WO2007043710A1 - 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体 - Google Patents

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WO2007043710A1
WO2007043710A1 PCT/JP2006/320888 JP2006320888W WO2007043710A1 WO 2007043710 A1 WO2007043710 A1 WO 2007043710A1 JP 2006320888 W JP2006320888 W JP 2006320888W WO 2007043710 A1 WO2007043710 A1 WO 2007043710A1
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epoxide
erythromycin
methyl
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Satoshi Omura
Toshiaki Sunazuka
Kenichiro Nagai
Hideaki Shima
Haruko Yamabe
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The Kitasato Institute
Aphoenix, Inc.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel dihydrodoerythromycin derivative.
  • the present invention relates to a novel dihydroside erythromycin derivative having excellent anti-inflammatory action and stability.
  • Erythromycin (14-membered ring macrolide) has an anti-inflammatory effect but also has an antibacterial effect, making it difficult to use as an anti-inflammatory agent.
  • a pseudo erythromycin derivative (1 2-membered ring, Kitasato Institute EM 7 0 0 series, WO 2 0 0 2/1 4 3 3 8 and WO 2 0 0 4 3 9 8 2 3) has been reported.
  • a representative compound is E M 70 3 represented by the following formula.
  • the reduced dihydro form is stable to acid and shows a good pharmacological action by oral administration. Faghih R, Nel lans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K ;
  • An object of the present invention is to develop a compound that avoids the antibacterial action of erythromycin and has only an anti-inflammatory action, in particular, to develop a stable pseudo-erythromycin derivative.
  • the present inventors can avoid the antibacterial action by forming a 12-membered ring, and further reduce it to a dihydride to thereby reduce the acid.
  • the present invention has been completed by successfully improving the stability. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 ⁇ and 1 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, a sulfonyl group, a substituted or unsubstituted aryl substituted alkyl group, an aryl substituted alkoxycarbonyl group, an alkenyl group, an alkyl group.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom, and
  • R 3 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted acyl group, or an aryl substituted alkyloxycarbonyl group, A is a hydrogen atom, B is a hydroxyl group or the following general formula [II]
  • R is represented by the following general formula [I I I]
  • Me ′ a substituent represented by (wherein Me represents a methyl group, D represents O or N—OH, or D represents a hydrogen atom and a hydroxyl group (one H, —OH)) Or the following formula [V]
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an acyl group, or R 5 and R 6 are together. Represents a carbonyl group or a substituted or unsubstituted alkylene group
  • A is a hydrogen atom
  • B is the following general formula [I I]
  • Scales 1 and 1 ⁇ 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, or R 2 together Or a pharmacologically acceptable compound thereof according to any one of the above [1] to [6], which represents a substituted or non-substituted alicyclic heterocyclic group formed with an adjacent nitrogen atom. Salt.
  • [8] 13 ⁇ 4 1 and 11 2 are the same or different and each is a hydrogen atom, having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, and is substituted or unsubstituted morpholine ring, piperidine ring, piperazine
  • R 3 is a hydrogen atom, a acetyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group, or a benzyloxycarbonyl group, or a pharmacological thereof Acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [13] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Inflammatory disease ⁇ preventive / therapeutic agent comprising the compound according to any one of the above [1] to [1 3] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the agent A commercial package containing documents stating that it can or should be used for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • the stereo at the 8th and 9th positions is not particularly limited.
  • the compounds of the present invention include all stereoisomers at the 8 and 9 positions.
  • the “alkyl group” refers to a linear or branched chain alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • acyl group refers to a formyl group, a straight chain having 1 to 12 carbon atoms, a branched chain, or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a straight chain having 2 to 12 carbon atoms.
  • an acyl group having a chain, branched chain, or cyclic alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms or an acyl group having an aryl group having 6 to 14 carbon atoms;
  • the aryl group refers to a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like. Is mentioned.
  • acyl group examples include a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, a propylyl group, an isoptylyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, a hexanoyl group, an allyloyl group, a methacryloyl group, a crotonoyl group, an isocrotonol group, and a benzoyl group.
  • a naphthoyl group, and a acetyleno group and a benzoyl group are preferable.
  • the “substituted or unsubstituted acyl group” means an unsubstituted acyl group (as defined above) or a substituted acyl group.
  • substituents include a halogen (iodine, bromine, chlorine, fluorine), an alkyl group (as defined above), an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen-substituted alkyl group, a halogen-substituted alkoxy group, and the like. Halogen.
  • the ananoloxy group means an alkoxy group having a linear or branched chain having 1 to 12 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, 1-Methylethoxy group, butoxy group, 2-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, pentoxy group, 3_methylbutoxy group, hexoxy group, 4-methylpentoxy group, cyclopropyloxy group , Cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexoxy group and the like.
  • a halogen-substituted alkyl group or a halogen-substituted aralkoxy group represents an alkyl group (as defined above) or an alkoxy group (as defined above) substituted with one or more halogens (as defined above).
  • substituted or unsubstituted aryl substituted alkyl group means an unsubstituted aryl substituted alkyl group or a substituted aryl substituted alkyl group.
  • aryl substituted alkyl group is an alkyl group (as defined above) substituted with an aryl group (as defined above).
  • a phenylmethyl group (benzyl group), a diphenylenomethyl group, a triphenylenomethyl group ( Tritinole group), phenethyl group (phenethyl group), 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, biphenylmethyl group, naphthylmethyl group, etc.
  • a phenylmethyl group benzyl group
  • diphenylenomethyl group a diphenylenomethyl group
  • Tritinole group Tritinole group
  • phenethyl group phenethyl group
  • 3-phenylpropyl group 2-phenylpropyl group
  • 4-phenylbutyl group biphenylmethyl group, naphthylmethyl group, etc.
  • substituent of the aryl substituted alkyl group examples include, for example, ananoloxy group (as defined above), halogen (as defined above), alkyl group (as defined above), hydroxyl group, halogen substituted alkyl group (as defined above), halogen substitution An alkoxy group (as defined above) and the like, preferably halogen.
  • substituents are arbitrary and not particularly limited. When substituted with two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • aryl substituted alkyloxycarbonyl group means a linear or branched chain having 1 to 12 carbon atoms or 3 to 10 carbon atoms substituted with an aryl group (as defined above).
  • An alkyloxycarbonyl group having a cyclic alkyl group examples include benzyloxycarbonyl group, trityloxycarbonyl group, diphenylmethyloxycarbonyl group, phenethyloxycarbonyl group, and the like, and benzyloxycarbonyl group is preferable.
  • alkenyl group means a straight or branched chain having 2 to 12 carbon atoms or a cyclic alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms and having one unsaturated bond (double bond). And includes, for example, an aryl group, a propenyl group, a butenyl group, and a cyclohexenyl group. An aryl group is preferred.
  • alkynyl group means a linear or branched chain having 2 to 12 carbon atoms having one unsaturated bond (triple bond), or a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • propargyl group and 1-pentynyl group are exemplified.
  • substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group means an unsubstituted alicyclic heterocyclic group or a substituted alicyclic heterocyclic group.
  • alicyclic heterocycle includes the largest number of conjugated double bonds formed by combining carbon atoms and at least one oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom, or other heteroatom.
  • a pyrroline ring preferably a pyrroline ring, a pyrrolidine ring, an imidazoline ring, an imidazolidine ring, a pyrazoline ring, a virazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and a morpholine ring, preferably , Morpholine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyrrolidine ring Particularly preferred are a morpholine ring and a piperazine ring.
  • Examples of the substituent of the alicyclic heterocyclic group include an alkyl group (as defined above), an aryl group (as defined above), a carbonyl group (eg, the above-described aryl substituted alkyloxycarbonyl group), and the like. Can be mentioned.
  • 13 ⁇ and 13 ⁇ 4 2 are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group ', a benzyloxycarbonyl group, or R 2 Are substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic groups formed together with the adjacent nitrogen atom, and more preferably 13 ⁇ 4 1 and 1 ⁇ 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a carbon number Represents a lower alkyl group of 1 to 3, a haloken-substituted benzyl group, or and R 2 is formed together with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted morpholine ring, piperidine ring, Perazine ring or pyrrolidine ring (preferably morpholine ring or piperazine ring).
  • Examples of the substituent of the alicyclic complex ring group include an alkyl group (as defined above), an aryl group (as defined above), a carbonyl group (as defined above), and preferably an aryl substituted alkyl.
  • An oxycarbonyl group more preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a acetyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group, or a benzyloxycarbonyl group, and more preferably a hydrogen atom or a acetyl group.
  • A is a hydrogen atom
  • B is a hydroxyl group or the following general formula [I I]
  • R 4 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • a and B together represent 0.
  • R 4 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R is represented by the following general formula [III] [ ⁇ ]
  • benzyl group substituted with methoxy group at the para position C bz benzyloxycarbonyl group, p B r—B z: a benzoyl group substituted with a bromo group at the para position, pMe—B zl a benzyl group substituted with a methyl group at the para position.
  • Particularly preferred compounds are (1) 9-dihydro monocyclic erythromycin A 6, 9 _ epoxide, (2) de (3, 1 N-methyl) 1 9-dihydro erythromycin A 6, 9- epoxide, (3 ) De (3'-N-methyl) 1 3'-N-benzinole _ 9-dihi Drocheide erythromycin A 6,9-e poxide, (4) Bisude (3'-N-methyl) _9-jidro Cydeerythromycin A 6, 9-epoxide, (5) Biside (3,1 N-methyl) One Bisone (3 '— N-Benzyl) One 9-dihydro erythromycin A 6,9-Epoxide, ( 6) De (3 '— N-methyl) 1 3' -N- (p-black mouth benzinole) 1 9-dihydro erythromycin A 6, 9 1 epoxide.
  • More preferred compounds are: De (3, 1 N-methyl) 1 3 '-N- (p- black mouth Benzinore) _ 9-Dihidrose erythromycin A 6, 9-Epoxide, De (3'-dimethylamino ) 1 '3-Morpholino 9-Dihydrous erythromycin A 6, 9-Epoxide, de (3, 1 N-methyl)-3' — N 1 (p-black benzyl) 1de (3-0-cladinosyl) 1-9-dihydro 1-keto pseudoerythromycin A 6, 9 1 epoxide 1 2, 1 3-carbonate.
  • the manufacturing method of the compound of this invention is not specifically limited, For example, it can manufacture by the following method etc.
  • erythromycin A is described in (a) I.0. Kibwage, R. Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Translactonization of Erythromycins, J. Org Chem, 52, 990-996, 1987.
  • 9-dihydrauide erythromycin A 6,9-epoxide (EM 900) was synthesized by catalytic hydrogen reduction using platinum oxide and difluoroacetic acid in acetic acid.
  • EM901 or EM903 various alkylation, acylation, etc. are performed, for example, de (3, 1 N-methyl) 1 3 '— N-benzyl 9-dihydro 1 cyd erythromycin A 6, 9 -Various derivatives that are the present invention compounds such as epoxide (EM902) can be synthesized.
  • EM936 EM937 the above 9-dihydrodoerythromycin A 6,9-epoxide (EM900) was used as a starting material and treated with benzyloxycarbonyl chloride to produce de (3 '—N-methyl) 1 2' — ⁇ ⁇ 3 '— N-bis (benzyloxyca 1-9-Dihydrous erythromycin A 6,9-epoxide (EM 9 30) was obtained, and then treated with hydrochloric acid in acetonitrile (3 '—N-methinole)-2' -0 -3 '—N-bis (benzyloxycarbo-nore) -de (3-0-kurazinosyl) 1-9-dihydrous erythromycin A 6,9 _ epoxide (EM93 1) is obtained.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt that the compound of the present invention can form include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and other inorganic acid salts, Organic salts such as succinate, fumarate, acetate, methanesulfonate, toluenesulfonate, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, strength Examples thereof include alkaline earth metal salts such as lucium salts, ammonium salts such as ammonium salts and alkylammonium salts.
  • solvates of the above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention, and examples of the solvent include water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and ethyl acetate.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anti-inflammatory action on mammals such as humans, rabbits, horses, dogs, mice, rats, etc., inflammation It can be suitably used for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases.
  • Indications include Crohn's disease, Inflammatory Bowel Disease (IBD) such as ulcerative colitis, Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Chronic trachea Chronic bronchitis, Respiratory disease, Cyst ic fibrosis, Diffuse panbronchiolitis (DPB), Pneumonia (Pneumonia), Pulmonary fibrosis, Vice Sinusitis, Bronchiectasis, Sinobronchial syndrome, Interstitial pneumonia, Exudative otitis media, Psori asis, Frequent urination (Pol) lakiuria) and interstitial cystitis.
  • IBD Inflammatory Bowel Disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD Chronic
  • the active ingredient of the medicament of the present invention one or more substances selected from the group consisting of the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof can be used.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally.
  • the above substance may be administered to a patient as it is, but preferably as a preparation in the form of a pharmaceutical composition comprising an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive. Should be administered.
  • Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizing agents or solubilizing aids, Tonicity agents, pH regulators, stabilizers, propellants, adhesives, etc. can be used.
  • Examples of formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids
  • Preparations suitable for parenteral administration include, for example, injections, instillations, ointments, creams, transdermal absorption agents, eye drops, ear drops, inhalants, Suppositories can be mentioned, but the form of the preparation is not limited to these.
  • Preparations suitable for oral administration include, for example, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose; disintegrants such as carboxymethyl cellulose, starch, carboxymethylcellulose calcium or the like Disintegration aid IJ, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin and other binders, magnesium stearate, talc and other lubricants; hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol Bases such as gelatin, kaolin, glycerin, purified water, and hard fat can be used.
  • excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose
  • disintegrants such as carboxymethyl cellulose, starch, carboxymethylcellulose calcium or the like
  • Disintegration aid IJ hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin and other binders
  • Preparations suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, and propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can be used as dissolution-type injections for use; pudou sugar, sodium chloride, D -Preparation additives such as isotonic agents such as mannitol and glycerin; pH regulators such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
  • aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, and propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can be used as dissolution-type injections for use
  • pudou sugar, sodium chloride D -Preparation additives
  • isotonic agents such as mannitol and glycerin
  • pH regulators such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
  • the dose of the medicament of the present invention should be appropriately increased or decreased depending on conditions such as the type of disease to be applied, the purpose of prevention or treatment, patient age, weight, symptoms, etc.
  • the daily dose is the amount of the active ingredient and is about 0.05 to 500 mg in oral administration. In general, the above dose can be divided into one to several doses per day, but can be administered every few days. If there are two or more active ingredients, the total amount is set within the range.
  • EMA erythromycin A, 104. 4 g, 16 9 Omm o 1
  • glacial acetic acid solution (710. OmL)
  • Ri Yutsuku the N a HC_ ⁇ 3 solution.
  • the reaction solution was extracted with CHC 1 3, the organic layer was filtered and dried over N a 2 S0 4, and concentrated to give the crude product (99. 30 g).
  • the obtained crude product was dissolved in CHC 3 (250 mL), hexane (5 OmL) was added and recrystallized to obtain white powder EM201 (74. 50 g, 71%).
  • Cool EM90 3 (20. 0 Omg, 0. 0 2 90 mm o 1) 1, 2-dichloroethane solution (5 8 0. ⁇ ⁇ 1) to 0 ° C under Ar atmosphere, Mode (3.100 ⁇ 1, 0. 0 30 Ommo 1), A c OH (2.5 0 0 / x 1, 0. 0 4 4 Ommo 1), N a BH (OA c) 3 (9 3 0 0 mg, 0. 0 44 0m mo 1) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2.5 hours. After stirring, benzaldehyde (14.80 ⁇ I, 0. 1 4 3 Ommo 1), AcOH (8 3 0 0 ⁇ 1, 0.
  • Example 7 De [1 2— (1—Hydroxypropyl)] —9—Dihydr Draw 12—Oxososh Doeerythromycin A 6,9 Monoepoxide (EM906)
  • CSA camphors norephonic acid: 48.6 Omg, 0.2090 mmo 1
  • Me OH solution (1.39 OmL) of EM900 (100 Omg, 0.1 39 Ommo 1) and stirred for 3 hours.
  • N a HCO 3 solution (10. 00 mL) was added, extracted with CHC 1 3, wash ⁇ , the organic layer was dried over Na 2 S_ ⁇ 4 in brine, concentrated to give crude product ( 99. 0 Omg).
  • T s OH p-toluenesulfonic acid: 41.3 Omg, 0.21 7 mmo
  • Pr 2 NE t (5 7 1. 3 ⁇ I, EM9 0 3 (1 1 2. 9 mg, 0 1 6 4 mm o 1) in CH 3 CN solution (3 2. 8 OmL) under N 2 atmosphere 3. 2 8 Omm o 1), 1,4_dibromobutane (3 8 8. 7 ⁇ I, 3. 28 Ommo 1) was added and stirred at 80 ° C for 2 hours. After stirring 1 P r 2 NE t (1.71 OmL, 9.84 Omm o 1), 1,4-dibromobutane (1.170 mL, 9.84 Omm) o 1) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 22 hours.
  • Experimental Example 1 As an index of the anti-inflammatory action of the compound of the present invention, differentiation-inducing and promoting activity of ⁇ -1 cells was measured. The measurement was performed as follows.
  • THP-1 differentiation-inducing activity Shown at the lowest concentration of each compound showing 50% of the activity of erythromycin A at 100.
  • TNBS trinitrobenzenesulfonic acid
  • the fecal occult blood score (fecal occult blood slide 5 Shionogi II, Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.), body weight and body weight change, feeding status, observation score around the anus and bleeding status Selected.
  • the test drug was orally administered twice a day for 6 days to this model animal.
  • the day after the last administration of the drug the large intestine from the anus to about 15 cm was collected after decapitation and the degree of damage was determined by the method of Wa 1 lace et al. (Wallace, J. L et al. a rat model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 96, 29 36 (1989).
  • the antibacterial activity of the compound of the present invention and erythromycin was measured according to the method for measuring the antimicrobial susceptibility of the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCL S). 'The results are shown in Table 8. The value of the minimum inhibitory concentration (MIC) ( ⁇ g / m 1) of each compound against bacteria is listed. It was found that the compound of the present invention does not have the antibacterial action that erythromycin has.
  • NCCL S National Committee for Clinical Laboratory Standards
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced using methods and pharmaceutical additives that are commonly used in the art. Typical formulation examples of the drug of the present invention are shown below, but the pharmaceutical composition of the present invention is not limited thereto.
  • Each tablet contains 1 to 500 mg of each Example compound.
  • Additives include sodium citrate, corn starch, povidone, carmellose sodium, cenololose acetate phthaloleate, propylene glycolole, macro Contains gall, sorbitan fatty acid ester, castor oil.

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Description

明細書
新規ジヒ ドロシュ一ドエリスロマイシン誘導体
技術分野
本発明は、 新規ジヒ ドロシュ一ドエリスロマイシン誘導体に関する。 特に、 本 発明は、 抗炎症作用に優れ、 且つ安定な新規なジヒ ドロシュ一ドエリスロマイシ ン誘導体に関する。
背景技術
エリスロマイシン （1 4員環マクロライド） は抗炎症作用を有するが同時に抗 菌作用も有するため抗炎症剤としては使用しにくい。 この問題を解決するために 抗菌作用を有さず抗炎症作用を有するシユードエリスロマイシン誘導体 （1 2員 環、 北里研究所 E M 7 0 0シリーズ、 WO 2 0 0 2 / 1 4 3 3 8及び WO 2 0 0 4 3 9 8 2 3参照） が報告されている。 代表的な化合物として下記式で表さ れる E M 7 0 3が挙げられる。
Figure imgf000003_0001
上記シユードエリスロマイシン誘導体は、 酸によって一部が分解し比較的不安 定であったため、 経口投与でその薬理作用が十分に発揮されない可能性があると いう問題点があった。
これを解決するために還元したジヒドロ体は、 酸に安定であって経口投与で良 好な薬理作用を示す。 Faghih R， Nel lans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K;
Bennani YL, Plattner JJ Preparation of 9 - deoxo - 4"- deoxy - 6， 9 - epoxyeryth romycin lactams motilactides potent and oral ly active prokinetic agen ts. Bioorg Med Chem Lett. 1998, 8 (7) ' 805-10 には、 ジヒ ドロシュ一ドエリス ロマイシン誘導体が記載されているが、 いずれもクラジノース （3—位の糖） の 4 ' ' ーデヒドロキシ体である。 この文献には、 弱い胃腸管運動促進活性が当該 ジヒ ドロシュ一ドエリスロマイシン誘導体に認められると^記載があるが、 抗炎 症作用については記載されていない。
発明の開示
本発明は、 エリスロマイシンの抗菌作用を回避し、 抗炎症作用のみを有する化 合物の開発、 特に安定なシュ一ドエリス口マイシン誘導体の開発を目的とする。 本発明者らは、 上記課題に鑑み、 鋭意検討を行った結果、 1 2員環にすること により抗菌作用を回避することができ、 さらに還元してジヒ ドロ体とすることに よって、 酸に対する安定性を向上することに成功し、 本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は以下の通りである。
〔 1〕 下記一般式 [ I ]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 M eはメチル基を表し、
1^及び1 2は、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 ァシル基、 スルホニル基、 置換又は非置換のァリール置換アルキル基、 ァリール置換アルキ ルォキシカルボニル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基を表すか、 あるいは、 及び R 2は一緒になつて隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の 脂環式複素環基を表し、
R 3は、 水素原子、 置換又は非置換のァシル基、 あるいはァリール置換アルキル ォキシカルボ二ル基を表し、 Aは水素原子であり、 Bは水酸基又は下記一般式 [I I]
Figure imgf000005_0001
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 R4は、 水素原子又はァシル基を 表す） であるか、 あるいは、 A及び Bは一緒になつて =0を表し、
Rは、 下記一般式 [I I I]
ReO. 、、Me Meノ 丫 、 [III]
6R5
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 1 5及び1^6は、 同じか又は異な り、 それぞれ水素原子又はァシル基を表すか、 又は、 、R5及び R6は一緒になつ てカルボニル基あるいは置換又は非置換のアルキレン基を表す） であるか、 下記 一般式 [ I V]
D
人 [IV]
Me' 、 で表される置換基 （式中、 Meはメチル基を表し、 Dは O又は N— OHを表すか、 あるいは Dは水素原子と水酸基 （一 H、 -OH) を表す） であるか、 又は、 下記 式 [V]
Figure imgf000005_0002
(式中、 Meはメチル基を表す） で表される置換基である〕 で表される化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
〔2〕 Rが、 下記一般式 [I I I] Me
Me, 丫 ヽ [III]
OR5
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 R5及び R6は、 同じか又は異な り、 それぞれ水素原子又はァシル基を表すか、 又は、 R5及び R6は一緒になつ てカルボニル基あるいは置換又は非置換のアルキレン基を表す） である上記
〔1〕 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔3〕 A及び Bが一緒になつて =〇である上記 〔1〕 又は 〔2〕 に記載の化合物 又はその薬理学的に許容される塩。
〔4〕 Aが水素原子であり、 Bが水酸基である上記 〔1〕 又は 〔2〕 に記載の化 合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔5〕 Aが水素原子であり、 Bが下記一般式 [I I]
Figure imgf000006_0001
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 R4は、 水素原子又はァシル基を 表す） である上記 〔1〕 又は 〔2〕 に記載の化合物又はその薬理学的に許容され る塩。
〔6〕 R4が水素原子である、 上記 〔5〕 記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩。
〔7〕 尺1及び1^2が、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 置 換又は非置換のベンジル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 あるいは、 及び R2が一緒になつて隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置 換の脂環式複素環基を表す上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれか 1つに記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
〔8〕 1¾1及び112が、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 炭素数 1〜3の 低級アルキル基、 ハロゲン置換べンジル基である、 上記 〔7〕 記載の化合物又は その薬理学的に許容される塩。
〔9〕 及び R2がー緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又 は非置換の脂環式複素環基が、 置換又は非置換のモルホリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環又はピロリジン環である、 上記 〔7〕 記載の化合物又はその薬理学 的に許容される: 。 '
〔10〕 R3が水素原子、 ァセチル基、 置換又は非置換のベンゾィル基あるいは ベンジルォキシカルボニル基である、 上記 〔1〕 〜 〔9〕 のいずれか 1つに記載 の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔1 1〕 R3が水素原子、 置換又は非置換のァセチル基あるいはベンゾィル基で ある、 上記 〔10〕 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔1 2〕 以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩：
(1) 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド
(2) デ （3' —N—メチル） 一 9—ジヒ ドローシュ二ドエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド '
(3) デ （3' — N—メチル） 一 3' — N—ベンジノレ一 9—ジヒ ドロ一シユード エリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド
(4) ビスーデ （3' — N—メチル） _ 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシ ン A 6 , 9—エポキシド
(5) ビス一デ （3' —N—メチル） 一ビス一 （3， 一 N—ベンジル） 一9ージ ヒ ドローシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド
(6) デ （3， 一 N—メチル） 一 3' -N- (p—クロ口ベンジル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド
(7) デ [1 2— (1—ヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロ一 12—ォキソ ーシユードエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド
(8) デ [12— （1ーヒ ドロキシプロピル） ] — 9ージヒ ドロ一 12—ヒ ドロ キシォキシム一シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド (9) デ [12— （1—ヒ ドロキシプロピル） ] 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリ スロマイシン A 6， 9 _エポキシド
(10) 12， 1 3—エポキシ一 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド
(1 1) デ （3—0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシ ン A 6， 9一エポキシド
(1 2) 4 ' ' ， 1 3— O—ジァセチル一 9—ジヒ ドロ一シユードエリス口マイ シン A 6， 9—エポキシド ,
(1 3) 2 ' —O—ァセチルー 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9一エポキシド
(14) デ （3， 一ジメチルァミノ） 一3， 一モルホリノ一 9—ジヒ ドローシュ 一ドエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド
(1 5) 2 ' —0—ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3 一ケト一シユードエリス口マイ、: ン A 6， 9—エポキシド 1 2， 13—カー ボネート '
(16) デ （3— 0—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ _ 3—ケト一シユードエリ スロマイシン A 6, 9 _エポキシド 1 2, 13—カーボネート
(1 7) デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ口ベンジル） ーデ （3 一 O—クラジノシル） _ 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9一 エポキシド
(18) 2 ' —O—ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3 —ケトーデ （3， ージメチルァミノ） 一3' —モルホリノーシユードエリスロマ イシン A 6, 9—エポキシド 1 2, 13—カーボネート
(1 9) デ （3— O—クラジノシル） _ 9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3' —ジ メチノレアミノ） 一3' —モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—ェ ポキシド 12, 13—カーボネート
(20) デ （3， 一 N—メチル） 一2' -0- 3 ' — N—ビス （ベンジルォキシ カルボニル） ーデ （3一 o—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドローシユードエリス口 マイシン A 6， 9 _エポキシド 1 2， 13—カーボネート
(21) デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ ベンジル） 一デ （3 _0_クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一 3—ケトーシユードエリス口マイ ン A 6, 9—エポキシド 1 2， 13—カーボネート
(22) デ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一デ （3' —ジメチルアミ ノ） 一 3， 一モ^/ホリ.ノーシユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド 1 2， 13—カーボネート ,
(23) デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ口ベンジル） ーデ （3 一 0—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロー 3 _ケト一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド 1 2， 1 3—イソプロピリデン ァセタール
(24) デ （3' — N—メチル） 一3' — N— （p—クロ口ベンジル） 一デ （3 _ O _クラジノシノレ） _9ージヒ ドロー 3—ケト一シユードエリス口マイシン A 6, 9—エポキシド '
〔13〕 以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩 . '
(1) デ （3' — N—メチル） 一3， -N- (p—クロ口ベンジル） 一 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド
(2) デ （3， 一ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノ一 9—ジヒ ドロ一シ ドエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド
(3) デ （3' — N—メチル） 一 3' -N- (p—クロ口ベンジル） ーデ （3— O—クラジノシノレ） 一9—ジヒ ドロー 3—ケトーシユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 12， 13 _カーボネート
〔14〕 上記 〔1〕 〜 〔13〕 のいずれか 1つに記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔1 5〕 炎症性疾患の予防 ·治療用である上記 〔14〕 記載の医薬組成物。
〔16〕 炎症性疾患が炎症性腸疾患である上記 〔1 5〕 記載の医薬組成物。
〔1 7〕 上記 〔1〕 〜 〔1 3〕 のいずれか 1つに記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩の有効量を、 その必要がある患者に投与することを含む、 炎症性 疾患の予防 ·治療方法。
〔1 8〕 炎症性疾患が炎症性腸疾患である上記 〔1 7〕 記載の方法。
〔1 9〕 炎症性疾患の予防 ·治療用の医薬を製造するための、 上記 〔1〕 〔1 3 ] のいずれか 1つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。 〔2 0〕 炎症性疾患が炎症性腸疾患である上記 〔1 9〕 記載の使用。
〔2 1〕 上記 〔1〕 ~ 〔1 3〕 のいずれか 1つに記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患 φ予防 ·治療剤と、 該剤を 炎症性疾患の予防■治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した 書類とを含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
上記一般式 [ I ] で表される化合物において、 8位および 9位の立体は特に限 定されない。 本発明の化合物には 8位および 9位の立体異性体はすべて含まれる。 本明細書において 「アルキル基」 とは、 炭素数 1 ί 2の直鎖もしくは分岐鎖 もしくは炭素数 3 1 0の環状のアルキル基を示す。 例えばメチル基、 ェチル基、 η—プロピノレ基、 η—ブチル基、 η—ペンチノレ基、 η キシノレ基、 η プチ ル基、 η—ォクチル基、 η—ノニル基、 η—デシル基、 η—ゥンデシル基、 η - ドデシル基、 イソプロピル基、 ィソプチル基、 s e c一プチル基、 t e r t—プ チル基、 イソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 2—ペンチ ル基、 3—ペンチル基、 2—へキシル基、 t e r t—ォクチル基、 シクロプロピ ル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 1ーァダマンチ ル基等が挙げられ、 好ましくは炭素数 1 3の低級アルキル基 （メチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基等） である。
本明細書において 「ァシル基」 とは、 ホルミル基、 炭素数 1 1 2の直鎖もし くは分岐鎖もしくは炭素数 3 1 0の環状のアルキル基を有するァシル基、 炭素 数 2 1 2の直鎖もしくは分岐鎖もしくは炭素数 3 1 0の環状のアルケニル基 を有するァシル基、 又は炭素数 6 1 4のァリール基を有するァシル基を示す。 ここで、 ァリール基とは、 炭素数 6〜1 4の単環〜 3環式芳香族炭化水素基を示 し、 例えば、 フヱニル基、 ビフエ二ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナン トリル基等が挙げられる。 ァシル基としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 アタリロイル基、 メタクリロイル基、 クロトノ ィル基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等が挙げられ、 好ま しくはァセチノレ基、 ベンゾィル基である。
本明細書において 「置換又は非置換のァシル基」 とは、 無置換のァシル基 （上 述と同義） 又は置換されたァシル基を意味する。 当該置換基としては、 例えばハ ロゲン （ヨウ素、 臭素、 塩素、 フッ素） 、 アルキル基 （上述と同義） 、 アルコキ シ基、 水酸基、 ハロゲン置換アルキル基、 ハロゲン置換アルコキシ基等が挙げら れ、 好ましくはハロゲンである。 ここで、 ァノレコキシ基とは、 炭素数 1〜1 2の 直鎖もしくは分岐鎖又は炭素数 3〜 1 0の環状のアルキル基を有するアルコキシ 基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 1一メチルエトキシ 基、 ブトキシ基、 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1ージメチルエトキシ基、 ペン トキシ基、 3 _メチルブトキシ基、 へキソキシ基、 4ーメチルペントキシ基、 シ クロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シク 口へキシルォキシ基等が挙げられる。 ハロゲン置換アルキル基又はハロゲン置換 ァノレコキシ基とは、 それぞれ 1又は複数のハロゲン （上述と同義） が置換したァ ルキル基 （上述と同義） 又はアルコキシ基 （上述と同義） を示す。
本明細書において 「置換又は非置換のァリール置換アルキル基」 とは、 無置換 のァリール置換アルキル基又は置換されたァリール置換アルキル基を意味する。
「ァリール置換アルキル基」 とは、 ァリール基 （上述と同義） で置換されたアル キル基（上述と同義）であり、 例えば、 フエニルメチル基 （ベンジル基） 、 ジフエ 二ノレメチル基、 トリフエ二ノレメチル基 （トリチノレ基） 、 フエ-ルェチル基 （フエ ネチル基） 、 3—フエ-ノレプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 4一フエ二ノレ ブチル基、 ビフエニルメチル基、 ナフチルメチル基等が挙げられ、 好ましくはべ ンジル基である。 ァリール置換アルキル基の置換基としては、 例えばァノレコキシ 基 （上述と同義） 、 ハロゲン （上述と同義） 、 アルキル基 （上述と同義） 、 水酸 基、 ハロゲン置換アルキル基 （上述と同義） 、 ハロゲン置換アルコキシ基 （上述 と同義） 等が挙げられ、 好ましくはハロゲンである。
特に断りのない限りこれらの置換基の位置及び数は任意であって、 特に限定さ れるものではない。 2個以上の置換基で置換されている場合、 それらの置換基は 同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において 「ァリール置換アルキルォキシカルボニル基」 とは、 ァリー ル基 （上述と同義） で置換された、 炭素数 1〜1 2の直鎖もしくは分岐鎖もしく は炭素数 3〜 1 0の環状のアルキル基を有するアルキルォキシカルボ二ル基を意 味する。 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 トリチルォキシカルボニル基、 ジフエ-ルメチルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基等が挙げ られ、 好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。
本明細書において 「アルケニル基」 とは、 不飽和結合（二重結合）を 1つ有する 炭素数 2〜1 2の直鎖もしくは分岐鎖、 もしくは炭素数 3〜1 0の環状のァルケ 二ル基を意味し、 例えばァリル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 シクロへキセニ ル基等が挙げられる。 好ましくはァリル基である。
本明細書において 「アルキニル基」 とは、 不飽和結合 （三重結合） を 1つ有す る炭素数 2〜1 2の直鎖もしくは分岐鎖、 もしくは炭素数 3〜1 0の環状のアル キ-ル基を意味し、 例えばプロパルギル基、 1一ペンチニル基が例示される。 本明細書において 「置換又は非置換の脂環式複素環基」 とは、 無置換の脂環式 複素環基又は置換された脂環式複素環基を意味する。 「脂環式複素環」 とは、 炭 素原子と、 少なくとも 1以上の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子等のへテロ原子と が結合して形成される、 最多数の共役二重結合を含まない単環であって、 具体的 にはピロリン環、 ピロリジン環、 ィミダゾリン環、 ィミダゾリジン環、 ピラゾリ ン環、 ビラゾリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環等が挙げら れ、 好ましくは、 モルホリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピロリジン環で あり、 特に好ましくはモルホリン環、 ピぺラジン環である。 脂環式複素環基の置 換基としては、 例えば、 アルキル基 （上述と同義） 、 ァリール基 （上述と同義） 、 カルボニル基 （例えば、 上述のァリール置換アルキルォキシカルボ-ル基） 等が 挙げられる。
1^及び1¾ 2は、 好ましくは、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 アルキ ル基、 置換又は非置換のベンジル基'、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表すか、 あ るいは、 及び R 2は一緒になつて隣接する窒素原子とともに形成される置換 又は非置換の脂環式複素環基であり、 さらに好ましくは、 1¾ 1及び1^ 2は、 同じ か又は異なり、 それぞれ水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 ハロケン置 換ベンジル基を表すか、 又は、 及び R 2は一緒になつて隣接する窒素原子と ともに形成される置換又は非置換のモルホリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環 又はピロリジン環 （好ましくはモルホリン環、 ピぺラジン環） である。 脂環式複 素環基の置換基としては、 例えば、 アルキル基 （上述と同義） 、 ァリール基 （上 述と同義） 、 カルボニル基 （上述と同義） 等が挙げられ、 好ましくはァリール置 換アルキルォキシカルボニル基、 さらに好ましくはべンジルォキシカルボニル基 である。
R 3は、 水素原子、 ァセチル基、 置換又は非置換のベンゾィル基あるいはベン ジルォキシカルボュル基が好ましく、 さらに、 水素原子又はァセチル基が好まし い。
Aは水素原子であり、 Bは水酸基又は下記一般式 [ I I ]
Figure imgf000013_0001
で表される基 （式中、 M eはメチル基を表し、 R 4は、 水素原子又はァシル基を 表す。 ） であるか、 あるいは、 A及び Bは一緒になつて = 0を表すことが好まし い。 R4として特に好ましくは水素原子である。
Rは、 下記一般式 [ I I I]
Figure imgf000014_0001
[ΙΠ]
0R5
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 115及び1¾6は、 同じか又は異な り、 それぞれ水素原子又はァシル基を表すか、 又は、 R 5及び R6は一緒になつ てカルボニル基あるいは置換又は非置換のアルキレン基を表す。 ） であることが 好ましい。
本発明の好ましい化合物の具体例を以下の表に示すが、 本発明の化合物はこれ らに限定されるものではない。 本明細書中の各記号の定義は以下の通りである。 M e メチル基、 E t ：ェチノレ基、 1 P r ：ィソプロピル基、 n H e χ · n一へ キシル基、 Ac .ァセチノレ基、 ： z 1 ：ベンジル基、 p C 1— Β ζ 1 ：パラ位に ク口口基が置換したベンジル基、 p B r _Β ζ 1 .パラ位にブロモ基が置換した ベンジル基、 p F— B z l パラ位にフルォロ基が置換したベンジル基、 p l _ B z 1 ：パラ位にョード基が置換したベンジル基、 o C 1 _B z 1 オルト位に クロ口基が置換したベンジル基、 mC l—B z 1 ·メタ位にクロ口基が置換した ベンジル基、 p CF3— B z l ：パラ位にトリフルォロメチル基が置換したベン ジル基、 pOMe—B z 1 .パラ位にメ トキシ基が置換したベンジル基、 C b z ベンジルォキシカルボニル基、 p B r— B z ：パラ位にブロモ基が置換した ベンゾィル基、 pMe— B z l パラ位にメチル基が置換したベンジル基。
Figure imgf000015_0001
化合物番号 (EM) (実施例番号） R, R2 Ra R4 R5 R6
903 (実施例 4) H H H H H H
901 (実施例 2) H Me H H H H
912 (実施例 1 3) H Bzl H H H H
928 (実施例 29) H pCI-Bzl H H H H
900 (実施例 1 ) Me Me H H H H
933 (実施例 34) Me Et H H H H
940 (実施例 41 ) Me iPr H H H H
962 (実施例 62) Me nHex H H H H
902 (実施例 3) Me Bzl H H H H
904 (実施例 5) Bzl Bzl H H H H
905 (実施例 6) Me pCI-Bzl H H H H
919 (実施例 20) Me pCF3-Bzl H H H H
920 (実施例 21 ) Me pBr-Bzl H H H H
921 (実施例 22) Me pF-Bzl H H H H
922 (実施例 23) Me oCI-Bzl H H H H
923 (実施例 24) Me mCI-Bzl H H H H
924 (実施例 25) Me pI-Bzl H H H H
959 (実施例 59) Me pOMe-Bzl H H H H
957 (実施例 57) Me allyl H H H H
929 (実施例 30) Me propynyl H H H H
958 (実施例 58) Me pMe-Bzl H H H H
961 (実施例 61 ) Me S02Me H H H H
960 (実施例 60) Me Ac H H H H 表 2
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
化合物番号 (EM) (実施例番号） R, R2 , R3 R5 R6
910 (実施例 1 1 ) Me Me H H H
934 (実施例 35) Me H H H H
941 (実施例 42) H H H H H
915 (実施例 1 6) Me Me Ac H H
916 (実施例 1 7) - Me Me ' Ac G=0
925 (実施例 26) Me pCI-Bzl H H H
926 (実施例 27) morpholine H H H
946 (実施例 46) morpholine H C=0
948 (実施例 48) morpholine Ac G=0
931 (実施例 32) Me Cbz Cbz H H
936 (実施例 37) Me Cbz Cbz C=0
942 (実施例 43) Me Cbz Cbz C(CH3)2
950 (実施例 50) morpholine H C(CH3)2
951 (実施例 51 ) morpholine Ac C(CH3)2
Figure imgf000018_0001
化合物番号 (EM) (実施例番号） R, R2 R3 R5 R6
918 (実施例 1 9) Me Me H c=o
917 (実施例 1 8) Me Me Ac c=o
938 (実施例 39) Me H H c=o
944 (実施例 45) Me H H C(CH3)2
949 (実施例 49) Me pCI-BzP H H H
939 (実施例 40) Me pCI-Bzl H C=0
947 (実施例 47) Me pCI-Bzl H C(CH3)2
937 (実施例 38) Me Cbz Cbz C=0
943 (実施例 44) Me Cbz Cbz C(CH3)2
935 (実施例 36) morpholme H C=0
932 (実施例 33) morpholme Ac C=0
953 (実施例 53) morpholme H C(CH3)2
952 (実施例 52) morpholme Ac C(CH3)2
954 (実施例 54) morpholme H H H
Figure imgf000019_0001
o =
ο-ニ -
Figure imgf000019_0002
特に好ましい化合物は、 （1) 9—ジヒドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド、 （2) デ （3， 一 N—メチル） 一 9—ジヒ ドローシユード エリ スロマイシン A 6， 9—エポキシド、 （3) デ （3 ' — N—メチル） 一 3 ' —N—ベンジノレ _ 9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6， 9ーェ ポキシド、 （4) ビスーデ （3' —N—メチル） _ 9ージヒ ドロ一シユードエリ スロマイシン A 6, 9—エポキシド、 （5) ビス一デ （3， 一 N—メチル） 一 ビス一 （3' — N—ベンジル） 一 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド、 （6) デ （3' — N—メチル） 一3' -N- (p—クロ口 ベンジノレ） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9一エポキシド.
(7) デ [12— （1—ヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロ一 12—ォキソ —シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド、 （8) デ [12— （1— ヒ ドロキシプロピノレ） ] —9ージヒ ドロー 1 2—ヒ ドロキシォキシムーシユード エリスロマイシン A 6， 9一エポキシド、 （9) デ [1 2— (1—ヒ ドロキシ プロピル） ] — 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシ ド、 （10) 1 2， 13—エポキシ一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド、 （1 1) デ （3—〇一クラジノシル） 一9ージヒ ドロ ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド、 （12) 4' ' , 13— O—ジァセチノレー 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6 , 9_ェポキ シド、 （13) 2， 一O—ァセチノレー 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド、 （14) デ （3' —ジメチルァミノ） 一3' —モルホ リノ一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド、 （1 5) 2 ' —0—ァセチル一デ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3—ケ トーシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド 1 2， 13—カーボネ ート、 （16) デ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユー ドエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 12, 13—カーボネート、 （1 7) デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ口ベンジル） 一デ （3— O 一クラジノシル） _ 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—ェポ キシド、 （18) 2 ' —O—ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3， 一ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノ一シユードエ リスロマイシン A 6, 9—エポキシド 12, 13—カーボネート、 （19) デ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3， ージメチルァ ミノ） 一3， 一モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 1 2, 1 3—カーボネート、 （20) デ （3， 一 N—メチル） 一 2 ' —0— 3 ' 一 N—ビス （ベンジルォキシカルボニル） ーデ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 1 2， 1 3 一カーボネート、 （21) デ （3， 一 N—メチル） - 3 ' -N- (p—クロ口べ ンジル） 一デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ _ 3—ケト一シユードエ リスロマイシン A 6, 9—エポキシド 12， 1 3—力一ボネート、 （22) デ （3 _0—クラジノシル） _ 9一ジヒ ドローデ （3 ' —ジメチルァミノ） 一 3 ' —モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド 12， 1 3—カーボネート、 （23) デ （3， 一 N—メチル） 一 3， -N- (p—クロ 口ベンジル） ーデ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユー ドエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド 12, 13—イソプロピリデン ァセタール、 （24) デ （3' —N—メチル） 一3， 一 N— (p—クロ口べンジ ル） 一デ （3—0—ク,ラジノシル） _ 9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユードエリス ロマイシン A 6, 9—エポキシドである。
いっそう好ましい化合物は、 デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ 口べンジノレ） _ 9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシ ド、 デ （3' —ジメチルァミノ） 一 3' —モルホリノ一 9—ジヒ ドローシユード エリスロマイシン A 6, 9—エポキシド、 デ （3， 一 N—メチル） - 3 ' — N 一 （p—クロ口ベンジル） 一デ （3— 0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3— ケト一シユードエリスロマイシン A 6, 9一エポキシド 1 2， 1 3—カーボ ネートである。 ， 本発明の化合物の製造方法は、 特に限定されないが、 例えば、 下記の方法等に よって製造することができる。 また、 本明細書の実施例には、 本発明のうちの好 ましい化合物について、 より具体的に製造方法が示されている。 当業者は、 以下 の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照し、 必要に応じて出発原料、 反応条 件、 反応試薬などを適宜修飾ないし改変することにより、 本発明の化合物のいず れも製造することができる。
例えば、 上記一般式 [I] で表される化合物のうち、 Aが水素原子であり Bが 上記一般式 [I I] で表される基である化合物は、 下記スキームに表されるよう な方法により製造することができる。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
すなわち、 エリス口マイシン Aを文献 (a) I.0. Kibwage, R. Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Translactonization of Erythromycins, J. Org Che m ， 52, 990—996， 1987、 (b)H. A. Kirst, J A Wind, J. W. Paschal, Synthesis of Ring— Constracted Derivatives of Erythromycin, J. Org. Chem. 52, 4359 - 4362, 19 87 に従い、 まず氷酢酸で処理して、 8, 9—無水エリスロマイシン A 6， 9 —へミケタール （EM20 1) に導いた。 続いて、 炭酸カリウム存在下、 メタノ ール中で加熱還流することにより、 8， 9一無水シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM70 1) に導いた。
次いで、 酢酸中で酸化白金とジフルォロ酢酸を用いて接触水素還元を行うこと により、 9—ジヒ ドローシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド （E M900) を合成した。
続いて、 ヨウ素と酢酸ナトリウムで処理して、 デ （3 ' _N—メチル） 一 9— ジヒドロシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM901 ) を得、 さらに、 ヨウ素とナトリウムメ トキシドで処理することによって、 ビスーデ (3 ' —N—メチル） _ 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 - エポキシド （EM903) が得られた。
上記の EM901又は EM903を用いて、 各種のアルキル化、 ァシル化等を 行って、 例えばデ （3， 一 N—メチル） 一3' — N—ベンジルー 9—ジヒ ドロ一 シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM902) のような本発 明化合物である種々の誘導体を合成することができる。
一方、 上記一般式 [I] で表される化合物のうち、 A及び Bが一緒になつて = Oであるか又は Aが水素原子であり Bが水酸基である化合物は、 例えば、 下記ス キームに表されるような方法により製造することができる。
Figure imgf000023_0001
EM936 EM937 すなわち、 上記 9一ジヒ ドロシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9一エポキシ ド （EM900) を出発原料として、 ベンジルォキシカルボニルクロライドで処 理してデ （3' —N—メチル） 一 2' —〇一 3' — N—ビス （ベンジルォキシカ ノレボニノレ） 一 9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド (EM 9 30) を得た後、 ァセ トニトリル中塩酸で処理することによってデ ( 3 ' —N—メチノレ） - 2 ' -0- 3 ' —N—ビス （ベンジルォキシカルボ- ノレ） ーデ （3—0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド （EM93 1) が得られる。 上記 EM93 1を水酸化パ ラジウム触媒下接触水素還元すると、 デ （3— O—クラジノシル） 一デ （3' — N—メチノレ） 一 9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシ ド （EM934) を合成できる。 また、 EM931をピリジン中トリホスゲンで 処理し、 デ （3， 一 N—メチル） —2、 -0- 35 —N—ビス （ベンジルォキシ ' カルボニル） ーデ （ 3— 0—クラジノシル） 一 9一ジヒ ドローシュ一ドエリス口 マイシン A 6, 9—エポキシド 12, 13—カーボネート （EM936) を 得、 これをデスマーチン試薬により酸化してデ （3' — N—メチル） — 2' _0 - 3 ' —N—ビス （ベンジノレォキシカルボニル） ーデ （3— 0—クラジノシル） — 9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユードエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド 12， 1 3—カーボネート （EM937) へと導き、 さらに、 水酸化パラジゥ ム触媒下接触水素還元すると、 デ （3_0_クラジノシル） 一デ （3' — N—メ チノレ） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケトーシユードエリスロマイシン A 6 , 9—ェポ キシド 1 2, 13—カーボネート （EM938) を合成することができる。 上述の EM934、 EM938等を用いて、 各種のアルキル化、 ァシル化等を 行って、 例えばデ （3， 一 N—メチル） 一 3' -N- (p—クロ口ベンジル） 一 デ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM925) のような本発明化合物である種々の誘導体を合成 することができる。
本発明の化合物が形成しうる薬学的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 コハ ク酸塩、 フマル酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の 有機酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 アルキルアンモニゥム塩 等のアンモニゥム塩等を挙げることができる。
また、 上記化合物もしくはその薬学上許容される塩の溶媒和物も本発明に含ま れ、 その溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ァセ トン、 酢酸ェチル等を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 ヒ トをはじめゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウス、 ラット等の哺乳動物に対し優れた抗炎症性作用を有することから、 炎症性疾患の予防 ·治療に好適に使用され得る。 適応症としては、 クローン病（C rohn' s disease)、 潰瘍性大腸炎 (ulcerative colitis) 等の炎症性腸疾患 (Inf lammatory Bowel Disease . I B D ) 、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D ) 、 慢性気 管支炎 (Chronic bronchitis) 、 呼吸器疾患 (Respiratory disease) 、 嚢胞性 線維症 （Cyst ic fibrosis) 、 瀰漫性汎細気管支炎 （D P B ) 、 肺炎 （Pneumoni a) 、 肺繊維症 （Pulmonary fibrosis) 、 副鼻腔炎 （Sinusitis) 、 気管支拡張症 (Bronchiectasis) 、 副鼻腔気管支症候群 （Sinobronchial syndrome) 、 間質性 肺炎 （Pneumonitis) 、 滲出性中耳炎 （Exudative otitis media) 、 乾竊 (Psori asis) 、 頻尿 (Pol lakiuria) 、 間質性膀胱炎 (Interstitial cystitis) 等が挙 げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、 上記化合物及びその塩、 ならびにそれらの 水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる 1又は 2以上の物質を用いることが できる。 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口的又は非経口的に投与 することができる。 本発明の医薬としては、 上記物質をそのまま患者に投与して もよいが、 好ましくは、 有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物と を含む医薬組成物の形態の製剤として投与すべきである。 薬理学的及び製剤学的 に許容しうる添加物としては、 例えば、 賦形剤、 崩壊剤ないし崩壊補助剤、 結合 剤、 コーティング剤、 色素、 希釈剤、 基剤、 溶解剤ないし溶解補助剤、 等張化剤、 p H調節剤、 安定化剤、 噴射剤、 粘着剤等を用いることができる。 経口投与に適 する製剤の例としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 液 剤、 シロップ剤等を挙げることができ、 非経口投与に適する製剤としては、 例え ば、 注射剤、 点滴剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 経皮吸収剤、 点眼剤、 点耳剤、 吸入 剤、 坐剤等を挙げることができるが、 製剤の形態はこれらに限定されることはな い。
経口投与に適する製剤には、 添加物として、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 D—マ ンニトール、 デンプン、 結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセル口一 ス、 デンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助 斉 IJ， ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 ゼラチン等の結合剤 ，ステアリン酸マグネシウム、 タルク 等の滑沢剤； ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 白糖、 ポリエチレングリコ ール、 ゼラチン、 カオリン、 グリセリン、 精製水、 ハードフアッ ト等の基剤を用 いることができる。 注射あるいは点滴用に適する製剤には、 注射用蒸留水、 生理 食塩水、 プロピレンクリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる 溶解剤又は溶解補助剤；プドウ糖、 塩化ナトリウム、 D—マンニトール、 グリセ リン等の等張化剤；無機酸、 有機酸、 無機塩基又は有機塩基等の p H調節剤等の 製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、 適用すべき疾患の種類、 予防又は治療の目的、 患者 の年齢、 体重、 症状などの条件に応じて適宜増減すべきであるが、 一般的には、 成人の一日あたりの投与量は、 有効成分の量で、 経口投与において約 0 0 5〜 5 0 0 m g程度である。 一般的には上記の投与量を一日あたり 1回から数回に分 けて投与することができるが、 数日ごとに投与してもよレ、。 有効成分が 2種以上 の場合、 その合計量が当該範囲内に設定される。
実施例
以下、 原料合成例、 実施例及び実験例並びに処方例にそって本発明をさらに詳 細に説明するが、 これら実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。 本 出願全体を通して引用されたすベての刊行物は参照として本明細書に組み入れら れる。 また、 本発明において使用する試薬、 装置、 材料は特に言及されない限り、 商業的に入手可能である。
原料合成例 1
8， 9一アンヒ ドロエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM201 ) の合成
Figure imgf000027_0001
EMA EM201
EMA (エリスロマイシン A , 104. 4 g, 16 9 Omm o 1 ) の氷酢酸 溶液 （710. OmL) を室温で 2時間撹拌後、 N a H C〇 3水溶液をゆつく り 加え中和した。 反応液を CHC 13で抽出し、 有機層を N a 2 S04で乾燥した後 ろ過し、 濃縮して粗生成物 （99. 30 g) を得た。 得られた粗生成物を CHC 】 3 (250mL) に溶解しへキサン （5 OmL) を加えて再結晶し、 白色粉末 EM201 (74. 50 g , 71%) を得た。
EM201
R f = 0. 6 3 (CHC 1 3 · Me OH NH4 OH a q= 1 5 : l : 0. 2)
原料合成例 2
8, 9—アンヒ ドロシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—へミケターノレ （EM 701) の合成
Figure imgf000028_0001
EM201 EM701
EM 201 ( 7 600 g , 10. 60 mm o 1 ) の M e OH溶液 （1 50. OmL) に K2C03 (1 400 g， 10. 60mm o 1 ) を加え、 2時間加 熱還流した。 室温に戻した後、 溶媒を留去し、 残渣を N a HC〇3水溶液に溶解 した。 反応液を CHC 13で抽出し、 有機層を Na 2S04で乾燥した後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （9. 300 g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （CHC 13 ： Me OH . NH4OH a q = 1 0 ： 0. 5 0 01 - 10 : 1 : 0. 05) で分離精製して、' 白色粉末 EM701 (5 900 g , 78%) を得た。
EM701
R f = 0. 47 (CHC 1 3 Me OH ： NH4OH a q = 1 5 1 0. 2)
実施例 1
9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6 , 9 _エポキシド （EM90 0) の合成
Figure imgf000028_0002
酢酸 （Ac OH , 7 O O OmL) に P t〇2 (476 2 m g , 2. 100 mm o 1 ) と CF2HCOOH (299. 0 μ 1 , 4. 75 Omm o 1 ) を加え、 H2雰囲気下、 5 a t m、 室温で 1時間攪拌し、 EM 70 1 ( 1. 000 g, 1. 40 Ommo 1 ) の Ac OH溶液 '（7. 000 m L ) を加え、 H 2雰囲気下、 5 a tm、 室温で 4時間攪拌した。 その後 CH3C02NH4 (7. 000 g) を加 え攪拌後、 ろ過し濃縮した。 濃縮液を CHC 13で抽出し、 飽和 Na HC03水 溶液、 b r i n eで洗浄した。 洗浄した有機層を N a 2 S O 4で乾燥した後ろ過 し、 濃縮して粗生成物 （968. 4mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシ ユカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me〇H : NH4OH a q = 5 0 : 1 : 0. 02-30 : 1 . 0 02) で分離精製して、 白色粉末 EM900 (767 7mg, 76%) を得た。
EM900
R f = 0. 5 3 (CHC 1 3 ： Me OH： NH4OH a q = 1 5 . 1 : 0 2) , 、
HR-MS m/z : 71 8. 4767 [M+H] +, C a 1 c d f o r, C 37H68N012 : 718. 4742 [M+H]
実施例 2
デ （3， 一 N—メチル） _ 9—ジヒドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9 一エポキシド （EM901) の合成
Figure imgf000029_0001
EM 900 (706. 3 m g , 0. 984 mm o 1 ) のメタノール （M e O H) 溶液 （9. 84 OmL) に酢酸ナトリウム （Ac ON a , 403 6mg, 4. 9 2 Omm o 1 ) 、 I 2 (4 9 9. 5 m g , 1. 9 6 8 mm o 1 ) 、 飽和 N a HC03溶液を加えた後、 ユニバーサル試験紙で塩基性であることを確認し、 5 0°Cで 2 0分攪拌した。 攪拌後、 N a 2 S 2〇3 (40 0. Om g) を加え室温 まで戻した。 反応液から CHC 1 3で抽出、 b r i n eと NH4OH a qの混 合溶液で冼浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （7 0 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ― (C HC l 3 : e OH : NH4OH a q = 1 0 0 : l : 0. 1— 3 0 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 0 1 (5 4 6 5mg, 7 9%) を得た。
EM9 0 1
R f = 0. 5 3 (CHC 1 3 ： Me OH . NH4 OH a q = 1 0 ： 1 ： 0. 2)
HR-MS m/z : 7 0 4. 4 6 1 5 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 36H66N012 7 04. 4 5 8 5 [M+H] - 実施例 3 ,
デ （3， _Ν—メチル） - 3 ' —Ν—ペンジノレー 9—ジヒ ドロ一シユードエリス ロマイシン A 6 , 9 _エポキシド （EM9 0 2) の合成
Figure imgf000030_0001
EM9 0 1 (6 0. 0 Omg , 0. 0 8 5 2mmo 1 ) の CHC 1 3溶液 (8 5 0. 0 μ \ ) にジィソプロピノレエチルァミン （ '一 P r 2NE t ; 74. 0 0 μ 1 , 0. 4 2 6 mm o 1 ) 、 ペンジノレブ口マイ ド （B n B r ; 5 1. 00 μ \ 0. 4 2 6mmo 1 ) を加え、 A r雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 攪拌後飽 和 N a 2 S 2〇3溶液 （1 0. 00mL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4C 1水溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2S〇4で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （70. 1 Omg) を得た。 得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me OH NH4OH a q= 100 . 1 - 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM902 (62. 30 mg, 92%) を得た。
EM902
HR-MS m/z , 794 5073 [M+H] +, C a l c d f o r C 43H72N012 ： 794. 5055 [M+H]
実施例 4
ビス一デ （3' — N—メチル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM903) の合成
Figure imgf000031_0001
N a (21. 8 Omg, 0. 948 Ommo 1 ) の M e O H溶液 （1 5. 80 mL) を 0°Cまで冷却し、 EM901 (1 1 1 5 m g , 0. 1 58 Ommo 1 ) N I 2 (200. 5mg, 0. 790 Omm o 1 ) を加え、 A r雰囲気下、 40分間 0°Cで攪拌した。 攪拌後 Na 2S2〇3 (100. Omg) を加え室温に 戻した。 反応液から CHC 13で抽出、 b r i n eと NH4OH a qの混合溶 液で洗浄後、 有機層を Na 2S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （100. Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （C HC 13 - Me OH： NH4OH a q = 1 00 : l : 0. 1— 10 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM903 (98. 4 Omg, 90%) を得た。 EM903 R f = 0. 4 3 (CHC 1 3 M e OH N H 4 O H a q = 1 0 . 1 : 0. 2)
HR-MS m/z 6 9 0 44 3 1 [M+H] +, C a l c d f o r C 35H64N012 6 9 0 44 2 9 [M+H]
実施例 5
ビス一デ （3 ' — N—メチル） 一ビス一 （3， 一 N—ベンジル） 一 9ージヒ ドロ —シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM9 04) の合成
Figure imgf000032_0001
EM90 3 (20. 0 Om g , 0. 0 2 9 0 mm o 1 ) の 1 , 2—ジクロロェ タン溶液 （5 8 0. Ο μ 1 ) を A r雰囲気下 0°Cまで冷却し、 ベンズアルデ七 ド (3. 1 00 μ 1 , 0. 0 3 0 Ommo 1 ) 、 A c OH (2. 5 0 0 /x 1 , 0. 0 4 4 Ommo 1 ) 、 N a BH (OA c ) 3 ( 9 3 0 0 m g , 0. 0 44 0m mo 1 ) を加え、 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 攪拌後べンズアルデヒ ド （1 4. 8 0 μ I , 0. 1 4 3 Ommo 1 ) , A c OH (8 3 0 0 μ 1 , 0. 1 4 6 0 mm o 1 ) 、 N a B H (OA c ) 3 ( 3 1. 0 0 m g , 0. 1 4 6 0mm o 1 ) を追加した後、 室温まで昇温し 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC〇3溶液 ( 7. 0 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a HC03溶液、 b r 1 n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 3. 0 0m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHC 1 3 · Me OH NH4OH a q = 1 0 0 1 0. 1— 5 0 1 ： 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 04 ( 1 5. 8 0 m g , 6 3 %) を得 た。 EM9 04
HR-MS m/ z 8 7 0. 5 3 8 5 [M+H] +, C a l c d f o r C 49H76N012 - 8 7 0. 5 3 6 8 [M+H]
実施例 6
デ （3， 一 N—メチル） 一 3 ' — N_ (p—クロ口ベンジル） _ 9—ジヒ ドロ一 シユードエリスロマイシン A 6 , 9一エポキシド （EM9 0 5) の合成
Figure imgf000033_0001
EM9 0 1 (2 0 O O mg , 0. 0 2 8 Ommo 1 ) の CHC 1 3溶液 ( 2 8 0. 0 μ I ) に j _ P r 2NE t ( 24. 4 0 μ \ , 0 1 4 mm o 1 ) 、 p —C l B n B r ( p—クロ口べンジノレブロマイ ド： 2 8. 8 0mg, 0. 1 4 0 Omm o 1 ) を加え、 N2雰囲気下、，室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （7. O O OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶 液、 飽和 NH4 C 1溶/夜、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ 過し、 濃縮して粗生成物 （24. 1 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH NH4OH a q = 1 00 : 1 : 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 0 5 (2 1 6 Omg, 9 3 %) を得た。
EM9 0 5
R f = 0. 5 9 (CH C 1 a . M e OH ： NH4 OH a q = 3 0 1 : 0. 2)
HR-MS m/z . 8 2 8 4 6 5 7 [M+H] +, C a l c d f o r C 43H71N012C 1 . 8 2 8. 4 6 6 5 [M+H]
実施例 7 デ [1 2— (1—ヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロー 12—ォキソーシュ 一ドエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM906) の合成
Figure imgf000034_0001
EM900 (30 1. 4mg， 0. 420 mm o 1 ) の CH2C 12溶液 ( 1 4. O OmL) を N2雰囲気下 0°Cまで冷却し、 P b (OA c ) 4 (300. 0 mg, 0 6720 mm o 1 ) を加え、 0でで 3時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC〇3溶液 （25. O OmL) を加え、 C H C 13で抽出、 飽和 N a H C O 3溶 液、 b r 1 n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S O 4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生 成物 （305. Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト クラフィー （CHC 13 . Me OH . NH4OH a q= 1 00 . 1 ' 0. 1 - 50 1 : 0 1) で分離精製して、， 白色粉末 EM906 (1 54. 7mg, 5 6%) を得た。
EM906
HR-MS mム : 658. 41 72 [M+H] +， C a l c d f o r C 34 Η6οΝΟα ι : 658. 4166 [M+H]
実施例 8
デ [1 2— （1ーヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロ一 1 2—ヒ ドロキシォ キシム一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM907) の合 成
Figure imgf000035_0001
EM906 (1 47. 6mg， 0. 2250 mm o 1 ) の E t O H溶液 （ 1. l O OmL) を 1^2雰罔気下 0°Cまで冷却し、 NH2〇H ' HC 1 (4 8. 00 m g , 0. 6 7 5 Omm o 1 ) を力!]え、 ピリジン （1. lmL， 1 3. 6 Omm o 1 ) を滴下し、 0°Cで 4時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （5m L) を加え、 CHC 1 3で抽出、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して 粗生成物 （1 6 2. Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー （CHC l 3 : Me OH NH4OH a q = 30 1 : 0 1 — 1 0 : 1 : 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 907 (140. 4 m g , 9 3 %) を得た。 - 、
EM90 7
H R— M S m/ z . 6 7 3. 4 2 5 6 [M+ H] +, C a 1 c d f o r C 34Η61Ν2Οι α : 6 73. 4 27 5 [M+H]
実施例 9 '
デ [ 1 2— （ 1—ヒ ドロキシプロピル） ] ― 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマ イシン A
6， 9一エポキシド （EM908) の合成
Figure imgf000035_0002
EM906 (3 9 O Omg, 0. 05 9 3 mm o 1 ) の M e OH溶液 （3. 00 OmL) を N2雰囲気下— 78°Cまで冷却し、 Na BH4 (22 4 Omg 0. 593 Ommo 1 ) を加え一 78 °Cで 1. 5時間攪拌した。 攪拌後室温に戻 して、 CHC 13で希釈してから b r i n e (30. 0 OmL) を加え、 CHC 13で抽出、 水で冼浄後、 有機層を Na 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成 物 （40 3 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一 （CHC 13 . Me OH . NH4OH a q = 30 ： 1 ： 0. 1— 1 0 . 1 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM908 (30. 8 Omg, 7 9%) を得た。
EM908
HR-MS mZz 660. 43 1 9 [M+H] +, C a l c d f o r C ^U^NO^ : 660 4323 [M+H]
実施例 10
1 2， 13—エポキシ一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6 , 9一 エポキシド （EM909) の合成 -
Figure imgf000036_0001
EM 900 ( 106. 8 m g , 0. 1490 mm o 1 ) の C H2 C 1 2溶液 ( 1. 50 OmL) に N 2雰囲気下 Ma r t i n' s s u l f a t e (250 Omg, 0. 372 Ommo 1 ) を加え、 1. 0時間攪拌した。 攪拌後 M a r t i n， s s u l f a t e (50. 0 Omg, 0. 0740 mm o 1 ) を追カロし. 0 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC〇3溶液 （5 00 OmL) を加え、 CHC 13で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 10. Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュ力 ラムクロマ トグラフィー （CHC 1 。 ： Me OH ： NH4OH a q = 40 ： 1 . 0 1- 10 . 1 : 0 1) で分離精製して、 白色粉末 EM 909 (34. 6 Omg, 33%) を得た。
EM909
HR-MS m/z : 700. 4655 [M+H] +, C a l c d f o r C 37 Η66Νθ! ! : 700. 4636 [M+H]
実施例 1 1
デ （3—O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6 9—エポキシド （EM910) の合成
Figure imgf000037_0001
EM900 (100 Omg, 0. 1 39 Ommo 1 ) の Me OH溶液 （1. 39 OmL) に CSA (カンファースノレホン酸 : 48. 6 Omg, 0. 2090 mmo 1 ) を加え、 3時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a H C O 3溶液 （10. 00 mL) を加え、 CHC 13で抽出、 b r i n eで洗净後、 有機層を Na 2S〇4で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （99. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me OH . NH4OH a q = 50 . 1 ： 0. 1— 10 : 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 10 (18. 7 Omg, 24%) を得た。
EM9 10
HR-MS m/z . 560. 38 1 3 [M+H] +， C a l c d f o r C 29 H54NO9 . 560. 3799 [M+H]
¾施例 12
ジァセチノレ一 9—ジヒ ドローシュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM 9 1 1) の合成
Figure imgf000038_0001
EM90 0 ( 1 0 0. Omg , 0. 1 3 9 0 mm o 1 ) のピリジン溶液 （ 1. 3 9 OmL) に N2雰囲気下 DMAP (4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジ ン： 1. 6 9 8 mg , 0. 0 1 3 9 mm o l ) 、 A c 20 ( 7 8 6 9 μ \ , 0. 8 34 Ommo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 攪拌後 DMA P ( 1. 6 9 8 m g , 0. 0 1 3 9 mm o l ) 、 A c 20 ( 7 8. 6 9 ^ 1 , 0. 8 3 4 Ommo 1 ) を加え 2時間攪拌した。 攪拌後 1 0 %クェン酸溶液 （1 0. 0 0 m L ) を加え、 A c OE tで抽出、 飽和 N a HC03溶液で洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥 後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 2 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me OH : NH4OH a q = 5 0 . 1 : 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末生成物 （1 1 6. Omg) を得 た。 この生成物 （1 1 6. Omg) の Me OH溶液 （1. 3 9 0m L) を 5 0°C で 1 2時間撹拌し、 攪拌後濃縮し粗生成物 （1 1 7. l mg) を得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 · Me OH . NH 4OH a q = 5 0 : 1 . 0. 1 - 1 0 . 1 0 1 ) で分離精製して、 白色粉 末 EM9 1 1 ( 1 04. 5mg , 9 4%) を得た。
EM9 1 1
HR-MS m/ z . 8 0 2. 4 9 7 3 [M+H] +， C a l c d f o r C 41 H72N014 : 8 0 2. 4 9 5 3 [M+H]
実施例 1 3
ビス一デ （3， 一 N—メチル） 一 3 ' —N—ペンジノレー 9 _ジヒ ドローシュ一ド エリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド （EM9 1 2) の合成
Figure imgf000039_0001
EM9 0 3 (2 0. 0 Omg, 0. 0 2 9 Ommo 1 ) の 1 , 2—ジクロロェ タン溶液 （5 8 0. 0 1 ) を A r雰囲気下 0°Cまで冷却し、 ベンズアルデヒ ド (3. 1 0 0 μ 1 , 0. 0 3 0 Ommo 1 ) , A c OH (2 5 0 0 μ 1 , 0. 0 44 0 mm o 1 ) 、 N a BH (OA c ) 3 ( 9. 3 0 0 m g , 0. 044 0m mo 1 ) を加え、 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 攪拌後べンズアルデヒド （1 4. 8 0 μ 1 , 0. 1 4 3 Omm o 1 ) , A c OH (8. 3 0 0 / 1 ， 0. 1 4 6 0 mm o 1 ) 、 N a BH (O A c ) 3 ( 3 1. 0 0 m g , 0. 1 4 6 Ommo 1 ) を追加した後、 室温まで昇温し 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 ( 7. O O OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a HC〇3溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 3. 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHC 1 3 . Me OH . NH4OH a q = 1 0 0 ： 1 0. 1— 5 0 1 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 1 2 (6. 9 0 Omg, 3 1 %) を得 た。
EM9 1 2
HR-MS m/z . 7 8 0. 4 9 0 0 [M+H] +， C a l c d f o r C 42H70NO12 : 7 8 0. 4 8 9 8 [M+H]
実施例 1 4
2 ' 一〇一ァセチノレ一 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—ェ ポキシド （EM9 1 3) の合成
Figure imgf000040_0001
EM 900 (641. 9mg, 0 895 Omm o 1 ) のァセトン溶液 (8 95 OmL) に N2雰囲気下 A c 20 (506 7 μ 1 , 5 37 Omm o 1 ) を加え、 0. 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a H C O 3溶液 （ 100 OmL) を加え、 C H C 13で抽出、 飽和 N a H C O 3溶液で洗浄後、 有機層を N a 2 S O 4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （670. Omg) を得た。 得られた粗生 成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 : Me OH ' NH40 H a q = 50 ： 1 ： 0. 1— 20 : 1 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 E M91 3 (602. 3mg, 89%) を得た。 、
EM913
HR-MS m/z : 760. 4879 [M+H] +， C a l c d f o r C 39H70NO13 . 760. 4847 [M+H]
実施例 15 '
デ （3， 一ジメチノレアミノ） _3， 一モルホリノー 9—ジヒ ドローシユードエリ スロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM9 14) の合成
Figure imgf000040_0002
EM903 (24. 2 Omg , 0. 035 Ommo 1 ) の CH3CN溶液 （7. 00 OmL) に A r雰囲気下ゾー P r 2NE t (6 1. 00 μ 1 , 0. 3 5 00 mmo 1 ) 、 ビス （2—ブロモェチノレ） エーテノレ （44. 00 ^ 1 , 0. 3 50 Ommo 1 ) を加え、 80°Cで 20時間攪拌した。 攪拌後 一 P r 2NE t (6 1. 00 μ 1 , 0. 3 5 00 mm ο 1 ) 、 ビス （ 2—ブロモェチル） エーテノレ (44. 00 1 , 0. 3 50 Ommo 1 ) を追加し、 80 °Cで 6時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （7. 00 OmL) を加え、 CHC】 3で抽出、 飽 和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （3 6. 5 Omg) を得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 : Me OH : NH 4OH a q = 1 00 ： 1 0. 1— 30 . 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色 粉末 EM9 14 (23. 6 Omg, 8 9%) を得た。
EM9 1 4
R f = 0. 4 4 (CHC 1 3 Me OH ： NH4OH a q = 3 0 ： 1 ： 0. 2)
HR-MS m/z · 7 6 0. 488 5 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 39H70NO13 : 760. 484 7 [M+H]
実施例 1 6
2 ' —O—ァセチル一デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一シユードエ リスロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM9 1 5) の合成
Figure imgf000041_0001
EM9 1 3 (1 04 5mg， 0. 1 3 8 Ommo 1 ) に 1 ON HC 1 a q ( 1. 3 8 OmL) を加え 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a H C O 3溶液 (20. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （9 1. 1 Omg) を得た。 得 られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 . Me O H： NH4OH a q = 50 · 1 . 0 1— 20 : 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 1 5 (3 7. 6 Omg, 46%) を得た。
EM9 1 5
HR-MS m/ z . 602. 38 9 9 [M+H] +, C a l c d f o r C 31H56NO10 602. 3 904 [M+H]
実施例 1 7
2 ' _0_ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） 一 9一ジヒ ドローシュ一ドエ リスロマイシン A 6, 9—エポキシド 1 2, 1 3—カーボネート （EM9 1 6) の合成
Figure imgf000042_0001
EM915 EM916
EM9 1 5 (3 2. 9 0 m g , 0. 0 5 4 7mm o 】） の CH2C 1 2溶液 ( 1. 1 0 OmL) を N 2雰囲気下一 78 °Cまで冷却し、 ピリジン （7 9 1 0 μ 1 , 0. 6 56 Ommo 1 ) をカ卩え、 トリホスゲン （3 2. 30 m g , 0. 1 0 9 Omm o 1 ) の CH2C 1 2溶液 （2. 20 OmL) を滴下し、 一 Ί 8。じで 2時間攪拌した。 攪拌後ピリジン （1 06 2 // 1 , 1. 3 1 2mmo l ) を追 加し、 室温まで昇温して 0. 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 NH4 C 1溶液 （ 1 5 0 OmL) を加え、 CH2C 1 2で抽出、 飽和 Na HC〇3溶液、 b r i n eで洗 浄後、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （3 5. 00m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 - Me OH ： NH4OH a q = 5 0 . 1 0. 1— 1 0 : 1 . 0. 1) で 分離精製して、 白色粉末 EM9 1 6 (2 5. 0 Omg , 7 3%) を得た。
EM9 1 6
HR-MS m/z 6 2 8. 3 6 9 7 [M+H] +, C a l c d f o r C ^H^NOu . 6 2 8. 3 6 9 7 [M+H]
実施例 1 8
2 ' —O—ァセチル一デ （ 3—O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一 3 _ケト一 シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド 1 2, 1 3—カーボネート (EM9 1 7) の合成
Figure imgf000043_0001
ΕΜ916 ΕΜ917 EM 9 1 6 ( 2 4. - 5 0 m g , 0 0 3 9 1 mm 1 ) の C H2 C 1 2溶液 (7 8 2. 0 μ l ) に N 2雰囲気下 D e s s— M a r t ι n p e r i o d i n a n e ( 1, 6 5. 8mg, 0 3 9 1 Ommo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 攪 拌後 D e s s一 M a r t i n p e r l o d i n a n e ( 1 6 5. 8 m g , 0. 3 9 1 O mm o 1 ) を追加し 4 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 ( 1 5. 0 OmL) を加え、 E t OA cで抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 N a HC03溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃 縮して粗生成物 （3 1. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me OH : NH4OH a q = 5 0 · 1 ： 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 1 7 ( 1 9. 5 Omg , 8 0%) を得 た。
EM9 1 7
MS / z . 6 2 6 [M+H] +
害施例 1 9 デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一 3—ケト一シユードエリス口マイ シン A 6， 9—エポキシド 1 2， 1 3—カーボネート （EM9 1 8) の合成
Figure imgf000044_0001
EM9 1 7 ( 1 4. 1 Omg, 0 0 2 2 5 mm o 1 ) の M e OH溶液 （2 2 5. 0 μ \ ) を 5 0°Cに昇温し、 3 0時間攪拌した。 攪拌後濃縮して粗生成物 ( 1 4. 2 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラ フィー （CHC l 3 : Me OH . NH4OH a q = 3 0 ： 1 ： 0. 1 ) で分離 精製して、 白色粉末 EM9 1 8 ( 1 2 2 Omg, 9 2%) を得た。
EM9 1 8
HR-MS m/z : 5 8 4 34 5 2 [M+H] +,' C a l c d f o r C 30H50NO10 : 5 84. 34 3 5 [M+H]
実施例 2 0
デ （3 ' _N—メチノレ） 一 9—ジヒ ドロ一 3 ' -N- (p—トリフノレオロメチノレ ベンジル） ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM9 1 9) の合成
Figure imgf000044_0002
EM9 0 1 ( 3 6. 7 Omg , 0. 0 5 2 2 mm o 1 ) の C H C 1 3溶液 （ 5 2 0. 0 / 1 ) に N2雰囲気下 7— P r 2NE t (4 5. 5 0 μ \ , 0. 2 6 1 Ommo 1 ) p-C F3B n B r ( p—トリフスレオロメチノレべンジゾレブ口マイ ド 6 2. 4 Om g, 0. 2 6 1 Omm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 攪拌後 7 — P r 2NE t (4 5. 5 0 μ I , 0 2 6 1 0 mm o 1 ) 、 — C F 3B n B r (6 2. 4 Om g , O. 2 6 1 Omm o 1 ) を追加し 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （Ι Ο'. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽 和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 0. 0 Omg) を得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 : Me OH NH 4OH a q = 1 00 ： 1 ： 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 1 9 (3 3. 3 Omg , 74%) を得た。
EM9 1 9
HR-MS m/z . 8 6 2. 4 9 6 6 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 44H71N012F3 . 8 6 2. 4 9 2 8 [M + H]
実施例 2 1
デ （3， _N—メチル )- ー 3 ' — N— (p—ブロモベンジノレ） 一 9—ジヒ ドロ一 シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM9 2 0) の合成
Figure imgf000045_0001
EM9 0 1 (40 4 Omg, 0. 0 5 74 mm o 1 ) の C H C】 3溶液 （ 5 7 4. 0 μ \ ) に Ν 2雰囲気下 /— P r 2NE t ( 5 0. 0 0 μ \ , 0. 2 8 7 Ommo 1 ) 、 -B r B n B r ( p—ブロモベンジノレブ口マイ ド： 7 1. 7 0 m g , 0 2 8 7 Ommo 1 ) を加え室温で 1時間攪拌した。 攪拌後ゾ一 P r 2 NE t (5 0. 0 0 μ I , 0. 2 8 7 Ommo 1 ) 、 ^p-B r B n B r ( 7 1. 7 Omg , 0. 2 8 7 Ommo 1 ) を追加し室温で 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 ( 5 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2 03溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾 燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 3. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC 1 3 . Me OH NH4OH a q = 1 0 0 1 . 0 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 20 (3 3. 3 0m g , 6 7 %) を得た。
EM9 2 0
HR-MS m/z . 8 7 2. 4 1 5 8 [M+H] +， C a l c d f o r C 43H71N012B r ： 8 7 2. 4 1 6 0 [M+H]
実施例 2 2
デ （3， 一 N—メチル） 一3 ' -N- (p—フルォロベンジル） _ 9ージヒ ドロ ーシユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド （EM9 2 1 ) の合成
Figure imgf000046_0001
EM9 0 1 (4 2. 7 Omg , 0 0 6 0 7 mm o 1 ) の C H C 1 3溶液 （ 6 0 7. 0 μ \ ) に Ν2雰囲気下 ー P r 2NE t ( 5 3. 0 0 μ I , 0. 3 0 4 Ommo 1 ) , p-F B η Β r ( ρ—フノレオ口ベンジスレブロマイ ド： 3 7. 9 0 μ 1 , 0. 3 0 4 Ommo 1 ) を加え室温で 1時間攪拌した。 攪拌後 — P r 2 NE t (5 3 00 /X 1 , 0. 3 04 Ommo 1 ) 、 — F B n B r (3 7. 9 0 μ \ , 0. 3 04 Ommo 1 ) を加え室温で 1 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （4 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2 03溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾 燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 0. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 . Me OH . NH4OH a q - 1 00 1 . 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 2 1 (4 2. 4 0m g , 8 6 %) を得た。
EM9 2 1
HR-MS m z : 8 1 2. 4 9 8 5 [M+H] +, C a l c d f o r C 43H7 1 FNO: 2 : 8 1 2. 4 9 6 0 [M+H]
実施例 2 3
デ （3， 一N—メチノレ） - 3 ' 一 N_ (o—クロ口ベンジル） _ 9ージヒ ドロ一 シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM9 2 2) の合成
Figure imgf000047_0001
EM9 0 1 (4 2. 0 Omg , 0. 0 5 9 7 mm o 1 ) の CHC 1 3溶液 （5 9 7. 0 μ \ ) に Ν2雰囲気下 ー P r 2NE t ( 7 7 5 0 μ 1 , 0. 8 9 6 0 mm o l ) 、 o-C 1 Β η Β r ( 1 04. 0 μ 1 , 0. 5 9 7 0 mm ο 1 ) を 加え室温で 2時間攪拌した。 攪拌後 ー P r 2NE t (3 8. 8 0 μ \ , 0 2 9 9 0 mm o l ) 、 o— C l B n B r ( 5 2 0 0 μ I , 0. 2 9 9 0 mm o 1 ) を加え室温で 0. 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶液 （4 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 (5 0. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトダラ フィー （CHC 1 3 Me OH . NH4OH a q = 1 0 0 1 : 0 1 ) で分 離精製して、 白色粉末 EM9 2 2 (4 8. 6 Omg, 9 8%) を得た。
EM9 2 2 HR-MS m/z . 8 2 8. 4 6 4 6 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 43H7 ! C 1 N012 : 8 2 8. 4 6 6 5 [M+H]
実施例 24 '
デ （3， 一N—メチル） - 3 ' -N- (m—クロ口べンジノレ） 一 9ージヒ ドロー シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM9 2 3) の合成
Figure imgf000048_0001
EM9 0 1 (44. 6 Omg , 0. 0 6 3 4 mm o 1 ) の C H C】 3溶液 （ 6 3 4 0 μ \ ) に Ν2雰囲気下 '— P r 2NE t ( 5 5. 2 0 μ I , 0. 3 1 7 Ommo 1 ) 、 m-C l B n B r (4 1 6 0 μ I , 0. 3 1 7 0 mm o 1 ) を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 攪拌後 /_ P r 2NE t (5 5 2 0 μ I , 0. 3 1 7 Ommo 1 ) 、 τη- 1 B n B r (4 1. 6 0 μ 1 , 0. 3 1 7 Ommo 1 ) を追加し室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶液 （ 4 0. 0 0 mL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 (5 5 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラ フィー （CHC 1 3 ： Me OH： NH4OH a q = 1 0 0 . 1 . 0. 1 ) で分 離精製して、 白色粉末 EM9 2 3 (4 5 1 Omg, 8 6 %) を得た。
EM9 2 3
HR-MS m/z : 8 2 8. 4 6 8 9 [M+H] +, C a l c d f o r C 43H71 C 1 N012 : 8 2 8 4 6 6 5 [M+H]
実施例 2 5
デ （3， 一 N—メチル） 一 9ージヒ ドロ一 3， -N- (p—ョードベ： シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド （EM9 24) の合成
Figure imgf000049_0001
EM9 0 1 (40. 8 Omg , 0 0 5 8 0 mm o 1 ) の C H C 1 3溶液 （ 5 8 0. 0 μ 1 ) に Ν2雰囲気下 一 P r 2NE t (5 0. 5 0 μ I , 0. 2 9 0 Ommo 1 ) 、 - I Β η Β r (ρ—ョードペンジノレブ口マイ ド 8 6. 1 0 m g， 0. 2 9 0 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 攪拌後 ' _ P r 2 NE t (5 0. 5 0 / 1 , 0 2 90 Ommo 1 ) , - I B n B r (8 6. 1 Omg, 0. 2 9 0 Omm o 1 ) を追加し室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （4 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 20 3溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥 後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 5. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 · Me OH： NH4OH a q = 1 00 : 1 . 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 24 (4 8 2 Omg, 9 0 %) を得た。
EM9 24
HR-MS m/z : 9 2 0 40 1 1 [M+H] +， C a l c d f o r C 43H71N012 I ： 9 2 0. 40 2 1 [M+H]
実施例 2 6
デ （3 ' — N—メチル） 一 3， 一 N— (p—クロ口ベンジル） 一デ （3— O—ク ラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシ ド （EM9 2 5) の合成
Figure imgf000050_0001
EM934 EM925
後述の実施例 3 5で得られた EM 9 3 4 ( 3 7 6 0 m g , 0. 0 6 8 9 mm o 1 ) の C HC 1 3溶液 （6 8 9. 0 μ \ ) に Ν2雰囲気下、 ー P r 2 N E t ( 1 2 0. 0 μ I , 0 6 8 9 O mm o 1 ) 、 - C 1 Β η Β r ( 1 4 1. 6 m g , 0. 6 8 9 O mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 Ν a 2 S 203溶液 （4 0. 0 O m L) を加え、 C H C 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2 O 3溶 液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ 過し、 濃縮して粗生成物 （5 0. 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー （C HC 1 3 M e OH ： NH4 OH a q = 1 0 0 1 : 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 2 5 ( 3 3. 0 0 m g , 7 2 %) を得た。
EM 9 2 5
HR -MS m/ z : 6 7 0. 3 7 0 5 [M+H] +， C a l c d f o r C 35H5 7 C 1 N09 : 6 7 0. 3 7 2 2 [M+H]
実施例 2 7
デ （3 _〇一クラジノシル） 一デ （3， 一ジメチルァミノ） _ 3， 一モルホリノ — 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド （EM 9 2 6 ) の合成
Figure imgf000051_0001
EM 9 1 4 ( 7 1. 2 O m g , 0 0 9 3 7 mm o 1 ) の CH3 CN溶液 （9 3 7. Ο μ ΐ ) に 1. O N HC 1 a q ( 9 3 7. 0 μ l ) を加え 0. 5時間 攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC 03溶液 （5 0. 0 O m L) を加え、 C H C 1 3 で抽出、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して 粗生成物 （6 0. 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー （C HC l 3 : M e OH NH4 OH a q = 5 0 1 0. 1 — 3 0 . 1 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 2 6 ( 2 5 3 Om g , 4 4 %) を得た。 - EM 9 2 6
HR -MS m/ z : 6 0 2. 3 8 8 4 [M+H] +, C a l c d f o r C 3 1 H56NO1 0 : 6 0 2 3 9 0 4 [M+H]
実施例 2 8 '
2 ' -O- (p _ブロモベンゾィル） 一 9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシ ン A 6， 9—エポキシド （EM9 2 7) の合成
Figure imgf000051_0002
EM9 0 0 ( 1 0 0 8 m g , 0. 1 4 0 O mm o 1 ) の CH3 CN溶液 (4. 2 0 0 mL) に N2雰囲気下 E t 3N ( 5 8. 3 0 μ 1 , 0. 4 2 00 mm ο 1 ) 、 ρ-Β r Β ζ C 1 (ρ—ブロモベンゾィノレク口ライド . 30. 70 m g , 0 1 40 Ommo 1 ) を加え、 1. 0時間攪拌した。 攪拌後 NH3水溶液 （6. 00 OmL) を加え、 濃縮して粗生成物 （1 26. Omg) を得た。 得られた粗 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH ： NH4 OH a q = 50 ： 1 0. 1— 30 · 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 ΕΜ9 27 (1 0 7. 4mg, 8 5%) を得た。
EM9 2 7
HR-MS m/ z : 900. 40 9 1 [M+H] +, C 1 c d f o r C 44H71N013B r ： 900. 4 1 09 [M+H]
実施例 2 9
ビス一デ ( 3 ' 一 N—メチノレ） - 3 ' -N- (p—クロ口べンジノレ） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9一エポキシド （EM9 28) の合成
Figure imgf000052_0001
EM903 (4 9. 60 m g , 0 0 7 1 9 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロロェ タン溶液 （1. 44 OmL) を N2雰囲気下 0°Cまで冷却し、 p—クロ口べンズ ァノレデヒ ド （1 0. 60mg， 0. 0 7 5 5 mm o l ) 、 Ac OH (6. 1 80 μ 1 , 0. 1 08 Ommo 1 ) 、 Ν a ΒΗ (OA c ) 3 (2 2. 9 Omg, 0. 1 08 Ommo 1 ) を加え、 0 で 2. 5時間、 室温まで昇温し 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （5 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽 和 Na HC03溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （6 2. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH ： NH4OH a q 0 0
1 . 0. 1 - 1 0 1 0 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 2 8 (3 2 3 Omg , 5 5 %) を得た。
EM9 2 8
HR-MS m/z : 8 1 4 4 5 1 5 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 42H69 C 1 N012 : 8 1 4. 4 5 0 8 [M+H]
実施例 3 0
デ （3 ' —N—メチル） 一 3 ' —N—プロノ、0ノレギノレ一 9—ジヒ ドローシュ一 ドエ リスロマイシン A 6, 9一エポキシド （EM9 2 9) の合成
Figure imgf000053_0001
EM9 00 (9 0 9. 3m g, 1. 2 6 7 mm o 1 ) の Me OH溶液 （1 2.
6 7mL) に A c ON a ( 5 1 9 7 m g , 6. 3 3 5 mm o 1 ) 、 I 2 ( 6 4
3. 2m g , 2. 5 3 4mmo 1 ) 、 飽和 N a HC〇3溶液を加えた後、 ュニバ 一サル試験紙で塩基性であることを確認し、 5 0 °Cで 2 0分攪拌した。 攪拌後、 N a 2 S 203 (4 0 0. Om g) を加え室温まで戻した。 反応液から CHC 1 3 で抽出、 b r i n eと NH4 OHの混合溶液で洗浄後、 有機層を N a 2 S04で乾 燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物 （8 9 2. Omg , 1
2 6 7mmo 1 ) の CHC 1 3溶液 （1 2. 6 7 m L ) に N2雰囲気下 i _ P r 2 NE t ( 1. 1 0 OmL, 6 3 3 5 mm o 1 ) 、 3—ブロモプロピン （4 7 1. 9 μ I , 6. 3 3 5 mmo 1 ) を加え室温で 1時間攪拌した。 攪拌後 /一 P r 2 NE t ( 1. 1 0 OmL, 6. 3 3 5mmo 1 ) 、 3 _ブロモプロピン （4 7 1.
9 μ \ , 6. 3 3 5mmo 1 ) を追加し室温で 1 2時間攪拌した。 攪拌後、 飽和 N a 2 S 203溶液 （2 0 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2 03溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗净後、 有機層を Na 2S04で乾 燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （940. 2mg) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 . Me OH： NH4OH a q = 100 . 1 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM929 (600 1 m g， 64 %) を得た。
EM929
HR-MS mZz : 742. 4730 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 39H68N012 742 4742 [M+H]
実施例 31
デ （3， 一 N—メチル） - 2 ' — O— 3' — N—ビス （ベンジルォキシカルボ二 ノレ） _ 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM 930) の合成
Figure imgf000054_0001
EM900 (5. 004 g , 6. 975 mm o 1 ) の E t O A c溶液 （ 69 8 OmL) に N aHC〇3 (8. 790 g , 104 6 mm o 1 ) を加え、 C b z C 1 (ペンジノレオキシカノレボニルクロライ ド . 14. 93 mL, 104. 6 m mo 1 ) を滴下し、 70°Cまで昇温し 2時間攪拌した。 攪拌後、 E t 3Nを加ぇ 室温まで戻した。 反応液から E tOAcで抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 7. 000 gを得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 ： Me OH： NH 4OH a q = 50 . 1 ： 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM930 (6. 365 g, 94%) を得た。
EM930 HR-MS m/z : 994. 51 70 [M+N a ] +, C a 1 c d f o r C52H77N016N a 994. 5 140 [M+N a ]
実施例 32 '
デ （3， 一 N—メチル） _2' —O— 3' — N—ビス （ベンジルォキシカルボ- ノレ） 一デ （ 3—0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM931) の合成
Figure imgf000055_0001
EM930 (5. 08 1 g , 5. 230 mm o 1 ) の CH3CN溶液 (104. 6mL) に 1 ON HC 1 a q (52. 30 m L)、を加え 4時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （400. OmL) を加え、 CHC】 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 (4. 3 1 2 g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフ ィー （CHC l 3 ' Me OH : NH4OH a q = 50 ： 1 0. 1) で分離精 製して、 白色粉末 EM931 (4. 028 g, 95%) を得た。
EM931
HR-MS m/z : 814. 4384 [M+H] +， C a l c d f o r C 44H64N013 : 814. 4378 [M+H]
実施例 33
2 ' 一 O—ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） _ 9ージヒ ドロー 3—ケト一 デ （3' —ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノーシユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 1 2， 13—カーボネート （EM932) の合成
Figure imgf000056_0001
E 948 EM932 後述の実施例 4 8で得られた EM94 8 ( 1 5 2. 5m g , 0. 2 2 8mmo 1 ) の CH2 C 1 2溶 i (4. 5 6 OmL) に N2雰囲気下 D e s s -Ma r t ι n p e r l o d i n a n e ( 1 6 5. 8 m g , 0. 3 9 1 mm o 1 ) をカロえ、 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （5 0. 0 OmL) を加え、 CH C 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S2〇3溶液、 飽和 N a HC03溶液、 b r i n eで冼浄 後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 6 0. 0 m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 a Me OH NH4OH a q = 1 0 0 : 1 . 0. 1 ) で分離精製して、 白 色粉末 EM9 3 2 ( 1 5 1. 1 m g , 9 0%) を得た。、
EM9 3 2
HR-MS m/ z - 6 6 8. 3 64 2 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 34H54N012 . 6 6 8 3 6 4 6 [M+H]
実施例 3 4
デ （3， 一 N—メチル） _ 3 ' — N—ェチル一 9—ジヒ ドローシユードエリス口 マイシン A 6, 9—エポキシド （EM9 3 3) の合成
Figure imgf000056_0002
EM901 E 933
EM9 0 1 (4 1. 2 Omg , 0 0 5 8 6 mm o 1 ) の CH3 CN溶液 （5
8 6 0 1 ) に Ν 2雰囲気下ゾ一 P r 2NE t ( 1 0 2. I \ , 0. 5 8 6 Omm o 1 ) 、 ブロモェタン （4 3 7 0 μ I , 0 5 8 6 Ommo 1 ) を加え 室温で 2 2時間攪拌した。 攪拌後 5 0 °Cに昇温して 1 3 4時間攪拌し、 さらに - P r 2NE t ( 1 0 2 I μ \ , 0 5 8 6 Omm o 1 ) 、 ブロモェタン （4 3. 7 0 1 , 0. 5 8 6 Ommo 1 ) を追加し 5 0 °Cで 1 4時間攪拌した。 攪 拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （4 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 0. 0 Om g) を得た。 得られた粗 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 . Me OH NH4 OH a q = 1 00 1 . 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 3 3 (4 2. 4 Omg, 8 6%) を得た。
EM9 3 3
HR-MS m/ z . 7 3 2. 4 9 1 1 [M+H] +, C a l c d f o r C 38H70NO12 7 3 2. 4 8 9 8 [M+H]
実施例 3 5
デ （3— 0_クラジノシル） ーデ （3， 一 N—メチル） ー 9ージヒ ドロ一シユー ドエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM9 34) の合成
Figure imgf000057_0001
EM931 EM934
EM 9 3 1 ( 1 0 8. 4m g， 0. 1 3 3 0 mm o 1 ) に N2雰囲気下 P d (OH) 2 (2 1 7 Om g) 、 E t OH ( 2 6 6 OmL) を加え、 2雰囲 気下室温で 1時間攪拌した。 攪拌後ろ過、 濃縮し粗生成物 （1 5 0. l mg) を 得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH ： NH4OH a q = 3 0 1 : 0. 1— 1 0 : 1 : 0. 1) で分離精 製して、 白色粉末 EM9 3 4 (7 0. 3 Omg, 9 7%) を得た。 E 934
HR-MS m/z : 546. 3622 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 28H54N09 - 546. 3642 [M+H]
実施例 36
デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロー 3—ケト一デ （3， 一ジメチルァ ミノ） 一 3' —モ^^ホリノ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド
12, 13—カーボネート （EM935) の合成
Figure imgf000058_0001
EM932 EM935
EM932 (104. 6 m g , 0. 157mmo 1 ) の M e OH溶液 (6. 2 8 OmL) を 50°Cに昇温し、 68時間攪拌した。 攪拌後濃縮して粗生成物 （1 01. 2mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ― (CHC 13 Me OH ： NH4OH a q= 100 : l : 0. 1) で分離精 製して、 白色粉末 EM935 (98. 00 m g , 100%) を得た。
EM935
HR-MS m/z . 626. 3533 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 32H52NOn : 626. 3540 [M+H]
実施例 37
デ （3， 一N—メチル） - 2 ' 一 O— 3， 一 N—ビス （ベンジルォキシカルボ二 ノレ） 一デ （ 3—O—クラジノシル） _ 9ージヒドロ一シユードエリスロマイシン A 6 , 9一エポキシド 1 2, 1 3—カーボネート （EM936) の合成
Figure imgf000059_0001
E 936
EM93 1 (2. 027 g, 2. 492mmo 1 ) の CH2C 12溶液 （49.
8 OmL) を N 2雰囲気下 _ 78 °Cまで冷却し、 ピリジン （2. 42 OmL, 2
9. 9 Omm o 1 ) を加え、 トリホスゲン （1. 479 g， 4. 984 mm o 1 ) の CH2C 12溶液 （99 7 OmL) を滴下し、 一 78°Cから室温まで昇 温し 0. 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 NH4C 1溶液 （400. OmL) を加え、 CH2C 12で抽出、 飽和 NaHC03溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1. 900 g) を得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 Me OH： NH 4OH a q= 100 : l : 0. 1 ) で分離精製して、、白色粉末 EM 936 ( 1. 882 g， 90 %) を得た。 ，
EM936
HR-MS m/z 862. 4000 [M+N a ] +, C a 1 c d f o r C4SH6 jN014N a 862. 3990 [M+N a ]
実施例 38
デ （3， _N—メチル） - 2 ' -O- 3 ' — N—ビス （ベンジルォキシカルボ- ル） ーデ （3—0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユードエリス ロマイシン A 6， 9—エポキシド 1 2， 1 3—力一ボネート （EM937) の合成
Figure imgf000060_0001
EM936 EM937
EM 936 (1. 7 18 g, 2 047mmo 1 ) の CH2C 12溶液 （40. 80 m L) に N2雰囲気下 D e s s— M a r t i n p e r i o d i n a n e (4. 343 g, 10 24mmo 1 ) を加え、 1 5時間攪拌した。 攪拌後飽 和 Na 2S 203溶液 （300. OmL) を加え、 C H C 13で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NaHC03溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2S04で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1. 700 g) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 : MeOH : NH4OH a q = 50 1 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM937 (1. 668 g, 97 %) を得た。 、
EM937
HR-MS m/ z 838. 401 2 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 45H60NO14 838. 4014 [M+H]
実施例 39 '
デ （ 3—O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3， 一 N—メチ ル） 一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド 1 2， 13—カーボ ネート （EM938) の合成
Figure imgf000060_0002
EM937 EM938
EM 9 3 7 (1. 46 1 g , 1. 745 mm o 1 ) に N2雰囲気下 P d (O H) 2 ( 292. 2 m g ) 、 E t OH (34. 9 OmL) を加え、 H2雰囲気下 室温で 3時間攪拌した。 攪拌後 N2雰囲気下 P d (OH) 2 (292 2 mg) を追加し H2雰囲気下室温で 2. 5時間攪拌した。 さらに攪拌後 N2雰囲気下 P d (OH) 2 (146. 1 mg) を追加し H 2雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 ろ過、 濃縮し粗生成物 （1. 302 g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュ カラムクロマトグラフィー （CHC 13 M e OH NH4OH a q = 50 1 0. 1 -30 : 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM 938 (967. 3mg, 97%) を得た。
EM938
HR-MS m/z 570. 3307 [M+H] +, C a l c d f o r C 29H48NO10 ： 570. 3278 [M+H]
実施例 40
デ （3， 一 N—メチル） 一 3' — N— （p—クロ口ベンジル） 一デ （3— O—ク ラジノシル） 一9—ジヒ ドロー 3—ケト一シユードエリスロマイシン A 6， 9 —エポキシド 12, 1 3—カーボネート （EM939) の合成
Figure imgf000061_0001
EM938 (303 4mg, 0. 533 mm o 1 ) の CHC 13溶液 （5 330mL) に j— P r 2NE t (928 4 μ 1 , 5 33 Ommo 1 ) 、 一 C l B nB r (1. 095 g , 5. 33 Ommo 1 ) を力 flえ、 Ν2雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S2O 3溶液 （50. 0 OmL) を加え、 CHC 13で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗 净後、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （350 1 m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 a . M e OH : NH4OH a q = 1 0 0 ： 1 0. 1 ) で分離精製して、 白 色粉末 EM9 3 9 (3 4 2 5mg, 9 3%) を得た。
EM9 3 9
HR-MS m/z 6 9 4 3 3 5 3 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 36 H53NO: 0C 1 6 9 4. 3 3 5 8 [M+H]
実施例 4 1
9—ジヒ ドロ一デ （3， 一 N—メチル） 一 3， _N— J—プロピノレーシユードエ リスロマイシン A 6 , 9—エポキシド （EM940) の合成
Figure imgf000062_0001
EM9 0 1 ( 3 9. 70 m g , 0. 0 5 64mmo 1 ) の CH3 CN溶液 （5 6 4. 0 μ \ ) に Ν2雰囲気下 — P r 2NE t (9 8. 2 0 μ I , 0. 5 8 4 Ommo 1 ) 、 / - P r I (2—ョードプロパン： 5 6. 3 0 μ \ , 0. 5 6 4 Ommo 1 ) を加え 5 0°Cで 1 3 4時間攪拌した。 攪拌後 一 P r 2 N E t ( 9 8. 20 μ \ , 0 5 84 0 mm o l ) 、 / - P r I (5 6. 3 0 μ \ , 0. 5 6 4 Omm o 1 ) を追加し 5 0°Cで 2 6. 5時間攪拌した。 さらに /一 P r 2N E t ( 1 9 6 4 μ \ , 1. 1 2 8 mm o l ) 、 / - P r I ( 1 1 2. 6 μ \ , 1. 1 2 8mm o 1 ) を追加し 5 0 °Cで 9 7. 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （3 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3 溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後 ろ過し、 濃縮して粗生成物 （5 0. 0 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH： NH4OH a q = 1 00 1 : 0. 1 - 5 0 . 1 : 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 94 0 (16 10 m g , 38%) を得た。
EM940
HR-MS : 746. 5043 [M+H] +， C a 1 c d f o r C 39H72N012 ： 746 5055 [M+H]
実施例 42
デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒドロ一ビス一デ （3， 一 N—メチル) シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM941) の合成
Figure imgf000063_0001
N a (222. 2mg， 9. 666 mm o 1 ) の M e O H溶液 （161. 1 m L) を 0°Cまで冷却し'、 N2雰囲気下 EM934 (878. 6 m g , 1. 6 1 1 mm o 1 ) , I 2 (2. 044 g , 8. 055 mm o 1 ) を加え、 1時間 0°Cで 攪拌した。'攪拌後 Na 2S203 (6. 00 O g) を加え室温に戻した。 反応液か ら CHC 13で抽出、 b r i n eと N H4 O Hの混合溶液で冼浄後、 有機層を N a 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （870. 2mg) を得た。 得ら れた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 : MeOH : NH4OH a q = 30 ： 1 0 1— 10 : 1 . 0. 1) で分離精製して、 白 色粉末 EM941 (549. 7mg, 64%) を得た。
EM941
HR-MS m/z : 532. 3509 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 27 H5。N09 : 532. 3486 [M+H]
実施例 43
デ （3' — N—メチル） 一2' -0- 3 ' _N—ビス （ベンジルォキシカルボ二 ル） 一デ （3— O—クラジノシル） _ 9ージヒ ドロ一シユードエリスロマイシン 6, 9一エポキシド 1 2, 13—イソプロピリデン ァセターノレ （EM9 2) の合成
Figure imgf000064_0001
EM931 (686. 5 m g , 0. 843mmo 1 ) の DMF (ジメチノレホノレ ムアミ ド） 溶液 （8. 434mL) に PPTS (ピリジニゥム p—トルエンス ルホン酸 · 2. 1 20 g , 8. 434mmo 1 ) 、 Me 2 C (OMe ) 2 (ァセ トン ジメチル ァセターノレ . 5. 497mL, 44. 70 mm o 1 ) をカロえ、 N2雰囲気下、 室温で 2 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （100. OmL) を加え、 CHC 13で抽出、 H20で冼浄後、 有機層 N a 2S04で乾 燥後ろ過し、 濃縮した その濃縮物をへキサン： Ac OE t = 1 1に溶解し、 H20で洗浄後、 有機層を Na 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （70 0. 2mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHC 13 ： Me OH： NH4OH a q= 100 - l : 0. 1 ) で分離精製 して、 白色粉末 EM942 (697. 6 m g , 97%) を得た。
EM942
HR-MS m/z 876. 4503 [M+N a ] +, C a 1 c d f o r C47H67N013N a 876. 4510 [M+N a ]
実施例 44
デ （3， 一N—メチル） 一2， 一 O— 3， _N—ビス （ベンジルォキシカノレボニ ル） 一デ （3— 0—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3 _ケト一シユードエリス ロマイシン A 6, 9—エポキシド 12, 1 3—イソプロピリデン ァセター ノレ （EM943) の合成
Figure imgf000065_0001
EM942 (482. 6 m g , 0 565 mm o 1 ) の CH2C 12溶液 （1 1. 30 m L) に N2雰囲気下 D e s s—Ma r t 1 n p e r i o d i n a n e (479. 3mg， 1. 13 Ommo 1 ) を加え、 2時間攪拌した。 攪拌後飽 和 N a 2 S 203溶液 （ 100. OmL) を加え、 C H C 13で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NaHC03溶液、 b r 1 n eで洗浄後、 有機層を Na 2S04で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 700 g) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 . Me OH： NH4OH a q= 100 · 1 ： 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM943 (480. 0m g , 100%) を得た-。 、
EM943
HR-MS m/z . 874. 4383 [M+N a] +, C a l c d f o r C47H65N013Na . 874. 4354 [M+N a ]
実施例 45
デ （3_0—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3， 一 N—メチ ル） ーシユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 12, 13—イソプ 口ピリデン ァセターノレ （EM944) の合成
Figure imgf000065_0002
EM943 (406. 8mg， 0. 478mm o 1 ) に N2雰囲気下 P d (O H) 2 (8 1. 4m g) 、 E t OH ( 9 5 6 mL) を加え、 H2雰囲気下室温 で 2時間攪拌した。 ろ過、 濃縮し粗生成物 （3 0 0. Om g) を得た。 得られた 粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC l 3 . Me〇H : NH 4OH a q = 5 0 ： 1 · 0. 1— 1 0 . 1 . 0 1 ) で分離精製して、 白色粉 末 EM944 (2 7 5. 6 m g , 9 9%) を得た。
EM9 44
HR-MS m/z . 5 8 4. 3 7 9 5 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 31H54N09 : 5 8 4. 3 7 9 9 [M+H]
実施例 4 6
デ （3— O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3 ' 一モノレホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9—エポキシド 1 2, 1 3—カーボネート （EM9 4 6) の合成
Figure imgf000066_0001
EM926 EM946
EM9 2 6 (2 5 9. 3 m g , 0. 4 3 1 mm o 1 ) の CH2 C 1 2溶液 （8. 6 2 OmL) を N2雰囲気下一 7 8°Cまで冷却し、 ピリジン （4 1 8. 3 μ I , 5. 1 7 2mmo 1 ) を力 Πえ、 トリホスゲン （2 5 5. 8 m g , 0. 8 6 2mm o 1 ) の CH2C 1 2溶液 （1 7. 2 4mL) を滴下し、 ― 7 8 °Cから室温まで 昇温し 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 NH4C 1溶液 （1 0 0. OmL) を加え、 CH2C 1 2で抽出、 飽和 N a HC03溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 8 5. 3m g) を得た。 得られ た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 ： Me OH： N H4OH a q = 1 0 0 1 . 0 1— 5 0 : 1 0 1 ) で分離精製して、 白 色粉末 EM 94 6 (2 6 5 7m g , 9 8%) を得た。
EM9 4 6
HR-MS m/ z : 6 2 8. 3 6 6 9 [M+H] +, C a l c d f o r C ^H^NOu 6 2 8. 3 6 9 7 [M+H]
実施例 4 7
デ （3， _N—メチル） 一 3， 一 N— (p—クロ口ベンジル） ーデ （3—〇一ク ラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一 3—ケト一シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9 —エポキシド 1 2， 1 3—イソプロピリデン ァセタール （EM94 7) の合 成
Figure imgf000067_0001
EM943 、 EM947
EM9 4 3 (2 3 0. 9 m g , 0. 3 9 6 mm o 1 ) の CHC 1 3溶液 （3. 9 6 OmL) に _ P r 2NE t (6 8 -9. 8 μ I , 3 9 6 0 mm o I ) , p 一 C l B n B r (8 1 3. 7m g, 3. 9 6 0 mm o 1 ) を加え、 N2雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶液 （3 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗 浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 7 9. l m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 ： Me OH ： NH4OH a q = 1 0 0 1 : 0 1— 5 0 1 . 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM94 7 (2 5 0. Omg, 8 9%) を得た。
EM94 7
HR-MS m/z : 7 0 8 3 8 4 7 [M+H] +， C a l c d f o r C 38H59N09C 1 ： 7 0 8. 3 8 7 8 [M+H]
実施例 4 8 2' —O—ァセチル一 、 （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドローデ （3， 一 ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノーシユードエリスロマイシン A 6, 9— エポキシド 1 2, 13—カーボネート （EM948) の合成
Figure imgf000068_0001
EM946
EM948 EM946 (209 7 m g , 0. 334 mm o 1 ) のァセトン溶液 （ 3. 3 4 OmL) に N2雰囲気下 A c 20 (1 89. 0 \ , 2. 004 mm ο 1 ) を 加え、 2時間攪拌した。 さらに攪拌後 Ac 20 ( 189. 0 μ I , 2. 004m mo 1) を追加し 4時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （100. 0 m L) を加え、 CHC l-3で抽出、 飽和 Na HC03溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2S04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 10. lm ) を 得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 . Me OH： NH4OH a q = 50 · 1 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 E M948 (202. 9mg, 91%) を得た。
HR-MS m/z 670 3809 [M+H] +， C a l c d f o r C 34 H56N012 : 670. 3803 [M+H]
実施例 49
デ （3， _N—メチル） 一3， 一 N— (p—クロ口ベンジル） 一デ （3—0—ク ラジノシル） 一 9ージヒ ドロ一 3—ケト一シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9 一エポキシド （EM949) の合成
Figure imgf000069_0001
EM947
EM949
EM947 (75. 3 m g , 0 106mmo 1 ) の THF (テトラヒ ドロフ ラン） 溶液 （2. 1 2 OmL) に N2雰囲気下 T s OH (p—トルエンスルホン 酸： 41. 3 Omg, 0. 21 7mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 攪拌後 T s OH (41. 3 Omg, 0. 217 mm o 1 ) を追加し 4時間攪拌した。 さら に攪拌後 T s OH (201. 4mg, 1. 059 mm o 1 ) を追加し 1 2時間攪 拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （20. 0 OmL) を加え、 CHC 13で 抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2304で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗 生成物 （80. 12mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマ トグラフィー （CHG l 3 : Me OH : NH4OH ~ a q = 1 00 1 ： 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM949 (43. 2mg, 61%) を得た。 EM949
HR-MS m/z : 690. 3353 [M+N a ] +， C a l c d f o r C35H54N09C 1 N a ： 690. 3385 [M+N a]
実施例 50
デ （3—O—クラジノシル） 一9ージヒ ドロ一デ （3 ' —ジメチルァミノ） 一 3 ' —モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド 1 2, 1 3—イソプロピリデン ァセタール （EM950) の合成
Figure imgf000069_0002
EM926 EM950 EM 9 2 6 (2 3 5. 3 m g , 0. 3 9 1 mm o 1 ) の DMF溶液 （3. 9 1 OmL) に P P T S (9 8 2. 0 m g , 3 9 1 Omm o 1 ) 、 Me 2C (OM e ) 2 ( 2 5 5 OmL, 2 0 7 2 mm o 1 ) を加え、 N2雰囲気下、 室温で 5時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （3 0. 0 OmL) を加え、 CH C 1 3で抽出、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過し、 濃縮した。 その濃縮物をへ キサン： A c OE t = l . 1に溶解し、 H20で洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 5 0. 2mg) を得た。 得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 Me OH ： NH4OH a q = 1 0 0 : 1 : 0. 1— 5 0 : 1 : 0 1) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 5 0 (2 3 6. 6mg, 94%) を得た。
EM9 5 0
HR-MS m/z : 64 2. 4 2 2 1 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 34H60NO10 : 6 4 2. 4 2 1 7 [M+N a ]
実施例 5 1 - - 2 ' —O—ァセチル一デ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一デ （3'， - ジメチノレアミノ） 一 3， 一モノレホリノ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 - エポキシド 1 2， 1 3—イソプロピリデン ァセタール （EM9 5 1 ) の合成
Figure imgf000070_0001
E 950 E 951
EM 9 5 0 ( 1 8 1. l m g, 0. 2 8 2 mm o 1 ) のァセトン溶液 （ 2. 8 2 OmL) に N 2雰囲気下 A c 20 (7 9. 8 0 μ \ , 0. 8 4 6 mm o 1 ) を 加え、 2時間攪拌した。 さらに攪拌後 A c 20 (4 2 5 6 /z 1 , 4 5 1 2 m m o 1 ) を追加し 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （2 5. 0 0m L) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾 燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （210. lmg) を得た。 得られた粗生成物を フラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 Me OH： NH4OH a q = 50 . 1 ： 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM951 (192. Omg, 100%) を得た。
EM951
HR-MS m/z 684. 43 1 8 [M+H] +， C a l c d f o r C ^H^NOu 684. 4323 [M+H]
実施例 52
2 ' 一 O—ァセチルーデ （3—〇一クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロー 3—ケトー デ （3' —ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド 12, 13 f ソプロピリデン ァセタール （EM 95 2) の合成
Figure imgf000071_0001
EM951 EM952
EM95 1 (1 32 3mg, 0. 1 94 mm o 1 ) の CH2C 12溶液 （3 900 m L) に N2雰囲気下 D e s s—Ma r t i n p e r i o d i n a n e (164. 4mg, 0. 388mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 Na 2S 203溶液 （25. O OmL) を加え、 CHC 13で抽出、 飽和 Na 2S2 03溶液、 飽和 Na HC〇3溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を Na 2S04で 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 51. Omg) を得た。 得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 13 ： Me OH · NH4OH a q = 100 ： 1 · 0. 1-50 : 1 : 0 1) で分離精製して、 白色粉末 EM 952 (121. 6mg, 92%) を得た。
EM952 HR-MS m/z . 682. 4163 [M+H] +, C a 1 c d f o r C agHgoNO! ! : 682 4166 [M+H]
実施例 53
デ （3— O—クラジノシル） 一 9ニジヒドロ一 3—ケトーデ （3， 一ジメチルァ ミノ） 一 3' —モルホリノーシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド 12, 1 3 Tソプロピリデン ァセタール （EM953) の合成
Figure imgf000072_0001
EM?52 EM953
EM 952 (92. 4mg， 0. 136mmo 1 ) の M e〇H溶液 （5. 44 OmL) を 50°Cに昇温し、 36時間攪拌した。 攪拌後濃縮して粗生成物 （10 1. 2mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHC 13 · Me OH NH4OH a q = 100 1 : 0. 1— 50 1 ： 0 1) で分離精製して、 白色粉末 EM953 (85. 50 m g , 98%) を得 た。
EM953
HR-MS m/z . 640. 4053 [M+H] +， C a l c d f o r C 34H58NO10 640. 4061 [M+H]
実施例 54
デ （ 3—O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3' —ジメチルァ ミノ） 一3' —モルホリノ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド (EM954) の合成
Figure imgf000073_0001
EM953 E 954
EM9 5 3 ( 5 6. 6m g , 0 0 8 8 5mm o 1 ) の THFと H20 (4 . 1 ) 混合溶液 （1. 7 7 0mL) に N2雰囲気下 T s〇H ( 3 3. 7 Om g , 0. 1 7 7mm o 1 ) を加え、 2 8時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a H C O 3溶液 （1 0. O OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （6 0 1 2m g) を得た。 得られ た粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 ' Me OH . N H4OH a q = 5 0 . 1 ： 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 E M 9 54 ( 4 4. 9mg , 8 5%) を得た。
EM9 54 -
HR-MS m/z : 6 0 0 3 7 4 9 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 31H54NO10 . 6 0 0. 3 74 8 [M+N a]
実施例 5 5
デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3 ' —ピペリジノ一 9—ジヒ ドローシユードエリ スロマイシン A 6， 9—エポキシド （EM9 5 5) の合成
Figure imgf000073_0002
EM9 0 3 ( 1 0 9. 5mg , 0. 1 5 9mm o 1 ) の CH3CN溶液 （3 1. 8 OmL) に N 雰囲気下 '一 P r 2NE t ( 5 5 4. 0 μ 1 , 3. 1 8 0mm o 1 ) 、 1 , 5—ジブロモペンタン （4 3 3. 0 μ I , 3. 1 8 Ommo 1 ) を 加え、 8 0でで0. 5時間攪拌した。 攪拌後ゾ'一 P r 2NE t ( 1. 3 0 0 m L , 9. 5 4 Ommo 1 ) 、 1， 5—ジブロモペンタン （1. 6 0mL, 9. 5 4 Ommo 1 ) を追加し、 8 0°Cで 2 1時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶 液 （1 0 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃 縮して粗生成物 （1 0 2. 7mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー （CHC l 3 : Me OH : NH4OH a q = 5 0 ： 1 ： 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 5 5 (9 8. 2 Omg , 8 2%) を得 た。
EM9 5 5
HR-MS m/z 7 5 8. 5 0 5 4 [M+H] +, C a l c d f o r C 40H72NO12 . 7 5 8. 5 0 5 5 [M+H]
実施例 5 6 - デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3 ' ピロリジノ一 9—ジヒ ドロ一シユードエリ スロマイシン A 6, 9 _エポキシド （EM9 5 6) の合成
Figure imgf000074_0001
EM9 0 3 ( 1 1 2. 9 mg， 0 1 6 4mm o 1 ) の CH3CN溶液 （3 2. 8 OmL) に N 2雰囲気下 一 P r 2NE t (5 7 1. 3 μ I , 3. 2 8 Omm ο 1 ) 、 1， 4 _ジブロモブタン （3 8 8. 7 μ I , 3. 2 8 Ommo 1 ) をカロ え、 8 0°Cで 2時間攪拌した。 攪拌後 一 P r 2NE t ( 1. 7 1 OmL, 9. 84 Omm o 1 ) 、 1， 4—ジブロモブタン （1. 1 7 0mL， 9. 84 Omm o 1 ) を追加し、 8 0 °Cで 2 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶液 （1 00 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r 1 n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S O 4で乾燥後ろ過し、 濃縮して 粗生成物 （1 0 0. 7mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロ マトクラフィー （CHC 1 3 ： Me OH： NH4OH a q = 5 0 1 : 0. 1 — 3 0 . 1 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM9 5 6 (7 5. 1 Omg , 6 2 %) を得た。 ，
EM9 5 6
HR-MS m/ z 74 4. 4 8 9 3 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 39H70NO12 : 744. 4 8 9 8 [M+H]
実施例 5 7
デ （3， 一N—メチノレ） - 3 ' —N—ァリノレ一 9—ジヒ ドロ一シユー ドエリス口 マイシン A 6, 9 _エポキシド （EM9 5 7) の合成
Figure imgf000075_0001
EM9 0 1 ( 1 0 6 4 m g , 0. 1 5 l mmo 1 ) の CHC 1 3溶液 （1. 5 1 0m l ) に N2雰囲気下 /— P r 2NE t ( 2 6 3. 0 μ \ , 1. 5 1 0m mo 1 ) 、 ョゥ化ァリノレ （ 1 3 7. 1 /i 1 , 1. 5 1 0 mm o 1 ) を加え 3時間 攪拌した。 攪拌後 _ P r 2NE t (2 6 3. 0 μ ] , 1. 5 1 Omm o 1 ) , ヨウ化ァリノレ （ 1 3 7. 1 μ \ , 1. 5 1 Ommo 1 ) を追加し、 3時間攪拌し た。 攪拌後飽和 N a 2 S 2〇3溶液 （1 0. O OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 203溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （8 0. 5 Om g) を得た。 得ら れた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラフィー （CHC l 3 : Me OH : NH4OH a q = 5 0 1 : 0. 1— 3 0 1 . 0. 1 ) で分離精製して、 白 色粉末 EM9 5 7 (6 0. 5 Omg , 54%) を得た。
EM9 5 7
HR-MS m/ z · 7 44 4 9 1 1 [M+H] +, C a l c d f o r C 39 H70NO12 : 7 44 4 8 9 8 [M+H]
実施例 5 8
デ （3， 一 N—メチノ ） _ 9ージヒ ドロー 3 ' — N_ (p—メチルベンジノレ） - シユードエリスロマイシン A 6 , 9—エポキシド （EM9 5 8) の合成
Figure imgf000076_0001
EM9 0 1 (4 7. 8 0 m g , 0 0 6 8 Ommp' l ) の CHC 1 3溶液 （6 8 0. 0 / 1 ) に N2雰囲気下 7 _ P r 2NE t (2 3 6. 9 μ 1 , 1. 3 6 0 mm ο 1 ) 、 -Μ e B n C l ( 1 7 8. 7 μ I , 1. 3 6 0 mm ο 1 ) を加え 室温で 0. 5時間攪拌した。 攪拌後 Ν a I (20 3 9mg , 1. 3 6 0 mm o 1 ) を加え室温で 2 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 203溶液 （1 5. 00 mL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a 2 S 2〇3溶液、 飽和 NH4C 1溶液、 b r i n eで冼浄後、 有機層を N a 2 S O 4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 (4 0. 3 Omg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラ フィ一 （CHC l 3 : Me OH . NH4OH a q = 1 0 0 1 : 0 1 ) で分 離精製して、 白色粉末 EM9 5 8 (24 2 Om g, 4 5%) を得た。
EM9 5 8
HR-MS m/z . 8 0 8 5 2 1 7 [M+H] +, C a l c d f o r C 44H74NO12 : 8 0 8. 5 2 1 1 [M+H]
実施例 5 9 デ （3 ' — N—メチル） 一 9ージヒ ドロ一 3， -N- (p—メ トキシベンジル) —シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM9 5 9) の合成
Figure imgf000077_0001
EM901 EM959
EM 9 0 1 (1 1 2. 1 mg, 0. 1 5 9mm o 1 ) の 1， 2—ジクロ口エタ ン溶液 （3. 1 8 OmL) を N 2雰囲気下 0 °Cまで冷却し、 p—ァニスアルデヒ ド （3 9. 5 0 μ I , 0. 3 2 6mmo 1 ) , A c OH (2 7. 3 0 μ \ , 0. 4 7 7mm o 1 ) 、 a BH (OA c ) 3 ( 1 0 1. 1 m g , 0. 4 7 7mm o 1 ) を加え、 室温に昇温して 2. 5時間撹拌した。 撹拌後、 飽和 N a HC03溶 液 （2 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 飽和 N a HC03溶液、 b r 1 n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S04で乾燥後ろ過,じ、 濃縮して粗生成物 （1 00. 0 Om g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー （CHC 1 3： Me OH NH4OH a q = 1 0 0 : l : 0. 1一 1 0 : 1 : 0. 1) で分離精製して、 白色粉末 EM9 5 9 (6 3. 40 m g , 4 8%) を得た。
EM9 5 9
HR-MS m/z . 8 2 4. 5 1 7 3 [M+H] +, C a l c d f o r C 44H74N013 : 8 24. 5 1 6 0 [M+H]
実施例 6 0
デ （3 ' — N—メチル） 一 9—ジヒ ドロー 3 ' —N—ァセチルーシュ一ドエリス ロマイシン A 6 , 9—エポキシド （EM9 6 0) の合成
Figure imgf000078_0001
EM901 EM960 EM 90 1 ( 1 24 9mg, 0. 1 7 7 mm o 1 ) の CH2C 1 2溶液
54 OmL) を N2雰囲気下 0°Cまで冷却し、 A c 20 (2 5. 1 0 μ \ , 0 26 6 mm o 1 ) を加え 1 0分間撹拌し、 室温に昇温して 0 5時間撹拌した。 攪拌後飽和 N a HC〇3溶液 （1 0. O OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 (1 40 2mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトクラ フィー （CHC l 3 : Me OH . NH4OH a q = 50 ： 1 ： 0. 1) で分離 精製して、 白色粉末 EM960 (1 3 2. Omg, 1 00%) を得た。
EM960 , '
HR-MS m/z 76 8 4 5 3 8 [M+N a ] +, C a 1 c d f o r C38H67N013N a ： 768 45 1 0 [M+ N a ]
実施例 6 1
デ （3， 一N—メチル） 一 9—ジヒ ドロ _ 3 ' — N—メタンスノレホニノレーシユー ドエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド （EM96 1) の合成
Figure imgf000078_0002
EM901 EM961
EM90 1 ( 1 0 7. Omg, 0. 1 5 2mmo 1 ) の CH2C 1 2溶液 0 4 OmL) を N2雰囲気下 0°Cまで冷却し、 M s C 1 (2 3 5 0 μ I , 0 3 04 mm o 1 ) を加え 0 5時間攪拌し、 室温に昇温して 1. 5時間攪拌した。 攪拌後 M s C l (4 7. 00 μ I , 0. 6 0 8mm ο 1 ) を追加し 4時間攪拌し た。 攪拌後飽和 N a HC03溶液 （2 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S O 4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 ( 1 1 1. l mg) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトダラ フィー （CHC l 3 .,Me OH . NH4OH a q = 5 0 . 1 ： 0. 1 ) で分離 精製して、 白色粉末 EM9 6 1 (7 5. 8 Omg , 6 4%) を得た。
EM9 6 1 '
HR-MS m 8 0 4 4 1 8 3 [M+N a ] +, C a 1 c d f o r C37H67N014 SN a ： 8 04. 4 1 8 0 [M+N a ]
害施例 6 2
デ （3， 一 N—メチル） 一 9—ジヒ ドロ一 3 ' — N_ n—ペンチノレーシユードエ リスロマイシン A 6; 9—エポキシド （EM9 6 2) の合成
Figure imgf000079_0001
EM901 EM962
EM9 0 1 ( 1 3 1 5mg , 0. 1 8 9 mm o 1 ) の 1 , 2—ジクロロエタ ン溶液 （3 7 8 OmL) を N 2雰囲気下 0 °Cまで冷却し、 n—バレルアルデヒ ド （4 1. 1 0 1 , 0. 3 8 7 mm o 1 ) 、 A c OH (3 2. 5 0 ^ 1 , 0 5 6 7mmo 1 ) 、 N a BH (OA c ) 3 ( 1 2 0 2 m g , 0. 5 6 7 mm o 1 ) を加え、 室温に昇温して 2時間撹拌した。 撹拌後、 飽和 N a HC03溶液 ( 2 0. 0 OmL) を加え、 CHC 1 3で抽出、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S〇4で乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （1 2 0. 5mg) を得た。 得 られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ一 （CHC l 3 : M e O H NH4OH a q = 5 0 1 0 1 ) で分離精製して、 白色粉末 EM 9 6 2 ( 1 1 8. 8mg , 8 1 %) を得た。
EM9 6 2
HR-MS m/ z 7 7 4. 5 3 8 3 [M+H] +, C a 1 c d f o r C 41H76N012 7 74. 5 3 6 8 [M+H]
実施例 6 3
デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3 ' - (4， ' ' —TV—ベンジルォキシカルボ- ノレピペラジニル） 一 9—ジヒ ドロ一シユー ドエリスロマイシン A 6， 9—ェポ キシド （EM9 6 5) の合成
Figure imgf000080_0001
EM9 0 3 ( 2 1 3 m g , 0. 3 0 8mmo l ) の CH3C N溶液 (6 1. 6 mL) に N 2雰囲気下 一 P r 2NE t (5 3 7 / 1 , 3. 0 8mmo 1 ) 、 ベ ンジノレ ビス （2—ブロモェチノレ） 力ルバメート （7 6 0mg， 2. 0 8 mm o 1 ) を加え、 8 0 °Cで 1 2時間攪拌した。 攪拌後飽和 N a 2 S 2 O 3溶液 （6 0. OmL) を加え、 CHC 】 3で抽出、 飽和 NH4 C 1溶液、 b r i n eで洗浄後、 有機層を N a 2 S 04で乾燥した。 乾燥後ろ過し、 濃縮して粗生成物 （2 5 0m g) を得た。 得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3 ： Me OH 3 0 %NH4OH a q = 1 0 0 : 1 . 0. 1 ) で分離精製し て、 白色粉末 EM9 6 5 ( 1 6 9mg, 6 1 %) を得た。
I R (KB r ) v c m"1 , 3 4 6 9 , 2 9 7 1 , 2 9 3 5， 2 8 8 3， 1 7 0 8, 1 6 2 5， 1 4 5 5， 1 3 7 8 , 1 2 6 7, 1 1 6 6 , 1 1 1 0, 1 0 5 4, 1 02 2
13C NMR (6 7 5MH z , CDC ") δ ( p p m) ： 1 7 7. 2 (C— 1) , 1 3 9. 1 (2 C, 4 ' ' ' - NC_02CH2P h， 4 ' ' ' - JVC O 2 C H2 P h ー 1) , 1 28 9 (4' ' ' - VC02CH2 P h C.- 3 , 5) ， 1 2 8. 4 (4， ' ' 一 VC〇2CH2 P h_Q_— 2, 6) , 1 2 7. 1 (4 ' ' ' - 7 C O 2 C H2 P h C_- 4 ) ， 1 0 4 1 (C - 1 ' ) , 9 7 9 (C一 1 ' ' ) ， 8 3. 9 (C一 9) ， 8 3. 2 (C—6) ， 8 2. 9 (C_ 5) , 8 0. 5 (C- 3) ， 78. 1 (C-4 ' ' ) ， 7 7. 3 (C— 1 2) ， 75. 9 (C- 1 3) , 74. 8 (C- 1 1 ) ， 72. 3 (C- 3 ' ， ) ， 70. 8 (C — 2' ) ， 68. 9 (C— 5， ) , 6 5 3 (2 C, C- 5 ' ' , C_ 3， ) ， 60 1 (4' ' ' - VC02C.H2 P h) ， 5 3. 6 (2 C， 3 ' - V (_CH2 CH2) 2NZ) ， 4 9. 2 (3， ' - OCH3) , 4 6. 7 (2 C， C_ 2, 3 ' -Λ^ (CH2C.H2) 2NZ) , 4 1. 7 (C一 7) ， 3 6. 6 (C-4) ， 3 5 2 (C- 2 ' ' ) , 3 3. 8 (C— 1 0) , 3 3. 7 (C— 8) , 2 2 5 ( 1 3 - C.H2 CH3) , 2 2. 3 (6— CH3) ， 2 1 5 (3， ' — CH 3) ， 2 1. 1 (5 ' -CH3) ， 1 8. 0 ( 5 ' ， 一 CH3) ， 1 7 6 (8— CH3) ， 1 6. 9 ( 1 2 -CH3) ， 1 6. 1 (1 0— CH3) , 14. 1 (2 -CH3) , 1 2. 0 ( 1 3 -CH2C.H3) ， 9. 6 (4— CH3)
実施例 64
デ （3， 一ジメチルァミノ） 一3' —ピペラジニル一 9—ジヒ ドロ一シユードエ リスロマイシン A 6， 9一エポキシド （EM96 6) の合成
Figure imgf000082_0001
EM9 6 5 ( 1 2 2mg , 0. 1 3 7mmo 1 ) に N2雰囲気下 P d (OH) 2 (2 4. 2m g) 、 E t OH (2. 7 Om.L) を加え、 H2雰囲気下室温で 4 時間攪拌した。 攪拌後濃縮し粗生成物 （1 5 0m g) を得た。 得られた粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （CHC 1 3： Me OH 3 0 %NH4 OH a q = 1 0 0 1 . 0. 1— 5 0 · 1 0. 1 ) で分離精製して、 白色粉 末 ΕΜ9 6 6 (54. 2 m g , 5 2%) を得た。
I R (KB r ) v c m_ 1 ； 3 4 5 1 , 2 9 7 3 , 2 9 3 5 , 2 8 8 4 , 2 7 8 6, 1 7 0 6, 1 6 3 1 , 1 4 5 7， 1 3 8 2, 1 2 7 0， 1 1 6 6， 1 0 7 8 , 1 0 1 8
1 3C NMR (6 7 5MH z , CDC ") δ (p pm) . 1 7 7 3 (C—
1) ， 1 0 3. 3 (C- 1 ' ) , 9 8. 0 (C— 1 ' ' ) ， 8 3. 9 (C— 9) , 8 3. 2 (C- 6) , 8 2. 6 (C一 5) ， 8 0. 4 (C— 3) , 7 8 1 (C 一 4， ' ） ， 7 7 2 (C— 1 2) ， 7 5. 9 (C一 1 3) ， 74. 8 (C一 1 1 ) , 7 2. 4 (C- 3 ' ' ) , 6 8 6 (2 C, C- 2 ' ， C— 5 ' ) , 6 5. 4 ( 2 C, C - 5 ' ' , C- 3 ' ) ， 5 2. 1 ( 2 C, 3 ' - (C_H2 CH
2) 2NH) ， 4 9. 1 ( 3 ' ' - OCH3) , 4 6. 6 (C一 2) , 4 1. 8 (C- 7) ， 4 0 6 (2 C, 3 ' -Λ^ (CH2C.H2) 2NH) ， 3 6. 4 (C 一 4) ， 3 5 2 (C— 2 ' ' ) , 3 3. 7 (C一 1 0， C— 8) ， 3 3. 5 (C- 4 ' ) ， 2 2. 5 ( 1 3 -CH2CH3) ， 2 2. 1 (6 _CH3) , 2 1.
CHJ , 2 0. 8 (5 ' -CH3) 8 (5 ' ' -CH3) , 1 7. 6 (8 -CH3) , 1 7. 0 (1 2— CH3) ， 1 6 0 ( 1 0 -CH3) ， 1 3. 9 (2-CH3) , 1 2 0 (1 3 -CH2C.H3) ， 1 0, 2 (4 -CH
3) ,
実験例 1 , 本発明化合物の抗炎症作用のひとつの指標として、 ΤΗΡ— 1細胞の分化誘導 促進活性を測定した。 測定は以下のようにして行った。
ΤΗΡ— 1細胞 （ATCC No. T I B— 202) を培地 （RPM I 1 640) で 2 X 1 05 c e 1 1 /m 1の濃度に調整し、 PMAを最終濃度 1〜2 uMとなるように添加し、 96穴プレートの各 w e 1 1に 1 00 μ 】ずつ分注し た。 各 we 1 1に培地で適宜濃度調整した被検物質を含む溶液 1 00 /i 1を添カロ し、 軽くゆすって撹拌後、 3 7°C、 5%C02条件下で 72〜96時間インキュ ペートした。 各 we 1 1を PB Sを用いて洗浄後、 生細胞数測定試薬 S F (ナカ ライテスタ） を含む培地を 1 00 μ 1 /w e 1 1添加し、 3 7°C、 5%C02条 件下で 3〜 5時間ィンキュベートした。 吸光度測定をプレートリーダを用いて行 つた。 ' ， ' 以上のようにして測定した T H P— 1分化誘導促進活性の結果を表 6に示す。 なお、 表中の活性値は、 エリス口マイシン Aの本試験 1 00 /1 Mでの活性値に対 して、 被検化合物が 50%の活性値を示す最低濃度である。
表 6
Figure imgf000084_0001
THP- 1分化誘導促進活性：エリスロマイシン Aの 100 での活性値に 対して 50%の活性を示す各化合物の最低濃度 で示した。 実験例 2
本発明化合物の潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療効果の指標として、 ラット を用いたトリニトロベンゼンスルホン酸 （以下、 TNBSと記す） 誘発大腸炎に 対する作用を検討した。 SD系のラット雄 8週齢を用い、 24時間以上の絶食及び 5時間以上の絶水を した動物にペントバルビタール麻酔下で直腸内に TNB S溶液を注入した。 注入 後、 シリコン製の栓を肛門に揷入して 3. 5〜4時間処置し、 大腸炎モデルを作 成した。 TNB S投与 2日後に便潜血スコア （便潜血スライ ド 5シオノギ I I、 シオノギ製薬 （株） ） 、 体重及び体重変化、 摂餌状態、 肛門周辺の観察スコア及 び出血状況をもとにモデノレ動物を選択した。 このモデル動物に対し、 被検薬物を 1日 2回 6日間経口投与した。 薬物最終投与の翌日、 断頭放血後肛門から約 1 5 cmまでの大腸を採取し、 損傷の程度を Wa 1 l a c eらの方法 （Wallace, J. L et al, Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerates heali ng in a rat model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 96， 29 36 (1989).) に従いスコア化して薬効を評価した。
結果を表 7に示す。 本発明化合物は、 TNB Sにより誘発された大腸の潰瘍を 改善する効果があることがわかった。
- 表 7
Figure imgf000085_0001
* . p < 0. 0 5 実験例 3
本発明化合物及びエリスロマイシンの抗菌作用を、 米国臨床検査標準委員会 (NCCL S) の抗菌感受性測定方法に従って測定した。' 結果を表 8に示す。 各 化合物の菌に対する最小発育阻止濃度 （M I C) (μ g/m 1 ) の値を記載して いる。 本発明化合物は、 エリスロマイシンが有している抗菌作用を有していない ことがわかった。
表 8
MIC nl)
菌株 \物質 エリスロマイシン EM900 EM901 EM905 E 914 EM939
S aureus FDA209P 2002131 ≤05 〉128 >128 〉128 〉128 〉64
Saureus Smith 2002131 ≤05 >128 >1Z8 >128 〉128 〉64
Sawreos8325(pEP2104) 64 〉128 〉128 >128 〉128 〉64
Sepidermids FOM6^82002131 <05 >128 〉128 〉128 ― >64
Mluteus ATCC93412002131 ≤05 128 >128 >128 ― 〉64
EfaecahsMCCi i 2002131 1 >128 >I28 >128 〉128 >64
Ecoli NIHJ JC-22002131 ' 64 〉128 >128 〉128 〉128 〉64
Kpneumoniae NCTN96322002131 32 >128 >128 >128 〉128 >64
S marcescens IF012648200221 128 〉128 〉128 〉128 〉128 〉64
Eaerogen NCTC 10006200221 128 〉128 〉128 >128 >128 >64
A calcoaceticus 1F02552200221 4 〉128 〉128 〉128 >128 〉64 処方例
本発明の医薬組成物は、 当業界で慣用の方法及び製剤用添加物を用いて製造す ることができる。 本発明の薬剤の典型的な処方例を下記に示すが、 本発明の医薬 組成物はこれらに限定されることはない。
(1) 錠剤
1錠中、 各実施例化合物 1〜 500 m g
添加物として、 クェン酸ナトリウム、 トウモロコシデンプン、 ポビドン、 カル メロースナトリウム、 酢酸フタノレ酸セノレロース、 プロピレングリコーノレ、 マクロ ゴール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ヒマシ油を含む。
(2) 軟膏
l g中、 各実施例化合物 1 0mg (力価）
添加物として軽質流動パラフィン、 白色ワセリンを含む。
(3) 注射剤
各実施例化合物 500 m g (力価） に注射用蒸留水 1 0 m 1を力 [1え 5 %溶液を 作り、 これをブドウ糖注射液、 生理食塩液 （注射用） 等で希釈して点滴静注溶液 とする。 ，
産業上の利用可能性
本発明により、 優れた抗炎症作用を有し、 且つ安定な新規ジヒ ドロシュ一ドエ リス口マイシン誘導体を提供することができる。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば 示された特定の態様には、 本 明の教示と利点から 質的に逸脱しない範囲で 様々な修正と変更をなすことは可能である。 従って、 そのような修正及び変更も、 すべて後述の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものであ る。
本出願は、 日本で出願された特願 2005— 30 1 0 70を基礎としており、 それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000088_0001
〔式中、 Meはメチル基を表,し、
1¾1及び1^2は、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 ァシル基、 スルホニル基、 置換又は非置換のァリール置換アルキル基、 ァリール置換アルキ ノレォキシカルボニル基、 アルケニル基、 アルキニル基を表すか、 あるいは、 及び R2は一緒になつて隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の 脂環式複素環基を表し、
R3は、 水素原子、 置換又は非置換のァシル基、 あるいはァリール置換アルキル ォキシ力 ボニノレ基を表し、
Aは水素原子であり、 Bは水酸基又は下記一般式 [I I]
Figure imgf000088_0002
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 R4は、 水素原子又はァシル基を 表す） である力 あるいは、 A及び Bは一緒になつて =Oを表し、
Rは、 下記一般式 [I I I]
Figure imgf000089_0001
OR5
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 1 5及び1¾6は、 同じか又は異な り、 それぞれ水素原子又はァシル基を表すか、 又は、 R 5及び R6は一緒になつ てカルボニル基あるいは置換又は非置換のアルキレン基を表す） である力 \ 下記 一般式 [I V] '
Figure imgf000089_0002
で表される置換基 （式中、 Meはメチル基を表し、 Dは O又は N— OHを表す力 \ あるいは Dは水素原子と水酸基 （_H、 一 OH) を表す） である力、 又は、 下記 式 [V] ―
Figure imgf000089_0003
(式中、 Meはメチル基を表す） で表される置換基である〕 で表される化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
2. が、 下記一般式 [I I I]
Figure imgf000089_0004
R5
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 1¾5及び1^6は、 同じか又は異な り、 それぞれ水素原子又はァシル基を表すか、 又は、 R5及び R6は一緒になつ てカルボニル基あるいは置換又は非置換のアルキレン基を表す） である請求項 1 に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
3. A及び Bが一緒になつて =0である請求項 1又は 2に記載の化合物又はそ の薬理学的に許容される塩。
4 Aが水素原子であり、 Bが水酸基である請求項 1又は 2に記載の化合物又 はその薬理学的に許容される塩。
5. Aが水素原子であり、 Bが下記一般式 [I I]
Figure imgf000090_0001
で表される基 （式中、 Meはメチル基を表し、 R4は、 水素原子又はァシル基を 表す） である請求項 1-又は 2 記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
6. R4が水素原子である、 請求項 5記載の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩。
7. 1^及び1 2が、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 置 換又は非置換のベンジル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表す力、、 あるいは、 R j及び R2が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置 換の脂環式複素環基を表す請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩。
8. 1 1及び1^2が、 同じか又は異なり、 それぞれ水素原子、 炭素数 1〜3の 低級アルキル基、 ハロゲン置換べンジル基である、 請求項 7記載の化合物又はそ の薬理学的に許容される塩。
9 R i及び R 2がー緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又 は非置換の脂環式複素環基が、 置換又は非置換のモルホリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環又はピロリジン環である、 請求項 7記載の化合物又はその薬理学的 に許容される塩。
10. R3が水素原子、 ァセチル基、 置換又は非置換のベンゾィル基あるいは ベンジルォキシカルボニル基である、 請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の化合 物又はその薬理学的に許容される塩。 '
1 1. R3.が水素原子、 置換又は非置換のァセチル基あるいはベンゾィル基で ある、 請求項 10記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 -
12. 以下の化合物又はそ 薬理学的に許容される塩 .
(1) 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9_エポキシド
(2) デ （3' — N—メチル） 一9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド
(3) デ （3' — N—メチル） 一 3' — N—ベンジル一 9—ジヒ ドローシユード エリスロマイシン A 6， 9—エポキシド
(4) ビス一デ （3， 一 N—メチノレ） _ 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシ ン A 6， 9一エポキシド
(5) ビス一デ （3， 一 N—メチル） 一ビス一 （3， 一 N—ベンジル） 一9—ジ ヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド
(6) デ （3' —N—メチル） 一 3， -N- (p—クロ口べンジノレ） 一9—ジヒ ドローシユードエリスロマイシン A 6， 9 _エポキシド
(7) デ [1 2— (1—ヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロー 1 2—ォキソ ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド (8) デ [12— （1—ヒ ドロキシプロピル） ] ― 9ージヒ ドロ一 1 2—ヒ ドロ キシォキシム一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド
(9) デ 〔12— （1ーヒ ドロキシプロピル） ] —9—ジヒ ドロ一シユードエリ スロマイシン A 6, 9—エポキシド
(10) 1 2， 13—エポキシ一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9一エポキシド
(1 1) デ （3 _〇,_クラジノシル） 一9—ジヒ ドローシュ一ドエリスロマイシ ン A 6， 9—エポキシド ,
(1 2) 4， ' ， 13—0—ジァセチル一 9一ジヒ ドローシュ一ドエリス口マイ シン A 6， 9—エポキシド ，
(1 3) 2 ' —0—ァセチルー 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド
(14) デ （3， 一ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノ一 9—ジヒ ドローシュ 一ドエリスロマイシン A 6, .9_エポキシド
(15) 2 ' —0—ァセチル一デ （3—〇一クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ _ 3 —ケト一シユードエリスロマイシン A 6, 9—エポキシド 12, 1 3—力一 ボネート
(16) デ （3—O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロー 3—ケト一シユードエリ スロマイシン A 6， 9—エポキシド 12, 1 3—カーボネート
(1 7) デ （3' —N—メチル） 一 3' — N— (p—クロ口ベンジル） 一デ （3 —O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドロ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一 エポキシド
(18) 2， 一0—ァセチルーデ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一 3 ーケトーデ （3， 一ジメチノレアミノ） 一3' —モルホリノ一シユードエリスロマ イシン A 6， 9一エポキシド 1 2， 13—カーボネート
(19) デ （ 3—0—クラジノシル） _9—ジヒ ドロ一 3—ケトーデ （3， ージ メチルァミノ） 一3' —モノレホリノーシユードエリスロマイシン A 6 , 9—ェ ポキシド 1 2， 1 3—カーボネート
(20) デ （3' — N—メチル） 一 2' -0- 3 ' — N—ビス （ベンジルォキシ - カルボエル） 一デ （3— O—クラジノシル） 一 9—ジヒ ドローシユードエリス口 マイシン A 6， 9—エポキシド 1 2， 13—カーボネート ' 5
(21) デ （3， 一 N—メチル） 一3， -N- (p—クロ口ベンジル） 一デ （3 一 O—クラジノシノレ） 一9—ジヒ ドロ一 3—ケト一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド 12， 13—カーボネート
(22) デ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロ一デ （3' —ジメチルアミ ノ） _3， 一モノレホリノ一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド 10 12, 13一カーボネート ，
(23) デ （3' —N—メチル） - 3 ' -N- (p—クロ口ベンジル） 一デ （3 — O—クラジノシル） 一 9ージヒ ドロ _ 3—ケト一シユードエリスロマイシン A 6, 9_エポキシド 1 2, 1 3—イソプロピリデン ァセタール
(24) デ （3' —N—メチノレ） 一 3， -N- (p—クロ口ベンジル） 一デ （3 15 —O—クラジノシノレ） 一 9—ジヒ ドロ一 3 _ケト一シユードエリスロマイシン A 6， 9一エポキシド
13. 以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩：
(1) デ （3， 一 N—メチル） 一3' -N- (p—クロ口ベンジル） _9—ジヒ 0 ドロ一シユードエリスロマイシン A 6, 9 _エポキシド
(2) デ （3， 一ジメチルァミノ） 一3' —モルホリノ一 9—ジヒ ドロ一シユー ドエリスロマイシン A 6 , 9一エポキシド
(3) デ （3， — N—メチル） —3' -N- (p—クロ口ベンジル） 一デ （3— O—クラジノシル） 一9—ジヒ ドロー 3—ケト一シユードエリスロマイシン A 5 6， 9—エポキシド 12， 1 3—カーボネート
4. 請求項 1〜 13のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
1 5 . 炎症性疾患の予防 ·治療用である請求項 1 4記載,の医薬組成物。 1 6 . 炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項 1 5記載の医薬組成物。
1 7 . 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩の有効量を、 その必要がある患者に投与することを含む、 炎症性疾患の 予防 ·治療方法。
1 8 . 炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項 1 7記載の方法。
1 9 . 炎症性疾患の予防 ·治療用の医薬を製造するための、 請求項 1 いずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
2 0 . 炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項 1 9記載の使用。
2 1 · 請求項 1〜 1 3のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防 ·治療剤と、 該剤を炎症性 疾患の予防 ·治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類と を含む商業的パッケージ。
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