RU2296762C2 - Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2296762C2
RU2296762C2 RU2003122341/04A RU2003122341A RU2296762C2 RU 2296762 C2 RU2296762 C2 RU 2296762C2 RU 2003122341/04 A RU2003122341/04 A RU 2003122341/04A RU 2003122341 A RU2003122341 A RU 2003122341A RU 2296762 C2 RU2296762 C2 RU 2296762C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
octane
azoniabicyclo
group
bromide
azabicyclo
Prior art date
Application number
RU2003122341/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003122341A (ru
Inventor
АЛЬБЕРО Мари Антони БУИЛ (ES)
Альберо Мария Антония Буил
ФОРНЕР Мари Долорс ФЕРНАНДЕС (ES)
Форнер Мария Долорс Фернандес
КИНЬОНЕС Мари ПРАТ (ES)
Киньонес Мария Прат
Original Assignee
Альмиралль Продесфарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альмиралль Продесфарма Аг filed Critical Альмиралль Продесфарма Аг
Publication of RU2003122341A publication Critical patent/RU2003122341A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2296762C2 publication Critical patent/RU2296762C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным карбамата формулы (I) или к их фармацевтическим приемлемым солям,
Figure 00000001
,
в которой R1 представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
;
R3 означает атом водорода, галоген или алкил;
R2 означает бензил, фенетил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил или алкил;
p равно 1 или 2, а замещение в азабициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4.
Соединение формулы (I) и их соли обладают ингибирующей активностью в отношении мускариновых рецепторов МЗ и могут найти применения в медицине. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Данное изобретение имеет отношение к новым терапевтически эффективным производным карбамата хинуклидина, к некоторым способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим названные производные.
Новые соединения согласно изобретению являются антимускариновыми агентами с сильным и длительно продолжающимся действием. В частности, названные соединения проявляют высокое сродство в отношении мускариновых рецепторов МЗ. Упомянутый подтип мускаринового рецептора присутствует в железах и гладкой мышце и опосредует возбуждающее действие парасимпатической системы на секрецию желез и сокращение висцеральной гладкой мышцы (Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P.Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).
Поэтому понятно, что антагонисты МЗ оказываются эффективными при лечении заболеваний, характеризующихся повышенным тонусом парасимпатической системы, избыточной секрецией желез или сокращением гладких мышц (R.M.Eglen and S.S.Hegde, (1997), Drug News Perspect., 10(8):462-469).
Примерами упомянутого типа заболеваний являются респираторные расстройства, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, повышенная реактивность бронхов, астма, кашель и ринит; урологические расстройства, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный или нестабильный мочевой пузырь, цистоспазм или хронический цистит; желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и пептические язвы; и сердечно-сосудистые расстройства, такие как вагус-индуцированная синусовая брадикардия (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, Ney York, 2001).
Соединения по изобретению могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими лекарственными средствами, обычно считающимися эффективными для лечения перечисленных выше заболеваний. Например, их можно вводить в сочетании с β2-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или антагонистами лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания. Предлагаемые соединения используются для лечения рассмотренных выше респираторных заболеваний в комбинации с β2-агонистами, стероидами, противоаллергическими лекарственными средствами или ингибиторами фосфодиэстеразы IV.
Соединения с близкой структурой описаны в нескольких патентах как спазмолитические и антихолинергические средства.
Например, в заявке на патент ЕР 747355 описаны производные карбамата, которые характеризуются следующей общей формулой
Figure 00000021
в которой каждый символ имеет следующее значение:
кольцо А означает кольцо бензола или пиридина,
кольцо
Figure 00000022
представляет собой азотсодержащее насыщенное гетерокольцо, которое может иметь заместитель при атоме азота и которое может содержать поперечную связь,
R1 означает фенильную группу, которая может иметь заместитель, циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода или пяти-, или шести-членную азотсодержащую гетероциклическую группу,
Х означает простую связь или группу метилена,
Y означает простую связь, карбонильную группу, метиленовую группу, которая может быть замещена гидроксильной группой или группой, изображаемой формулой -S(O)l-, и l является целым числом 0-2.
Описанные соединения четко отличаются от соединений данного изобретения по их структурным характеристикам, так как они всегда содержат один водород при азоте карбаматной связи.
Кроме того, в другой заявке на патент ЕР 801067 описывают соединения, изображаемые формулой
Figure 00000023
в которой
Figure 00000024
означает группу арила, группу циклоалкила, группу циклоалкенила или группу гетероарила,
Х означает простую связь или группу метилена,
l равно 0 или 1,
n равно целому числу 1 или 2.
Описанные соединения также отличаются от соединений, заявленных в данном изобретении, так как в них азот карбаматной связи включен в циклическую структуру.
В WO 01/04118 описаны соединения, имеющие следующую общую формулу
Figure 00000025
в которой В представляет собой группу формулы (i) или (ii):
Figure 00000026
А,
Figure 00000027
, R1, R2, R3, m, n, p, X-, Q, R8, R9 и R10 описаны в п.1 цитируемой заявки.
В данном изобретении предлагаются новые соединения, которые являются производными карбамата хинуклидина, с сильной активностью антагониста мускариновых рецепторов М3, которые имеют химическую структуру, описанную в формуле (I), или являются их фармацевтически приемлемыми солями, включая соли формулы (II).
Формула (I) представляет карбамат следующей общей структуры:
Figure 00000028
которая может быть кватернизирована, чтобы получить фармацевтически приемлемую соль карбамата формулы (I), в частности соль общей формулы (II).
Figure 00000029
в которой R1 представляет собой
Figure 00000030
где R3 представляет собой атом водорода или галогена, или группу низшего алкила с прямой или разветвленной цепью, или цианогруппу;
R2 означает группу бензила, фенетила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила или тиофен-3-илметила, или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 3-8 атомов углерода, группу алкенила, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, или группу циклоалкила, содержащую 3-6 атомов углерода;
p равно 1 или 2, а замещение в бициклическом кольце может быть во 2, 3 или 4 положении, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;
m соответствует целому числу от 0 до 8;
А представляет собой группу -CH2-, -CH=CR4-, -CR4=CH-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2, -NR4- или группу -CR4R5-, в которых R4 и R5, каждый независимо, означают атом водорода, группу низшего алкила с прямой или разветвленной цепью, или R4 и R5 вместе образуют алициклическое кольцо;
n означает целое число от 0 до 4;
В представляет собой атом водорода, алкоксигруппу, циклоалкильную группу, -COOR4 или -OOCR4, в которых R4 является таким, как описано выше, или цианогруппу, группу нафталинила, группу 5,6,7,8-тетрагидронафталинила, группу бифенила или группу формулы (i) или (ii)
Figure 00000031
в которых Z означает О, N или S;
R3 определен, как указано выше; и
R6, R7 и R8, каждый независимо, означают атом водорода или галогена, или группу гидрокси, фенил, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 или -CF3, или содержащую от 1 до 6 атомов углерода группу алкила с прямой или разветвленной цепью, которая является незамещенной либо замещенной одной или несколькими гидроксильными группами или C1-C6-алкоксигруппами, где R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу низшего алкила с прямой или разветвленной цепью, или R4 и R5 вместе образуют алициклическое кольцо; или R6 и R7 вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо; и
Х- означает фармацевтически подходящий анион моно- или поливалентной кислоты.
В соединениях четвертичного аммония данного изобретения, включая соединения, представленные формулой (II), эквивалент аниона (X-) ассоциирован с положительным зарядом атома N. Х- может быть анионом различных минеральных кислот, таким как, например, хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из хлорида, бромида, иодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата или сукцината. Более предпочтительно, X- означает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
Приведенные в описании группы низшего алкила и фрагменты, если не указано особо, представляют собой алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные группы и фрагменты низшего алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Упомянутые в описании алкильные группы, содержащие от 3 до 8 углеродов, такие как группы, представленные в группе R2, включают в себя н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.
Упомянутые в описании, возможно замещенные группы низшего алкила включают в себя группы алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, как упомянуто выше, которые могут быть незамещенными или замещенными в любом положении одним или несколькими заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями. Если имеется два или более заместителей, каждый из заместителей может быть одним и тем же или отличаться. Заместитель(и) обычно представляет собой гидрокси- или алкоксигруппы.
Упоминаемые в описании группы алкенила, имеющие 3-8 атомов углерода, такие как группы, представленные в группе R2, являются группами с прямой или разветвленной цепью, такими как пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил или октенил с прямой или разветвленной цепью. Двойная связь может находиться в любом положении в группе алкенила, например на концевой связи относительно карбаматной группы.
Упоминаемые в описании алкоксигруппы, такие как группы, представленные в группе В, обычно означают группы низшего алкокси, которые являются группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, с углеводородной цепью, которая является разветвленной или прямой. Предпочтительные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Упоминаемые в описании циклоалкильные группы и алициклические группы, если не указано особо, обычно содержат от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Группы циклоалкила и алициклические кольца из 3-6 атомов углерода включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Ароматическое кольцо, упоминаемое в связи с R6 и R7, обычно содержит от 5 до 14, предпочтительно 5-10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают в себя циклопентадиенил, фенил и нафталинил.
Упоминаемое в связи с R6 и R7 гетероциклическое кольцо обычно означает 3-10-членное кольцо, такое как 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Обычно присутствует 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно 1 или 2 гетероатома. Примеры гетероциклических колец включают в себя пиперидил, пирролидил, азетидинил, азиридил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил и тиенил.
Атом галогена включает в себя атом фтора, хлора, брома или иода, обычно атом фтора, хлора или брома.
Соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), и их соли, такие как представленные формулой (II), которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. Отдельные изомеры и смеси изомеров попадают в объем интересов данного изобретения.
Предпочтительные карбаматы формулы (I) представляют собой карбаматы, в которых R1 означает группу фенила, тиофен-2-илметила, тиенила или фуран-2-илметила, которая является незащищенной (то есть R3 означает водород). Однако если R1 защищен группой R3, которая не является водородом, заместитель может находиться в положении 2, 3, 4 или 5 или, если R1 означает группу фенила, в положении 6. Когда R1 соответствует фенилу, заместитель предпочтительно находится в положении 4 кольца. Заместитель R3 предпочтительно означает водород, галоген или низший алкил, предпочтительно водород, фтор, хлор, метил или этил, и особо предпочтительно водород, фтор или метил. Примеры замещенных групп R1 включают в себя галоген-фенил, галоген-тиофен-2-илметил, галоген-тиенил, галоген-фуран-2-илметил, (С1-4-алкил)-фенил, (С1-4-алкил)-тиофен-2-илметил, (С1-4-алкил)-тиенил или (С1-4-алкил)-фуран-2-илметил. Конкретные примеры включают в себя 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-этилфенил, 3-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-этилфенил, фтортиофен-2-илметил, фтортиенил и фторфуран-2-илметил. Особо предпочтительные группы R1 включают в себя фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, тиофен-2-илметил, тиенил и фуран-2-илметил.
Предпочтительные группы R2 включают в себя бензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, фуран-2-илметил, фенетил, пент-4-енил, пентил, бутил, аллил или циклопентил.
Предпочтительные группы -NR1R2 в формуле (I) включает в себя группы -N-(бензил)(фенил); -N-(бензил)(4-фторфенил); -N-(бензил)(п-толилфенил); -N-(бутил)(фенил); -N-(фенил)(тиофен-2-илметил); -N-(фенетил)(фенил); -N-(пентил)(фенил); -N-(пент-4-енил)(фенил); -N-(фенил)(тиофен-3-илметил); -N-(бутил)(тиофен-2-илметил); -N-бис-тиофен-2-илметил; -N-(фуран-2-илметил)(тиофен-2-илметил); -N-(аллил)(тиофен-2-илметил); -N-(циклопентил)(тиофен-2-илметил); -N-(фуран-2-илметил)(фенил) и N-бис-фуран-2-илметил.
Предпочтительно, p равно 2. Замещение в азабицикло[2.2.2]октане предпочтительно находится в положении 3. Замещенный атом углерода может иметь (R)- или (S)-конфигурацию, предпочтительно (R)-конфигурацию.
Следующие соединения общей формулы (I) предназначены для иллюстрации, а не ограничения рамок данного изобретения.
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил(4-фторфенил)карбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил-п-толилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бутилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенетилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пентилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пент-4-енилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенилтиофен-3-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бутилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметил-2-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир аллилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир циклопентилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-фуран-2-илметилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)гепт-4-иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)окт-4-иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными солями формулы (II) являются соли, соответствующие предпочтительным определениям R1, R2, -NR1R2 и р, как для формулы (I) выше, и имеющие такую же локализацию и конфигурацию заместителя на азониабициклическом кольце.
Кроме того, предпочтительно, чтобы В представлял собой атом водорода или замещенную либо незамещенную группу фенила, пирролила, тиенила или фурила, или группу бифенила, нафталинила, 5,6,7,8-тетрагидронафталинила или группу бензо[1,3]диоксолила, в частности замещенную или незамещенную группу фенила или тиенила, такую как группа 2-тиенила или группа 3-тиенила, особенно группа 2-тиенила.
Группа тиенила, пирролила или фурила может быть незамещенной или замещенной группой R3, которая описана выше. Заместитель может находиться в положении 2, 3, 4 или 5 на кольце.
Группа фенила может быть незамещенной или замещенной одной, двумя или тремя группами (R6-R8), которые могут располагаться в любом положении на кольце. Обычно группа фенила не замещена или замещена одной группой, например, в положении 2, 3 или 4. Предпочтительно, заместители R6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или галогена или группу гидроксила, метила, трет-бутила, -СН2ОН, 3-гидроксипропила, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe или -CF3, или R6 и R7 вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, такое как кольцо фенила или тиазолила. Более предпочтительно, R6, R7 и R8 означают атом водорода, или галогена, или группу гидроксила, метила, -СН2ОН, -OMe, -NMe, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe или -CF3, в особенности атом водорода, гидроксигруппу или атом галогена, где атом галогена предпочтительно является фтором. Примерами замещенных групп фенила, которые могут представлять В, являются толил, включая о-, м- и п-толил, 3-цианофенил, 2-, 3- и 4-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-фторфенил и бензотиазолил. Особо предпочтительно В означает группу фенила, 4-фторфенила или 3-гидроксифенила.
Обычно, n=0 или 1; m является целым числом от 1 до 6, в частности 1, 2 или 3; а А означает группу -СН2-, -СН=СН-, -СО-, -NMe-, -O- или -S-, в частности группу -СН2-, -СН=СН- или -O-. Примеры подходящих групп -(СН2)m-A-(CH2)n- включают метилен, этилен, аллилен, н-пропилен, и-пропилен, бутилен, 4-метилпент-3-енилен, гептилен, этиленокси, пропиленокси, бутиленокси, сульфаноилпропилен, метиламинопропилен и 4-оксобутилен, предпочтительно метилен, этилен, аллилен, н-пропилен, изо-пропилен, гептилен, этиленокси или пропиленокси.
Более предпочтительными солями формулы (II) являются соли, в которых группа азониабицикло замещена при атоме азота группой 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенетила, 4-фенилбутила, 3-фенилпропила, 3-[2-гидроксифенокси]пропила, 3-[4-фторфенокси]пропила, 2-бензилоксиэтила, 3-пиррол-1-илпропила, 2-тиен-2-илэтила, 3-тиен-2-илпропила, 3-фениламинопропила, 3-(метилфениламино)пропила, 3-фенилсульфанилпропила, 3-о-толилоксипропила, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропила, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропила, 3-(бифенил-4-илокси)пропила, 3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропила, 3-(нафталин-2-илокси)пропила, 3-(нафталин-1-илокси)пропила, 3-(2-хлорфенокси)пропила, 3-(2,4-дифторфенокси)пропила, 3-(3-трифторметилфенокси)пропила, 3-(3-цианофенокси)пропила, 3-(4-цианофенокси)пропила, 3-(3-метоксифенокси)пропила, 3-(4-метоксифенокси)пропила, 3-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропила, 3-(2-карбамоилфенокси)пропила, 3-(3-диметиламинофенокси)пропила, 3-(4-нитрофенокси)пропила, 3-(3-нитрофенокси)пропила, 3-(4-ацетиламинофенокси)пропила, 3-(3-метоксикарбонилфенокси)пропила, 3-[4-(3-гидроксипропил)фенокси]пропила, 3-(2-гидроксиметилфенокси)пропила, 3-(3-гидроксиметилфенокси)пропила, 3-(4-гидроксиметилфенокси)пропила, 3-(2-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-гидроксифенокси)пропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 4-оксо-4-тиен-2-илбутила, 3-(1-метил-[1H]-имидазол-2-илсульфанил)пропила, 3-(бензотиазол-2-илокси)пропила, 3-бензилоксипропила, 6-(4-фенилбутокси)гексила, 4-феноксибутила или 2-бензилоксиэтила. Особо предпочтительными солями являются соли, в которых группа азониабицикло замещена по атому азота группой 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенетила, 3-фенилпропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-фторфенокси)пропила, 3-тиофен-2-илпропила, 1-аллила или 1-гептила.
Следующие соли общей формулы (II) предназначены для иллюстрации, а не ограничения рамок данного изобретения.
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-Аллил-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-Аллил-3-(R)(бутилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-(2-Феноксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
1-Гептил-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
3-(R)(Фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-(2-Феноксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бис-тиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
3-(R)(Бис-тиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
1-Аллил-3-(R)(аллилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
3-(R)(Циклопентилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
3-(R)(Фуран-2-илметилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
1-Аллил-3-(R)(бис-фуран-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
В данном изобретении также предлагаются способы получения соединений формул (I) и (II).
Соединения общей формулы (I) можно получать по способу (а), проиллюстрированному в следующей схеме и подробно описанному в экспериментальном разделе.
Figure 00000032
В формулах (I), (III) и (IV) R1, R2 и р являются такими, как установлено выше.
Соединения общей формулы (III) могут быть получены из соответствующих вторичных аминов по стандартному способу (b), описанному в литературе.
Figure 00000033
Амины общей формулы (V), которые не поставляются коммерчески, получены в результате синтеза по стандартным способам. Например, амины, в которых R1 означает тиофен-2-илметил, а R2 является таким, как определено выше, получают гидроалкилированием. Соответствующий альдегид обрабатывают подходящим первичным амином для образования имина, который восстанавливают боргидридом натрия, чтобы получить вторичный амин.
Карбаматы формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли по способам, известным в данной области. Обычно карбамат формулы (I) обрабатывают неорганической или органической кислотой, такой как фумаровая, винная, янтарная или хлористоводородная кислота.
Производные четвертичного аммония общей формулы (II) можно получать реакцией алкилирующего агента общей формулы (VI) с соединениями общей формулы (I). В формулах (I), (II) и (VI), R1, R2, А, В, X, n, m, и p являются такими, как описано выше.
Figure 00000034
В формуле (VI) W соответствует любой подходящей уходящей группе, такой как группа X, которая описана выше. Предпочтительно, W представляет группу X.
Упомянутая реакция алкилирования может быть проведена по двум различным экспериментальным способам, (с) и (d), которые описываются ниже. В частности, способ (d) представляет собой новый экспериментальный способ, использующий технологию экстракции твердой фазы, что допускает параллельное получение нескольких соединений. Если W представляет собой группу иную, чем X, соль четвертичного аммония формулы (II) получают из продукта способа (с) или (d) посредством проведения реакции обмена по стандартным способам, чтобы заменить анион W- требуемым анионом Х-.
Способы (с) и (d) описываются в экспериментальном разделе. Соединения общей формулы (VI), которые не поставляются коммерчески, получены в результате синтеза по стандартным способам. Например, соединения, в которых n = 0, а А = -О-, -S- или -NR4, где R4 определен, как указано выше, получают в результате реакции соответствующего ароматического производного или его калиевой соли с алкилирующим агентом общей формулы Y-(CH2)m-X, в которой X может быть галогеном, а Y может быть галогеном или сложным сульфонатным эфиром. В других примерах соединения общей формулы (VI), в которой n>=1, синтезировали из соответствующего производного спирта общей формулы (VII) по известным способам.
В-(СН2)n-A-(СН2)m-OH (VII)
Соединениями формулы (IV) могут быть:
4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептан, описанный в WO93/15080
4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан, описанный Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190
3(R)-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан или 3(S)-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан, описанные Ringdahl, R. Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283 и коммерчески поставляется фирмой CU Chemie Uetikon GmbH.
Структуры полученных соединений подтверждали методами 1Н-ЯМР и МС. Спектры ЯМР регистрировали, используя прибор Varian 300 МГц, и химические сдвиги выражали как миллионные доли (δ) относительно внутреннего стандарта - тетраметилсилана. Чистоту соединений определяли посредством ВЭЖХ, используя хроматографию с обращенной фазой на приборе Waters, и получали величины выше 95%. Молекулярные ионы получали электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрией на приборе Hewlett Packard. Исследования ВЭЖХ-МС проводили на приборе Gilson, снабженном бинарным насосом (поршневой насос Gilson 321); вакуумным дегазатором (Gilson 864); инжектором - коллектором фракций (жидкостной манипулятор Gilson 215); двумя инъекционными модулями, аналитическим и препаративным (Gilson 819); клапаном (Gilson Valvemate 7000); разделяющим устройством 1/1000 (Acurate by LC Packings); подающим насосом (Gilson 307); диодным детектором (Gilson 170) и детектором МС (Thermoquest Finnigan aQa, квадрупольный масс-спектрометр с ионизационными режимами ES (электрораспыление) и ACPI (химическая ионизация при атмосферном давлении)). ВЭЖХ-МС контролировали посредством IBM PC.
Способ (а)
Пример 54 - Получение 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)илового эфира бутилфенилкарбаминовой кислоты.
0,65 г (28,50 ммоль) натрия добавляли к 70 мл сухого толуола. Суспензию кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Когда весь натрий расплавлялся, добавляли 3,60 г (28,30 ммоль) (R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и продолжали перемешивание в течение 2 часов, и в течение этого времени весь натрий прореагировал с образованием алкоголята. Затем медленно добавляли 6,00 г (28,30 ммоль) фенилбутилкарбамилхлорида, растворенного в 30 мл толуола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, а затем реакционную смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали. К остатку добавляли простой эфир и перемешивали в течение 10 минут. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 7,18 г коричневого масла. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ/этанол/аммиак 140:8:1) с получением 1,78 г (5,89 ммоль) (22%) чистого продукта, структуру подтверждали 1Н-ЯМР. 300 МГц, CDCl3: δ 0,9 (м,3Н), 1,3 (м,4Н), 1,5 (м,4Н), 1,9 (с,1Н), 2,7 (м,5Н), 3,2 (м,1Н), 3,7 (м,2Н), 4,7 (м,1Н), 7,2-7,4 (м,5Н); МС[М+1]+: 303.
Пример 150 - Получение 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)илового эфира циклопентилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты.
0,57 г (24,59 ммоль) натрия добавляли к 70 мл сухого толуола. Суспензию кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Когда весь натрий расплавлялся, добавляли 3,11 г (24,42 ммоль) (R)-3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октана и перемешивали в течение 2 часов, и в течение этого времени весь натрий вступал в реакцию с образованием алкоголята. Затем медленно добавляли 4,96 г (20,35 ммоль) циклопентилтиофен-2-илметилкарбамилхлорида, растворенного в 30 мл толуола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение пяти часов, а затем реакционную смесь перемешивали в течение всей ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и фильтрат промывали водой. Органический слой экстрагировали 20% HCl, а водный слой подщелачивали 8 н. NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4 и упаривали. Полученное масло (4,50 г) очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ/этанол/аммиак 225:8:1) с получением 2,25 г (6,73 ммоль) (33%) чистого продукта, структуру подтверждали 1Н-ЯМР. 300 МГц, (DMSO-d6): δ 1,20-1,40 (м,1Н), 1,45-1,72 (м,11Н), 1,89 (уш.с,1Н), 2,45-2,62 (м,5Н), 3,30-3,10 (м,1Н), 4,22 (уш.с, 1Н), 4,50-4,63 (м,3Н), 6,93-6,99 (м,2Н), 7,38 (м,1Н); МС[М+1]+: 335.
Пример 159 - Получение 1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-илового эфира бензилфенилкарбаминовой кислоты.
В двугорлую колбу в атмосфере азота помещали 3 мл ТГФ и 150 мг (1,33 ммоль) 4-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гептана. Суспензию охлаждали до -60°С и по каплям добавляли 0,7 мл (1,46 ммоль) диизопропиламида лития (LDA). После добавления позволяли температуре повышаться до 0°С и поддерживали в течение двух часов. В течение 30 минут добавляли раствор 295 мг (1,20 ммоль) бензилфенилкарбамилхлорида в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Суспензию фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой экстрагировали 2 н. HCl, а водный слой подщелачивали 8 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и упаривали. Полученное масло (162 мг) очищали методом ВЭЖХ-МС с получением 4,86 мг (0,015 ммоль) продукта в виде формиата с 1,3% чистоты, структуру подтверждали 1Н-ЯМР. 300 МГц, (DMSO-d6): δ 1,86 (м,4Н), 2,65 (с,2Н), 2,77 (уш.с,2Н), 3,03 (уш.с,2Н), 4,84 (с,2Н), 7,14-7,32 (м, 10Н), 8,19 (с,1Н); МС[М-НСОО]+: 323.
Способ (b)
Карбамоилхлориды общей формулы (III) получали в соответствии со способами, описанными в литературе: M. Saraswati et al., Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796.
Пример 1-1 - Получение бутилфенилкарбамоилхлорида
К раствору 6,72 г (45 ммоль) бутилфениламина в 50 мл хлористого метилена, охлажденного до 10°С, при перемешивании медленно добавляли 6,67 г (22,5 ммоль) трифосгена в 40 мл хлористого метилена. Реакция протекала при комнатной температуре в течение 27 часов. Растворитель выпаривали, а остаток дважды экстрагировали н-гексаном. Органический раствор концентрировали в вакууме до получения 9,11 г (43,03 ммоль) желтого масла (96%). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 0,9 (м,3Н), 1,3 (м,2Н), 1,6 (м,2Н), 3,7 (м,2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н).
Пример 1-2 - Получение циклопентилтиофен-2-илметилкарбамилхлорида
К раствору 5,0 г (27,58 ммоль) циклопентилтиофен-2-илметил-амина в 40 мл хлористого метилена при 10°С при перемешивании медленно добавляли 4,09 г (13,79 ммоль) трифосгена в 35 мл хлористого метилена. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 64 часов, при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов и еще в течение 25 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, а остаток экстрагировали н-гексаном. Органический раствор концентрировали, чтобы получить 4,96 г (20,34 ммоль) коричневого масла (74%). 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,4 (м,8Н), 4,2 (уш.с,1Н), 4,5 (м,2Н), 6,8-7,3 (м,3Н).
Способ (с)
Пример 146 - Получение (R)-3-(бис-тиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, бромида
Смешивали 0,54 г (1,5 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)-илового эфира бис-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты, 7,5 мл тетрагидрофурана и 0,46 г (2,25 ммоль) 2-(3-бромпропилтиофена). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и оставляли, чтобы продолжить перемешивание при комнатной температуре в течение 116 часов. Добавляли эфир и полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут. Растворитель экстрагировали и добавляли еще эфир. Описанную процедуру повторяли несколько раз для того, чтобы удалить алкилирующий агент. Наконец, суспензию фильтровали, а остаток высушивали в вакуумной печи. Выход составлял 0,69 г (1,22 ммоль) (81%). 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,78-2,10 (м,6Н), 2,34 (уш.с,1Н), 2,82 (м,2Н), 3,21-3,46 (м,7Н), 3,89 (м,1Н), 4,54 (м,4Н), 5,06 (м,1Н), 6,95-7,01 (м,4Н), 7,07-7,11 (м,2Н), 7,38-7,49 (м,3Н); МС[M-Br]+: 487; температура 143°С.
Способ (d)
Пример 133 - Получение 1-гептил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, трифторацетата
30 мг (0.08 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)илового эфира фенилтиофен-3-илметилкарбаминовой кислоты растворяли в 1 мл ДМСО. К полученному раствору добавляли 75 мг (0,40 ммоль) гептилбромида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь очищали экстракцией твердой фазы с использованием катионообменного картриджа Mega Bond Elut, предварительно уравновешенного 0,1 М NaH2PO4-буфером при рН=7,5. Реакционную смесь наносили на картридж и промывали сначала 2 мл ДМСО, а затем три раза 5 мл CH3CN, вымывая все исходные материалы. Производное аммония элюировали 5 мл 0,03 М раствора ТФУК в смеси CH3CN:CHCl3 (2:1). Полученный раствор нейтрализовали 300 мг поли(4-винилпиридином), фильтровали и выпаривали досуха.
Выход составлял 12 мг (34%) указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,88 (м,3Н), 1,28 (м,8Н), 1,60-2,19 (м,7Н), 3,00-3,41 (м,7Н), 3,83 (м,1Н), 4,88 (с,2Н), 5,99 (м,1Н), 7,01 (м,1Н), 7,21-7,39 (м,6Н), 7,49-7,52 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 441.
Также в объем данного изобретения включены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно производное хинуклидина общей формулы (I) или (II) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предпочтительно, композицию составляют в форме, подходящей для перорального применения. Фармацевтически приемлемый носитель или разбавители, которые смешивают с соединением или соединениями для образования композиции по данному изобретению, сами по себе хорошо известны, и использование определенных наполнителей зависит, в числе прочего, от предполагаемого способа введения композиции.
Композиции по данному изобретению адаптированы для перорального применения. В данном случае, композицию для перорального применения можно приготовить в виде таблеток, покрытых пленкой таблеток, жидкого ингаляционного препарата, порошкообразного ингаляционного препарата и ингаляционной аэрозоли. Любой из этих препаратов содержит одно или несколько соединений по изобретению. Такие препараты могут быть приготовлены способами, хорошо известными в данной области.
Разбавители, которые могут быть использованы в препаратах композиций, включают в себя те жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, при необходимости вместе с окрашивающими и вкусовыми агентами. Таблетки или покрытые пленкой таблетки обычно могут содержать между 0,1 мг и 500 мг, предпочтительно от 0,5 до 200 мг активного ингредиента. Ингаляционные композиции могут содержать от 1 мкг до 1000 мкг, предпочтительно от 10 до 800 мкг активного ингредиента. При лечении человека доза соединения общей формулы (I) или (II) зависит от требуемого эффекта и продолжительности лечения; дозы для взрослых обычно составляют от 0,5 мг до 300 мг в день в виде таблеток и от 10 мкг до 800 мкг в день в виде ингаляционной композиции.
Соединения данного изобретения или фармацевтические композиции, содержащие их, могут быть использованы вместе с β2-агонистом, стероидом, антиаллергическим лекарственным средством и/или ингибитором фосфодиэстеразы IV для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.
Фармакологическое действие
Следующие примеры демонстрируют прекрасную фармакологическую активность соединений данного изобретения. Результаты относительно связывания мускаринового рецептора человека и влияния на бронхоспазм у морской свинки были получены, как описано ниже.
Исследования мускаринового рецептора человека
Связывание [3H]-NMS с мускариновыми рецепторами человека проводили согласно Waelbroek et al., (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273. Исследования выполняли при 25°С. Использовали мембранные препараты из стабильно трансфицированных клеток К1 яичника китайского хомяка (СНО), экспрессирующих гены мускариновых рецепторов М3 человека.
Для определения IC50 мембранные препараты суспендировали в DPBS до конечной концентрации 89 мкг/мл для подтипа М3. Мембранную суспензию инкубировали с тритированным соединением в течение 60 минут. После инкубации мембранную фракцию отделяли фильтрованием и определяли связанную радиоактивность. Неспецифическое связывание определяли посредством добавления 10-4 М атропина. Анализировали, по крайней мере, шесть концентраций в дубликатах, чтобы получить индивидуальные кривые замещений.
Полученные результаты (Таблица 1) демонстрируют, что соединения данного изобретения характеризуются высоким сродством к мускариновым рецепторам М3, предпочтительно мускариновым рецепторам человека.
Таблица 1
ПРИМЕР № СВЯЗЫВАНИЕ РЕЦЕПТОРА М3 (IC50 нМ)
Атропин 3,2
Ипратропиум 3,0
1 5,0
5 11,1
6 18,0
31 8,0
32 8,0
58 8,0
79 14,0
82 4,5
90 9,2
91 6,8
92 11,5
104 19,0
126 8,6
136 9,0
142 17,8
146 14,4
153 6,0
156 18
Предпочтительные соединения по изобретению имеют величину IC50 (нМ) для рецепторов М3 меньше 35, предпочтительно меньше 25, 20 или 15, более предпочтительно менее 10.
Испытание на бронхоспазм у морских свинок
Исследования проводили согласно H. Konzett and Rossler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74. Водные растворы агентов, которые необходимо тестировать, вводили распылением и ингаляцией анестезированным самцам морских свинок, которым проводили искусственную вентиляцию легких (Dunkin-Hartley). Бронхиальную ответную реакцию на внутривенную стимуляцию ацетилхолином определяли до и после введения лекарственного средства и изменения в легочной резистентности по нескольким временным точкам выражали как процент ингибирования бронхоспазма.
Соединения данного изобретения проявляли бронхолитическую активность с высокой эффективностью и длительной продолжительностью действия.
Из представленных выше результатов каждый из специалистов в данной области легко может понять, что соединения данного изобретения характеризуются хорошей антимускариновой активностью (М3) и, таким образом, являются эффективными при лечении заболеваний, в которые вовлечен мускариновый рецептор М3, включая респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит, астма, повышенная реактивность бронхов и ринит; урологические заболевания, такие как недержание мочи, поллакиурия, нейрогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, неустойчивый мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; желудочно-кишечные заболевания, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит и образование пептических язв; и сердечно-сосудистые нарушения, такие как вагус-индуцированная синусовая брадикардия. Например, соединения данного изобретения используются для лечения респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, астма и ринит; урологических заболеваний, таких как недержание мочи, учащенное мочеиспускание при нейрогенной поллакиурии, нейрогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, неустойчивый мочевой пузырь, цистоспазм и хронический цистит; и желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит, дивертикулит.
Кроме того, в данном изобретении предлагается соединение формулы (I) или (II) или фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы (I) или (II), для применения в способе лечения человека и животных, в особенности для лечения респираторного, урологического и желудочно-кишечного заболевания.
Кроме того, в данном изобретении предлагается применение соединения формулы (I) или (II) или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II), для производства лекарственного средства для лечения респираторного, урологического и желудочно-кишечного заболевания.
Далее, соединения формулы (I) или (II) и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или (II), можно использовать в способе лечения респираторного, урологического и желудочно-кишечного заболевания, который включает введение человеку или животному эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II), при необходимости такого лечения.
Кроме того, соединения формулы (I) и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении упомянутых выше заболеваний. Например, их можно применять в сочетании с β2-агонистами, стероидами, антиаллергическими лекарственными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы IV и/или ингибиторами лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.
Поэтому в данном изобретении далее предлагается комбинированный продукт, содержащий
(i) соединение согласно изобретению; и
(ii) другое соединение, эффективное при лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения
для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Соединение (ii), которое эффективно при лечении респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения, может представлять собой β2-агонист, стероид, антиаллергическое лекарственное средство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4), если продукт предназначается для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания. Альтернативно, соединение (ii) может быть β2-агонистом, стероидом, антиаллергическим лекарственным средством и/или ингибитором фосфодиэстеразы IV, если продукт предназначается для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении респираторного заболевания.
Далее данное изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами. Примеры представлены только как иллюстрация и не должны рассматриваться как ограничение изобретения.
Пример 1
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1000 мг, 18%. 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1,3-1,7 (м,4Н), 1,9 (с,1Н), 2,5-2,8 (м,5Н), 3,2 (м,1Н), 4,8 (м,1Н), 4,9 (с,2Н), 7,1-7,4 (м,10Н); МС[M+1]+: 337.
Пример 2
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 20 мг, 34%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,54-1,90 (м,4Н), 2,17 (с,1Н), 2,95 (с,3Н), 3,22-3,52 (м,5Н), 3,84 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 4,99 (м,1Н), 7,12-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 351.
Пример 3
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 18 мг, 25%. МС [M-CF3COO]+: 419.
Пример 4
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 21 мг, 26%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,56-1,91 (м,4Н), 2,11-2,20 (м,3Н), 3,12 (м,1Н), 3,34-3,51 (м,6Н), 3,86 (м,1Н), 4,06 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,97 (м,3Н), 7,20-7,38 (м,12Н); МС[M-CF3COO]+: 471.
Пример 5
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 220 мг, 70%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,92 (м,4Н), 2,21 (с,1Н), 3,15 (м,1Н), 3,34-3,50 (м,5Н), 3,90 (м,1Н), 4,1 (м,2Н), 4,02 (с,2Н), 5,05 (м,1Н), 6,49 (м,1Н), 6,85-6,90 (д,1Н), 7,20-7,59 (м,12Н), 7,59-7,61 (м,2Н); МС[M-Br]+: 453, температура: 129°С.
Пример 6
1-Аллил-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 230 мг, 85%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,58-1,91 (м,4Н), 2,20 (с,1Н), 3,10 (м,1Н), 3,27-3,41 (м,4Н), 3,79-3,90 (м,3Н), 4,92 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 5,61 (м,2Н), 5,98 (м,1Н), 7,20-7,38 (м,10Н); МС[M-Br]+: 377, температура: 70°С.
Пример 7
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-гидроксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 19%. МС[M-CF3COO]+: 381.
Пример 8
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-изопропил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 26%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,24 (м,6Н), 1,64-1,89 (м,4Н), 2,20 (c,1Н), 2,78 (м,1Н), 3,23 (м,4Н), 3,50 (м,1Н), 3,76 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,06 (м,1Н), 7,20-7,38 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 379.
Пример 9
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-пропил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,88 (м,3Н), 1,57-1,68 (м,4Н), 1,89 (м,2Н), 2,18 (с,1Н), 2,99-3,14 (м,3Н), 3,26-3,40 (м,4Н), 3,83 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,01 (м,1Н), 7,20-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 379.
Пример 10
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-цианопропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 19%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,67-2,07 (м,6Н), 2,19 (с,1Н), 2,60 (м,2Н), 3,07 (м,1Н), 3,21-3,48 (м,6Н), 3,85 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,01 (м,1Н), 7,20-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 404.
Пример 11
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-циклопропилметил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 9 мг, 14%. МС[M-CF3COO]+: 391.
Пример 12
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-этоксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 22 мг, 32%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,12 (м,3Н), 1,58-1,90 (м,4Н), 2,19 (с,1Н), 3,12-3,15 (м,1Н), 3,28-3,53 (м,8Н), 3,75 (м,2Н), 3,90 (м,1Н), 4,91 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,20-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 409.
Пример 13
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 18%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,19 (м,3Н), 1,50-1,67 (м,4Н), 1,85-1,88 (м,2Н), 2,18 (с,1Н), 2,38 (м,2Н), 3,99 (м,1Н), 3,16-3,42 (м,8Н), 3,82 (м,1Н), 4,06 (м,2Н), 4,92 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,19-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 465.
Пример 14
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 18%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,57-1,65 (м,6Н), 1,88 (м,2Н), 2,18 (с,1Н), 2,63 (м,2Н), 3,00 (м,1Н), 3,18-3,42 (м,6Н), 3,79-3,86 (м,1Н), 4,94 (с,2Н), 5,00 (м,1Н), 7,18-7,37 (м,15Н); МС[M-CF3COO]+: 469.
Пример 15
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-фторфенокси)-пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 21 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,91 (м,4Н), 2,10-2,20 (м,3Н), 3,10 (м,1Н), 3,28-3,50 (м,6Н), 3,88 (м,1Н), 4,02 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,95-7,12 (м,2Н), 7,12-7,38 (м,12Н); МС[M-CF3COO]+: 489.
Пример 16
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-гидроксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 18%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,54-1,88 (м,6Н), 2,18 (с,1Н), 3,09 (м,1Н), 3,23-3,49 (м,8Н), 3,85 (м,1Н), 4,84 (м,ОН), 4,92 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,19-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 395.
Пример 17
1-(4-Ацетоксибутил-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 9 мг, 12%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-1,70 (м,5Н), 1,81-1,91 (м,3Н), 2,02 (м,3Н), 2,19 (с,1Н), 3,03 (м,1Н), 3,19 (м,2Н), 3,26-3,46 (м,4Н), 3,80-3,84 (м,1Н), 4,04 (м,2Н), 4,92 (с,2Н), 5,01-5,02 (м,1Н), 7,19-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 451.
Пример 18
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-оксо-4-тиофен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 19%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,69 (м,2Н), 1,87-2,05 (м,4Н), 2,19 (с,1Н), 3,09 (м,3Н), 3,22 (м,2Н), 3,29-3,46 (м,4Н), 3,88 (м,1Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,19-7,38 (м,11Н), 7,98-8,06 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 489.
Пример 19
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 21%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,57-1,68 (м,2Н), 1,90 (м,2Н), 2,08-2,19 (м,3Н), 3,11 (м,1Н), 3,28-3,50 (м,6Н), 3,88 (м,1Н), 3,97 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,33-6,40 (м,3Н), 7,04 (м,1Н), 7,20-7,38 (м,10Н), 9,5 (с,ОН); МС[M-CF3COO]+: 487.
Пример 20
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-гептил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 23%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,88 (м,3Н), 1,28 (м,8Н), 1,62 (м,4Н), 1,85-1,88 (м,2Н), 2,18 (с,1Н), 3,02 (м,1Н), 3,15 (м,2Н), 3,26-3,40 (м,4Н), 3,83 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,01 (м,1Н), 7,20-7,37 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 435.
Пример 21
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 20 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,54-1,94 (м,4Н), 2,20 (с,1Н), 3,17 (м,1Н), 3,28-3,55 (м,6Н), 3,85 (м,2Н), 3,92-3,99 (м,1Н), 4,53 (с,2Н), 4,91 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,18-7,40 (м,15Н); МС[M-CF3COO]+: 471.
Пример 22
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил-(4-фторфенил)карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1110 мг, 13%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,16-1,52 (м,4Н), 1,81 (с,1Н), 2,42-2,57 (м,5Н), 2,99-3,07 (м,1Н), 4,63 (м,1Н), 4,84 (с,2Н), 7,10-7,32 (м,9Н); МС[M+1]+: 355.
Пример 23
1-Аллил-3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоил-окси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 23%. МС [M-CF3COO]+: 395.
Пример 24
3-(R)[Бензил-(4-фторфенил)карбамоил-окси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 25%. МС [M-CF3COO]+: 473.
Пример 25
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил-п-толилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1070 мг, 11%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,18-1,30 (м,2Н), 1,45-1,55 (м,2Н), 1,83 (с,1Н), 2,25 (с,3Н), 2,43-2,59 (м,5Н), 3,01-3,10 (м,1Н), 4,64 (м,1Н), 4,85 (с,2Н), 7,12-7,34 (м,9Н); МС[M+1]+: 351.
Пример 26
1-Аллил-3-(R)(бензил-п-толилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 9 мг, 19%. МС [M-CF3COO]+: 391.
Пример 27
3-(R)(Бензил-п-толилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 25%. МС [M-CF3COO]+: 469.
Пример 28
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 390 мг, 84%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,75 (м,2Н), 1,88 (м,3Н), 2,17 (с,1Н), 3,14 (м,1Н), 3,22 (м,3Н), 3,29-3,55 (м,10Н), 3,78 (м,2Н), 3,90 (м,1Н), 4,89 (с,2Н), 4,99 (м,1Н), 7,17-7,35 (м,10Н); МС[M-Br]+: 439.
Пример 29
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 200 мг, 65%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,75 (м,2Н), 1,90 (м,2Н), 2,19 (c,1Н), 3,00 (м,2Н), 3,10 (м,1Н), 3,31-3,51 (м,6Н), 3,90 (м,1Н), 4,91 (с,1Н), 5,04 (м,1Н), 7,18-7,37 (м,15Н); МС[M-Br]+: 441, температура 81°С.
Пример 30
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 970 мг, 82%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,69 (м,2Н), 1,85-2,04 (м,4Н), 2,18 (с,1Н), 2,83 (м,2Н), 3,01 (м,1Н), 3,20-3,44 (м,6Н), 3,85 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,00 (м,1Н), 6,94-7,00 (м,2Н), 7,19-7,40 (м,11Н); МС[M-Br]+: 461, температура 95°С.
Пример 31
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 880 мг, 79%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55-1,69 (м,2Н), 1,85-2,00 (м,4Н), 2,18 (с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,04 (м,1Н), 3,23-3,44 (м,6Н), 3,85 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,18-7,36 (м,15Н); МС[M-Br]+: 455, температура 101°С.
Пример 32
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 360 мг, 67%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,5-1,73 (м,2Н), 1,89 (м,2Н), 2,20 (с,1Н), 3,23 (м,1Н), 3,46-3,72 (м,6Н), 4,02 (м,1Н), 4,43 (м,2Н), 4,92 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 7,01 (м,3Н), 7,17-7,38 (м,12Н); МС[M-Br]+: 457, температура 117°С.
Пример 33
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-цианофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 36%. МС [M-CF3COO]+: 496.
Пример 34
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(нафталин-1-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 21%. МС [M-CF3COO]+: 521.
Пример 35
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(метилфениламино)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 28%. МС [M-CF3COO]+: 484.
Пример 36
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилсульфанилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 8 мг, 18%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,00 (м,6Н), 2,17 (уш.с,1Н), 3,00 (м,2Н), 3,28-3,41 (м,7Н), 3,83 (м,1Н), 4,91 (с,2Н), 4,98 (м,1Н), 7,18-7,41 (м,15Н); МС[M-CF3COO]+: 487.
Пример 37
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-оксо-4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 23%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,06 (м,6Н), 2,20 (уш.с,1Н), 3,13-3,47 (м,9Н), 3,89 (м,1Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,19-7,38 (м,10Н), 7,54-7,70 (м,3Н), 7,98-8,00 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 483.
Пример 38
3-(R)-(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(2,4,6-триметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 30%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (м,7Н), 2,19 (с,9Н), 3,16-3,52 (м,7Н), 3,73 (м,2Н), 3,92 (м,1Н), 4,93 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 6,83 (с,2Н), 7,19-7,38 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 513.
Пример 39
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(2-хлорфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 31%. МС [M-CF3COO]+: 506.
Пример 40
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-трифторметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 29%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,00 (м,4Н), 2,08-2,20 (м,3Н), 3,12-3,50 (м,7Н), 3,90 (м,1Н), 4,14 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 7,19-7,38 (м,13Н), 7,54-7,59 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 539.
Пример 41
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(бифенил-4-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 24%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (м,7Н), 3,14 (уш.с,1Н), 3,28-3,52 (м,6Н), 3,91 (м,1Н), 4,10 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 7,03-7,08 (м,2Н), 7,18-7,47 (м,13Н), 7,61-7,65 (м,4Н); МС[M-CF3COO]+: 547.
Пример 42
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(2,4-дифторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,19 (м,7Н), 3,10 (уш.с,1Н), 3,28-3,51 (м,6Н), 3,90 (м,1Н), 4,10 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 7,02-7,09 (м,1Н), 7,19-7,37 (м,12Н); МС[M-CF3COO]+: 507.
Пример 43
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-метоксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,19 (м,7Н), 3,11 (уш.с,1Н), 3,28-3,51 (м,6Н), 3,70 (с,3Н), 3,89 (м,1Н), 3,94-3,99 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,85-6,92 (м,4Н), 7,19-7,38 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 501.
Пример 44
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 21%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-1,71 (м,6Н), 1,87-2,19 (м,5Н), 2,63-2,68 (м,4Н), 3,10 (уш.с,1Н), 3,28-3,50 (м,6Н), 3,88 (м,1Н), 3,98 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,63-6,70 (м,2Н), 6,95-6,98 (д,1Н), 7,19-7,38 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 525.
Пример 45
1-[3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)пропил]-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 26%. МС[M-CF3COO]+: 515.
Пример 46
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(2-карбамоилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,27 (м,7Н), 3,09 (уш.с,1Н), 3,28-3,48 (м,6Н), 3,88 (м,1Н), 4,14 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,04 (м,1Н), 7,02-7,15 (м,2Н), 7,19-7,38 (м,10Н), 7,44-7,50 (м,1Н), 7,55 (уш.с, NH2), 7,69-7,72 (дд,1Н); МС[M-CF3COO]+: 514.
Пример 47
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-диметиламинофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 26%. МС[M-CF3COO]+: 514.
Пример 48
1-[3-(4-Ацетиламинофенокси)пропил]-3-(R)(бензилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-1,92 (м,4Н), 2,01 (с,3Н), 2,04-2,20 (м,3Н), 3,12 (уш.с,1Н), 3,28-3,51 (м,6Н), 3,89 (м,1Н), 4,00 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,86-6,91 (м,2Н), 7,19-7,38 (м,10Н), 7,48-7,53 (м,2Н), 9,85 (с,NH); МС[M-CF3COO]+: 528.
Пример 49
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (м,7Н), 3,12 (уш.с,1Н), 3,29-3,51 (м,6Н), 3,82 (с,3Н), 3,87-3,93 (м,1Н), 4,14 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 7,04-7,09 (м,2Н), 7,19-7,38 (м,10Н), 7,92-7,96 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 529.
Пример 50
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-нитрофенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 26%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,27 (м,7Н), 3,12 (уш.с,1Н), 3,29-3,51 (м,6Н), 3,87-3,94 (м,1Н), 4,21 (м,2Н), 4,93 (с,2Н), 5,03 (м,1Н), 7,14-7,38 (м,12Н), 8,22-8,28 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 516.
Пример 51
3-(R)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-гидроксиметилфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 22%. МС [M-CF3COO]+: 501.
Пример 52
1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-(S)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1000 мг, 23%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,14-1,57 (м,4Н), 1,83 (уш.с,1Н), 2,43-2,61 (м,5Н), 2,61-3,01 (м,1Н), 4,64 (м,1Н), 4,89 (с,2Н), 7,16-7,35 (м,10Н); МС[M+1]+: 337.
Пример 53
3-(S)(Бензилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 660 мг, 83%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,00 (м,6Н), 2,18 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 2,95-3,44 (м,7Н), 3,84 (м,1Н), 4,92 (с,2Н), 5,00 (м,1Н), 7,19-7,36 (м,15Н); МС[M-Br]+: 455; температура: 64°С.
Пример 54
1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-(R)ил эфир бутилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1880 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,9 (м,3Н), 1,3 (м,4Н), 1,5 (м,4Н), 1,9 (с,1Н), 2,7 (м,5Н), 3,2 (м,1Н), 3,7 (м,2Н), 4,7 (м,1Н), 7,2-7,4 (м,5Н); МС[M+1]+: 303.
Пример 55
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-метил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 30%. МС [M-CF3COO]+: 317.
Пример 56
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-метилпент-3-енил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 18 мг, 27%. МС [M-CF3COO]+: 385.
Пример 57
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 21 мг, 28%. МС [M-CF3COO]+: 437.
Пример 58
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 182 мг, 48%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,84 (м,3Н), 1,25 (м,2Н), 1,40 (м,2Н), 1,70-1,91 (м,4Н), 2,20 (с,1Н), 3,2-3,4 (м,6Н), 3,64 (м,2Н), 3,88 (м,1Н), 3,88-4,07 (д,2Н), 4,97 (м,1Н), 6,45 (м,1Н), 6,83-6,88 (д,1Н), 7,23-7,45 (м,7Н), 7,60 (м,2Н); МС[M-Br]+: 419; температура 144°С.
Пример 59
1-Аллил-3-(R)(бутилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 200 мг, 72%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,85 (м,3Н), 2,21-1,34 (м,3Н), 1,40-1,45 (м,2Н), 1,70-2,18 (м,4Н), 3,15-3,40 (м,5Н), 3,61-3,67 (м,2Н), 3,82 (м,1Н), 3,92-3,94 (м,2Н), 4,95 (м,1Н), 5,62 (м,2Н), 5,97-6,01 (м,1Н), 7,26-7,44 (м,5Н); МС[M-Br]+: 343; температура 141°С.
Пример 60
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-гидроксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 19%. МС [M-CF3COO]+: 347.
Пример 61
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-изопропил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 20 мг, 29%. МС [M-CF3COO]+: 345.
Пример 62
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-пропил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 23%. МС [M-CF3COO]+: 345.
Пример 63
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-цианопропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 20%. МС [M-CF3COO]+: 370.
Пример 64
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-циклопропилметил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 2 мг, 3%. МС [M-CF3COO]+: 357.
Пример 65
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-этоксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 19 мг, 25%. МС [M-CF3COO]+: 375.
Пример 66
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 14%. МС [M-CF3COO]+: 431.
Пример 67
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-гидроксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 17%. МС [M-CF3COO]+: 361.
Пример 68
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-пиррол-1-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 19 мг, 23%. МС [M-CF3COO]+: 410.
Пример 69
1-(4-Ацетоксибутил)-3-(R)(бутилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 12%. МС [M-CF3COO]+: 417.
Пример 70
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-оксо-4-тиофен-2-илбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 19%. МС [M-CF3COO]+: 455.
Пример 71
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(4-фенилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 20%. МС [M-CF3COO]+: 435.
Пример 72
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 21 мг, 23%. МС [M-CF3COO]+: 453.
Пример 73
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-гептил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 17 мг, 21%. МС [M-CF3COO]+: 401.
Пример 74
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(бутилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 22 мг, 25%. МС [M-CF3COO]+: 437.
Пример 75
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 330 мг, 82%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,83 (м,3Н), 1,27-1,34 (м,2Н), 1,41-1,48 (м,3Н), 1,60-2,23 (м,4Н), 2,96-3,47 (м,7Н), 3,57-3,71 (м,4Н), 3,92 (м,1Н), 4,98 (м,1Н), 7,25-7,45 (м,10Н); МС[M-Br]+: 407; температура 139°С.
Пример 76
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 520 мг, 81%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,24-1,31 (м,2Н), 1,39-1,47 (м,2Н), 1,70-2,20 (м,5Н), 3,26 (с,3Н), 3,35-3,70 (м,13Н), 3,82-3,86 (м,3Н), 4,94 (м,1Н), 7,26-7,44 (м,5Н); МС[M-Br]+: 405.
Пример 77
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)-иловый эфир бутил-(4-фторфенил)карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1650 мг, 24%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,20-1,54 (м,8Н), 1,83 (м,1Н), 2,49-2.70 (м,5Н), 3,02-3,09 (м,1Н), 3,36-3,63 (м,2Н), 4,59 (м,1Н), 7,19-7,35 (м,4Н); МС[M+1]+: 321.
Пример 78
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, хлорид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 390 мг, 75%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,26-1,31 (м,2Н), 1,40-1,48 (м,2Н), 1,70-2,17 (м,5Н), 3,20-3,7 (м,11Н), 3,86 (м,1Н), 4,02 (м,2Н), 4,94 (м,1Н), 6,95-7,00 (м,2Н), 7,12-7,18 (м,2Н), 7,26-7,44 (м,5Н); МС[M-Cl]+: 455; температура 126°С.
Пример 79
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 260 мг, 53%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,84 (м,3Н), 1,23-1,30 (м,2Н), 1,39-1,48 (м,2Н), 1,70-2,20 (м,5Н), 3,20-3,72 (м,9Н), 3,99 (м,1Н), 4,44 (м,2Н), 4,95 (м,1Н), 7,01 (м,3Н), 7,24-7,40 (м,7Н); МС[M-Br]+: 423; температура 153°С.
Пример 80
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 1100 мг, 62%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,84 (м,3Н), 1,24-1,31 (м,2Н), 1,42 (м,2Н), 1,60-2,21 (м,7Н), 2,85 (м,2Н), 3,0-3,50 (м,7Н), 3,60-3,69 (м,2Н), 3,85 (м,1Н), 4,93 (м,1Н), 6,95-7,00 (м,2Н), 7,28-7,43 (м,6Н); МС[M-Br]+: 427; температура 127°С.
Пример 81
3-(R)(Бутилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 280 мг, 56%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,84 (м,3Н), 1,23-1,33 (м,2Н), 1,43 (м,2Н), 1,60-2,20 (м,7Н), 2,59 (м,2Н), 3,00-3,78 (м,9Н), 3,84 (м,1Н), 4,92 (м,1Н), 7,20-7,42 (м,10Н); МС[M-Br]+: 421; температура 120°С.
Пример 82
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 310 мг, 10%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,10-1,60 (м,4Н), 1,87 (с,1Н), 2,46-2,63 (м,5Н), 3,04-3,33 (м,1Н), 4,66 (м,1Н), 5,01 (с,2Н), 6,87-6,94 (м,2Н), 7,20-7,43 (м,6Н); МС[M+1]+: 343.
Пример 83
1-Метил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 160 мг, 80%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,65-2,00 (м,4Н), 2,20 (с,1Н), 2,98 (с,3Н), 3,32-3,52 (м,5Н), 3,85-3,92 (м,1Н), 4,98-5,04 (м,3Н), 6,94 (м,2Н), 7,24-7,45 (м,6Н); МС[M-Br]+: 357.
Пример 84
1-(3-Феноксипропил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 42%. МС [M-CF3COO]+: 477.
Пример 85
1-(3-Фенилпропил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 35%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,72-2,3 (м,7Н), 2,58 (м,2Н), 3,00-3,48 (м,7Н), 3,84 (м,1Н), 5,04 (м,3Н), 6,92-6,94 (м,2Н), 7,20-7,43 (м,11Н); МС[M-CF3COO]+: 461.
Пример 86
1-(3-Фенилаллил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 4 мг, 11%. МС [M-CF3COO]+: 459.
Пример 87
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 37%. МС [M-CF3COO]+: 477.
Пример 88
1-[3-(3-Гидроксифенокси)пропил]-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 28%. МС [M-CF3COO]+: 493.
Пример 89
1-Гептил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 37%. МС [M-CF3COO]+: 441.
Пример 90
3-(R)(Фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 140 мг, 48%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,30 (м,7Н), 2,83 (м,2Н), 3,00-3,60 (м,7Н), 3,88 (м,1Н), 5,04 (м,3Н), 6,93-6,99 (м,4Н), 7,28-7,43 (м,7Н); МС[M-Br]+: 467.
Пример 91
1-(2-Феноксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 510 мг, 80%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,30 (м,5Н), 3,20-3,73 (м,7Н), 4,05 (м,1Н), 4,44 (уш.с,2Н), 5,04 (м,3Н), 6,91-7,04 (м,5Н), 7,24-7,41 (м,8Н); МС[M-Br]+: 463; температура 133°С.
Пример 92
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 360 мг, 66%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,30 (м,5Н), 3,00-3,41 (м,5Н), 3,81-3,92 (м,3Н), 5,04 (м,3Н), 5,61 (м,2Н), 5,93-6,05 (м,1Н), 6,93-6,96 (м,2Н), 7,24-7,46 (м,6Н); МС[M-Br]+: 383; температура 110°С.
Пример 93
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенетилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1400 мг, 17%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,10-1,60 (м,4Н), 1,83 (с,1Н), 2,40-2,70 (м,5Н), 2,78 (м,2Н), 3,00-3,08 (м,1Н), 3,87 (м,2Н), 4,58 (м,1Н), 7,16-7,40 (м,10Н); МС[M+1]+: 351.
Пример 94
1-Метил-3-(R)(фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 140 мг, 73%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,30 (м,5Н), 2,80 (м,2Н), 2,94 (с,3Н), 3,10-3,50 (м,5Н), 3,78-3,95 (м,3Н), 4,89 (м,1Н), 7,16-7,41 (м,10Н); МС[M-Br]+: 365; температура 203°С.
Пример 95
1-Аллил-3-(R)(фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 35%. МС [M-CF3COO]+: 391.
Пример 96
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 41%. МС [M-CF3COO]+: 485.
Пример 97
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 40%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,18 (м,5Н), 2,81 (м,2Н), 3,28-3,70 (м,7Н), 3,80-4,02 (м,3Н), 4,43 (м,2Н), 4,95 (м,1Н), 6,98-7,04 (м,2Н), 7,16-7,40 (м,13Н); МС[M-CF3COO]+: 471.
Пример 98
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 37%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,20 (м,7Н), 2,59 (м,2Н), 2,81 (м,2Н), 3,05-3,5 (м,7Н), 3,78-3,89 (м,3Н), 4,91 (м,1Н), 7,17-7,42 (м,15Н); МС[M-CF3COO]+: 469.
Пример 99
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 4 мг, 11%. МС [M-CF3COO]+: 467.
Пример 100
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 36%. МС [M-CF3COO]+: 485.
Пример 101
1-[3-(3-Гидроксифенокси)пропил]-3-(R)(фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 35%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,20 (м,7Н), 2,82 (м,2Н), 3,05-3,50 (м,7Н), 3,83-3,99 (м,5Н), 4,94 (м,1Н), 6,33-6,39 (м,3Н), 7,04-7,09 (м,1Н), 7,18-7,44 (м,10Н), 9,49 (с,ОН); МС[M-CF3COO]+: 501.
Пример 102
1-Гептил-3-(R)(фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 42%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,88 (м,3Н), 1,28 (м,8Н), 1,55-2,20 (м,7Н), 2,82 (м,2Н), 3,00-3,50 (м,7Н), 3,68-3,89 (м,3Н), 4,92 (м,1Н), 7,18-7,43 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 449.
Пример 103
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 39%. МС [M-CF3COO]+: 475.
Пример 104
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пентилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 620 мг, 9%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,83 (м,3Н), 1,22-1,30 (м,5Н), 1,43-1,56 (м,5Н), 1,83 (с,1Н), 2,42-2,65 (м,5Н), 3,01-3,06 (м,1Н), 3,59-3,65 (м,2Н), 4,49 (м,1Н), 7,22-7,41 (м,5Н); МС[M+1]+: 317.
Пример 105
1-Метил-3-(R)(пентилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 130 мг, 68%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,81 (м,3Н), 1,21 (м,5Н), 1,45-2,20 (м,6Н), 2,93 (с,3Н), 3,10-3,70 (м,7Н), 3,80 (м,1Н), 4.88 (м,1Н), 7,24-7,41 (м,5Н); МС[M-Br]+: 331.
Пример 106
1-Аллил-3-(R)(пентилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 35%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,83 (м,3Н), 1,21-1,28 (м,4Н), 1,46 (м,3Н), 1,54-1,91 (м,3Н), 2,30 (м,1Н), 3,28-3,41 (м,5Н), 3,78-3,92 (м,5Н), 4,94 (м,1Н), 5,54-5,64 (м,2Н), 5,98 (м,1Н), 7,26-7,43 (м,5Н); МС[M-CF3COO]+: 357.
Пример 107
3-(R)(Пентилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 36%. МС [M-CF3COO]+: 451.
Пример 108
3-(R)(Пентилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 14 мг, 40%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,23 (м,4Н), 1,46 (м,3Н), 1,54-1,91 (м,3Н), 2,25 (с,1Н), 3,28-3,70 (м,9Н), 3,98 (м,1Н), 4,43 (м,2Н), 4,95 (м,1Н), 6,98-7,04 (м,3Н), 7,23-7,4 (м,7Н); МС[M-CF3COO]+: 437.
Пример 109
3-(R)(Пентилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 37%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,20-1,25 (м,5Н), 1,44 (м,3Н), 1,68-2,13 (м,7Н), 2,58 (м,2Н), 3,00-3,41 (м,5Н), 3,54-3,69 (м,2Н), 3,79-3,85 (м,1Н), 4,92 (м,1Н), 7,20-7,42 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 435.
Пример 110
3-(R)(Пентилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 4 мг, 12%. МС [M-CF3COO]+: 433.
Пример 111
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(пентилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 42%. МС [M-CF3COO]+: 451.
Пример 112
1-[3-(3-Гидроксифенокси)пропил]-3-(R)(пентилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 32%. МС [M-CF3COO]+: 467.
Пример 113
1-Гептил-3-(R)(пентилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 45%. МС [M-CF3COO]+: 415.
Пример 114
3-(R)(Пентилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 37%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,82 (м,3Н), 1,22-1,26 (м,5Н), 1,46 (м,3Н), 1,60-2,14 (м,7Н), 2,82 (м,2Н), 3,20-3,41 (м,5Н), 3,50-3,70 (м,2Н), 3,82 (м,1Н), 4,92 (м,1Н), 6,93-6,99 (м,2Н), 7,25-7,43 (м,6Н); МС[M-CF3COO]+: 441.
Пример 115
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пент-4-енилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 690 мг, 14%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,10-1,60 (м,6Н), 1,84 (уш.с,1Н), 1,97-2,04 (м,2Н), 2,45-2,65 (м,5Н), 3,02-3,10 (м,1Н), 3,29-3,66 (м,2Н), 4,59 (м,1Н), 4,61-5,00 (м,2Н), 5,70-5,84 (м,1Н), 7,22-7,42 (м,5Н); МС[M+1]+: 315.
Пример 116
1-Аллил-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 35%. МС [M-CF3COO]+: 355.
Пример 117
3-(R)(Пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 42%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,50-2,20 (м,11Н), 3,23-3,47 (м,7Н), 3,56-3,73 (м,2Н), 3,87 (м,1Н), 4,03 (м,2Н), 4,92-4,95 (м,2Н), 5,00 (м,1Н), 5,70-5,82 (м,1Н), 6,93-6,99 (м,2Н), 7,26-7,44 (м,8Н); МС[M-CF3COO]+: 449.
Пример 118
3-(R)(Пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 37%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,55 (м,2Н), 1,65-2,20 (м,7Н), 3,28-3,75 (м,9Н), 3,98 (м,1Н), 4,43 (уш.с,2Н), 4,92-4,99 (м,3Н), 5,70-5,83 (м,1Н), 6,98-7,04 (м,3Н), 7,24-7,40 (м,7Н); МС[M-CF3COO]+: 435.
Пример 119
3-(R)(Пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 37%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,56 (м,3Н), 1,70-2,14 (м,8Н), 2,58 (м,2Н), 3,19-3,41 (м,7Н), 3,56-3,71 (м,2Н), 3,81 (м,1Н), 4,92-4,99 (м,3Н), 5,70-5,83 (м,1Н), 7,20-7,43 (м,10Н); МС[M-CF3COO]+: 433.
Пример 120
3-(R)(Пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 4 мг, 12%. МС [M-CF3COO]+: 431.
Пример 121
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 44%. МС [M-CF3COO]+: 449.
Пример 122
1-[3-(3-Гидроксифенокси)пропил]-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 32%. МС [M-CF3COO]+: 465.
Пример 123
1-Гептил-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 3 мг, 9%. МС [M-CF3COO]+: 413.
Пример 124
1-Метил-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 49%. МС [M-CF3COO]+: 429.
Пример 125
3-(R)(Пент-4-енилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 43%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,20 (м,11Н), 2,82 (м,2Н), 3,05-3,5 (м,7Н), 3,58-3,86 (м,3Н), 4,92-4,95 (м,2Н), 5,00 (м,1Н), 5,70-5,84 (м,1Н), 6,93-7,00 (м,2Н), 7,26-7,44 (м,6Н); МС[M-CF3COO]+: 439.
Пример 126
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пентилтиофен-3-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 2000 мг, 15%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,10-1,60 (м,4Н), 1,84 (уш.с,1Н), 2,46-2,62 (м,5Н), 3,02-3,10 (м,1Н), 4,62-4,67 (м,1Н), 4,84 (с,2Н), 6,99 (м,1Н), 7,18-7,36 (м,6Н), 7,47-7,50 (м,1Н); МС[M+1]+: 343.
Пример 127
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 8 мг, 26%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,00 (м,4Н), 2,21 (уш.с,1Н), 3,04-3,42 (м,5Н), 3,78-3,91 (м,3Н), 4,87 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 5,54-5,64 (м,2Н), 5,91-6,02 (м,1Н), 7,00-7,02 (м,1Н), 7,22-7,39 (м,6Н), 7,50-7,52 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 383.
Пример 128
1-(3-Феноксипропил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 31%. МС [M-CF3COO]+: 477.
Пример 129
1-(3-Фенилпропил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 15 мг, 41%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,18 (м,7Н), 2,59 (м,2Н), 3,02-3,44 (м,7Н), 3,84 (м,1Н), 4,87 (с,2Н), 4,99 (м,1Н), 7,00 (м,1Н), 7,21-7,38 (м,11Н), 7,47-7,50 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 461.
Пример 130
1-(3-Фенилаллил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 4 мг, 11%. МС [M-CF3COO]+: 459.
Пример 131
1-(2-Бензилоксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 16 мг, 42%. МС [M-CF3COO]+: 477.
Пример 132
1-[3-(3-Гидроксифенокси)пропил]-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 33%. МС [M-CF3COO]+: 493.
Пример 133
1-Гептил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 34%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,88 (м,3Н), 1,28 (м,8Н), 1,60-2,19 (м,7Н), 3,00-3,41 (м,7Н), 3,83 (м,1Н), 4,88 (с,2Н), 5,99 (м,1Н), 7,01 (м,1Н), 7,21-7,39 (м,6Н), 7,49-7,52 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 441.
Пример 134
1-Метил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 12 мг, 42%. МС [M-CF3COO]+: 357.
Пример 135
3-(R)(Фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 500 мг, 78%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,19 (м,7Н), 2,83 (м,2Н), 3,04-3,13 (м,1Н), 3,19-3,46 (м,6Н), 3,83-3,90 (м,1Н), 4,88 (с,2Н), 4,99 (м,1Н), 6,94 (м,3Н), 7,20-7,40 (м,7Н), 7,49 (м,1Н); МС[M-Br]+: 467; температура 110°С.
Пример 136
3-(R)(Фенилтиофен-3-илметилкарбамоил-окси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 350 мг, 63%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45-2,20 (м,5Н), 3,27 (м,1Н), 3,40-3,80 (м,6Н), 4,00-4,06 (м,1Н), 4,44 (уш.с,2Н), 4,87 (с,2Н), 5,02 (м,1Н), 6,99-7,04 (м,4Н), 7,20-7,38 (м,8Н), 7,48 (м,1Н); МС[M-Br]+: 463; температура 131°С.
Пример 137
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бутилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1300 мг, 29%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,85 (м,3Н), 1,19-1,68 (м,8Н), 1,92 (м,1Н), 2,49-2,64 (м,5Н), 3,05-3,22 (м,3Н), 4,56-4,62 (м,3Н), 6,95-7,04 (м,2Н), 7,42-7,44 (м,1Н); МС[M+1]+: 323.
Пример 138
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 23%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,86 (м,3Н), 1,20-1,26 (м,2Н), 1,42-1,49 (м,2Н), 1,58-2,05 (м,4Н), 2,32 (уш.с,1Н), 3,20-3,41 (м,7Н), 3,74-3,94 (м,3Н), 4,51-4,72 (м,2Н), 4,99 (м,1Н), 5,55-5,64 (м,2Н), 5,87-6,10 (м,1Н), 6,99 (м,1Н), 7,08 (м,1Н), 7,46 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 363.
Пример 139
3-(R)(Бутилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 25%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,85 (м,3Н), 1,19-1,26 (м,2Н), 1,41-1,50 (м,2Н), 1,75-2,10 (м,6Н), 2,30 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,10-3,50 (м,9Н), 3,83 (м,1Н), 4,50-4,74 (м,2Н), 4,97 (м,1Н), 6,97 (м,1Н), 7,07 (м,1Н), 7,20-7,35 (м,5Н), 7,43 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 441.
Пример 140
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 340 мг, 7%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,28-1,31 (м,1Н), 1,45-1,72 (м,3Н), 1,94-1,97 (м,1Н), 2,49-2,71 (м,5Н), 3,06-3,14 (м,1Н), 4,50-4,57 (м,4Н), 4,62-4,69 (м,1Н), 6,96-7,06 (м,4Н), 7,44-7,46 (м,2Н); МС[M+1]+: 363.
Пример 141
1-Аллил-3-(R)(бис-тиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 9 мг, 19%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,70-2,06 (м,4Н), 2,35 (уш.с,1Н), 3,25-3,50 (м,5Н), 3,80-3,94 (м,3Н), 4,54-4,71 (м,4Н), 5,10 (м,1Н), 5,55-5,65 (м,2Н), 5,87-6,10 (м,1Н), 6,98-7,01 (м,2Н), 7,06-7,10 (м,2Н), 7,47-7,48 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 403.
Пример 142
3-(R)(Бис-тиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 690 мг, 82%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,78-2,10 (м,6Н), 2,34 (уш.с,1Н), 2,53-2,63 (м,2Н), 3,23-3,48 (м,7Н), 3,88 (м,1Н), 4,53-4,74 (м,4Н), 5,05 (м,1Н), 6,98-7,01 (м,2Н), 7,02-7,11 (м,2Н), 7,21-7,37 (м,5Н), 7,44-7,48 (м,2Н); МС[M-Br]+: 481.
Пример 143
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 700 мг, 10%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,10-1,34 (м,1Н), 1,44-1,67 (м,3Н), 1,93 (уш.с,1Н), 2,50-2,70 (м,5Н), 3,05-3,12 (м,1Н), 3,37-4,40 (м,2Н), 4,57-4,66 (м,3Н), 6,26-6,42 (м,2Н), 6,95-7,03 (м,2Н), 7,45 (м,1Н), 7,61(м,1Н); МС[M+1]+: 347.
Пример 144
1-Аллил-3-(R)(фуран-2-илметилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 7 мг, 15%. МС [M-CF3COO]+: 387.
Пример 145
3-(R)(Фуран-2-илметилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 20%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,70-2,10 (м,6Н), 2,31 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,15-3,50 (м,7Н), 3,84 (м,1Н), 4,36-4,56 (м,4Н), 5,03 (м,1Н), 6,32-6,44 (м,2Н), 6,92-7,08 (м,2Н), 7,20-7,35 (м,5Н), 7,41-7,46 (м,1Н), 7,59-7,62 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 465.
Пример 146
3-(R)(бис-Тиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу с. Выход на конечной стадии составил 690 мг, 81%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,78-2,10 (м,6Н), 2,34 (уш.с,1Н), 2,82 (м,2Н), 3,21-3,46 (м,7Н), 3,89 (м,1Н), 3,54 (м,4Н), 5,06 (м,1Н), 6,95-7,01 (м,4Н), 7,07-7,11 (м,2Н), 7,38-7,49 (м,3Н); МС[M-Br]+: 487; температура 143°С.
Пример 147
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир аллилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 3220 мг, 30%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,20-1,33 (м,1Н), 1,45-1,80 (м,3Н), 1,93 (уш.с,1Н), 2,49-2,72 (м,5Н), 3,05-3,09 (м,1Н), 3,81-3,83 (м,2Н), 3,83-4,55 (м,3Н), 5,14 (м,2Н), 5,70-5,82 (м,1Н), 6,96-7,04 (м,2Н), 7,44-7,45 (м,1Н); МС[M+1]+: 307.
Пример 148
3-Аллил-3-(R)(аллилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 24%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,80-2,10 (м,4Н), 2,32 (уш.с,1Н), 3,20-3,50 (м,5Н), 3,75-3,94 (м,5Н), 4,5-4,69 (м,2Н), 5,01 (м,1Н), 5,10-5,23 (м,2Н), 5,51-5,65 (м,2Н), 5,70-5,85 (м,1Н), 5,90-6,08 (м,1Н), 6,95-7,10 (м,2Н), 7,47 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 347.
Пример 149
3-(R)(Аллилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,74-2,10 (м,6Н), 2,31 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,16-3,56 (м,7Н), 3,76-3,90 (м,3Н), 4,48-4,71 (м,2Н), 4,99 (м,1Н), 5,11-5,23 (м,2Н), 5,72-5,83 (м,1Н), 6,98 (м,1Н), 7,06-7,07 (м,1Н), 7,20-7,35 (м,5Н), 7,44 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 425.
Пример 150
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир циклопентилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 2250 мг, 33%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,20-1,40 (м,1Н), 1,45-1,72 (м,11Н), 1,89 (уш.с,1Н), 2,45-2,62 (м,5Н), 3,03-3,10 (м,1Н), 4,22 (уш.с,1Н), 4,50-4,56 (м,3Н), 6,93-6,99 (м,2Н), 7,38 (м,1Н); МС[M+1]+: 335.
Пример 151
1-Аллил-3-(R)(циклопентилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 10 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,05 (м,12Н), 2,27 (уш.с,1Н), 3,03-3,42 (м,5Н), 3,70-3,95 (м,3Н), 4,15-4,35 (м,1Н), 5,58 (м,2Н), 4,99 (м,1Н), 5,54-5,65 (м,2Н), 5,87-6,10 (м,1Н), 6,97 (м,1Н), 7,03 (м,1Н), 7,41-7,43 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 375.
Пример 152
3-(R)(Циклопентилтиофен-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 13 мг, 24%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40-2,10 (м,14Н), 2,25 (уш.с,1Н), 2,58 (м,2Н), 2,95-3,50 (м,7Н), 3,81 (м,1Н), 4,26 (м,1Н), 4,50-4,70 (м,2Н), 4,97 (м,1Н), 6,93 (м,1Н), 7,03 (м,1Н), 7,20-7,40 (м,6Н); МС[M-CF3COO]+: 453.
Пример 153
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 1400 мг, 18%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,19-1,60 (м,4Н), 1,84 (уш.с,1Н), 2,44-2,57 (м,5Н), 3,01-3,09 (м,1Н), 4,63 (м,1Н), 4,82 (с,2Н), 6,21 (м,1Н), 6,36 (м,1Н), 7,20-7,37 (м,5Н), 7,59 (м,1Н); МС[M+1]+: 327.
Пример 154
1-Аллил-3-(R)(фуран-2-илметилфенилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 7 мг, 16%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ; МС[M-CF3COO]+: 367.
Пример 155
3-(R)(Фуран-2-илметилфенилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 21%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,65-2,10 (м,6Н), 2,19 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,10-3,50 (м,7Н), 3,83 (м,1Н), 4,85 (уш.с,2Н), 4,98 (м,1Н), 6,26 (м,1Н), 6,36 (м,1Н), 7,20-7,39 (м,10Н), 7,59 (м,1Н); МС[M-CF3COO]+: 445.
Пример 156
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-фуран-2-илметилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 2100 мг, 22%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,20-1,70 (м,4Н), 1,89 (уш.с,1Н), 2,45-2,71 (м,5Н), 3,00-3,12 (м,1Н), 4,40 (м,4Н), 4,62 (м,1Н), 6,22-6,40 (м,4Н), 7,59 (м,2Н); МС[M+1]+: 331.
Пример 157
1-Аллил-3-(R)(бис-фуран-2-илметилкарбамоил-окси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 7 мг, 16%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ; МС[M-CF3COO]+: 371.
Пример 158
3-(R)(бис-фуран-2-илметилкарбамоил-окси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу d. Выход на конечной стадии составил 11 мг, 20%. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,70-2,10 (м,6Н), 2,29 (уш.с,1Н), 2,59 (м,2Н), 3,10-3,50 (м,7Н), 3,82 (м,1Н), 4,32-4,54 (м,4Н), 5,01 (м,1Н), 6,29-6,41 (м,4Н), 7,20-7,35 (м,5Н), 7,57-7,61 (м,2Н); МС[M-CF3COO]+: 449.
Пример 159
1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 4,86 мг, 1,3% в виде формиата. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,86 (м,4Н), 2,65 (с,2Н), 2,77 (уш.с,2Н), 3,03 (уш.с,2Н), 4,84 (с,2Н), 7,14-7,32 (м,10Н), 8,19 (с,1Н); МС[M-HCOO]+: 323.
Пример 160
1-азабицикло[2.2.2]окт-4-иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение синтезировали по способу а. Выход на конечной стадии составил 2,56 мг, 1% в виде формиата. 1Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,81 (м,6Н), 2,83 (м,6Н), 4,81 (с,2Н), 7,14-7,32 (м,10Н), 8,24 (с,1Н); МС[M-HCOO]+: 337.
Примеры 161-165 иллюстрируют фармацевтические композиции согласно данному изобретению и способы их получения.
Пример 161
Получение фармацевтической композиции: таблетки
Состав:
Соединение по данному изобретению 50 мг
Лактоза 113,6 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 28,4 мг
Рыхлый кремниевый ангидрид 1,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Используя смеситель, 15 г соединения данного изобретения смешивали с 340,8 г лактозы и 85,2 г микрокристаллической целлюлозы. Смесь подвергали прессованию в формах, используя роликовый компактор с получением хлопьевидного прессованного материала. Хлопьевидный прессованный материал измельчали, используя молотковую дробилку, и измельченный материал просеивали через сито 20 меш. К просеянному материалу добавляли порцию 4,5 г рыхлого кремниевого ангидрида и 4,5 г стеарата магния и смешивали. Смешанный продукт обрабатывали в таблетировочной машине, снабженной системой штамп/пробойник 7,5 мм в диаметре, получая в результате 3000 таблеток, каждая из которых имеет вес 150 мг.
Пример 162
Приготовление фармацевтической композиции: покрытые таблетки
Состав:
Соединение по данному изобретению 5,0 мг
Лактоза 95,2 мг
Кукурузный крахмал 40,8 мг
Поливинилпирролидон 7,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,3 мг
Полиэтиленгликоль 0,4 мг
Двуокись титана 1,1 мг
Очищенный тальк 0,7 мг
Используя машину для гранулирования сыпучего материала, 15 г соединения данного изобретения смешивали с 285,6 г лактозы и 122,4 г кукурузного крахмала. Отдельно растворяли 22,5 г поливинилпирролидона в 127,5 г воды с получением связывающего раствора. Используя машину для гранулирования сыпучего материала, связывающий раствор разбрызгивали на вышеупомянутую смесь, чтобы получить грануляты. К полученным гранулятам добавляли порцию 4,5 г стеарата магния и смешивали. Полученную смесь обрабатывали в таблетировочной машине, снабженной двояковогнутой системой штамп/пробойник 6,5 мм в диаметре, получая в результате 3000 таблеток, каждая из которых имеет вес 150 мг.
Отдельно готовили покрывающий раствор суспендированием 6,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, 1,2 г полиэтиленгликоля 6000, 3,3 г двуокиси титана и 2,1 г очищенного талька в 72,6 г воды. Используя устройство для нанесения покрытия High Coated, 3000 полученных таблеток покрывали покрывающим раствором, чтобы получить покрытые пленкой таблетки, каждая из которых имеет вес 154,5 мг.
Пример 163
Приготовление фармацевтической композиции: жидкий ингаляционный препарат
Состав:
Соединение данного изобретения 400 мкг
Физиологический раствор 1 мл
Порцию 40 мг соединения данного изобретения растворяли в 90 мл физиологического раствора и раствор доводили до общего объема 100 мл тем же самым физиологическим раствором, распределяли порциями в 1 мл в ампулы емкостью 1 мл, а затем стерилизовали при 115°С в течение 30 минут, чтобы получить жидкий ингаляционный препарат.
Пример 164
Приготовление фармацевтической композиции: порошкообразный ингаляционный препарат
Состав:
Соединение данного изобретения 200 мкг
Лактоза 4000 мкг
Порцию 20 г соединения данного изобретения равномерно смешивали с 400 г лактозы и порцию 200 мг смеси упаковывали в порошковый пульверизатор для эксклюзивного применения, чтобы получить порошкообразный ингаляционный препарат.
Пример 165
Приготовление фармацевтической композиции: ингаляционный аэрозоль.
Состав:
Соединение данного изобретения 200 мкг
Дегидратированный (абсолютный) этиловый спирт USP 8400 мкг
1,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC-134A) 46810 мкг
Концентрат активного ингредиента получали растворением 0,0480 г соединения данного изобретения в 20160 г этилового спирта. Концентрат вводили в подходящий аппарат для заполнения. Концентрат активного ингредиента наливали в аэрозольный контейнер, головное пространство контейнера продували парами азота или HFC-134A (продувающие ингредиенты не должны содержать более 1 ч/млн кислорода) и герметически закрывали клапаном. Затем в герметически закрытый контейнер под давлением вводили 11,2344 г пропеллента HFC-134A.

Claims (25)

1. Соединение, которое представляет собой карбамат формулы (I)
Figure 00000035
в которой R1 представляет собой
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
или
Figure 00000044
R3 означает атом водорода или галогена или группу алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или цианогруппу;
R2 означает группу бензила, фенетила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила или тиофен-3-илметила или группу алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, группу алкенила, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, или циклоалкильную группу из 3-6 атомов углерода;
p равно 1 или 2,
а замещение в азабициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (II)
Figure 00000045
в которой R1, R2 и p определены, как указано в п.1;
m означает целое число от 0 до 8;
А означает группу -CH2-, -CH=CR4-, -CR4=CH-, -СО-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NR4- или -CR4R5-, в которых R4 и R5 каждый независимо означают атом водорода, группу алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4 и R5 вместе образуют алициклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода;
n соответствует целому числу от 0 до 4;
В означает атом водорода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, -COOR4 или -OOCR4, в которых R4 определено, как указано выше, или цианогруппу, группу нафталинила, группу 5,6,7,8-тетрагидронафталинила, бифенильную группу или группу формулы (i) или (ii)
Figure 00000046
где Z означает О, N или S;
R3 определено, как указано выше, и
R6, R7 и R8 каждый независимо означают атом водорода или галогена или группу гидрокси, фенил, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 или -CF3 или содержащую от 1 до 6 атомов углерода группу алкила с прямой или разветвленной цепью, которая является незамещенной либо замещенной одной или несколькими гидроксильными группами или C1-C6-алкоксигруппами;
где R4 и R5 каждый независимо означают атом водорода, группу алкила, содержащую от 1 до 6 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, или R4 и R5 вместе образуют алициклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода; или R6 и R7 вместе образуют ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов углерода, алициклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, или гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 членов; и
X- означает фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.
3. Соединение по п.1 или п.2, в котором p равно 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R1 означает группу фенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила, тиофен-2-илметила, тиенила или фуран-2-илметила.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R2 означает группу бензила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, фуран-2-илметила, фенетила, пент-4-енила, пентила, бутила, аллила или циклопентила.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором В представляет собой атом водорода или замещенную или незамещенную группу фенила, пирролила, тиенила или фурила, или группу бифенила, нафталинила, 5,6,7,8-тетрагидронафталинила или бензо[1,3]диоксолила.
7. Соединение по п.6, в котором В означает замещенную или незамещенную группу фенила и R6, R7 и R8 каждый независимо означают атом водорода или галогена или группу гидроксила, метила, -CH2ОН, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe или -CF3.
8. Соединение по п.7, где В означает группу фенила, 4-фторфенила или 3-гидроксифенила.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором n=0 или 1; m соответствует целому числу от 1 до 6 и А означает группу -CH2-, -СН=СН-, -СО-, -NMe, -О- или -S-.
10. Соединение по п.9, в котором m равно 1, 2 или 3, а A означает группу -СН2-, -СН=СН- или -O-.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором B-(CH2)n-A-(CH2)m- соответствует группе, выбранной из 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенетила, 3-фенилпропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-фторфенокси)пропила, 3-тиофен-2-илпропила, 1-аллила и 1-гептила.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором X- представляет собой анион хлорида, бромида или трифторацетата.
13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором бициклическая группа замещена в положении 3.
14. Соединение по п.13, в котором заместитель в положении 3 имеет (R)-конфигурацию.
15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое является отдельным (одиночным) изомером.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой:
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил(4-фторфенил)карбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бензил-п-толилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бутилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенетилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пентилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир пент-4-енилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фенилтиофен-3-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бутилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметил-2-тиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир аллилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир циклопентилтиофен-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир фуран-2-илметилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-3-(R)иловый эфир бис-фуран-2-илметилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.1]гепт-4-(R)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты;
1-азабицикло[2.2.2]окт-4-(R)иловый эфир бензилфенилкарбаминовой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.2, которое представляет собой:
3-(R)(Бензилфенилкарбамоилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-Аллил-3-(R)(бензилфенилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бензилфенилкарбамоилокси)-1-фенетил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бензилфенилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бензилфенилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бензилфенилкарбамоилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-Аллил-3-(R)(бутилфенилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1 азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил] 1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бутилфенилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Фенилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-(2-Феноксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Фенетилфенилкарбамоилокси)-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
1-Гептил-3-(R)(пент-4-енилфенилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
1-Аллил-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
3-(R)(Фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-(2-Феноксиэтил)-3-(R)(фенилтиофен-3-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бис-тиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
3-(R)(Бис-тиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
1-Аллил-3-(R)(аллилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
3-(R)(Циклопентилтиофен-2-илметилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
3-(R)(Фуран-2-илметилфенилкарбамоилокси)-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат или
1-Аллил-3-(R)(бис-фуран-2-илметилкарбамоилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат.
18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое характеризуется тем, что имеет значение IC50 (нМ) для мускариновых рецепторов МЗ менее 35.
19. Способ получения карбамата формулы (I)
Figure 00000035
в которой R1, R2 и p определены, как указано в любом из пп.1, 3-5 или 13-16,
который включает взаимодействие соединения формулы (III)
Figure 00000047
с соединением формулы (IV)
Figure 00000048
где R1, R2 и p в формулах (III) и (IV) определены, как указано в любом из пп.1, 3-5 или 13-16.
20. Способ получения соли формулы (II)
Figure 00000045
в которой R1, R2, p, m, n, А, В и Х определены как указано в любом из пп.1-17, который включает кватернизацию атома азота азабициклического кольца соединения формулы (I)
Figure 00000035
где R1, R2 и p определены, как указано в любом из пп.1, 3-5 или 13-16,
алкилирующим агентом формулы (VI)
Figure 00000049
в которой m, n, А и В определены, как указано выше, a W означает уходящую группу;
и, если W представляет собой группу иную, чем группа X, проведение реакции обмена в соответствии со стандартными методами, чтобы заменить анион W требуемым анионом X-.
21. Способ по п.20, при котором W означает группу X, которая определена в п.2 или 12.
22. Способ по п.20 или 21, в котором полученную реакционную смесь очищают экстракцией твердой фазы.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении мускариновых рецепторов МЗ и содержащая соединение по любому из пп.1-18 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
24. Применение соединения по любому из пп.1-18 в производстве лекарственного средства для лечения респираторного, урологического или желудочно-кишечного заболевания или нарушения.
25. Способ ингибирования мускариновых рецепторов у пациента, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту - человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.
RU2003122341/04A 2000-12-22 2001-12-20 Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2296762C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200003084 2000-12-22
ES200003084 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003122341A RU2003122341A (ru) 2004-12-27
RU2296762C2 true RU2296762C2 (ru) 2007-04-10

Family

ID=8496114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003122341/04A RU2296762C2 (ru) 2000-12-22 2001-12-20 Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7208501B2 (ru)
EP (1) EP1345937B1 (ru)
JP (1) JP4445704B2 (ru)
KR (1) KR100869722B1 (ru)
CN (1) CN1298717C (ru)
AR (1) AR035410A1 (ru)
AT (1) ATE305468T1 (ru)
AU (1) AU2002228015B2 (ru)
BG (1) BG107930A (ru)
BR (1) BR0116450A (ru)
CA (1) CA2441896A1 (ru)
CZ (1) CZ301323B6 (ru)
DE (1) DE60113719T2 (ru)
DK (1) DK1345937T3 (ru)
EC (1) ECSP034660A (ru)
EE (1) EE200300295A (ru)
ES (1) ES2248409T3 (ru)
HK (1) HK1055120A1 (ru)
HU (1) HUP0303529A3 (ru)
IL (1) IL156499A0 (ru)
MX (1) MXPA03005583A (ru)
MY (1) MY136674A (ru)
NO (1) NO328707B1 (ru)
NZ (1) NZ526580A (ru)
PE (1) PE20020719A1 (ru)
PL (1) PL362989A1 (ru)
RU (1) RU2296762C2 (ru)
SI (1) SI1345937T1 (ru)
SK (1) SK8002003A3 (ru)
UA (1) UA76131C2 (ru)
UY (1) UY27092A1 (ru)
WO (1) WO2002051841A1 (ru)
ZA (1) ZA200304769B (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
RU2567548C2 (ru) * 2010-06-22 2015-11-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные сложного аминоэфира алкалоида и их лекарственные композиции
RU2569846C2 (ru) * 2010-06-22 2015-11-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции
RU2580835C2 (ru) * 2010-06-22 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров и композиции лекарственных средств, содержащие их
RU2585287C2 (ru) * 2011-01-28 2016-05-27 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиридона
RU2585767C2 (ru) * 2010-11-26 2016-06-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
RU2611627C2 (ru) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции
RU2645675C2 (ru) * 2011-03-18 2018-02-27 Джензим Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU6610001A (en) * 2000-06-27 2002-01-08 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
EP1345937B1 (en) 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
RU2282629C2 (ru) 2000-12-28 2006-08-27 Альмиралль Продесфарма Аг Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1463481A4 (en) 2001-12-14 2008-06-25 Targacept Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
KR100944580B1 (ko) * 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
AU2002345266B2 (en) * 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089900A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
JP2007524641A (ja) 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723115A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723108A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087736A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7456199B2 (en) 2004-03-11 2008-11-25 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723113A1 (en) 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2246170B1 (es) * 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7479562B2 (en) 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2008538104A (ja) 2005-03-10 2008-10-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
WO2006099032A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7728144B2 (en) 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
NZ565628A (en) 2005-08-22 2011-03-31 Targacept Inc Heteroaryl-substituted diazatricycloalkanes, methods for its preparation and use thereof
AR058104A1 (es) 2005-10-21 2008-01-23 Novartis Ag Compuestos organicos
WO2007110782A1 (en) * 2005-12-30 2007-10-04 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
JP5373599B2 (ja) 2006-04-21 2013-12-18 ノバルティス アーゲー アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
TW200825084A (en) * 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
BRPI0720799A2 (pt) 2007-01-10 2014-03-11 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal.
US20090010923A1 (en) * 2007-04-24 2009-01-08 University Of Maryland, Baltimore Treatment of cancer with anti-muscarinic receptor agents
AU2008248598B2 (en) 2007-05-07 2011-11-17 Novartis Ag Organic compounds
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
CA2701126A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
EP2065385A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2080507A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulations comprising an anticholinergic drug
SG188144A1 (en) 2008-02-13 2013-03-28 Targacept Inc Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20090215734A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
US20100112606A1 (en) * 2008-10-17 2010-05-06 Michael Armstrong Measurement and analysis of leukotrienes
EP2206712A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112012008061A2 (pt) 2009-08-20 2016-03-01 Novartis Ag compostos de oxima heterocíclica
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AU2011269238A1 (en) 2010-06-22 2013-01-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US20120220557A1 (en) 2011-02-17 2012-08-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Liquid propellant-free formulation comprising an antimuscarinic drug
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
GEP20156285B (en) 2011-02-25 2015-05-11 Aierem Elelsi Compounds and compositions as trk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
BR112014013179A2 (pt) 2011-12-30 2017-06-13 Chiesi Farm Spa compostos, combinação de um composto, composição farmacêutica e usos de um composto
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
JP6454727B2 (ja) 2014-04-24 2019-01-16 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリジン誘導体
US9434724B2 (en) 2014-07-11 2016-09-06 Alpharmagen, Llc Quinuclidines for modulating alpha 7 activity
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3174869B1 (en) 2014-07-31 2020-08-19 Novartis AG Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
KR20230043024A (ko) 2020-07-24 2023-03-30 젠자임 코포레이션 벤글루스타트를 포함하는 제약 조성물

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2762796A (en) * 1956-09-11 Iminodibenzyl derivative
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1246606A (en) 1969-04-28 1971-09-15 Starogardzkie Zakl Farma Dibenzo-azepine derivatives
IL72788A (en) * 1984-08-28 1989-07-31 Israel State Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them
GB2225574B (en) * 1987-12-24 1991-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
GB9201751D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9202443D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
CA2182568A1 (en) * 1994-02-10 1995-08-17 Makoto Takeuchi Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
CN1140447A (zh) * 1994-02-10 1997-01-15 山之内制药株式会社 新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
EP0863141B1 (en) 1995-10-13 2001-09-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted heteroaromatic derivatives
AUPN862996A0 (en) 1996-03-13 1996-04-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A novel substituted-acetamide compound
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU6610001A (en) * 2000-06-27 2002-01-08 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
EP1345937B1 (en) 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
RU2282629C2 (ru) 2000-12-28 2006-08-27 Альмиралль Продесфарма Аг Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100944580B1 (ko) * 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US6946828B1 (en) * 2003-05-20 2005-09-20 Ami Semiconductor, Inc. Bi-directional current measurement circuit that uses a transconductance amplifier to generate a copy current
ES2246170B1 (es) 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.
EP1819677A4 (en) 2004-12-03 2009-03-11 Merck & Co Inc 8-phenyl-5,6,7,8-hydroquinolin tachykinin-ANTAGONISTS
EP1882691A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists
EP2065385A1 (en) 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
EP2080523A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367696B2 (en) 2007-02-09 2013-02-05 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
RU2567548C2 (ru) * 2010-06-22 2015-11-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные сложного аминоэфира алкалоида и их лекарственные композиции
RU2569846C2 (ru) * 2010-06-22 2015-11-27 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные сложных аминоэфиров и включающие их лекарственные композиции
RU2580835C2 (ru) * 2010-06-22 2016-04-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров и композиции лекарственных средств, содержащие их
RU2585767C2 (ru) * 2010-11-26 2016-06-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные глицина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
RU2585287C2 (ru) * 2011-01-28 2016-05-27 ЭсКей БАЙОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. Фармацевтическая композиция, содержащая производные пиридона
RU2645675C2 (ru) * 2011-03-18 2018-02-27 Джензим Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы
RU2611627C2 (ru) * 2011-04-29 2017-02-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Алкалоидный эфир и карбаматные производные и их медицинские композиции

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032889D0 (no) 2003-06-23
AU2002228015B2 (en) 2007-08-23
SK8002003A3 (en) 2004-05-04
JP2004530641A (ja) 2004-10-07
CZ301323B6 (cs) 2010-01-13
PE20020719A1 (es) 2002-10-11
CZ20031758A3 (en) 2004-03-17
CN1298717C (zh) 2007-02-07
NO328707B1 (no) 2010-05-03
US20080021060A1 (en) 2008-01-24
UA76131C2 (en) 2006-07-17
AR035410A1 (es) 2004-05-26
IL156499A0 (en) 2004-01-04
US7776879B2 (en) 2010-08-17
BR0116450A (pt) 2003-09-30
EE200300295A (et) 2003-10-15
WO2002051841A1 (en) 2002-07-04
KR20030067714A (ko) 2003-08-14
EP1345937A1 (en) 2003-09-24
US7208501B2 (en) 2007-04-24
DK1345937T3 (da) 2006-01-16
ZA200304769B (en) 2004-09-20
KR100869722B1 (ko) 2008-11-21
CN1492868A (zh) 2004-04-28
MXPA03005583A (es) 2004-05-05
DE60113719T2 (de) 2006-09-28
HUP0303529A2 (hu) 2004-01-28
BG107930A (bg) 2004-08-31
US20040242629A1 (en) 2004-12-02
CA2441896A1 (en) 2002-07-04
US20040266816A1 (en) 2004-12-30
DE60113719D1 (de) 2006-02-09
ECSP034660A (es) 2003-07-25
MY136674A (en) 2008-11-28
NO20032889L (no) 2003-08-08
US7312231B2 (en) 2007-12-25
EP1345937B1 (en) 2005-09-28
HUP0303529A3 (en) 2008-03-28
HK1055120A1 (en) 2003-12-24
SI1345937T1 (sl) 2006-02-28
ES2248409T3 (es) 2006-03-16
NZ526580A (en) 2005-04-29
ATE305468T1 (de) 2005-10-15
UY27092A1 (es) 2002-03-22
JP4445704B2 (ja) 2010-04-07
PL362989A1 (en) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2296762C2 (ru) Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002228015A1 (en) Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
EP1519933B1 (en) Quinuclidine amide derivatives
RU2282629C2 (ru) Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US20090054480A1 (en) Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same
TWI304067B (en) Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same
KR20050024450A (ko) 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20081218

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20091221