CN102596252A - 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 - Google Patents

用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物 Download PDF

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Abstract

描述了用于对乙酰氨基酚的延长释放或用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留剂型。该剂型允许在每天一次或2次给药后的有效疼痛缓解。还描述了使用剂型的治疗方法和制备剂型的方法。

Description

用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物
本申请要求于2009年8月31日提交的美国临时申请号61/238,374的利益，其整体引入本文作为参考。
技术领域
呈现的主题一般涉及关于对乙酰氨基酚立即释放和延长释放到以进食模式的患者的胃内的剂型，并且涉及使用该剂型的治疗方法。
背景技术
对乙酰氨基酚作为非处方药止痛药广泛接受并且以许多商标名和类属产品的形式供应。对乙酰氨基酚用于治疗适应症，包括疼痛和关节炎，并且在减轻发烧中也是有效的。目前可获得的剂型包括片剂、囊片(caplets)和口服混悬剂。这些剂型提供经过3、4、6或8小时时期的对乙酰氨基酚释放。
Tylenol ER(延长释放)制剂在1995年变得可获得。该片剂以预期立即释放325mg和更缓慢释放325mg的650mg囊片可获得。这些片剂或囊片提供立即释放和持续释放(sustained release)或单独的持续释放，从而使得给药间隔可以延长为至少8小时。
对乙酰氨基酚具有来自结肠减少的生物利用度。相应地，提供对乙酰氨基酚延长暴露于结肠上游的肠的剂型是需要的。结肠上游的对乙酰氨基酚释放提供通过每天2次给药的24小时疼痛缓解的可能性。
胃滞留口服剂型是用于在胃肠(GI)道的上层部分中递送药物的一种方法，并且先前已例如在Gusler等人(美国专利号6,723,34)、Berner等人(美国专利号6,488,962)、Shell等人(美国专利号6,340,475)和Shell等人(美国专利号6,635,280)中描述。这些制剂利用在吸入来自胃液的水后膨胀的一种或多种亲水聚合物。当施用于以进食模式的受试者时，当幽门***的大小减少时，剂型膨胀至对于其在胃中滞留最低限度约4小时有效的大小。
关于任何给定药物的胃滞留剂型的成功配制需要配制组分的小心设计和选择。例如，胃滞留剂型需要可膨胀聚合物的量是这样的，使得在施用后，它将膨胀至足以胃滞留的大小。然而，太多可膨胀的聚合物将导致丸剂太大而无法吞咽。太少的聚合物将导致不足够的膨胀，从而使得丸剂太快逃避通过幽门。另外，剂型必须含有足够的药学活性剂以维持血液中的希望水平，从而提供经过所需时间段的疼痛缓解，例如约12小时。增加配制此类片剂用于对乙酰氨基酚胃递送的困难的是对乙酰氨基酚粉末不能充分压片成片剂的事实。
发明内容
尤其地，本公开内容提供了用于经口施用于受试者例如人患者的胃滞留剂型，用于从疼痛状态缓解。在某些实施方案中，剂型是作为延长释放("ER")剂型的包含第一剂量的对乙酰氨基酚的胃滞留剂型。剂型可以备选地含有在ER层内的第一剂量的对乙酰氨基酚，和在立即释放("IR")层内的第二剂量的对乙酰氨基酚。
在一个方面，剂型的ER层或部分包含在包含至少一种亲水聚合物的聚合物基质中分散的第一剂量的对乙酰氨基酚。在施用后，聚合物基质在吸取流体(fluid)后膨胀至足够的大小，从而使得剂型的ER部分滞留在以进食模式中的受试者的胃中，并且第一剂量的对乙酰氨基酚经过延长时间段释放。
在一个实施方案中，ER层包含具有范围为下述的平均分子量的亲水聚合物：约200,000Da(道尔顿)-约10,000,000Da、约900,000Da-约5,000,000Da、约2,000,000Da-约5,000,000Da、约4,000,000Da-约5,000,000Da、约2,000,000Da-约4,000,000Da、约900,000Da-约5,000,000Da、或约900,000Da-约4,000,000Da。在另一个实施方案中，ER层包含具有大于或等于下述的平均分子量的亲水聚合物：约200,000Da、600,000Da、900,000道尔顿、1,000,000Da、2,000,000Da、4,000,000Da、5,000,000Da、7,000,000Da或10,000,000Da。
在一个实施方案中，ER层包含亲水聚合物的总量，其范围为约25mg-320mg、约100mg-225mg(毫克)或约125mg-200mg。在另一个实施方案中，ER层中亲水聚合物的总量是约25mg、50mg、75mg、100mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或320mg。在另外一个实施方案中，ER层中亲水聚合物的总量以这样的量存在，其为ER层的约50wt%-约40wt%或约10wt%-约30wt%(重量百分比)。在另外一个实施方案中，ER层中亲水聚合物的总量以这样的量存在，其为ER层的约10wt%、12wt%、14wt%、15wt%、17wt%、18wt%、20wt%、22wt%、24wt%、25wt%、27wt%或30wt%。
在一个实施方案中，ER层中的至少一种亲水聚合物是聚烷撑氧化物(polyalkylene oxide)。在另一个实施方案中，至少一种亲水聚合物是聚(氧化乙烯)。在另外一个实施方案中，ER层中的至少一种亲水聚合物是纤维素。在另外一个实施方案中，纤维素是羟丙基甲基纤维素。在另外一个实施方案中，ER层包含以3:1、3:1.5、3:2、2:1、2:1.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3比的2种亲水聚合物。
在一个实施方案中，ER层包含约500mg-约1000mg对乙酰氨基酚。在另一个实施方案中，ER层包含约500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg或1050mg对乙酰氨基酚。
在一个实施方案中，ER层包含对乙酰氨基酚，其以范围为ER层65wt%-90wt%或约75wt%-85wt%的量存在。在另一个实施方案中，ER层包含以下述量存在的对乙酰氨基酚，其为ER层的约65.0wt%、70.0wt%、70.5wt%、71.0wt%、71.5wt%、72.0wt%、72.5wt%、73.0wt%、73.5wt%、74.0wt%、74.5wt%、75.0wt%、75.5wt%、76.0wt%、76.5wt%、77.0wt%、77.5wt%、78.0wt%、78.5wt%、79.0wt%、79.5wt%、80.0wt%、80.5wt%、81.0wt%、81.5wt%、82.0wt%、82.5wt%、83.0wt%、83.5wt%、84.0wt%、84.5wt%、85.0wt%、85.5wt%、86.0wt%、86.5wt%、87.0wt%、87.5wt%、88.0wt%、88.5wt%、89.0wt%、89.5wt%或90.0wt%。
在另一个实施方案中，ER层中对乙酰氨基酚与亲水聚合物的比范围为约1.5:1-约35:1。在另一个实施方案中，ER层中对乙酰氨基酚与亲水聚合物的比是约1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1或35:1。
在一个实施方案中，经过6小时-10小时(小时)、6小时-9小时、7小时-9小时、8小时-9小时、8小时-10小时、或9小时-10小时的时间段，对乙酰氨基酚从ER层中释放。在另一个实施方案中，经过至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或13小时的时间段，对乙酰氨基酚递送至受试者的小肠。
在一个实施方案中，对乙酰氨基酚经由扩散从ER层中释放。在另一个实施方案中，对乙酰氨基酚经由侵蚀从ER层中释放。在另一个实施方案中，对乙酰氨基酚经由扩散和侵蚀的组合从ER层中释放。
在一个实施方案中，ER层包含粘合剂，其为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在另外一个实施方案中，聚乙烯基吡咯烷酮是聚维酮(povidone)、共聚维酮(copovidone)或交聚维酮(crospovidone)。在另外一个实施方案中，ER层包含超过一种粘合剂的组合。
在一个实施方案中，ER层进一步包含一种或多种粘合剂。在另一个实施方案中，一种或多种粘合剂以范围为约15mg-约80mg的量。在另一个实施方案中，ER层中一种或多种粘合剂的总量是约15mg、17mg、19mg、20mg、21mg、23mg、25mg、27mg、30mg、32mg、34mg、35mg、37mg、39mg、40mg、45mg、47mg、50mg、55mg、57mg、60mg、65mg、67mg、70mg、75mg或80mg。在另外一个实施方案中，ER层中一种或多种粘合剂的总量是约2.5mg、2.7mg、3.0mg、3.2mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.3mg、4.5mg、4.7mg、5.0mg、5.3mg、5.5mg、5.7mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg或ER层的10.0wt%。
在一个实施方案中，ER层进一步包含润滑剂，其为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、山嵛酸硬脂醇酯(stearyl behenate)、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)或聚乙二醇。
在一个实施方案中，ER层包含一种或多种润滑剂，其以范围为约0.3mg-20mg或约1mg-10mg的量存在。在另外一个实施方案中，ER层中一种或多种润滑剂的量是约0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg或20mg。在另外一个实施方案中，ER层中一种或多种润滑剂的量是ER层的约0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.2wt%、1.4wt%、1.6wt%、1.8wt%、2.0wt%、2.2wt%、2.4wt%或2.5wt%。
在一个实施方案中，ER层包含螯合剂。螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(包括钠盐)、N-(羟乙基)乙二胺三乙酸、氮川三乙酸(NIA)、亚乙基-双(氧亚乙基-次氨基)四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N''-三乙酸、1,4,7-三(羧甲基)-10-(2'-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷(tetraazocyclodecane)、1,4,7-三氮杂环壬烷(triazacyclonane)-N,N',N''-三乙酸、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N',N'',N'''-四乙酸；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、亚乙基双半胱氨酸(ethylenedicysteine)、双(氨基乙硫醇)羧酸、三亚乙基四胺六乙酸和1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸。螯合剂可以以片剂约0.01wt%-约0.10wt%或约0.02-约0.08wt%的量存在于ER层中。备选地，片剂可以包含约0.01wt%、0.02wt%、0.03wt%、0.04wt%、0.05wt%、0.06wt%、0.07wt%、0.08wt%、0.09wt%或0.10wt%的螯合剂。
在一个实施方案中，剂型的ER层包含抗氧化剂，其为抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、dihydroguaretic acid(二氢愈创木酸)、山梨酸钾、硫酸氢钠、sodium metabisulfate(焦亚硫酸钠)、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、α生育酚或没食子酸丙酯。在另一个实施方案中，抗氧化剂以范围为约0.10wt%-约0.20wt%、或约0.05wt%-约0.30wt%的wt%存在于剂型的ER部分中。在另外一个实施方案中，抗氧化剂以ER层约0.01wt%、0.05wt%、0.10wt%、0.15wt%、0.20wt%、0.25wt%、0.35wt%、0.50wt%、0.75wt%、1.00wt%、2.00wt%、3.00wt%或4.00wt%的wt%存在于剂型的ER层中。
在一个实施方案中，ER层包含一种或多种另外的赋形剂，其为稀释剂、着色剂、调味剂和/或助流剂。
在一个实施方案中，剂型进一步包含IR层，其包含第二剂量的对乙酰氨基酚。在另一个实施方案中，第二剂量的对乙酰氨基酚是约100mg-约500mg或约250mg-约350mg对乙酰氨基酚。在另一个实施方案中，IR层包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg对乙酰氨基酚。在另外一个实施方案中，IR层包含第二剂量的对乙酰氨基酚，其以IR层约80wt%-约96wt%的量存在。在另外一个实施方案中，第二剂量的对乙酰氨基酚以这样的量存在，其为IR层的约78wt%、79wt%、80wt%、81wt%、82wt%、83wt%、84wt%、85wt%、87wt%、88wt%、90wt%、92wt%、94wt%或96wt%。
在一个实施方案中，IR层进一步包含粘合剂。在另一个实施方案中，粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在另外一个实施方案中，聚乙烯基吡咯烷酮是聚维酮、共聚维酮或交聚维酮。在另外一个实施方案中，IR层包含超过一种粘合剂的组合。
在一个实施方案中，IR层包含以范围为约6mg-约50mg或约6mg-约12mg的量的粘合剂。在另一个实施方案中，IR层中粘合剂的总量是约5mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、15.0mg、17.0mg、19.0mg、20.0mg、23.0mg、25.0mg、27.0mg、30.0mg、33.0mg、35.0mg、37.0mg、40.0mg、45.0mg、47.0mg、50.0mg、55.0mg、57.0mg或60.0mg。在另外一个实施方案中，IR层中粘合剂的量是这样的量，其为IR层的约2.5wt%、2.7wt%、3.0wt%、3.2wt%、3.5wt%、3.7wt%、4.0wt%、4.3wt%、4.5wt%、4.7wt%、5.0wt%、5.3wt%、5.5.wt%、5.7wt%、6.0wt%、6.5wt%、7.0wt%、7.5wt%、8.0wt%、8.5wt%、9.0wt%、9.5wt%或10.0wt%。
在一个实施方案中，IR层包含润滑剂，其为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、山嵛酸硬脂醇酯、山嵛酸甘油酯或聚乙二醇。
在一个实施方案中，IR层包含润滑剂，其以范围为约0.2mg-约10.0mg或约1.0mg-约10.0mg的量存在。在另外一个实施方案中，IR层中润滑剂的量是约0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5或10mg。在另外一个实施方案中，IR层中润滑剂的量是IR层的约0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.2wt%、1.4wt%、1.6wt%、1.8wt%、2.0wt%、2.1wt%、2.2wt%、2.4wt%或2.5wt%。
在一个实施方案中，IR层包含螯合剂。螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(包括钠盐)、N-(羟乙基)乙二胺三乙酸、氮川三乙酸(NIA)、亚乙基-双(氧亚乙基-次氨基)四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N'',N'''-四乙酸、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N''-三乙酸、1,4,7-三(羧甲基)-10-(2'-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷(tetraazocyclodecane)、1,4,7-三氮杂环壬烷(triazacyclonane)-N,N',N''-三乙酸、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N',N'',N'''-四乙酸；二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、亚乙基双半胱氨酸(ethylenedicysteine)、双(氨基乙硫醇)羧酸、三亚乙基四胺六乙酸和1,2-二氨基环己烷-N,N,N',N'-四乙酸。螯合剂可以以片剂约0.01wt%-约0.10wt%或约0.02-约0.08wt%的量存在于IR层中。备选地，片剂可以包含约0.01wt%、0.02wt%、0.03wt%、0.04wt%、0.05wt%、0.06wt%、0.07wt%、0.08wt%、0.09wt%或0.10wt%的螯合剂。
在一个实施方案中，剂型的IR层包含抗氧化剂，其为抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、dihydroguaretic acid(二氢愈创木酸)、山梨酸钾、硫酸氢钠、sodium metabisulfate(焦亚硫酸钠)、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2,6-二叔丁基苯酚、α生育酚或没食子酸丙酯。在另一个实施方案中，抗氧化剂以范围为约0.10wt%-约0.20wt%、或约0.05wt%-约0.30wt%的wt%存在于剂型的IR层中。在另外一个实施方案中，抗氧化剂以ER层的约0.01wt%、0.05wt%、0.10wt%、0.15wt%、0.20wt%、0.25wt%、0.35wt%、0.50wt%、0.75wt%、1.00wt%、2.00wt%、3.00wt%或4.00wt%的wt%存在于剂型的IR层中。
在一个实施方案中，提供了包含具有第一剂量的对乙酰氨基酚的IR层和具有第二剂量的对乙酰氨基酚的ER层的胃滞留剂型。在另一个实施方案中，第一剂量的对乙酰氨基酚是约200mg、250mg、300mg、350或400mg，并且第二剂量的对乙酰氨基酚是400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg。在另外一个实施方案中，胃滞留剂型中对乙酰氨基酚的总剂量是约500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg。
在一个实施方案中，胃滞留剂型(dosage)是片剂。在另一个实施方案中，片剂具有范围为约1000mg-约1450mg、或约1100mg-约1300mg或约1175mg-约1250mg的总重量。在另外一个实施方案中，片剂具有约1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg或1450mg的总重量。
在一个实施方案中，剂型是用于对乙酰氨基酚的延长释放的药学片剂，例如胃滞留片剂。在另一个实施方案中，片剂是包含ER层的整体片剂。在另一个实施方案中，片剂是包含ER层和IR层的整体片剂。在另一个实施方案中，片剂是包含ER层和IR层的双层片剂。双层片剂一般是整体片剂。在另一个实施方案中，剂型是包含ER层的胶囊。在另一个实施方案中，剂型是包含ER层和IR层的胶囊。
在某些实施方案中，双层片剂具有不超过约0.1%、0.2%0.3%、0.4%、0.5%、0.7%或1.0%的脆性(friability)。
在某些实施方案中，双层片剂具有至少约10千克力(kilopond) (也称为kilopons)(kp)的硬度(hardness)。在某些实施方案中，片剂具有约9kp-约25kp、或约12kp-约20kp的硬度。在进一步的实施方案中，片剂具有约11kp、12kp、13kp、14kp、15kp、16kp、17kp、18kp、19kp、20kp、21kp、22kp、23kp、24kp或25kp的硬度。
在某些实施方案中，片剂具有约85wt%-约115wt%或约90wt%-约110wt%、或约95wt%-约105wt%的含量均匀度(content uniformity)。在其他实施方案中，含量均匀度具有等于或小于约3.5%、3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1.0%或0.5%的相对标准偏差(RSD)。
在一个实施方案中，在经口施用后15分钟、30分钟、45分钟或60分钟内，第一剂量的对乙酰氨基酚的约90%-约100%释放。
在一个实施方案中，ER层在吸取流体(fluid)后膨胀至这样的大小，其是大于吸取流体(fluid)前ER层大小的约15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在另一个实施方案中，在流体吸取(fluid imbibition)开始约15分钟内，ER层在吸取流体(fluid)后膨胀至大于吸取流体(fluid)前ER层大小的至少约25%。在另外一个实施方案中，在流体吸取(fluid imbibition)开始约45分钟、50分钟、75分钟或90分钟内，ER层在吸取流体(fluid)后膨胀至大于吸取流体(fluid)前ER层大小的至少约100%。
在一个实施方案中，剂型提供了溶解曲线(dissolution profile)，其中在施用后约1-2小时之间，约20-约65%、约35-约55%或约40%-约50%的第二剂量的对乙酰氨基酚保留在ER层中。在一个实施方案中，不超过50%的第二剂量的对乙酰氨基酚在约第1小时内释放。在一个进一步的实施方案中，不超过45%或不超过40%的第二剂量的对乙酰氨基酚在约第1小时内释放。在另一个实施方案中，不超过85%的第二剂量的对乙酰氨基酚在约4小时内释放。在另外一个实施方案中，不少于50%在约6小时后释放。在另外一个实施方案中，不少于60%在约6小时后释放。
在一个实施方案中，第二剂量的对乙酰氨基酚在体外经过约6-12、约8-10、或约9-10小时的时间段释放。在另一个实施方案中，第二剂量的对乙酰氨基酚在体外经过约7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时的时间段释放。在另一个实施方案中，至少90%或95%的第二剂量的对乙酰氨基酚在体外经过约7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时的时间段释放。
在一个方面，提供了制备包含对乙酰氨基酚和至少一种亲水聚合物的胃滞留剂型的方法。
在一个实施方案中，制备剂型的方法包含使对乙酰氨基酚粉末与至少一种亲水聚合物制粒。在另一个实施方案中，制粒是流化床或高剪切制粒。在另一个实施方案中，该方法包含至少一种亲水聚合物与预粒化对乙酰氨基酚组合物的直接压片。在另外一个实施方案中，粒化的对乙酰氨基酚组合物含有与淀粉或聚维酮一起粒化的对乙酰氨基酚。
在一个实施方案中，提供了胃滞留剂型，其包含对乙酰氨基酚且通过直接压片(directly compressing)预粒化对乙酰氨基酚与一种或多种亲水聚合物的过程制备。
在一个实施方案中，将包含对乙酰氨基酚和至少一种可膨胀聚合物的胃滞留剂型施用于患有或诊断有疼痛状态的受试者。在其他实施方案中，受试者患有慢性疼痛。在另外一个实施方案中，患者患有急性疼痛。在另外其他实施方案中，受试者含有慢性和急性疼痛。
在一个实施方案中，将胃滞留剂型施用于以进食模式的受试者。在另一个实施方案中，剂型在24小时时期内与膳食一起施用于受试者1次。在其他实施方案中，剂型在24小时时期内与膳食一起施用于受试者2次。在另外一个实施方案中，剂型在24小时时期内与膳食一起施用于受试者1或2次，共2、3、4、5、6、7、8或更多天。
附图说明
图1是比较关于含有650mg对乙酰氨基酚的本文称为GR-6和GR-8片剂的胃滞留(GR)剂型的溶解释放曲线与Tylenol® ER 8小时囊片的溶解曲线的曲线图。
图2是显示关于含有650mg对乙酰氨基酚的GR-6和GR-8片剂的崩解和溶解释放曲线的曲线图。
图3是显示关于具有立即释放和胃滞留延长释放药物层的片剂的崩解释放曲线的曲线图。
图4是显示关于含有聚氧化乙烯和1000mg对乙酰氨基酚的多种片剂制剂的溶解和崩解释放曲线的曲线图。图例描述词仅指ER层中的亲水聚合物组分，并且是Dow Chemical Company of Midland，MI的商标。
图5是关于模拟药物代谢动力学曲线的示意图。
图6是显示对于GR8片剂制剂测定的模拟药物代谢动力学血浆曲线的曲线图。
图7和8是比较关于GR8对乙酰氨基酚制剂和立即释放对乙酰氨基酚制剂的模拟药物代谢动力学血浆曲线的曲线图。
图9是显示对于GR9片剂制剂测定的模拟药物代谢动力学血浆曲线的曲线图。
图10和11是比较关于GR8对乙酰氨基酚制剂和立即释放对乙酰氨基酚制剂的模拟药物代谢动力学血浆曲线的曲线图。
图12是显示来自多种胃滞留延长释放剂型的模拟药物代谢动力学血浆曲线的曲线图。
具体实施方式
现在将在本文中充分描述多个方面和实施方案。然而，这些方面和实施方案可以以许多不同形式体现并且不应解释为限制性的；相反，提供这些实施方案，使得公开内容将是彻底和完全的，并且将呈现的主题的范围充分传达给本领域技术人员。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在上文还是下文，在此整体引入作为参考。
I.定义
必须指出，如本说明书中使用的，单数形式"a"、"an"和"the"包括复数参考，除非上下文另有明确说明。
在组合物和方法中有用的化合物包括以任何其药学可接受的形式的本文描述的那些，包括本文描述的化合物的异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂化物和多形体，以及外消旋混合物和纯异构体，在适用的情况下。
如本文使用的，"任选的"或"任选地"意指其后描述的元素、组分或环境可以出现或不出现，从而使得该描述包括其中元素、组分或环境出现的情况和其中它不出现的情况。
术语"受试者"、"个体"或"患者"在本文中可互换使用，并且指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人。
特别是在提及给定数量中的术语"约"意欲涵盖加上或减去5%的偏差。
本文呈现的胃滞留口服剂型提供释放到以进食模式的受试者的胃内的立即和延长释放剂量的对乙酰氨基酚。
如本文使用的，术语"进食模式"指一般通过胃中食物的存在在患者中被诱导的状态，食物产生2个信号，一个据说源于胃扩张，并且另一个是基于胃中食物的化学信号。已测定一旦进食模式已被诱导，那么较大粒子在胃中滞留比较小粒子更长的时间段；因此，进食模式一般通过胃中食物的存在在患者中被诱导。进食模式通过在食物摄取后进入胃的营养物质起始。起始伴随上GI道的运动模式中的快速和显著变化，经过30秒到1分钟的时期。该变化几乎同时在沿着GI道的所有部位观察到，并且在胃内容物已到达远端小肠前发生。一旦进食模式已建立，胃就生成3-4次连续和有规则的收缩/分钟，类似于禁食模式的那些但具有约一半的幅度。幽门是部分开放的，引起筛孔效应，其中液 体和小粒子从胃连续流动到肠内，同时在大小方面大于幽门口的不消化粒子逆流(retropelled)且在胃中滞留。这种筛孔效应因此引起胃滞留在大小方面超过约1 cm的粒子约4-6小时。如本文使用的， "与膳食一起"施用剂型指在膳食前、过程中或后的施用，并且更具体而言指在膳食开始前约1、2、3、4、5、10、15分钟，在膳食过程中，或在膳食完成后约1、2、3、4、5、10、15分钟施用剂型。
如本文使用的，药物"释放率"指从剂型或药物组合物中释放的药物数量/单位时间，例如释放的毫克药物/小时(mg/小时)。关于药物剂型的药物释放率一般作为体外溶解速率测量，即在合适条件下和在合适流体(fluid)中测量的从剂型或药物组合物中释放的药物数量/单位时间。本文请求保护的溶解测试的具体结果在USP II型仪器中对剂型或药物组合物执行，并且浸入900 ml以pH 6.8的模拟肠液(simulated intestinal fluid, SIF)中且在37℃的恒温水浴中平衡。测试释放率溶液的合适等分试样，以测定从剂型或药物组合物中释放的药物量。例如，药物可以在层析***内测定或注入层析***内，以定量在测试间隔过程中释放的药物量。
术语"亲水的"和"疏水的"一般就分配系数P而言进行定义，这是化合物在有机相中的平衡浓度与在水相中的那种的比。亲水化合物具有小于1.0的P值，一般小于约0.5，其中P是化合物在辛醇和水之间的分配系数，而疏水化合物一般将具有大于约1.0的P，一般大于约5.0。本文的聚合载体是亲水的，并且因此与水性流体例如人体中存在的那些相容。
如本文使用的，术语"聚合物"指含有多个共价连接的单体单元的分子且包括分支、树枝状(dendrimeric)和星形聚合物以及线性聚合物。该术语还包括均聚物和共聚物，例如随机共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交联聚合物和轻度至中度至基本上交联的聚合物，以及2个或更多相互渗透的交联网络。
如本文使用的，术语"可膨胀聚合物"指将吸取流体(fluid)优选水并且变得扩大或充盈的聚合物。聚合物是可膨胀的，至少部分是由于聚合物的结构特征。当掺入含有其他组分的剂型或基质内时，可膨胀聚合物在流体的存在下是否膨胀将取决于多种因素，包括聚合物的具体类型和那种聚合物在特定制剂中的百分率。例如，术语"聚氧化乙烯"或"PEO"指具有广泛范围的分子量的聚氧化乙烯聚合物。PEO是未被取代的氧化乙烯的线性聚合物且具有广泛范围的粘度-平均分子量。商购可得的PEO的例子及其合适分子量是：POLYOX® NF，级别WSR促凝剂，近似分子量5百万(5 million)，POLYOX®级别WSR 301，近似分子量4百万，POLYOX®级别WSR 303，近似分子量7百万，POLYOX®级别WSR N-60K，近似分子量2百万，和POLYOX®级别N-80K，近似分子量200,000。如本文使用的，包含可膨胀聚合物的口服剂型预期当掺入剂型内时，聚合物在吸取来自胃液的水或流体后将膨胀。
术语"可膨胀的"和"生物可侵蚀的"(或简单地"可侵蚀的")用于指在呈现的剂型中使用的聚合物，其中"可膨胀的"聚合物是能够吸收水且因此物理上膨胀的那些，其中聚合物可以膨胀的程度通过分子量或交联度(对于交联聚合物)测定，并且"生物可侵蚀的"或"可侵蚀的"聚合物指这样的聚合物，其在水性流体中缓慢溶解和/或逐步水解，和/或物理上松开或经历链自身的化学降解，由于在胃或GI道内的活动。
如本文使用的，术语"脆性"指片剂将破坏或破裂的容易性。关于脆性的测试是本领域技术人员已知的标准测定。脆性在标准化条件下通过下述测量：称出一定数目的片剂(一般为20个片剂或更少)，将其置于转动Plexiglas鼓中，在其中它们在通过径向杆重复旋转的过程中升高，并且随后下降约8英寸。在重复旋转后(一般以25 rpm的100次旋转)，将片剂再次称重且计算擦伤或成小片的制剂百分率。本发明的片剂的脆性优选在约0%-3%的范围中，并且约1%或更少的值视为对于大多数药物和食物片剂范围来说是可接受的。接近0%的脆性是特别优选的。
如本文使用的，术语"振实密度(tap density)"或"振实密度(tapped density)"指粉末密度的量度。药学粉末的振实密度使用振实密度测试仪进行测定，这设为以固定撞击力和频率敲打粉末。通过USP法的振实密度通过敲打数目的线性回归进行测定。
如本文使用的，堆积密度(bulk density)指粉末的性质并且定义为材料的多个粒子的质量除以它们占据的总体积。总体积包括粒子体积、粒子间空体积和内部孔体积。
如本文使用的，术语"加帽"指片剂主体的顶端或底部冠(crowns)的部分或完全分离。对于多层片剂，加帽指在多层片剂内个别层的部分的分离。在施用前在多层片剂内层的非故意分离在本文中称为"***"。
如本文使用的，术语"含量均匀度"指压片片剂的测试，以提供微米化或亚微米活性成分如何均匀地分散在粉末混合物中的评估。含量均匀度通过使用USP法(总章，剂型的均匀度(General Chapters，Uniformity of Dosage Forms))进行测量，除非另有说明。多数指5、10个或更多个片剂组成。
术语"有效量"或"治疗有效量"指药物或药理学活性剂的量，以提供所需效应而无毒性作用。其为"有效的"试剂的量可以从个体到个体不等，取决于个体的年龄、重量、一般状况和其他因素。在任何个体中合适的"有效"量可以通过本领域普通技术人员使用例行实验进行测定。试剂的"有效量"可以指治疗有效或预防有效或两者的量。
例如在"药学可接受的载体"或"药学可接受的酸加成盐"的叙述中的"药学可接受的"，意指不是生物学或其他方面不希望的材料，即材料可以掺入施用于患者的药物组合物内，而不引起任何不希望的生物学作用或以有害方式与它在其中含有的组合物的任何其他组分相互作用。如在"药理学活性的"衍生物中的术语"药理学活性的"(或简单地"活性的")，指具有与母体化合物和/或药物相同类型的药理学活性和在程度中大约等价的衍生物。当术语"药学可接受的"用于指活性剂的衍生物(例如盐)时，应当理解化合物也是药理学活性的。当术语"药学可接受的"用于指赋形剂时，它暗示赋形剂已满足毒理学和制造测试的所需标准或它根据由FDA或类似机构制备的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)。
术语"药物"、"活性剂"、"治疗试剂"和/或"药理学活性剂"在本文中可互换使用，以指适合于经口施用的任何化学化合物、复合物或组合物，且具有有利的生物学作用，优选在疾病或异常生理状况的治疗或预防中的疗效。该术语还涵盖本文具体提及的那些活性剂的药学可接受的、药理学活性的衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢产物、类似物等。当使用术语"活性剂"、"药理学活性剂"和"药物"时，或当具体鉴定特定药理学活性剂时，那么应当理解申请人预期包括活性剂本身以及药学可接受的、药理学活性的盐、酯、酰胺、前药、代谢产物、类似物等。
术语"剂型"指用于施用于患者的药物的物理制剂。剂型包括但不限于片剂、胶囊、囊片、液体、糖浆剂、洗剂、锭剂、气溶胶、贴片、灌肠剂、油、软膏、糊剂、用于重构的粉末、囊剂、溶液、海绵和拭纸(wipes)。在本发明的上下文内，包含对乙酰氨基酚制剂的剂型一般将以片剂或胶囊的形式施用于患者，尽管液体制剂也在本公开内容内加以考虑。
术语"剂量单位"指待施用于患者的剂型的单个单位。剂量单位一般将配制为包括足够的药物量，以达到对于剂量单位的单次施用的疗效，尽管其中剂型的大小在争论中，但可能需要超过一个剂量单位以达到所需疗效。例如，药物的单个剂量单位一般是1个片剂、1个胶囊或1汤匙液体。当药物的量引起关于剂型大小的物理约束时，可能需要超过一个剂量单位，以施用足够的药物，以达到疗效。
"延迟释放(delayed release)"剂型是修饰释放剂型范畴，其中药物的释放在经口施用后延迟有限时间段，其后药物的释放不被阻碍。延迟释放剂型频繁用于保护对酸敏感的药物不受胃的低pH，或合适时以靶向GI道用于局部效应，同时使全身暴露降到最低。肠包衣频繁用于制造延迟释放剂型。
术语"持续释放"和"延长释放"在本文中可互换使用，以指提供用于经过延长时间段的药物释放的剂型。对于延长释放剂型，来自剂型的药物释放率减少，以便维持药物的治疗活性更长时间段，或减少与药物的特定给药相关的任何毒性效应。延长释放剂型具有为患者提供允许更不频繁给药的给药方案的优点，从而增强顺应。延长释放剂型还可以减少与某些药物相关的峰相关副作用，并且可以在给药期自始至终维持治疗浓度，从而避免在剂量之间不足够的治疗血浆浓度的时期。
术语"修饰释放"指包括延迟和延长释放药物产品的剂型。延迟、延长和修饰释放剂型的制造是本领域普通技术人员已知的，并且包括用产生剂型所期望的活性剂释放曲线所需的赋形剂或赋形剂组合来配制剂型。
本文描述的"胃滞留"口服剂型是一类延长释放剂型。胃滞留剂型对于在下GI道中具有减少的吸收的药物递送或对于胃或上GI道疾病的局部治疗是有利的。例如，在本发明的胃滞留口服剂型的特定实施方案中，剂型在胃腔中膨胀并且滞留在以进食模式的患者的胃腔中，从而使得药物可以被释放用于加强疗效。参见，Hou等人Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 20(6):459-497(2003)。
体内"释放率"和体内"释放曲线"指对于经口施用的剂型或双层或多层片剂的含活性剂层(当胃以进食模式时施用)或活性成分的内容物减少至其最初大小或水平的0-10%，或优选0-5%花费的时间，如使用NMR位移试剂或顺磁物质、不透射线的物质或标记或放射性标记可以在视觉上观察到的，或在其血浆浓度曲线上数学测定如去卷积。
术语"AUC"(即"曲线下面积"、"浓度曲线下面积"、或"浓度时间曲线下面积")是用于指药物的生物利用度或吸收程度的测量法的药物代谢动力学术语，基于以频繁间隔取样的个体或个体的血液血浆浓度库的曲线图；AUC与在患者的血液血浆中未改变的药物总量成正比。例如，关于AUC与剂量比较的曲线图的线性曲线(即上升直线)指示药物缓慢释放到血流内，并且对于患者提供药物的稳态量；如果AUC与剂量比较是线性关系，那么这一般代表药物最佳递送到患者的血流内。相比之下，非线性AUC与剂量曲线比较指示药物的快速释放是这样的，使得某些药物不被吸收，或药物在进入血流前代谢。
术语"Cmax"(即"最大限度浓度")是用于指示特定药物在患者的血液血浆中的峰浓度的药物代谢动力学术语。术语"Cmin"(即"最低限度浓度")是用于指示特定药物在患者的血液血浆中的最低限度浓度的药物代谢动力学术语。
术语"Tmax"(即"最大限度浓度的时间"或"Cmax的时间")是用于指示在药物施用的时间过程期间在其下观察到Cmax的时间的药物代谢动力学术语。
在提及患者中的病症或不需要的生理学事件的"预防"，具体指抑制或减少与病症有关的症状和/或症状的潜在原因的出现。
在提及治疗试剂中的"治疗有效量"指有效达到所需治疗结果的量。给定药物的治疗有效量一般就因素而言改变，例如待治疗的病症或疾病的类型和严重度，以及患者的年龄、性别、重量和其他因素。
"治疗"指症状严重度和/或频率中的减少，症状和/或潜在原因的消除，症状和/或其潜在原因的出现的预防，和损害的改善或矫正。
本文提及的所有专利、专利申请和出版物在此整体引入作为参考。然而，当含有表达定义的专利、专利申请或出版物引入作为参考时，那些表达定义应理解为应用于它们在其中发现的引入专利、专利申请或出版物，而不应用于本公开内容或其权利要求。
II. 用于对乙酰氨基酚的延长释放的胃滞留剂型
本文描述的药物组合物，即包含对乙酰氨基酚的胃滞留剂型，提供对乙酰氨基酚至上胃肠道的延长或持续释放。剂型还可以配制为包括立即释放("IR")层或部分，其具有对乙酰氨基酚的分开的剂量以提供立即疼痛缓解。目前描述的剂型提供对乙酰氨基酚在胃中的延长释放，其中剂型包括在吸取流体(fluid)后膨胀至足以胃滞留的大小的聚合物基质。因此，在配制剂型中，优选提供同时允许下述的性质：a)膨胀程度以提供经过延长期的胃滞留，和b)允许对乙酰氨基酚经过约8-12小时的时间段释放的膨胀和侵蚀率。
用于对乙酰氨基酚的延长或延长和立即释放的本文所述剂型还可以配制为包括第二种活性成分。第二种活性成分可以是具有类似于对乙酰氨基酚那种的溶解性质的活性剂。备选地，第二种活性成分可以比对乙酰氨基酚更可溶或更不可溶。阿片样物质是在水中具有比对乙酰氨基酚更大可溶性的药学试剂的例子。待在具有对乙酰氨基酚的剂型中组合的其他活性剂包括barbituates(巴比妥盐)例如butalbitol(布他比妥)或非类固醇抗炎药例如布洛芬。
这些药学口服剂型的制剂优选导致符合管理机构例如食品与药物管理局要求的最终产品。例如，最终剂型优选是稳定的，从而使得它们在贮存和运输过程中不破碎。这对于片剂部分就脆性和硬度而言进行测量。剂型优选还符合关于含量均匀度的要求，从而使得一种或多种活性成分的分散在用于制备剂型的混合物各处是均匀的，从而使得由特定制剂形成的片剂组成从一个片剂到另一个并无显著不同。FDA要求含量均匀度在95%-105%的范围内。
由于在制剂中的一种或多种亲水聚合物组分，例如聚氧化乙烯和/或羟丙甲纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素或HPMC)，如本文描述的剂型在与胃液接触后能够在胃中在尺度上无限制的膨胀，并且增加至足以滞留在以进食模式的胃中的大小。
适合于本文使用的水可膨胀的、可侵蚀聚合物是在与水接触后以尺度上无限制的方式膨胀且随着时间过去逐步侵蚀的那些。此类聚合物的例子包括聚烷撑氧化物，例如聚乙二醇特别是高分子量聚乙二醇；纤维素聚合物及其衍生物包括但不限于羟基烷基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素；多糖及其衍生物；壳聚糖；聚(乙烯醇)；黄原胶；马来酸酐共聚物；聚(乙烯吡咯烷酮)；淀粉和基于淀粉的聚合物；麦芽糖糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙撑亚胺)；聚氨基甲酸酯(polyurethane)；水凝胶；交联聚丙烯酸；和前述任何的组合或掺和物。
进一步的例子是共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具体例子是PLURONIC®和TECTONIC®，其为可从BASF Corporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.，USA获得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。进一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常称为"Super Slurper"，且可从Illinois Corn Growers Association，Bloomington，Ill.，USA获得。
适合于形成本文描述剂型的胃滞留部分的优选可膨胀的、可侵蚀亲水聚合物是聚(氧化乙烯)、羟丙基甲基纤维素、和聚(氧化乙烯)和羟丙基甲基纤维素的组合。聚(氧化乙烯)在本文中用于指未被取代的氧化乙烯的线性聚合物。聚(氧化乙烯)聚合物的分子量可以范围为约9x105道尔顿-约8x106道尔顿。聚(氧化乙烯)聚合物的优选分子量是约5x106道尔顿，并且从Dow Chemical Company(Midland，MI)商购可得，称为SENTRY® POLYOX®水溶性树脂，NF(国家处方集(National Formulary))级别WSR抗凝剂。在25℃聚合物的1%水溶液的粘度优选范围为4500-7500厘泊。
对于根据本公开内容的经口施用制备的剂型一般将含有其他非活性添加剂(赋形剂)，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。
粘合剂用于对片剂赋予粘聚特性，并且从而确保片剂或片剂层在压片后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡以及天然和人造胶质，例如***树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和Veegum。聚乙烯基吡咯烷酮的例子包括聚维酮、共聚维酮和交聚维酮。
润滑剂用于促进片剂制造、促进粉末流动且当压力解除时阻止粒子加帽(即粒子破碎)。有用的润滑剂是硬脂酸镁(以0.25wt%-3wt%的浓度，优选0.2wt%-1.0wt%，更优选约0.3wt%)、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油(优选包含硬脂酸和棕榈酸的氢化和精炼甘油三酯，以约1wt%-5wt%，最优选小于约2wt%)。崩解剂用于促进片剂的崩解，从而增加相对于溶解速率的侵蚀速率，并且一般是淀粉、粘土、纤维素、藻胶、胶质或交联聚合物(例如交联聚乙烯基吡咯烷酮)。填充剂包括例如材料例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素，以及可溶性材料例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、右旋糖、氯化钠和山梨糖醇。可溶性增强剂包括增溶剂本身、乳化剂和络合剂(例如环糊精)还可以有利地包括在呈现的制剂中。如本领域众所周知的，稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应，其包括例如氧化反应。
胃滞留剂型可以是单层、双层或多层片剂或它可以是胶囊。片剂包括含在至少一种亲水聚合物的基质中分散的对乙酰氨基酚的胃滞留层，所述亲水聚合物在吸取流体(fluid)后膨胀。
III. 对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚 (N-4-(羟苯基)乙酰胺)是白色、晶体粉末，其在水中是弱可溶的，并且具有约151的分子量。因为对乙酰氨基酚粉末不具有有助于直接压片以形成片剂的性质，所以对乙酰氨基酚可以首先使用方法例如流化床或干法制粒与一种或多种赋形剂一起粒化。备选地，如本文描述的片剂可以使用预粒化组合物例如COMPAP®、COMPAP® L、COMPAP® COARSE L、COMPAP® WSE或COMPAP® PVP进行制造，所有这些由Mallinckrodt，Inc制造。预粒化组合物已特别加工以获得活性剂，其具有流动性质、粒子大小分布和增强制造稳定片剂的能力的压片特征。
IV. 用于制备剂型的方法
在一个实施方案中，提供了药学口服剂型的制造，其经过所需时间段递送治疗活性成分，且满足关于商业和管理批准的标准。
如本文公开的，在含有对乙酰氨基酚的胃滞留片剂的情况下，片剂可以通过直接压片或通过制粒程序制备。直接压片与一组成分一起使用，所述成分可以掺和、置于压片机上，并且制成完好片剂，而任何成分无需改变。可以掺和且压片的粉末通常称为可直接压片或可直接掺和制剂。当粉末未正确压片时，它们必须进行粒化。
制粒是增加固体剂型中活性药学成分和赋形剂的大小和同质性的制造过程。通常称为聚集的制粒过程改变干燥制剂的物理特征，目的是改善可制造性和因此产品质量。
制粒技术可以分类为2个基本类型之一：湿法制粒和干法制粒。湿法制粒是在制药工业内利用的更流行的聚集过程。大多数湿法制粒程序遵循某些基本步骤；将一种或多种药物和赋形剂混合在一起，并且制备粘合剂溶液且加入粉末混合物中，以形成湿团块。潮湿粒子随后干燥并且通过研磨或通过经过筛子筛选区分大小。在某些情况下，湿法制粒在干燥步骤前进行"湿研磨"或通过筛子区分大小。存在湿法制粒的4个基本类型；高剪切制粒、流化床制粒、挤出与滚圆和喷雾干燥。
A. 流化床制粒
流化床制粒过程涉及在气流内微粒的悬浮，同时粒化溶液向下喷射到流化床上。在过程期间，当它们经过喷射带时，粒子逐步浸湿，由于在喷雾液内湿气和粘合剂的存在，它们在其中变得发粘。这些浸湿粒子变得与其他浸湿粒子接触且附着至其，导致更大粒子的形成。
流化床制粒机由下述组成：干粉装入其内的产物容器，直接位于产物容器之上的扩张室，其突出通过扩张室并且向下指向产物床上的喷枪组件，和放置在加工室上游和下游的空气处理设备。
流化床通过下游增压器维持，所述增压器经由拉动空气通过***在产物容器/扩张室内产生负压。上游，将空气"预调节"至关于湿度、温度和露点的目标值，同时专门的产物保留筛和滤器使粉末维持在流化床***内。
当空气通过产物保留筛抽取时，它"升高"粉末离开产物容器且进入扩张室内。因为扩张室的直径大于产物容器的那种，所以空气速度在扩张室变得更低。这种设计允许更高的空气速度以流化粉末床，促使材料进入喷雾带，在其中造粒在松开速度前发生并且后退下降到产物容器内。这个循环在制粒过程自始至终继续。
流化床制粒过程可以表征为具有3个不同时期；预条件化、制粒和干燥。在起始时期中，将过程空气预条件化，以达到关于温度和湿度的目标值，同时一起绕过产物容器。一旦满足最佳条件，将过程空气再定向以流动通过产物容器，并且将过程空气体积调整至维持粉末床的足够流化的水平。当产物床温度在对于过程指定的目标范围内时，这种预条件化时期完成。
在过程的下一个时期中，粒化溶液的喷射开始。喷射率设为在预定范围内的下降，并且该过程继续直到所有溶液已喷射到批料内。在这个时期中发生实际制粒或聚集。
一旦粘合剂溶液耗尽，产物就继续由温过程空气流化直至达到关于含湿量的所需终点。这个终点通常与产物床温度良好关联，因此在制造环境中，一旦达到目标产物床温度，该过程通常就可以终止。一般的流化床过程可以仅需要约30-35分钟用于制粒步骤，加上在用于预条件化和干燥的任一侧上的10-15分钟。
与任何湿法制粒过程一样，一个变量是达到成功聚集所需的湿气量。流化床制粒过程要求在过程空气温度、过程空气湿度、过程空气体积和制粒喷雾率之间的"热力学"平衡。虽然更高的过程空气温度和过程空气体积对***加入更多热且去除湿气，更多的粒化溶液和更高的溶液喷射率经由蒸发冷却加入湿气且去除热。这些是在开发制造过程时必须评价的过程参数，并且关键是理解每个变量的内部相关性。
影响流化床制粒过程的结果的另外因素是粘合剂溶液的量和类型，和粘合剂通过其掺入制粒内的方法。其他过程变量是通过过程加入的湿气总量，和在其下增加含湿量的速率。这些参数可以对制粒的质量和特征具有作用。例如，更湿润的流化床制粒过程趋向导致具有更高堆积密度的更强颗粒。然而，其中湿气太快加入的过度攻击性过程可以松开对达到最终粒子大小和粒子大小分布目标的控制。
B. 高剪切制粒
通过湿法制粒制造的许多药学产品利用高剪切过程，其中混合和湿法聚积(wet massing)是通过由叶轮和切啐器产生的机械能来实现的。混合、致密化和聚集通过由叶轮施加的"剪切"力达到；因此，过程称为高剪切制粒。
该过程通过将制剂干粉加入高剪切制粒机中开始，这是具有通过粉末床旋转的叶轮的密封"混合碗(bowl)"，和打碎在过程期间可以形成的过度聚集物的切啐器叶片。一般存在关于高剪切过程的3个时期；干燥混合、溶液添加或湿法聚积和高剪切制粒。
在第一个时期中，干粉通过叶轮叶片混合在一起，所述叶片通过粉末床转动。叶轮叶片正好放置在产物容器底部上。在叶轮叶片的尖端和容器侧面之间存在相似容许量。通过粉末床的叶轮叶片转动产生粉末运动的"拉运(roping)"涡旋。干燥混合时期一般仅持续数分钟。
在过程的第二个时期中，通常利用蠕动泵，将粒化液体加入密封的产物容器中。溶液最通常含有具有足够粘度的粘合剂，以促使湿法聚积的粒子粘在一起或聚集。溶液添加时期持续经过3-5分钟的时期是常见的。虽然叶轮在过程的这个步骤过程中相当缓慢地转动，但切啐器叶片以相当高的速率转动，并且放置在产物容器内，以剁碎超尺寸的聚集物，同时不干扰叶轮运动。
一旦粘合剂溶液已加入产物容器，制粒过程的最后阶段就开始。在这个时期中，当叶轮叶片挤过湿法聚积的粉末床时，高剪切力生成，进一步分布粘合剂且紧密混合其中含有的成分。叶轮和切啐器工具继续转动，直至当达到所需颗粒粒子大小和密度终点时过程中断。这个终点通常通过粉末消耗和/或在叶轮上的转矩决定。
一旦高剪切制粒过程已完成，材料就转移至流化床干燥器，或备选地，展开到随后置于干燥烘箱中的托盘上，在其中产物干燥直至达到所需含湿量时，通常以1-2%的级别，如通过干燥失重(Loss On Drying)(LOD)技术测量的。
影响高剪切过程的变量是达到成功制粒所需的湿气量。该过程的关键是具有正确的湿气量，以允许聚集发生。太少的湿气将导致粒化不足的批料，具有在粒子和更小至不存在的粒子之间的弱键，具有类似于干粉原材料那些的性质。另一方面，过量湿气可以导致"崩溃的"批料，其结果从严重过聚集到看起来更象汤的批料不等。
影响高剪切制粒过程的结果的其他制剂参数是粘合剂的量和类型，和通过其将粘合剂掺入制粒内的方法。例如，可以在干粉混合物以及粒化溶液中包括某些粘合剂，或它可以仅掺入粒化溶液或干粉中，如其中水用作粒化溶液的情况。
可变的高剪切粒化过程参数包括叶轮和切啐器速度，溶液添加速率和分配至过程的各个时期的时间量。在这些中，用于考虑的优选变量是溶液添加速率和湿法聚积的产物处于高剪切混合下的时间量。
C. 挤出与滚圆
这个专门的湿法制粒技术涉及多个加工步骤，并且开发为产生理想地适合于延迟和持续释放剂型的多微粒药物递送的非常均匀的球形粒子。
最初类似于高剪切制粒，第一个步骤涉及制剂的混合和湿法聚积。一旦这个步骤完成，湿润颗粒就转移至挤出机，其生成用于压迫材料离开通过挤出机头中的小孔的高压力。挤出物具有均匀直径且随后转移到转动板上用于滚圆。通过转动板生成的力最初打碎挤出制剂线成为均匀长度。在搓圆机(spheronizer)内的另外停留时间产生圆形和大小均匀的粒子。这些团块或球体随后干燥至目标含湿量，通常在流化床***内。
以这种方式产生的粒子趋于致密，且具有关于高药物装载的能力，在某些情况下达到90%或更多。与其他制粒方法比较，粒子大小是均匀的，并且大小分布是狭窄的。这个质量确保在批料内和之间的一致表面积，当随后应用功能包衣以产生持续释放制剂、延长释放制剂和设计为靶向体内特定区域的制剂时，这是希望的。
均匀的表面积是希望的，因为药物包衣过程终点不由包衣厚度、而由包衣材料的理论批料重量增长决定。如果批料表面积是一致的，那么包衣厚度还将对于给定重量增长是一致的，并且包衣厚度是决定包衣***的功能性中的主要变量，无论目标是控制持续释放制剂的持续时间还是对"珠"赋予保护特定化合物所需的抗酸特征，所述化合物否则在胃的酸性环境的存在下严重降解。
D. 喷雾干燥
喷雾干燥是将液体转换成干粉的独特和专门过程。该过程涉及溶液的极细雾化小滴喷射到"床"或热过程空气或其他合适气体的流内。一般不用于剂型中间产物的常规制粒，喷雾干燥在工业内已获得作为可以改善药物可溶性和生物利用度的强有力的过程的接受。
喷雾干燥可以用于产生药物/载体的共沉淀物，其可具有改善的溶解和可溶性特征。此外，该过程还可以用作加工助剂。例如，与溶液中的相同化合物比较，维持悬液中药物的均匀度困难得多。可能具有开发利用否则在水中不可溶的药物的水性包衣或药物分层过程的需要。通过产生药物和合适的水溶性载体的共沉淀物，通常低分子量聚合物，共沉淀物将在制造过程自始至终保留在溶液中，改善喷雾液和通过包衣过程产生的剂型的均匀度。当较低剂量的潜在化合物预期包衣在珠或片剂核上时，均匀度是特别需要的。
这个相同过程可以用于增强弱可溶药物的可溶性和生物利用度。通过复合在溶剂***内的特定赋形剂和活性成分，所述溶剂***随后喷雾干燥，可以增强在体内的药物吸收。溶剂***、一种或多种复合剂和在制剂内利用的比的选择是影响利用喷雾干燥技术的可溶性增强的有效性的制剂变量。对药物可溶性具有作用的其他过程参数是喷雾液和过程气体的温度、喷射率和小滴大小和重结晶率。通过这些技术产生的喷雾干燥颗粒随后可以通过常规制造过程掺入胶囊或片剂内。
E. 干法制粒
干法制粒过程涉及3个基本步骤：将一种或多种药物和一种或多种赋形剂混合(需要时，连同合适的粘合剂)和某些形式的润滑，将粉末混合物压制成干燥的"压实物"，并且随后压实物通过研磨步骤区分大小。通过其可以完成干法制粒的2种方法是预压和碾压。
V. 制备本文公开的延长释放胃滞留剂型的方法
在一个方面，提供了制备作为单层片剂的胃滞留延长释放剂型的方法，其包含对乙酰氨基酚与粘合剂的湿法制粒。湿法制粒可以是流化床或高剪切制粒法。粒化粒子随后与形成混合物所需的另外赋形剂掺和，所述混合物随后压片以形成片剂。
包含对乙酰氨基酚的延长释放聚合物基质使用POLYOX® 1105(900,000道尔顿的近似分子量)、POLYOX® N-60K(2,000,000道尔顿的近似分子量)、或POLYOX® WSR-301(4,000,000道尔顿的近似分子量)进行制备。在压片前，组分使用顶部喷雾流化床制粒机进行粒化。将聚维酮(PVP)的水溶液喷射到对乙酰氨基酚并且进行流化床粒化。
在流化床粒化和所得到的粒子的干燥后，就性质例如干燥失重(LOD)、堆积密度、振实密度和粒子大小而言表征批料。
使用湿气分析仪在每次粒化后测定干燥失重(LOD)。获得1克(g)样品且装载到湿气分析仪内。将样品在105℃运行5分钟。
堆积密度和振实密度可以如下测定。将刻度量筒充满一定量的材料，并且记录体积以测定材料堆积密度。振实密度可以借助于振实密度测试仪进行测定，通过使材料暴露于100次敲打/测试且记录新体积。
在通过20网目筛子筛分以去除聚集物后，在粒化后立即执行粒子大小测定。使用具有44、53、75、106、150和250网目开口的网筛，用网筛型粒径分布量具测定粒径。馏分在Mettler天平上称重，以评价大小分布。这提供通过包含延长释放粒子的组合物粒径的定量比的测定。例如通过使用Meinzer II摇筛器(Sieve Shaker)，可以完成根据标准美国药典法(例如USP-23 NF 18)的筛析。
粒化混合物可以与聚合物、填充剂和润滑剂一起在V形混合器中掺和。所得到的混合物可以压片成整体、单层片剂，使用Manesty® BB4压力机，具有修饰的卵形0.3937" 宽度 x 0.6299"长度x 0.075"凹陷深度工具。片剂可以以例如约800片/分钟的速率制备。
片剂随后就崩解和溶解释放曲线、硬度、脆性和含量均匀度进行表征。
在USP仪器(40网目篮)中，100转/分(rpm)，在pH 5.8磷酸盐缓冲液(0.1 N HCl)中，37℃，测定关于片剂的溶解曲线。在1、2、4、6、8和12小时时，在每个时间点获得5毫升(ml)样品，而无需介质替换。关于片剂的所得到的累积溶解曲线基于加入制剂中的活性成分的理论百分比。
崩解测试仪测量片剂在溶液中***花费的时间。测试仪将片剂悬浮于溶液浴中用于崩解速率的目视检测。测量所有片剂的崩解时间和崩解一致性。崩解曲线在USP崩解测试仪中在pH 5.8磷酸盐缓冲液中进行测定。在0.5、1、2、3、4、5、6、7和8小时时，例如可以在每个时间段获得样品，而无需介质替换。测定基于加入制剂中的活性成分的理论百分比的所得到的累积崩解曲线。
当片剂冷却时，片剂硬度在压片后快速改变。在目前公开的胃滞留剂型的情况下，太硬的片剂可能无法足够快速地吸取流体(fluid)，以阻止经过以进食模式的胃中的幽门。太软的片剂可能***，无法良好处理，并且可以在制造中产生其他缺陷。软片剂无法良好包装或无法在运输中保持在一起。
在通过压片形成片剂后，希望片剂具有至少9-25千克力(Kp)/cm2的强度，优选至少约12-20(Kp)/cm2。硬度测试仪用于测定将片剂径向分解(抗碎硬度)成2个相等对半所需的负荷。破裂力可以使用Venkel片剂硬度测试仪进行测量，使用标准USP方案。
脆性是片剂对表面磨损的抗性的众所周知量度，其测量在对片剂实施标准搅动程序后以百分率的重量减轻。脆性性质在剂型的任何运输过程中是特别相关的，因为最终剂型的任何破裂将导致受试者接受小于开处方的药剂。脆性可以使用Roche脆性鼓根据标准USP指导进行测定，所述标准USP指导指定使用的样品数目、鼓旋转总数目和鼓rpm。0.8-1.0%的脆性值视为构成可接受性的上限。
制备的片剂就含量均匀度进行测试，以测定它们是否符合<6%相对标准偏差(RSD)的药学要求。将每个片剂置于1.0 N HCl的溶液中，并且在室温搅拌直至所有片段已可见地溶解。含有溶解片剂的溶液通过HPLC进行分析。
在另一个方面，提供了制备双层片剂的方法，所述双层片剂包括胃滞留延长释放层和立即释放层。在进一步方面，胃滞留延长释放层使用流化床或高剪切制粒过程进行湿法制粒。在再进一步的方面，立即释放层使用流化床或高剪切制粒过程进行湿法制粒。
VI. 治疗疼痛的方法
在另一个方面，患有疼痛或处于经历疼痛的受试者通过如上所述的胃滞留延长释放剂型的经口施用进行治疗。考虑了急性疼痛和慢性疼痛的治疗。
本文描述的胃滞留剂型用于治疗目前用包含对乙酰氨基酚的常规速释制剂治疗的众多疼痛状态。这些和另外的疼痛状态包括，举例说明性和非限制性地，头痛，与偏头痛相关的疼痛，选自下列的神经性疼痛：糖尿病性神经病变、HIV感觉神经病、疱疹后神经痛、胸廓切开术后疼痛、三叉神经痛、神经根病、与化学治疗有关的神经性疼痛、交感反射性营养不良、背痛、周围神经病、受压性神经病变、幻肢痛和复合区域性疼痛综合征，牙痛，与手术操作或其它医学介入有关的疼痛，骨癌痛，与银屑病关节炎有关的关节疼痛，骨关节炎痛，风湿性骨关节炎痛，青少年慢性关节炎相关的疼痛，青少年原发性关节炎相关的疼痛，脊椎关节病(例如强直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反应性关节炎(莱特尔综合征))相关的疼痛，与银屑病关节炎有关的疼痛，痛风痛，与假痛风(焦磷酸盐关节炎)有关的疼痛，与***性红斑狼疮(SLE)有关的疼痛，与全身性硬化症(硬皮病)有关的疼痛，与贝切特氏病有关的疼痛，与复发性多软骨炎有关的疼痛，与成年型斯提耳氏病有关的疼痛，与短暂性局限性骨质疏松有关的疼痛，与神经病性关节病有关的疼痛，与结节病有关的疼痛，关节炎痛，风湿症痛，关节痛，骨关节炎性关节痛，风湿性关节炎关节痛，与青少年慢性关节炎有关的关节痛，与青少年原发性关节炎有关的关节痛，与脊椎关节病(例如强直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反应性关节炎(莱特尔综合征))有关的关节痛，痛风性关节痛，与假痛风(焦磷酸盐性关节炎)有关的关节痛，与***性红斑狼疮(SLE)有关的关节痛，与全身性硬化症(硬皮病)有关的关节疼痛，与贝切特氏病有关的关节痛，与复发性多软骨炎有关的关节痛，与成人斯提耳氏病有关的关节痛，与短暂性局限性骨质疏松有关的关节痛，与神经病性关节病有关的关节痛，与结节病有关的关节痛，关节炎性关节痛，风湿性关节痛，急性疼痛，急性关节痛，慢性疼痛，慢性关节痛，炎性痛，炎性关节痛，机械性痛，机械性关节痛，与纤维肌痛综合征(FMS)有关的疼痛，与风湿性多肌痛有关的疼痛，单关节性关节痛，多关节性关节痛，伤害性疼痛，精神性疼痛，未知病因的疼痛，由IL-6、IL-6溶解受体或IL-6受体介导的疼痛，与临床诊断为OA的患者的手术操作有关的疼痛，疼痛样静止性异常性疼痛，疼痛样动态性异常性疼痛，与克罗恩病有关的疼痛，和/或与在有限的间隔时间内大量专利申请的完成有关的疼痛。
一般地，确定特定剂型的施用频率以有效方式提供最有效结果而无过度给药和变化，根据下述标准：(1)一种或多种特定药物的特征，包括其药理学特征及其物理特征，例如可溶性；(2)可膨胀基质的特征，例如其渗透性；和(3)药物和聚合物的相对量。在大多数情况下，剂型这样制备，使得由每8小时施用一次、每12小时一次、或每24小时一次达到有效结果。如先前讨论的，由于置于待由患者吞咽的片剂或胶囊上的物理约束，大多数剂型可以仅支持在单个剂量单位内的有限量的药物。
在一个实施方案中，剂型允许每天2次(b.i.d.)或每天3次(t.i.d.)的给药频率，以导致2种药物的持续血浆浓度，与需要关于有效持续疼痛缓解的更频繁施用的目前立即释放产品相比。日总剂量可以是约500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg、2000mg、2250mg、2500mg、2750mg、3000mg、3250mg或3500mg。在另一个实施方案中，日总剂量是约500mg-4000mg、约1000mg-3000mg或约1500mg-3000mg。应当理解日总剂量可以作为单次剂量施用，其中在单次施用提供完全日剂量的许多对乙酰氨基酚片剂，例如伴随早晨、中午或晚上膳食。备选地，日总剂量可以在2次或3次分开时间施用。例如，3000mg的日总剂量可以通过每天(24小时)2次1500mg或每天3次1000mg的经口摄取进行施用。另外，当日总剂量每天施用2次或3次时，可以执行不对称给药，从而使得在分开时间提供不等剂量。
在本公开内容的范围中，胃滞留剂型具有改善对于施用方案的患者顺应的优点，因为药物可以以每天一次或每天2次给药方案进行施用，而不是对乙酰氨基酚的立即释放剂型所需的多次给药施用，以便维持所需水平的疼痛缓解。本发明的一个实施方案涉及给有此需要的患者施用治疗有效量的对乙酰氨基酚的方法，其包含在每天一次每日方案中早晨或晚上一次以胃滞留剂型施用对乙酰氨基酚或其药学可接受的盐。另一个实施方案包含每天2次施用胃滞留剂型，例如在每天2次每日给药方案中早晨一次和晚上一次。
对于所有施用模式，本文描述的胃滞留剂型优选以进食模式施用，即与小膳食的消耗一起或仅在其后(参见引入本文作为参考的美国专利号2003/0104062)。当以晚上进食模式施用时，胃滞留剂型可以为受试者提供通过晚上和进入第二天的疼痛的连续缓解。本发明的胃滞留剂型能够提供延长时间段的疼痛缓解，因为该剂型允许对乙酰氨基酚的延长释放和药物在GI道中的极佳吸收。
在某些方面，食后或进食模式还可以药理学诱导，通过施用具有与膳食那种相同或相似的作用的药理学试剂。这些进食模式诱导试剂可以分开施用，或它们可以作为在壳中、在壳和核心中、或在外部立即释放包衣中分散的成分包括在剂型中。药理学进食模式诱导试剂的例子公开于名称为"Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach"的美国专利号7,405,238中，发明人Markey、Shell和Berner，其内容引入本文作为参考。
通过每天一次或2次定量给予的时间表治疗患有疼痛状态的受试者的能力具有超过延长释放对乙酰氨基酚的目前销售形式的目前需要的每天3次给药的独特优点。这个优点涉及方便和在血液中更稳定的药物水平。这种每天一次或2次剂型要求剂型含有足够的对乙酰氨基酚，以提供经过约12小时的延长时期的疼痛缓解。延长释放剂型必须含有足够量的对乙酰氨基酚，并且必须在吸收的主要部位（小肠）上游释放药物。申请人已克服在配制稳定剂型中的障碍，所述剂型含有大量的对乙酰氨基酚和允许每天一次或2次给药的延长释放。
实施例
下述实施例举例说明本发明的特定方面和优点，然而，本发明决不视为限制于下文描述的具体实施方案。
实施例1：具有650mg对乙酰氨基酚的胃滞留片剂的配制
在胃滞留层中含有650mg对乙酰氨基酚的原型胃滞留(GR)片剂如下开发。
对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚USP；Spectrum Chemical Mfg. Corp.)和粘合剂(Plasdone K29/32；ISP Technologies)的制粒与下表中列出的其他赋形剂一起在玻璃罐中干掺和。片剂随后在Carver Auto C Press (Fred Carver，Inc.，Indiana)上人工制备，将制粒混合物压片成片剂，使用0.3937" x 0.7086"修饰的卵形模子(Natoli Engineering，St. Charles，MO)。用于操作Carver Auto C Press的参数如下：3000磅力，0秒停留时间(在Carver Press上的设置)，和100%压迫速度。关于2个片剂原型的制剂(样品1和2)在下表1中阐述。表1中的数目反映在每个表中呈现的对乙酰氨基酚活性成分的量。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
研究GR片剂的释放率特征，并且与商购可得的Tylenol® ER 8小时囊片比较，使用含有pH 5.8磷酸盐缓冲液的USP溶解仪器1。结果呈现于下表2中且在图1中举例说明。
Figure 325680DEST_PATH_IMAGE002
实施例2
随后使用直接压片级别的对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚DC90 Fine(Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co.，Ltd.，Wenzhou，中国)，配制原型片剂，其含有按重量计90%对乙酰氨基酚和按重量计10%赋形剂，以含有亲水聚合物的不同掺和物。对乙酰氨基酚和相关赋形剂的这种颗粒粉末以表3中详述的量与其他赋形剂干掺和，并且片剂如实施例1中所述在Carver Press上人工制备。将样品3-5压成单个GR层片剂，而样品6和7是双层片剂，其中GR层与具有表4中呈现的制剂的立即释放层一起压片。与GR层一样，在压片成双层片剂前，通过干掺和直接压片级别对乙酰氨基酚与其他赋形剂一起生成IR层。样品6和7中GR层的重量百分比组成与样品4的那种一样。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
使用USP崩解仪器和含有pH 5.8磷酸盐缓冲液的溶解仪器1研究样品4和5的释放率特征。结果呈现于下表5和6中并且作为图2和3中的曲线图呈现。
Figure 305137DEST_PATH_IMAGE004
使用含有pH 5.8磷酸盐缓冲液的USP崩解仪器研究样品6和7(双层片剂)的释放率特征。结果呈现于下表7和8中并且作为图3中的曲线图呈现。通过扣除片剂的IR层中对乙酰氨基酚的额定量计算来自GR层的释放。
Figure 84874DEST_PATH_IMAGE006
实施例3：关于650mg胃滞留片剂的侵蚀研究
这是称重在12-16 kg之间的5只健康雌性小猎犬中的研究，以测定对乙酰氨基酚胃滞留延长释放片剂的侵蚀时间。在至少14小时的过夜禁食后，给犬喂食100 g罐装犬食物(Pedigree® Traditional ground Dinner with Chunky Chicken)。在犬消耗膳食的15分钟内，它们施用对乙酰氨基酚胃滞留延长释放片剂。
使用荧光检查法评估胃滞留延长释放对乙酰氨基酚片剂的侵蚀。每个片剂含有以"X"形的2条不透射线的线。线的分离考虑表示片剂的完全侵蚀。每30分钟获得图像，直至线分离。结果显示关于650mg GR片剂的侵蚀时间是4.6±0.5小时。这预测在人中约8小时的侵蚀时间。
实施例4： 具有1000mg对乙酰氨基酚的胃滞留片剂的配制
具有立即释放(IR)层和胃滞留(GR)延长释放层的原型片剂如下所述配制。IR层含有300mg对乙酰氨基酚，并且GR层含有700mg对乙酰氨基酚。片剂使用以COMPAP® PVP3(Mallinckrodt，Inc.)形式的对乙酰氨基酚进行配制，其是具有约97%对乙酰氨基酚和3%聚维酮USP的预粒化组合物。
GR层含有经由预粒化COMPAP® PVP3产品(其中约4wt%PVI是粘合剂)的700mg对乙酰氨基酚、硬脂酸镁和聚(氧化乙烯)，其类型和量在下表9中提供。对乙酰氨基酚的量和wt%指活性剂而不是预粒化COMPAP®组合物的量和wt%。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
IR层含有与如下表10中所示的崩解剂和润滑剂干掺和的通过预粒化COMPAP® PVP3产品(其中约4wt%PVI是粘合剂)的300mg对乙酰氨基酚。
Figure 542401DEST_PATH_IMAGE008
在干掺和关于GR和IR层各自的成分后，双层片剂在Carver Auto C Press (Fred Carver，Inc.，Indiana)上形成片剂，使用11 x 19 mm凹杯，修饰的卵形工具加工(Natoli Engineering，Saint Charles，MO)。
通过溶解和崩解法测定关于双层片剂各自的对乙酰氨基酚累积释放曲线。在USP仪器(40网目篮)中，100 rpm，在900 ml 0.1 N HCl中，37.4℃，测定溶解。在1、3、6、9、12和15小时时，在每个时间点获得5 ml样品，而无需介质替换。
在USP崩解测试仪中在800 ml 0.1N HCl中在37.4℃测定崩解曲线。在1、2、4、6、7和8小时时，在每个时间点获得1 ml样品，而无需介质替换。在8小时后测量介质的最终体积，并且蒸发率的估值计算到累积对乙酰氨基酚释放内。
具有关于表8和9中所示制剂的4种片剂的溶解测试结果呈现于表11中。关于4种片剂的崩解测试结果呈现于表12中。数据的图解表示法在图4中提供。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例5：胃滞留对乙酰氨基酚剂型的药物代谢动力学模拟
执行药物代谢动力学模拟分析，以预测具有一级吸收的单室模型，并且使用消除。上胃肠道作为"混合槽"进行处理(图5中所示)。
关于对乙酰氨基酚(扑热息痛)经口立即释放的药物代谢动力学(PK)参数得自Rawlins等人1977("Pharmacokinetics of Paracetamol (Acetaminophen) After Intravenous and Oral Administration." Eur. J. Clin. Pharmacol. 11:283-286) 和 Divoll等人1982 ("Effect of Food on Acetaminophen Absorption in Young and Elderly Subjects." J. Clin. Pharmacol. 22:571-576)。使用关于模型的分析解法的等式来计算预测的对乙酰氨基酚血浆浓度时间曲线。因为对乙酰氨基酚在水中是略溶的，所以来自胃滞留***的释放机制通过片剂基质侵蚀(零级释放)。由于剂量的立即释放(IR)部分的对乙酰氨基酚血浆浓度使用下文显示的等式2(Eq.(2))进行计算，并且由于延长释放部分的那种使用下文显示的等式3(Eq.(3))进行计算。加入这些以获得所得到的血浆浓度曲线。在多次剂量施用下的血浆浓度通过单次剂量曲线的叠加获得。
Figure 300939DEST_PATH_IMAGE012
使用的所有立即释放药物代谢动力学参数得自Rawlins等人1977 ("Pharmacokinetics of Paracetamol (Acetaminophen) After Intravenous and Oral Administration." Eur. J. Clin. Pharmacol. 11:283-286))，除用于在进食模式下施用的吸收常数外，其来自Divoll等人1982 ("Effect of Food on Acetaminophen Absorption in Young and Elderly Subjects." J. Clin. Pharmacol. 22:571-576)。
对于GR8制剂执行关于每天2次施用的具有1000mg对乙酰氨基酚的对乙酰氨基酚延长释放剂型的药物代谢动力学模拟，其提供经过8小时的释放。结果显示于下文。
在图6中，模拟代表每天2次给药，其中具有在立即释放层中的300mg对乙酰氨基酚和在胃滞留延长释放层中的700mg对乙酰氨基酚的片剂以12小时间隔施用。
图7和8比较来自GR8制剂的每天2次施用和具有1000mg对乙酰氨基酚的立即释放剂型的每6小时施用的模拟血浆浓度曲线。
对于GR9制剂执行关于每天2次施用的具有1000mg对乙酰氨基酚的对乙酰氨基酚延长释放剂型的药物代谢动力学模拟，其提供经过9小时的释放。结果显示于下图9-11中。图10和11比较预测来自各具有1000mg对乙酰氨基酚的GR9制剂的每天2次施用或立即释放剂型的每6小时施用的血浆浓度曲线。
模拟研究的结果显示当每12小时施用时，具有在立即释放层中的300mg对乙酰氨基酚和在延长释放胃滞留层中的700mg的胃滞留片剂，预测为提供与以进食状态的标准立即释放对乙酰氨基酚片剂的相似起始情况。血浆对乙酰氨基酚水平在服用剂量后1小时或更短，超过4 µg/ml。此外，血浆对乙酰氨基酚水平在施用剂量后12小时略超过或接近于4 µg/ml。对于GR8剂型预测3.9 µg/ml的Cmin，同时对于GR9剂型预测4.4 µg/ml的Cmin。数据显示预测起因于胃滞留对乙酰氨基酚剂量制剂的每天2次给药的AUC和Cmin值类似于当每6小时服用时得自施用具有1000mg对乙酰氨基酚的立即释放剂型的那些。
如本文描述的对于每天2次施用的具有1000mg对乙酰氨基酚的多种胃滞留延长释放剂型执行药物代谢动力学模拟。基于4种片剂原型的体外释放曲线(崩解测试)预测血浆浓度。对于剂型执行模拟，其中延长释放药物层含有(a)20wt% Polyox N-60k, (b) 10wt% Polyox N-60k/10wt% Polyox WSR-301, (c) 15wt% Polyox WSR-301，或 (c) 20wt% Polyox WSR-301。血浆浓度与具有在IR层中的300mg对乙酰氨基酚和在ER层中的700mg对乙酰氨基酚的理想GR9制剂的那种比较。模拟的血浆曲线显示于图12中。

Claims (18)

1. 一种胃滞留剂型，其包含：
包含在聚合物基质中分散的第一剂量的对乙酰氨基酚的延长释放(ER)层，其中所述聚合物基质包括至少一种在吸取流体后膨胀至足以胃滞留的大小的聚合物，和
其中所述第一剂量的对乙酰氨基酚在体外经过约8-9小时的时间段释放。
2. 权利要求1的剂型，其进一步包含IR层，其中所述IR层包含第二剂量的对乙酰氨基酚。
3. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述第一剂量的对乙酰氨基酚范围为约500mg-约1000mg对乙酰氨基酚。
4. 权利要求2或3的剂型，其中所述第二剂量的对乙酰氨基酚范围为约100mg-约500mg对乙酰氨基酚。
5. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述剂型是片剂，并且其中所述片剂的总重量范围为约500mg-约1400mg。
6. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述至少一种聚合物是聚(氧化乙烯)或羟丙基甲基纤维素。
7. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述至少一种聚合物是具有范围为约200,000Da-10,000,000Da的平均分子量的聚(氧化乙烯)。
8. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述ER层中对乙酰氨基酚与亲水聚合物的比范围为约1.5:1-约35:1。
9. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中至少90%的第一剂量的对乙酰氨基酚经过6-12小时的时间段从所述ER层中释放。
10. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述剂型是片剂，并且其中所述片剂具有至少15千克力(kp)的硬度。
11. 根据前述权利要求中任一项的剂型，其中所述ER层在摄取后膨胀至大于吸取流体前所述剂型大小的至少约25%的大小。
12. 一种用于制备包含延长释放(ER)层的片剂的方法，所述ER层包含在聚合基质中分散的第一剂量的对乙酰氨基酚，
其中制备所述ER层包含粒化对乙酰氨基酚粉末与至少一种亲水聚合物，或压片至少一种亲水聚合物与预粒化对乙酰氨基酚组合物。
13. 权利要求12的方法，其中所述粒化对乙酰氨基酚粉末与至少一种亲水聚合物包含粒化所述对乙酰氨基酚粉末与淀粉和/或聚维酮。
14. 根据权利要求1-11中任一项的剂型在治疗疼痛状态中的用途，所述治疗包含施用胃滞留剂型，其中所述剂型包含：
包含在聚合基质中分散的第一剂量的对乙酰氨基酚的ER层，其中所述聚合基质包括至少一种在吸取流体后膨胀至足以胃滞留的大小的聚合物，和
其中所述第一剂量的对乙酰氨基酚在体外经过约8-9小时的时间段释放。
15. 根据权利要求14的用途，其中所述剂型进一步包含IR层，其中所述IR层包含第二剂量的对乙酰氨基酚。
16. 根据权利要求14的用途，其中所述用途包括每24小时时期一次给以进食模式的患者施用所述剂型。
17. 根据权利要求14的用途，其中所述用途包括每24小时时期2次给以进食模式的患者施用所述剂型。
18. 根据权利要求14的用途，其中所述疼痛状态是慢性和/或急性疼痛。
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