочего в патентах US 4612008, US 4765989 и US 4783337. В соответствии с этим указанные патенты включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть.
В следующем предпочтительном варианте дозированная субъединица (X) в предлагаемой в изобретении лекарственной форме имеет вид таблетки, у которой ее боковая грань и необязательно одна из обоих основных поверхностей покрыта барьерным слоем (Z'), содержащим компонент (в), и/или компонент (г), и/или компонент (е).
Для специалиста в данной области очевидно, что используемые в каждом случае для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы вспомогательные вещества, включаемые в состав дозированной(-ых) субъединицы(субъединиц) (X), соответственно (Y), а также возможно предусмотренного(-ых) разделительного(-ых) слоя(-ев) (Z) и/или барьерного(-ых) слоя(-ев) (Z'), выбираются в зависимости от расположения указанных субъединиц и слоев в предлагаемой в изобретении лекарственной форме, от предусмотренного пути ее введения в организм, а также в зависимости от конкретного вещества, используемого в качестве возможно предусмотренного компонента (а), и/или компонента (б), и/или компонента (д) и в качестве компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е). Материалы, обладающие необходимыми в каждом конкретном случае свойствами, известны специалистам в данной области.
При заключении в предлагаемой в изобретении лекарственной форме дозированной субъединицы (Y) в препятствующую высвобождению из нее компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) оболочку, предпочтительно в виде барьерного слоя, для приготовления такой дозированной субъединицы можно использовать обычные, известные специалистам в данной области материалы при условии включения в ее состав по меньшей мере одного полимера (В) и возможно компонента (Г) для соблюдения требований, предъявляемых к твердости предлагаемой в изобретении лекарственной формы.
Если же применение соответствующего барьерного слоя (Z') для предотвращения высвобождения компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е) не предусмотрено, то материалы для приготовления дозированных субъединиц (Y) должны выбираться таким образом, чтобы практически полностью исключить высвобождение соответствующего компонента (в) и/или компонента (г) из дозированной субъединицы (Y). В предпочтительном варианте для соблюдения этого требования можно использовать перечисленные ниже материалы, которые могут использоваться и для образования барьерного слоя.
К предпочтительным в этом отношении материалам относятся материалы, выбранные из группы, включающей алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, глюканы, склероглюканы, маннаны, ксантаны, сополимеры поли[бис-(n-карбоксифенокси)]пропана и себациновой кислоты, предпочтительно в молярном соотношении 20:80 (выпускаемые под названием Polifeprosan 20®), карбоксиметилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы, полимеры на основе (мет)акриловой кислоты, а также ее эфиров, полиамиды, поликарбонаты, полиалкилены, полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, поливиниловые спирты, простые поливиниловые эфиры, сложные поливиниловые эфиры, галогенированные поливинилы, полигликолиды, полисилоксаны, а также полиуретаны и их сополимеры.
К наиболее пригодным для приготовления дозированных субъединиц (Y) материалам относятся материалы, выбранные из группы, включающей метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (с низкой, средней или высокой молекулярной массой), ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, триацетат целлюлозы, натриевый сульфат целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктатдецилакрилат, полиэтилен, полиэтилен низкой плотности, полиэтилен высокой плотности, полипропилен, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиэтилентерефталат, поливиниловый спирт, поливинилизобутиловый эфир, поливинилацетат и поливинилхлорид.
К наиболее пригодным для применения в указанных выше целях сополимерам относятся сополимеры, выбранные из группы, включающей сополимеры бутилметакрилата и изобутилметакрилата, сополимеры метилвинилового эфира и малеиновой кислоты с высокой молекулярной массой, сополимеры метилвинилового эфира и моноэтилового эфира малеиновой кислоты, сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, а также сополимеры винилового спирта и винилацетата.
К числу других, наиболее пригодных для выполнения барьерного слоя материалов относятся наполненный крахмалом поликапролактон (WO 98/20073), алифатические полиэфирамиды (DE 19753534 A1, DE 19800698 A1, ЕР 0820698 A1), алифатические и ароматические полиэфируретаны (DE 19822979), полигидроксиалканоаты, прежде всего полигидроксибутираты и полигидроксивалериаты, казеин (DE 4309528), полилактиды и сополилактиды (ЕР 0980894 A1). Указанные публикации в соответствии с этим включены в настоящее описание в качестве ссылки и составляют его часть.
Рассмотренные выше материалы можно при необходимости использовать в смеси с другими обычными известными специалистам в данной области вспомогательными веществами, предпочтительно вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей пластификаторы, скользящие вещества, антиокислители, например, моностеарат глицерина, полусинтетические производные триглицеридов, полусинтетические глицериды, гидрированное касторовое масло, пальмитостеарат глицерина, бегенат глицерина, поливинилпирролидон, желатин, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат натрия, тальк, бензоат натрия, борную кислоту и коллоидный кремнезем, жирные кислоты, замещенные триглицериды, глицериды, полиоксиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли и их производные.
При наличии в предлагаемой в изобретении лекарственной форме разделительного слоя (Z) его, равно как и не заключенную в оболочку дозированную субъединицу (Y) предпочтительно выполнять из указанных выше для барьерного слоя материалов. Для специалиста в данной области очевидно, что регулировать высвобождение действующего вещества, соответственно компонента (в) и/или компонента (г) из соответствующей дозированной субъединицы можно также варьированием толщины разделительного слоя.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением из нее действующего вещества. При этом в предпочтительном варианте она пригодна для двукратного в сутки введения в организм пациента.
Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма может представлять собой ретард-форму с по меньшей мере частично замедленным (ретардированным) высвобождением из нее одного или нескольких действующих веществ, которые потенциально являются объектом их немедицинского употребления и ретардация высвобождения которых может обеспечиваться с помощью обычных, известных специалистам в данной области материалов и способов, например, за счет внедрения действующего вещества в задерживающую его высвобождение матрицу или за счет нанесения одного или нескольких задерживающих его высвобождение покрытий. Вместе с тем при регулируемом высвобождении действующего вещества всегда должно обеспечиваться соблюдение указанных выше условий, т.е., например, при применении лекарственной формы по прямому назначению практически полное высвобождение действующего вещества, соответственно действующих веществ из нее должно завершаться еще до того момента, как возможно содержащиеся в ней компонент (в) и/или компонент (г) начнут проявлять свое отрицательное действие на организм. Помимо этого добавление задерживающих высвобождение действующих веществ материалов не должно снижать необходимую твердость лекарственной формы.
Контролируемое высвобождение действующего вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно обеспечивать за счет внедрения действующего вещества в матрицу. Служащие матрицей вспомогательные вещества контролируют высвобождение действующих веществ. Образующие матрицу материалы могут представлять собой, например, гидрофильные гелеобразующие материалы, высвобождение из которых действующих веществ происходит преимущественно в результате диффузии, либо гидрофобные материалы, высвобождение из которых действующих веществ происходит преимущественно в результате диффузии из пор в матрице.
В качестве образующих матрицу материалов могут использоваться физиологически совместимые гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. В качестве гидрофильных образующих матрицу материалов предпочтительно использовать полимеры, наиболее предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. К особенно предпочтительным образующим матрицу материалам относятся этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры.
Равным образом в качестве образующих матрицу материалов предпочтительно использовать гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные или простые эфиры либо смеси указанных материалов. К особенно предпочтительным для применения в качестве матрицы гидрофобным материалам относятся моно- или диглицериды жирных кислот с С12-С30, и/или жирные спирты с С12-С30, и/или воски либо смеси указанных материалов.
В качестве образующих матрицу материалов возможно также использовать смеси указанных выше гидрофильных и гидрофобных материалов.
Помимо этого и компонент (В), а также возможно предусмотренный компонент (Г), которые согласно изобретению используются для придания лекарственной форме необходимого сопротивления разрушения, составляющего по меньшей мере 500 Н, уже могут служить дополнительными образующими матрицу материалами.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма, когда она предназначена для приема внутрь, в предпочтительном варианте может иметь также устойчивое к действию желудочного сока покрытие, которое растворяется в зависимости от значения рН среды, в которой происходит высвобождение действующего вещества из лекарственной формы. При наличии такого покрытия предлагаемая в изобретении лекарственная форма проходит через желудок без растворения в нем и начинает растворяться и высвобождать действующее вещество лишь в кишечнике. В предпочтительном варианте устойчивое к действию желудочного сока покрытие должно растворяться при значении рН в пределах от 5 до 7,5.
Соответствующие материалы и способы, используемые для ретардации высвобождения действующих веществ, а также для нанесения устойчивых к действию желудочного сока покрытий, известны, например, из книги "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt H. Bauer, K.Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-е изд., изд-во Medpharm Scientific Publishers, 1998. В соответствии с этим указанная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и составляет его часть.
Методика определения сопротивления разрушению
Для проверки пригодности того или иного материала для применения в качестве компонента (В) или (Г) из проверяемого материала при температуре, равной, по меньшей мере, температуре его размягчения, определяемой по ДСК-диаграмме материала, прессуют при усилии прессования, равном 150 H, таблетку диаметром 10 мм и толщиной (высотой) 5 мм. Затем в соответствии с методом определения сопротивления таблеток разрушению, опубликованным в европейской фармакопее 1997-го года издания, сс. 143, 144, метод №2.9.8, с использованием описанного ниже оборудования определяют сопротивление изготовленных таким путем таблеток разрушению. В качестве измерительного оборудования используют машину для испытания материалов типа "Zwick Z 2.5" фирмы Zwick с максимальным развиваемым усилием Fmax, равным 2,5 кН, с ходом поперечины, равным максимум 1150 мм и выставляемым с помощью регулировочного механизма, состоящего из колонны и ходового винта, со свободным рабочим пространством сзади, равным 100 мм, со скоростью испытания, регулируемой в пределах от 0,1 до 800 мм/мин, и программным обеспечением "testControl". Для измерений используют пуансон с ввинчиваемыми вставками и цилиндром (диаметром 10 мм) и месдозу с максимальным измеряемым усилием Fmax 1 кН, с диаметром 8 мм, с точностью измерения согласно стандарту ISO 7500-1, соответствующей классу 0.5, начиная с 10 Н, и классу 1, начиная с 2 H, и с выдаваемым производителем проверочным сертификатом М согласно стандарту DIN 55350-18 (рассчитываемое по методике фирмы Zwick максимальное суммарное усилие Fmax 1,45 кН) (все оборудование фирмы Zwick GmbH & Со. KG, Ульм, Германия, со следующими номерами для заказа: BTC-FR 2.5 ТН. D09 для испытательной машины, BTC-LC 0050N. Р01 для месдозы и ВО 70000 S06 для центрирующего приспособления).
На прилагаемом к описанию чертеже в предельно упрощенном виде схематично показано устройство для измерения сопротивления таблеток разрушению и, в частности, показано используемое для этого юстировочное приспособление (6) для выверки положения таблетки (4) до и в процессе измерения. Для проведения измерений таблетку (4) помещают между верхней нажимной пластиной (1) и нижней нажимной пластиной (3) не показанного на чертеже устройства для приложения нагрузки и фиксируют с помощью двух состоящих из двух частей зажимов (2), каждый из которых после выставления необходимого для закрепления и центрирования анализируемой таблетки расстояния (5) прочно соединяют с верхней, соответственно нижней нажимной пластиной (не показано). Для регулирования расстояния (5) обе части каждого из зажимов можно сдвигать или раздвигать в горизонтальном направлении перемещением по соответствующей нажимной пластине, на которой они установлены.
К стойким к разрушению под воздействием определенной механической нагрузки относят также таблетки, которые при приложении заданного усилия не разрушаются, но в некоторых случаях пластически деформируются.
Описанным выше методом измерений, которым можно испытывать не только таблетки, но и отличные от них лекарственные формы, определяли сопротивление предлагаемых в изобретении лекарственных форм разрушению.
Ниже изобретение поясняется на примерах. Все рассмотренные в примерах пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
В приведенных ниже примерах в качестве действующего вещества использовали гидрохлорид трамадола. Использование гидрохлорида трамадола обусловлено лишь возможностью упростить проведение экспериментов, хотя трамадол и не представляет собой действующее вещество, являющееся обычным потенциальным объектом немедицинского употребления, поскольку он не подпадает под закон об обращении и применении наркотических средств. Помимо этого трамадол является представителем класса опиоидов, обладающим хорошей растворимостью в воде.
Пример 1
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 100 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 200 мг 200 г
Общая масса 300 мг 300 г
Гидрохлорид трамадола смешивали с порошковым полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было также измельчить молотком. Измельчить таблетки не удавалось и с помощью ступки и пестика.
Характеристики высвобождения действующего вещества из приготовленной лекарственной формы in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин. В начале эксперимента каждую таблетку помещали в 600 мл имитирующей желудочный сок искусственной среды с рН 1,2. Через 30 мин добавлением щелочи значение рН повышали до 2,3, затем по истечении еще 90 мин повышали до 6,5 и после этого по истечении еще 60 мин повышали до 7,2. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Высвободившееся количество
30 мин 15%
240 мин 52%
480 мин 80%
720 мин 99%
Пример 2
Порошковую смесь из примера 1 нагревали порциями по 300 мг до 80°С и затем помещали в матрицу таблеточной формы. После этого из смеси прессовали таблетки. Изготовленные в этом примере таблетки обладают теми же свойствами, что и таблетки из примера 1.
Пример 3
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 50 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 100 мг 200 г
Общая масса 150 мг 300 г
Гидрохлорид трамадола смешивали с указанным выше компонентом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток диаметром 7 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли по описанной в примере 1 методике и получили следующие результаты.
Момент времени Высвободившееся количество
30 мин 15%
240 мин 62%
480 мин 88%
720 мин 99%
Пример 4
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 100 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 180 мг 180 г
Ксантан, NF 20 мг 20 г
Общая масса 300 мг 300 г
Гидрохлорид трамадола смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли по описанной в примере 1 методике и получили следующие результаты.
Момент времени Высвободившееся количество
30 мин 14%
240 мин 54%
480 мин 81%
720 мин 99%
Таблетки можно было разрезать ножом на кусочки с длиной стороны минимум примерно 2 мм. Дальнейшее измельчение вплоть до порошкообразного состояния было невозможно. При смешивании кусочков с водой образовывался высоковязкий гель. Этот гель лишь с трудом продавливался через инъекционную иглу с диаметром отверстия 0,9 мм. При впрыскивании геля в воду он не смешивался спонтанно с водой, а оставался визуально различимым.
Пример 5
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 50 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 90 мг 180 г
Ксантан, NF 10 мг 20 г
Общая масса 300 мг 300 г
Гидрохлорид трамадола смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления продолговатых таблеток длиной 10 мм и шириной 5 мм, нагревали в сушильном шкафу до 90°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли по описанной в примере 1 методике и получили следующие результаты.
Момент времени Высвободившееся количество
30 мин 22%
120 мин 50%
240 мин 80%
360 мин 90%
480 мин 99%
Таблетки можно было разрезать на кусочки с длиной стороны минимум примерно 2 мм, но невозможно было измельчить в порошок. При смешивании кусочков с водой образовывался высоковязкий гель. Этот гель лишь с трудом продавливался через инъекционную иглу с диаметром отверстия 0,9 мм. При впрыскивании геля в воду он не смешивался спонтанно с водой, а оставался визуально различимым.
Пример 6
Аналогично примеру 1 изготавливали таблетки следующего состава.
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Количество из расчета на одну порцию смеси
Гидрохлорид оксикодона 20,0 мг 0,240 г
Ксантан, NF 20,0 мг 0,240 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 110,0 мг 1,320 г
Общая масса 150,0 мг 1,800 г
Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток определяли следующим путем. Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 об/мин. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали описанный в фармакопее США фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвободившегося в растворяющую среду и находящегося в ней действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Среднее значение
0 мин 0%
30 мин 17%
240 мин 61%
480 мин 90%
720 мин 101,1%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Таблетки можно было разрезать на кусочки с длиной стороны минимум примерно 2 мм, но невозможно было измельчить в порошок. При смешивании кусочков с водой образовывался высоковязкий гель. Этот гель лишь с трудом продавливался через инъекционную иглу с диаметром отверстия 0,9 мм. При впрыскивании геля в воду он не смешивался спонтанно с водой, а оставался визуально различимым.
Пример 7
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 100,0 мг 2,0 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 221,0 мг 4,42 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 20,0 мг 0,4 г
Бутилгидрокситолуол (БГТ) 0,2 мг 0,004 г
Общая масса 341,2 мг 6,824 г
Указанное количество БГТ растворяли в этаноле (96%-ном) с получением 7,7%-ного (по массе) этанольного раствора. Этот раствор смешивали с полиэтиленоксидом и затем сушили при 40°С в течение 12 ч. К этой высушенной смеси добавляли все остальные компоненты и перемешивали в течение 15 мин в гравитационном смесителе. В последующем таблетки изготавливали тем же способом, что и в примере 1. При этом использовали круглый пуансон (диаметром 10 мм) с радиусом кривизны вогнутой рабочей поверхности 8 мм.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Помимо этого таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Высвобождение действующего вещества из лекарственной формы in vitro определяли по описанной в примере 1 методике.
Момент времени Количество высвободившегося действующего вещества
30 мин 17%
240 мин 59%
480 мин 86%
720 мин 98%
Пример 8
Компоненты Количество из расчета на одну таблетку Общее количество
Гидрохлорид трамадола 100,0 мг 2,0 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 221,0 4,42 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 20,0 мг 0,4 г
Общая масса 341,0 мг 6,82 г
Отдельные компоненты смешивали между собой в гравитационном смесителе в течение 15 мин. Таблетки изготавливали описанным в примере 1 способом с использованием нагретой таблеточной формы. При этом использовали круглый пуансон (диаметром 10 мм) с радиусом кривизны вогнутой рабочей поверхности 8 мм.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Помимо этого таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Высвобождение действующего вещества из лекарственной формы in vitro определяли по описанной в примере 1 методике.
Момент времени Количество высвободившегося действующего вещества
30 мин 16%
240 мин 57%
480 мин 84%
720 мин 96%

Claims (29)

1. Защищенная от применения не по назначению, термоформованная без экструзии лекарственная форма, отличающаяся тем, что она наряду с одним или несколькими действующими веществами (А), потенциально являющимися объектом их немедицинского употребления, а также возможными физиологически совместимыми вспомогательными веществами (Б) содержит по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), выбранный из группы, включающей полиалкиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, сополимеры и их смеси, и необязательно по меньшей мере один воск (Г), при этом компонент (В) и возможно присутствующий компонент (Г) содержатся в лекарственной форме в количествах, при которых ее сопротивление разрушению составляет по меньшей мере 500 Н.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в дисперсном виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в спрессованном в таблетки или в расфасованном в капсулы виде.
4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве полимера (В) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей полиэтиленоксид, полиметиленоксид, полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, сополимеры и их смеси, предпочтительно полиэтиленоксид.
5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что полиэтиленоксид (В) имеет молекулярную массу по меньшей мере 0,5 млн.
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленоксида (В) составляет по меньшей мере 1 млн.
7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что молекулярная масса полиэтиленоксида (В) составляет от 1 до 15 млн.
8. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве воска (Г) содержит по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск с температурой размягчения по меньшей мере 60°С.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что воск (Г) представляет собой карнаубский воск или пчелиный воск.
10. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что действующее вещество (А) представляет собой по меньшей мере одно действующее вещество, выбранное из группы, включающей опиоиды, транквилизаторы, стимуляторы, барбитураты и другие наркотические средства.
11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих компонентов а)-е):
(а) по меньшей мере одно раздражающее полость носа и/или глотки вещество,
(б) по меньшей мере одно повышающее вязкость средство, которое в извлеченном из лекарственной формы с помощью минимально необходимого количества водной жидкости экстракте образует гель, который предпочтительно при его добавлении в дополнительное количество водной жидкости остается визуально различим,
(в) по меньшей мере один антагонист для действующего вещества, соответственно для действующих веществ, потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления,
(г) по меньшей мере одно рвотное средство,
(д) по меньшей мере один краситель в качестве аверсивного средства,
(е) по меньшей мере одно горькое вещество.
12. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что раздражающее вещество, используемое в качестве компонента (а), вызывает жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывает по меньшей мере два таких раздражающих действия.
13. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что основу раздражающего вещества, используемого в качестве компонента (а), составляет одно или несколько раздражающих веществ из по меньшей мере одного содержащего его (их) лекарственного или употребляемого в пищу растения.
14. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что содержащее раздражающие вещества лекарственное или употребляемое в пищу растение представляет собой по меньшей мере одно лекарственное или употребляемое в пищу растение, выбранное из группы, включающей Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma с. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (перец), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma и Zingiberis Rhizoma, наиболее предпочтительно по меньшей мере одно лекарственное или употребляемое в пищу растение, выбранное из группы, включающей Capsici Fructus (стручковый перец), Capsici Fructus acer (кайенский перец) и Piperis nigri Fructus (перец).
15. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что раздражающее вещество из содержащего его лекарственного или употребляемого в пищу растения представлено в виде о-метокси(метил)фенольного соединения, амида кислоты, горчичного масла или сульфидного соединения либо является производным одного из подобных соединений.
16. Лекарственная форма по п.13, отличающаяся тем, что раздражающее вещество из содержащего его лекарственного или употребляемого в пищу растения представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей миристицин, элемицин, изоэвгенол, β-асарон, сафрол, джинджиролы, ксанторизол, капсаициноиды, предпочтительно капсаицин, пиперин, предпочтительно транс-пиперин, глюкозинолаты, предпочтительно на основе нелетучих горчичных масел, наиболее предпочтительно на основе n-гидроксибензилированного горчичного масла, содержащего метилмеркаптогруппы горчичного масла или метилсульфонилированного горчичного масла, и одно из производных указанных веществ.
17. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (б) представляет собой по меньшей мере одно повышающее вязкость средство, выбранное из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу с 11 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Avicel® RC 591), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Blanose®, CMC-Na С300Р®, Frimulsion BLC-5®, Tylose C300 P®), полиакриловую кислоту (Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981), камедь плодов рожкового дерева (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), пектины из цитрусовых плодов или яблок (Cesapectin® НМ Medium Rapid Set), крахмал восковидной кукурузы (С* Gel 04201®), альгинат натрия (Frimulsion ALG(E401)®), гуаровую камедь (Frimulsion ВМ®, Polygum 26/1-75®), ι-каррагинан (Frimulsion D021®), камедь карайи, геллановую камедь (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), галактоманнан (Meyprogat 150®), камедь тары (Polygum 43/1®), пропиленгликольальгинат (Protanal-Ester SD-LB®), яблочный пектин, гиалуронат натрия, трагант, камедь тары (Vidogum SP 200®), велановую камедь (К1А96), представляющую собой получаемый ферментативным путем полисахарид, и ксантановую камедь (Xantural 180®).
18. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (в) представляет собой по меньшей мере один антагонист опиоида, выбранный из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин, налуфин и соответствующее физиологически совместимое соединение, прежде всего основание, соль или сольват.
19. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (в) представляет собой по меньшей мере один нейролептик в качестве антагониста стимулятора, предпочтительно выбранный из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.
20. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что основу рвотного средства, используемого в качестве компонента (г), составляет одно или несколько веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), предпочтительно содержащийся в нем эметин и/или апоморфин.
21. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (д) представляет собой по меньшей мере один физиологически совместимый краситель.
22. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что компонент (е) представляет собой по меньшей мере одно горькое вещество, выбранное из группы, включающей ароматические масла, предпочтительно масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол и их смеси, ароматические вещества плодов, предпочтительно ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов и смеси из по меньшей мере двух указанных ароматических веществ плодов, бензоат денатония и смеси из по меньшей мере двух указанных горьких веществ.
23. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что действующее вещество, соответственно действующие вещества (А) пространственно отделены от компонента (в), и/или компонента (г), и/или компонента (е), предпочтительно непосредственно не контактируют с указанным(-и) компонентом(-ами), при этом предпочтительно действующее вещество, соответственно действующие вещества содержится(-атся) в по меньшей мере одной дозированной субъединице (X), а компонент (в), и/или компонент (г), и/или компонент (е) - в по меньшей мере одной другой дозированной субъединице (Y), в которой компонент (в), и/или компонент (г), и/или компонент (е) при применении лекарственной формы по прямому назначению не проявляют при попадании в организм, соответственно при приеме внутрь, своего действия.
24. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой ретард-форму с по меньшей мере частично ретардируемым высвобождением по меньшей мере одного содержащегося в ней действующего вещества.
25. Лекарственная форма по п.24, отличающаяся тем, что каждое из действующих веществ (А), потенциально являющихся объектом их немедицинского употребления, присутствует в ретардирующей его высвобождение матрице.
26. Лекарственная форма по п.25, отличающаяся тем, что компонент (В) и/или возможно присутствующий компонент (Г) также служат образующим ретардирующую высвобождение действующего вещества матрицу материалом.
27. Способ приготовления лекарственной формы по одному из пп.1-26, отличающийся тем, что без применения экструдера компоненты (А), (Б), (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой, а также смешивают с ними либо при необходимости смешивают отдельно с добавлением компонента (В) и возможно используемого компонента (Г), возможно используемые компоненты (а)-(е), и из полученной смеси или из полученных смесей, в некоторых случаях после ее, соответственно их гранулирования, путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют лекарственную форму.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что гранулирование проводят по методу гранулирования из расплава или влажного гранулирования.
29. Лекарственная форма по пп.1-26, полученная способом по п.27 или 28.
RU2006106726/15A 2003-08-06 2004-08-05 Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма RU2354357C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10336400.5 2003-08-06
DE10336400A DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2003-08-06 Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006106726A RU2006106726A (ru) 2007-12-20
RU2354357C2 true RU2354357C2 (ru) 2009-05-10

Family

ID=34112032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006106726/15A RU2354357C2 (ru) 2003-08-06 2004-08-05 Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма

Country Status (29)

Country Link
US (14) US8114383B2 (ru)
EP (2) EP1658055B1 (ru)
JP (1) JP4939218B2 (ru)
KR (1) KR101266925B1 (ru)
CN (2) CN100577150C (ru)
AR (1) AR045352A1 (ru)
AT (1) ATE356618T1 (ru)
AU (1) AU2004264667B2 (ru)
BR (1) BRPI0413318B8 (ru)
CA (1) CA2534932A1 (ru)
CL (1) CL2004002017A1 (ru)
CY (2) CY1107644T1 (ru)
DE (2) DE10336400A1 (ru)
DK (2) DK1859789T3 (ru)
EC (1) ECSP066346A (ru)
ES (2) ES2572166T3 (ru)
HK (3) HK1095082A1 (ru)
HR (1) HRP20070272T3 (ru)
HU (1) HUE027301T2 (ru)
IL (1) IL173478A (ru)
NO (1) NO338235B1 (ru)
NZ (1) NZ545200A (ru)
PE (1) PE20050353A1 (ru)
PL (2) PL1658055T3 (ru)
PT (1) PT1658055E (ru)
RU (1) RU2354357C2 (ru)
SI (1) SI1658055T1 (ru)
WO (1) WO2005016314A1 (ru)
ZA (2) ZA200601090B (ru)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
RU2461381C2 (ru) * 2005-02-04 2012-09-20 Грюненталь Гмбх Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
ES2320438T7 (es) 2002-04-09 2013-02-14 Flamel Technologies Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s)
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ES2289542T3 (es) * 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AU2005259476B2 (en) * 2004-07-01 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
FR2878161B1 (fr) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
FR2878158B1 (fr) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
US20080292665A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Kulli John C Simple mechanical procedure and product for deterring substance abuse
US20120301405A1 (en) * 2005-05-02 2012-11-29 Kulli John C Simple Mechanical Procedure and Product for Deterring Substance Abuse.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US20080274180A1 (en) * 2005-08-30 2008-11-06 Nicholas Piramal India Limited Extended Release Pharmaceutical Composition of Metformin and a Process for Producing It
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
WO2007056142A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
AU2012202717B2 (en) * 2006-03-01 2014-06-26 Ethypharm Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
FR2901478B1 (fr) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2049087A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 LAB International SRL Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
AU2013201019B2 (en) * 2006-08-25 2015-04-09 Purdue Pharma Lp Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
AU2011213804B2 (en) * 2006-08-25 2012-10-18 Purdue Pharma Lp Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
ES2562878T3 (es) 2007-05-25 2016-03-08 Indivior Uk Limited Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona
DE102007025858A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090052818A1 (en) * 2007-07-10 2009-02-26 Jason Matthew Mitmesser Hybrid bearing
CA2696341C (en) * 2007-08-13 2016-05-17 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
DE102007039043A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Grünenthal GmbH Sternverteiler
ES2611794T3 (es) * 2007-09-13 2017-05-10 Cima Labs Inc. Formulación de medicamentos resistentes al abuso
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CN102105136B (zh) * 2008-03-11 2014-11-26 蒂宝制药公司 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型
US8691928B2 (en) 2008-08-25 2014-04-08 Seeo, Inc. Polymer electrolyte materials based on block copolymers
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
WO2010081920A1 (es) * 2009-01-15 2010-07-22 Raquel Miriam Rodriguez Valle Incorporación de un emético en fármacos como sistema de seguridad frente a posibles sobredosis. particularmente en fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central como benzodiazepina y derivados, barbitúricos...y fármacos de uso pediátrico
AU2010211220B2 (en) 2009-02-06 2013-08-01 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
GB0909680D0 (en) * 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CN102596252A (zh) * 2009-08-31 2012-07-18 蒂宝制药公司 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CN102821757B (zh) * 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
BR112012028788A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa fabricação de grânulos sem ativos
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
FR2962331B1 (fr) * 2010-07-06 2020-04-24 Ethypharm Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre
JP5925778B2 (ja) * 2010-09-02 2016-05-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
WO2012061779A1 (en) * 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US9278052B2 (en) 2010-11-04 2016-03-08 Abbvie Inc. Method for producing monolithic tablets
RS56344B1 (sr) 2010-12-22 2017-12-29 Purdue Pharma Lp Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
CN102150684A (zh) * 2011-02-23 2011-08-17 广西田园生化股份有限公司 一种含醚菊酯的超低容量液剂
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20140302131A1 (en) 2011-09-02 2014-10-09 Novozymes A/S Oral formulations containing hyaluronic acid for sustained drug release
ES2641437T3 (es) * 2011-09-16 2017-11-10 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación indebida
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
JP6085307B2 (ja) 2011-11-17 2017-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
FR2983409B1 (fr) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
EP2838516B1 (en) 2012-04-18 2018-10-17 SpecGx LLC Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
HUE035123T2 (en) 2012-05-11 2018-05-02 Gruenenthal Gmbh Thermoformed pharmaceutical dosage form with zinc
KR20150059167A (ko) * 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
JP6031599B2 (ja) 2012-07-12 2016-11-24 マリンクロッド エルエルシー 長期放出性、濫用抑止特性薬学的組成物
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
CN105120846B (zh) 2013-02-05 2019-10-18 普渡制药公司 抗篡改的药物制剂
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
BR112015021002B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-28 Mallinckrodt Llc Forma de dosagem sólida farmacêutica compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
WO2015051259A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
EP3079676A1 (en) 2013-12-11 2016-10-19 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crush-resistant solid oral dosage form
EP3082781A1 (en) 2013-12-16 2016-10-26 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
US9062063B1 (en) 2014-03-21 2015-06-23 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of oxymorphone hydrochloride
JP6510628B2 (ja) 2014-03-26 2019-05-15 サン・ファーマ・アドバンスト・リサーチ・カンパニー・リミテッド 乱用防止即時放出性被覆リザーバ固体剤形
ES2963078T3 (es) 2014-07-03 2024-03-25 SpecGx LLC Formulaciones de liberación inmediata disuasorias del abuso que comprenden polisacáridos no celulósicos
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
AU2015290098B2 (en) 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160022570A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Robert W. Adams Medical implant
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9918979B2 (en) 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
EP3253376A1 (en) 2015-02-03 2017-12-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
WO2016142877A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
EP3285744A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2016170094A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US20180303757A1 (en) 2015-10-23 2018-10-25 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
EP3181124A1 (en) 2015-12-16 2017-06-21 Universität Basel Abuse deterrent pharmaceutical dosage forms
EP3413893A4 (en) 2016-02-08 2019-08-28 SpecGx LLC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING GLUCOMANNAN WITH EXTENDED RELEASE AND WITH ABUSE DISSUASION PROPERTIES
MX2018011799A (es) 2016-03-31 2019-01-24 SpecGx LLC Formas de dosificacion de liberacion prolongada disuasivas de abuso.
US20170296476A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
CA3017444A1 (en) * 2016-04-23 2017-10-26 Jayendrakumar Dasharathlal PATEL Tamper resistant pharmaceutical composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3481378A1 (en) 2016-07-06 2019-05-15 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
EP3490537A1 (en) 2016-08-01 2019-06-05 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
US20180042868A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Grünenthal GmbH Tamper resistant formulation of ephedrine and its derivatives
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US10441544B2 (en) 2017-10-10 2019-10-15 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation
US11471415B2 (en) 2017-10-10 2022-10-18 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment
US10869838B2 (en) 2017-10-10 2020-12-22 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation
AU2018349031A1 (en) 2017-10-13 2020-03-26 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
WO2020068510A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
GR1009751B (el) * 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
GR1009791B (el) * 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
WO2021219576A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient
CN112402386B (zh) * 2020-12-04 2022-06-28 江苏恩华药业股份有限公司 一种防滥用的阿片类药物口服缓释片及其制备方法

Family Cites Families (537)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
GB156727A (en) 1919-08-02 1921-12-22 Lewin David Perry Improvements in steam boilers
US3035053A (en) * 1955-07-19 1962-05-15 Albright & Wilson Mfg Ltd Tris-aminomethylphosphines
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3094812A (en) * 1959-06-22 1963-06-25 Lawrence F Peeler Precast unit for forming a hyperbolic paraboloidal roof structure
US3035029A (en) * 1959-09-21 1962-05-15 Exxon Research Engineering Co Thioamide cure of halogenated copolymers
US3053417A (en) * 1960-03-21 1962-09-11 Dudley T Box Accessories for automatic washing machines
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) * 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) * 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) * 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
AU583639B2 (en) 1985-06-24 1989-05-04 Pitman-Moore Australia Limited Ingestible capsules
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4765999A (en) * 1985-07-26 1988-08-23 Presto Products, Incorporated Polyester/copolyester coextruded packaging film
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
JPS62232433A (ja) 1986-03-31 1987-10-12 ユニオン、カ−バイド、コ−ポレ−シヨン アルキレンオキシド重合用触媒の製造方法
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) * 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
WO1988003408A1 (en) 1986-11-10 1988-05-19 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
ES2039287T3 (es) 1987-01-14 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de un sistema terapeutico peroral para productos activos dificilmente solubles.
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
JP2719020B2 (ja) 1987-12-17 1998-02-25 ジ・アップジョン・カンパニー 三本の溝付き錠剤
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) * 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
US5496563A (en) 1991-08-30 1996-03-05 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Dry gel composition
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
US5593694A (en) * 1991-10-04 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained release tablet
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
EP0615438B1 (en) 1991-12-05 1996-07-24 Mallinckrodt Veterinary, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
SG43179A1 (en) 1991-12-18 1997-10-17 Warner Lambert Co A process for the prepatation of a solid dispersion
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
ATE136459T1 (de) 1992-05-22 1996-04-15 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung retardierter arzneimittelzubereitungen
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
SK281042B6 (sk) 1992-09-18 2000-11-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
JP3459421B2 (ja) 1992-12-23 2003-10-20 サイテック ソチエタ レスポンサビリタ リミテ 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
WO1995017174A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
MX9603480A (es) 1994-02-16 1997-12-31 Abbott Lab Procedimiento para preparar formulaciones farmaceuticas en particulas finas.
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX9605419A (es) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6007843A (en) 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
AU2059297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
EP2253327A1 (en) 1996-04-05 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition containing a compound having angiotensin II antagonistic activity in combination with another compound
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
EP0952824B1 (en) 1996-06-06 2004-09-29 Bifodan A/S Enteric coating, comprising alginic acid, for an oral preparation
AU3508097A (en) 1996-06-26 1998-01-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
AU695734B2 (en) 1996-07-08 1998-08-20 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
DE69730852T2 (de) 1996-11-05 2005-09-22 Novamont S.P.A. Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, die stärke und ein thermoplastisches polymer enthalten
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
AU741599B2 (en) 1997-09-10 2001-12-06 Fram Group Ip Llc Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
JP2001524503A (ja) 1997-11-28 2001-12-04 クノル アクチエンゲゼルシヤフト 溶媒不含の非晶性生物活性物質の製造方法
WO1999028371A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Polyetheresteramide
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
YU39500A (sh) 1997-12-22 2003-02-28 Euro-Celtique S.A. Postupak sprečavanja zloupotrebe oblika za doziranje opijata
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
WO1999045067A1 (fr) 1998-03-05 1999-09-10 Mitsui Chemicals, Inc. Composition a base d'acide polylactique et son film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
WO1999052135A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 Applied Materials, Inc. Method for etching low k dielectrics
EP1067910B1 (en) 1998-04-03 2004-05-26 Egalet A/S Controlled release composition
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) * 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
AU3469100A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
AU2255800A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Nichimo Co. Ltd. Materials for preventing arteriosclerosis, immunopotentiating materials, vertebrates fed with these materials and eggs thereof
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
WO2001008661A2 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
RU2220715C2 (ru) 1999-08-04 2004-01-10 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная пероральная, образующая гидрогель, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ предотвращения изменений высвобождения лекарственного средства, способ увеличения физической стабильности пероральной композиции
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
AU781058B2 (en) 1999-08-31 2005-05-05 Grunenthal Gmbh Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
PT1255547E (pt) * 2000-02-08 2008-11-24 Euro Celtique Sa Composições de libertação controlada contendo agonistas e antagonistas opióides
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
ATE516304T1 (de) * 2000-05-23 2011-07-15 Cenes Pharmaceuticals Inc Nrg-2 nukleinsäuren, polypeptide und diagnostische / therapeutische methoden
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
JP2002042339A (ja) 2000-07-19 2002-02-08 Teac Corp 光ディスク記録装置
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
FR2812906B1 (fr) 2000-08-10 2002-09-20 Snecma Moteurs Bague de retention axiale d'un flasque sur un disque
EP1363673A2 (en) 2000-09-25 2003-11-26 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
CA2423139A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Danisco A/S Antimicrobial agent
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
WO2002035991A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
CA2427815C (en) * 2000-10-30 2007-07-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
EP1385898B1 (en) 2001-05-01 2006-05-31 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Pharmaceutical composition comprising poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
WO2002090316A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methamphetamine synthesis
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
AU2002339378A1 (en) * 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
ES2284888T3 (es) 2001-07-06 2007-11-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Administracion oral de 6-hidroxi-oximorfona utilizada como analgesico.
BR0210855A (pt) 2001-07-06 2006-10-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Método de fabricação de formulações de liberação prolongada
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
PT1416842E (pt) 2001-07-18 2009-03-31 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
AU2002319774B2 (en) 2001-08-06 2005-04-21 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
IL160217A0 (en) * 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
JP3474870B2 (ja) 2001-08-08 2003-12-08 菱計装株式会社 昇降機
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
EP1429734B1 (en) 2001-09-21 2007-12-26 Egalet A/S Controlled release solid dispersions of carvedilol
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429735A2 (de) 2001-09-26 2004-06-23 Klaus-Jürgen Steffens Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
EP1429730A4 (en) 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
NZ532568A (en) 2001-09-28 2005-07-29 Mcneil Ppc Inc Modified release dosage forms
EP1434837B1 (en) 2001-10-09 2006-03-29 The Procter & Gamble Company Aqueous compositions for treating a surface
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US7300668B2 (en) 2001-10-29 2007-11-27 Massachusetts Institute Of Technology System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
EP1450824A4 (en) 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
WO2003049689A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Nutraceutix, Inc. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
US20050245556A1 (en) 2002-04-05 2005-11-03 Bianca Brogmann Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US6960617B2 (en) 2002-04-22 2005-11-01 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
ES2320435T3 (es) 2002-04-29 2009-05-22 Alza Corporation Metodo y formas de dosificacion para la administracion controlada de oxicodona.
EP1515674A4 (en) 2002-05-13 2008-04-09 Endo Pharmaceuticals Inc AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050175690A1 (en) 2003-12-29 2005-08-11 David Edgren Novel drug compositions and dosage forms
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
MY136318A (en) 2002-07-25 2008-09-30 Pharmacia Corp Sustained-release tablet composition
US20050191340A1 (en) 2002-08-09 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine
US20060099250A1 (en) 2002-08-21 2006-05-11 Wei Tian Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
UA81265C2 (en) 2002-09-17 2007-12-25 Wyeth Corp Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof
US7815924B2 (en) 2002-09-20 2010-10-19 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
AU2003271024A1 (en) 2002-09-21 2004-04-08 Jin Wang Sustained release compound of acetamidophenol and tramadol
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
RU2328275C2 (ru) 2002-10-25 2008-07-10 Лабофарм Инк. Композиции трамадола пролонгированного высвобождения с 24-часовым действием
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
WO2004082620A2 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
ATE399538T1 (de) 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
MXPA05011071A (es) 2003-04-21 2005-12-12 Euro Celtique Sa Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma.
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
BRPI0409945A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Purdue Pharma Lp forma de dosagem resistente à alteração
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050005870A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 The Clorox Company Composite absorbent particles
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
CL2004002016A1 (es) 2003-08-06 2005-05-20 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion termoformada a prueba de abuso que contiene (a) uno o mas principios activos susceptibles de abuso, (b) opcionalmente sustancias auxiliares, (c) al menos un polimero sintetico o natural definido y (d) opcionalmente al menos una
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ES2289542T3 (es) 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
CA2539027C (en) 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
KR20060097008A (ko) 2003-09-30 2006-09-13 알자 코포레이션 상승하는 방출 프로파일을 제공하는 삼투압으로 구동되는활성제 전달 장치
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
WO2005041968A2 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
JP2007513147A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
PT1691892E (pt) 2003-12-09 2007-05-31 Euro Celtique Sa Forma posológica co-extrusada inviolável que contém um componente activo e um componente de acção contrária e um processo para a sua fabricação
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
WO2005079752A2 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
SI2351555T1 (sl) 2004-02-23 2017-01-31 Euro-Celtique S.A. Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
EP1740156B8 (de) 2004-04-22 2012-07-11 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
TWI547431B (zh) 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2007-08-01 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
AU2005259476B2 (en) 2004-07-01 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
AR053304A1 (es) 2004-07-01 2007-05-02 Gruenenthal Gmbh Formas farmaceuticas orales protegidas frente al abuso con liberacion controlada de (1r,2r)-3-(3 dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol y procedimiento para su produccion.
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
BRPI0513608A (pt) 2004-07-27 2008-05-13 Unilever Nv composição para o cuidado dos cabelos, processo para a preparação de uma composição para o cuidado dos cabelos e método para o tratamento dos cabelos
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
LT1849470T (lt) 2005-01-26 2017-07-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Priešvėžinis vaistas, kurio sudėtyje yra alfa, alfa, alfa - trifluortimidinas ir timidinfosforilazės inhibitorius
AU2006208627B8 (en) 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7292616B2 (en) 2005-02-09 2007-11-06 Ultratech, Inc. CO2 laser stabilization systems and methods
BRPI0606883A2 (pt) 2005-02-10 2009-12-01 Lifecycle Pharma As composição farmacêutica para administração oral, método para preparar um tablete, e, forma de dosagem sólida única
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
ATE487722T1 (de) 2005-03-04 2010-11-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur verminderung von alpha, beta- ungesättigten ketonen in opioidzusammensetzungen
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CA2603649C (en) 2005-04-08 2014-10-14 Ozpharma Pty Ltd Buccal delivery system
AU2006244213B2 (en) 2005-05-10 2010-05-13 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
JP5161075B2 (ja) 2005-06-03 2013-03-13 エガレット エイ／エス 分散媒体の第１フラクションとマトリックスの第２フラクションを有し、第２フラクションが胃腸の液体に少なくとも部分的に最初に曝される固形の医薬組成物
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
US20070184117A1 (en) 2005-08-03 2007-08-09 Stephen Gregory Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
WO2007043710A1 (ja) 2005-10-14 2007-04-19 The Kitasato Institute 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2637755A1 (en) 2006-01-21 2007-07-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
MX2008010921A (es) 2006-03-02 2008-09-03 Mallinckrodt Inc Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados.
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
CA2647801C (en) 2006-03-24 2015-04-14 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
MX2008012264A (es) 2006-03-24 2009-02-20 Auxilium Int Holdings Inc Composiciones estabilizadas que contienen farmacos labiles alcalinos.
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
EP2049087A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 LAB International SRL Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
KR101400824B1 (ko) 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
CA2674536C (en) 2007-01-16 2016-07-26 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
WO2008109462A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
ES2963291T3 (es) 2007-04-26 2024-03-26 Sublimity Therapeutics Ltd Fabricación de múltiples minicápsulas
US20110020408A1 (en) 2007-05-17 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
DE102007030308A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Printed Systems Gmbh Verfahren zum Herstellen einer Speicherstruktur
EP2170051A1 (en) 2007-07-01 2010-04-07 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
MX2010000803A (es) 2007-07-20 2010-06-23 Abbott Gmbh & Co Kg Formulaciones de analgesicos no opioides y opioides confinados.
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ES2611794T3 (es) 2007-09-13 2017-05-10 Cima Labs Inc. Formulación de medicamentos resistentes al abuso
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
MX2010005680A (es) 2007-11-23 2010-12-21 Protect Pharmaceutical Corp Composiciones de tapentadol.
CA2706931C (en) 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
CA2707282A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counterions
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
AU2009220779A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
CN102076329B (zh) 2008-07-03 2013-03-06 诺瓦提斯公司 熔融制粒法
US9192578B2 (en) 2008-08-20 2015-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
US20100099696A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
NZ592325A (en) 2008-10-27 2012-09-28 Alza Corp Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
US20100151019A1 (en) 2008-11-14 2010-06-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. SOLID COMPOSITION FOR CONTROLLED RELEASE OF IONIZABLE ACTIVE AGENTS WITH POOR AQUEOUS SOLUBILITY AT LOW pH AND METHODS OF USE THEREOF
WO2010066034A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
US20100203129A1 (en) 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
EP2393487B1 (en) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
CN102355893A (zh) 2009-03-18 2012-02-15 赢创罗姆有限公司 采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
AU2010275755B2 (en) 2009-07-22 2014-04-24 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
TW201105316A (en) 2009-07-22 2011-02-16 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
EP2506838A1 (en) 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermal testosterone device and delivery
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
EP2544667B1 (en) 2010-03-09 2018-11-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
ES2592277T3 (es) 2010-04-02 2016-11-29 Buzzz Pharmaceuticals Limited Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
EP2560624B1 (en) 2010-04-23 2018-07-04 KemPharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
CN103179954A (zh) * 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
JP5925778B2 (ja) * 2010-09-02 2016-05-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
WO2012061779A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
JP2014505736A (ja) 2011-02-17 2014-03-06 キューアールエックスファーマ リミテッド 固体投薬形態の乱用を防止するための技術
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20120328697A1 (en) 2011-06-01 2012-12-27 Fmc Corporation Controlled Release Solid Dose Forms
US20140127300A1 (en) 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
JP6085307B2 (ja) 2011-11-17 2017-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
EP2787978B1 (en) 2011-12-09 2016-09-21 Purdue Pharma LP Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
CN109820830A (zh) 2012-03-02 2019-05-31 罗德兹制药股份有限公司 抗破坏性立即释放型制剂类
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
HUE035123T2 (en) 2012-05-11 2018-05-02 Gruenenthal Gmbh Thermoformed pharmaceutical dosage form with zinc
EP2906202A4 (en) 2012-10-15 2016-04-27 Isa Odidi DRUG FORMULATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
JP2016512248A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 マリンクロッド エルエルシー 食事に関係なく投与され得る、痛覚消失の急速な開始および期間の延長のためのオピオイドおよびさらなる活性医薬成分を含む組成物
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114383B2 (en) 2003-08-06 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
RU2461381C2 (ru) * 2005-02-04 2012-09-20 Грюненталь Гмбх Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US20120107250A1 (en) 2012-05-03
ZA200601090B (en) 2007-05-30
RU2006106726A (ru) 2007-12-20
ECSP066346A (es) 2006-08-30
IL173478A (en) 2011-02-28
HK1115051A1 (zh) 2008-11-21
JP2007501202A (ja) 2007-01-25
ES2285497T3 (es) 2007-11-16
US20060193782A1 (en) 2006-08-31
US20170027886A1 (en) 2017-02-02
US10130591B2 (en) 2018-11-20
PL1859789T3 (pl) 2016-08-31
EP1859789B1 (de) 2016-02-17
US20190029976A1 (en) 2019-01-31
PL1658055T3 (pl) 2007-08-31
ATE356618T1 (de) 2007-04-15
JP4939218B2 (ja) 2012-05-23
CA2534932A1 (en) 2005-02-24
US20140105830A1 (en) 2014-04-17
US20050031546A1 (en) 2005-02-10
BRPI0413318A (pt) 2006-10-10
BRPI0413318B8 (pt) 2021-05-25
AU2004264667A1 (en) 2005-02-24
NO338235B1 (no) 2016-08-08
US20200188333A1 (en) 2020-06-18
CY1117294T1 (el) 2017-04-26
US20160361308A1 (en) 2016-12-15
NZ545200A (en) 2009-11-27
DE502004003234D1 (de) 2007-04-26
EP1859789A1 (de) 2007-11-28
PE20050353A1 (es) 2005-07-10
HK1095081A1 (en) 2007-04-27
EP1658055A1 (de) 2006-05-24
US20140080915A1 (en) 2014-03-20
US20140080858A1 (en) 2014-03-20
KR101266925B1 (ko) 2013-05-31
KR20060069832A (ko) 2006-06-22
HUE027301T2 (en) 2016-10-28
EP1658055B1 (de) 2007-03-14
ZA200601087B (en) 2007-04-25
CN1863513A (zh) 2006-11-15
ES2572166T3 (es) 2016-05-30
BRPI0413318B1 (pt) 2019-05-14
US8114383B2 (en) 2012-02-14
CN1863513B (zh) 2013-01-16
US20170000739A1 (en) 2017-01-05
US20160074388A1 (en) 2016-03-17
US20080247959A1 (en) 2008-10-09
HK1095082A1 (en) 2007-04-27
CL2004002017A1 (es) 2005-05-20
CN1863514A (zh) 2006-11-15
DK1859789T3 (en) 2016-04-11
AU2004264667B2 (en) 2008-11-06
WO2005016314A1 (de) 2005-02-24
AR045352A1 (es) 2005-10-26
IL173478A0 (en) 2006-06-11
NO20061055L (no) 2006-03-03
CN100577150C (zh) 2010-01-06
US8309060B2 (en) 2012-11-13
US20120251637A1 (en) 2012-10-04
PT1658055E (pt) 2007-07-24
HRP20070272T3 (en) 2007-07-31
CY1107644T1 (el) 2013-04-18
DK1658055T3 (da) 2007-07-02
SI1658055T1 (sl) 2007-08-31
DE10336400A1 (de) 2005-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2354357C2 (ru) Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
US20180243237A1 (en) Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) Abuse-proofed dosage form
JP4895821B2 (ja) 乱用防止製剤の製造方法
RU2339365C2 (ru) Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
US20150283086A1 (en) Process for the production of an abuse-proofed dosage form
IL180335A (en) A method of producing a solid dosage form, which is protected against misuse using a planetary gear extrusion machine
KR101160813B1 (ko) 남용 방지 제형
MXPA06001453A (en) Form of administration secured against misuse

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200806