RU2077531C1 - Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения - Google Patents
Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2077531C1 RU2077531C1 RU9192016444A RU92016444A RU2077531C1 RU 2077531 C1 RU2077531 C1 RU 2077531C1 RU 9192016444 A RU9192016444 A RU 9192016444A RU 92016444 A RU92016444 A RU 92016444A RU 2077531 C1 RU2077531 C1 RU 2077531C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- general formula
- indicated meanings
- resulting
- Prior art date
Links
- 0 Cc1ccccc1* Chemical compound Cc1ccccc1* 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Использование изобретения: в качестве антагониста Р при лечении болезней, развивающихся при избытке этого вещества. Сущность изобретения: продукт: замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиперидины или пиридины формулы: I или II, приведенные в описании, где R1 - низший алкокси, R2 - водород, галоген или низший алкил. Реагент 1: 3-амино-2-фенилпиридин. Реагент 2: R1R2 - замещенный бензальдегид. Условия реакции: в присутствии цианборгидрида натрия с получением соединения формулы II, которое подвергают восстановлению. 6 с. и 11 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения и разделения замещенных пиперидинов и родственных соединений, а также к новым полупродуктам, используемым при осуществлении этого способа.
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены способом в соответствии с настоящим изобретением, являются антагонистами вещества Р и поэтому могут использоваться при лечении болезней, развивающихся при избытке этого вещества.
Вещество Р представляет собой природный ундекапептид, относящийся к семейству пептидов тахикинина, получивших свое название за оказываемое ими стимулирующее действие на гладкие мышечные ткани. Вещество Р, в частности, является фармакологически активным нейропептидом, образующимся в организме млекопитающих (впервые оно было выделено из кишки), имеющим, как это было показано D.F.Veber и др. в патенте США N 4680283, характеристическую аминокислотную последовательность. В литературе имеются многочисленные данные о широком вовлечении вещества Р и других тахикининов в патофизиологию многих болезней. Так, например, было показано, что вещество Р вовлечено в процесс передачи боли или мигрени (см. В.Е.В.Sandbery и др. Jornal of Medicinal Chemistry, т. 25, с. 1009, 1982), а также в заболевания центральной нервной системы, такие как тревога и шизофрения, в болезни дыхательных путей и воспалительные болезни, такие как астма и суставной ревматизм соответственно, в ревматические болезни, такие как фиброз, и в желудочно-кишечные болезни и болезни желудочно-кишечного тракта, такие как неспецифический язвенный колит, и болезнь Крона, и т.п. (см. D.Regoli в "Trends in Cluster Headache, Edited by F.Sicuteri и др. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, с. 86-95),
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены предлагаемым способом, являются предметом заявки по договору о патентной кооперации РСТ/US 90/00116, поданной 4 января 1990 года и предназначенной к рассмотрению совместно с настоящей заявкой.
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены предлагаемым способом, являются предметом заявки по договору о патентной кооперации РСТ/US 90/00116, поданной 4 января 1990 года и предназначенной к рассмотрению совместно с настоящей заявкой.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы
в которой R1 означает арил, выбранный из инданила, фенила и нафтила, гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила и хинолила, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода, один из которых может быть замещен атомом азота, кислорода или серы, причем указанные арил и гетероарил могут иметь один или более, а С3-C7-циклоалкил один или два заместителя, независимо друг от друга выбранные из атома галогена, нитро-группы, (С1-C6)-алкила, (С1-C6)алкокси-группы, трифторметила, амино-группы, (С1-C6), (С1-C6)-алкиламино-группы, и , (С1-C6)-алкила, причем атомы азоты амино- и (С1-C6)-алкиламино-групп могут быть защищены подходящими защитными группами, а R2 означает тиенил, бензигидрил, нафтил или фенил, которые могут иметь от одного до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из атомов хлора, брома, йода, фтора, (С1-C6)-алкила, (С1-C6)-алкокси-группы и трифторметила, включающему
(а) взаимодействие соединения формулы
в которой R2 имеет вышеприведенное определение, (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группы (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R1СНО, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R1СН2X, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы
в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и (b) восстановление полученного соединения формулы II.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы
в которой R1 означает арил, выбранный из инданила, фенила и нафтила, гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила и хинолила, и циклоалкил с 3-7 атомами углерода, один из которых может быть замещен атомом азота, кислорода или серы, причем указанные арил и гетероарил могут иметь один или более, а С3-C7-циклоалкил один или два заместителя, независимо друг от друга выбранные из атома галогена, нитро-группы, (С1-C6)-алкила, (С1-C6)алкокси-группы, трифторметила, амино-группы, (С1-C6), (С1-C6)-алкиламино-группы, и , (С1-C6)-алкила, причем атомы азоты амино- и (С1-C6)-алкиламино-групп могут быть защищены подходящими защитными группами, а R2 означает тиенил, бензигидрил, нафтил или фенил, которые могут иметь от одного до трех заместителей, независимо друг от друга выбранных из атомов хлора, брома, йода, фтора, (С1-C6)-алкила, (С1-C6)-алкокси-группы и трифторметила, включающему
(а) взаимодействие соединения формулы
в которой R2 имеет вышеприведенное определение, (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группы (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R1СНО, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R1СН2X, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы
в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и (b) восстановление полученного соединения формулы II.
Соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому могут существовать в различных энантиомерных формах. Приведенная выше формула I включает все оптические изомеры таких соединений и их смеси.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений вышеприведенной формулы I, в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, включающему взаимодействие соединения вышеприведенной формулы IV, в которой R2 имеет вышеприведенное определение, с соединением формулы R1СНР, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии осушителя или с использованием аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с получением имина формулы
в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и восстановление затем этого имина водородом с образованием непосредственно соединения формулы I или взаимодействие его с восстановителем с образованием соединения вышеприведенной формулы II, в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и взаимодействие затем этого соединения формулы II с восстановителем с образованием в результате соединения формулы I.
в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и восстановление затем этого имина водородом с образованием непосредственно соединения формулы I или взаимодействие его с восстановителем с образованием соединения вышеприведенной формулы II, в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и взаимодействие затем этого соединения формулы II с восстановителем с образованием в результате соединения формулы I.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений вышеприведенной формулы II, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, включающий (а) взаимодействие соединения формулы
в которой Q означает атом водорода, хлора, фтора, брома или йода (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу, (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R1СНР, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R1CH2X, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат) с образованием соединения формулы)
в которой Q и R1 имеют вышеприведенные определения, и (b) взаимодействие полученного соединения формулы III с (R2)-галогеном, где R1 имеет вышеприведенное определение, а галоген означает атом хлора, фтора, брома или йода, в присутствии катализатора, металла переходного металла, или с содержанием R2 металлоорганическим соединением, например (R2)-магнийгалогенидом или (R2)-литием, где R2 имеет вышеприведенное определение, а галогенидом является хлорид, фторид, бромид или йодид.
в которой Q означает атом водорода, хлора, фтора, брома или йода (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу, (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R1СНР, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R1CH2X, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат) с образованием соединения формулы)
в которой Q и R1 имеют вышеприведенные определения, и (b) взаимодействие полученного соединения формулы III с (R2)-галогеном, где R1 имеет вышеприведенное определение, а галоген означает атом хлора, фтора, брома или йода, в присутствии катализатора, металла переходного металла, или с содержанием R2 металлоорганическим соединением, например (R2)-магнийгалогенидом или (R2)-литием, где R2 имеет вышеприведенное определение, а галогенидом является хлорид, фторид, бромид или йодид.
Предметом настоящего изобретения является также способ перевода соединений вышеприведенной формулы V, в которой Q имеет вышеприведенное определение, в соединения формулы II, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, включающий (а) введение группы -СН2R1, где R1 имеет вышеприведенное определение, в амино-группу путем взаимодействия (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода или имидазол), с последующей обработкой образующегося амида восстановителем, или (ii) с соединением формулы R1СНО, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, в присутствии восстановителя или (iii) с соединением формулы R1СН2X, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, а Х означает отщепляющуюся группу (например, атом хлора, брома, йода, мезилат или тозилат), и (b) замещение Q на R2 путем взаимодействия с содержащим R2 металлоорганическим соединением, например (R2)-магнийбромидом или (R2)-литием, или с (R2)-галоидом, где галоидом является атом хлора, фтора, брома или йода, или проведение вышеуказанных реакций (а) и (b) в обратном порядке.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений вышеприведенной формулы I, в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, включающий взаимодействие соединения вышеприведенной формулы III, в которой R1 и Q имеют вышеприведенные определения, с R2-галоидом, где R2 имеет вышеприведенное определение, а галоидом является атом хлора, фтора, брома или йода, в присутствии катализатора на основе, переходного металла или с содержащим R2 металлоорганическим соединением, например (R2)-магнийбромидом или (R2)-литием, где R2 имеет вышеприведенное определение, с образованием соединения формулы II, в которой R1 и R2 имеют вышеприведенные определения, и последующее его восстановление.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения энантиомера соединения формулы I, имеющего абсолютную стереохимическую структуру, отвечающую вышеприведенной формуле I, в которой R1 имеет вышеприведенное определение, включающий взаимодействие рацемической смеси такого соединения с (R)-(-)-миндальной кислотой в среде подходящего инертного органического растворителя, удаление растворителя путем фильтрования и обработку полученной соли подходящим основанием.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы
в которой имеет вышеприведенное определение, а Z означает R2 или Q, причем R2 и Q имеют вышеприведенные определения.
в которой имеет вышеприведенное определение, а Z означает R2 или Q, причем R2 и Q имеют вышеприведенные определения.
Подробное описание изобретения
Ниже способы и продукты в соответствии с настоящим изобретением иллюстрируются нижеследующей реакционной схемой. Если это не оговорено, формулы I, II, III, IV и V, а также заместители R1, R2, R3, Q, Х и галоген в этой реакционной схеме имеют вышеприведенные определения.
Ниже способы и продукты в соответствии с настоящим изобретением иллюстрируются нижеследующей реакционной схемой. Если это не оговорено, формулы I, II, III, IV и V, а также заместители R1, R2, R3, Q, Х и галоген в этой реакционной схеме имеют вышеприведенные определения.
Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы R1СНО для получения соединения формулы II обычно проводят в присутствии восстановителя, например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, боргидрида натрия, водорода, и металлического катализатора, цинка и хлористоводородной или муравьиной кислоты, при температуре от примерно -60 до примерно -50oC. Подходящие инертные растворители, в среде которых проводится реакция, включают низшие спирты (например метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительно использовать в качестве растворителя уксусную кислоту, реакцию проводить при температуре около 25oC с использованием в качестве восстановителя триацетоксиборгидрида натрия.
По другому варианту реакцию между соединением формулы IV и соединением формулы R1СНО можно проводить в присутствии осушителя или с использованием аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с получением в результате имина формулы
который затем подвергают взаимодействию с восстановителем в соответствии с вышеприведенным определением, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, при близкой к комнатной температуре. Реакцию получения имина обычно проводят в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например бензола, ксилола или толуола, предпочтительно толуола, при температуре от примерно 25 до примерно 110oC, предпочтительно примерно при температуре кипения растворителя. Подходящие системы осушитель-растворитель включают четыреххлористый титан и дихлорметан и модулярные сита и ТГФ. Предпочтительной является система четыреххлористый титан и дихлорметан.
который затем подвергают взаимодействию с восстановителем в соответствии с вышеприведенным определением, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, при близкой к комнатной температуре. Реакцию получения имина обычно проводят в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например бензола, ксилола или толуола, предпочтительно толуола, при температуре от примерно 25 до примерно 110oC, предпочтительно примерно при температуре кипения растворителя. Подходящие системы осушитель-растворитель включают четыреххлористый титан и дихлорметан и модулярные сита и ТГФ. Предпочтительной является система четыреххлористый титан и дихлорметан.
Взаимодействие между соединением формулы IV и соединением формулы R1CH2X обычно проводят в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например дихлорметана или ТГФ, предпочтительно дихлорметана, при температуре от примерно 0 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25oC.
Реакцию между соединением формулы IV и соединением формулы обычно проводят в среде инертного растворителя, например тетрагидрофурана (ТГФ) или дихлорметана, при температуре от примерно -20 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25oC, в присутствии дихлорметана. Восстановление образующегося в результате реакции амида осуществляют путем обработки его восстановителем, например, бордиметилсульфидным комплексом, литийалюминий-гидридом или диизобутилалюминийгидридом, в среде инертного растворителя, например диэтилового эфира или ТГФ. Температура, при которой проводится реакция, может находиться в пределах от примерно 0oC до примерно температуры кипения растворителя. Предпочтительно восстановление проводят с использованием бордиметилсульфидного комплекса в среде ТГФ при температуре примерно 60oC.
Восстановление пиридина формулы II в соответствующий пиперидин формулы I обычно осуществляют натрием в спиртовой среде, литийалюминийгидридом/трихлоридом алюминия, путем электролитического восстановления или водородом в присутствии металлического катализатора. Восстановление натрием обычно проводят в среде кипящего спирта, предпочтительно бутанола, при температуре от примерно 20oC до примерно температуры кипения растворителя, предпочтительно при 120oC. Восстановление литийалюминийгидридом/трихлоридом алюминия обычно проводят в среде диэтилового эфира, ТГФ или диметоксиэтана, предпочтительно диэтилового эфира, при температуре от примерно 20 до примерно 100oC, предпочтительно проводят при комнатной температуре. Электролитическое восстановление предпочтительно проводят при комнатной температуре. Возможно однако проведение его при температуре от примерно 10 до примерно 60oC.
Предпочтительным способом восстановления является гидрирование в присутствии металлического катализатора. Подходящими катализаторами гидрирования являются палладий, платина, родий и никель. Предпочтительным катализатором гидрирования является платина на угле. Температура проведения реакции находится в пределах от примерно 10 до примерно 50oC. Предпочтительной является температура примерно 25oC. Гидрирование обычно проводят при давлении от примерно 1,5 до примерно 4, предпочтительно при примерно 3,0 ат.
Реакцию между соединением формулы V и соединением формулы R1СНО для получения соединения формулы III обычно проводят в присутствии восстановителя, например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, водорода и металлического катализатора, цинка и хлористоводородной или муравьиной кислоты, при температуре от примерно -60 до примерно 50oC. Подходящими для проведения этой реакции инертными растворителями являются низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусная кислота и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, в предпочтительной температурой примерно 25oC.
Получение соединений формулы II из соответствующих соединений формулы III осуществляют, как уже отмечалось, путем взаимодействия соответствующего соединения формулы III с (R2)-галогеном в присутствии переходного металла в качестве катализатора или с содержащим R2 металлоорганическим соединением. Переходной металл в качестве катализатора можно использовать и в реакциях с содержащими R2 металлоорганическими соединениями. Примерами подходящих содержащих R2 металлоорганических соединений являются (R2)-магнийбромид и (R2)-литий. Реакцию обычно проводят в среде инертного в этих условиях растворителя, в присутствии катализатора, например никеля, меди или палладия, при температуре от примерно 0 до примерно 60, предпочтительно при примерно 25oC. Примерами подходящих инертных в условиях проведения реакции растворителей являются ТГФ, диэтиловый эфир и толуол. Предпочтительным растворителем является ТГФ, а предпочтительным катализатором [1,2-бис(дифенилфосфино)этан] никель(II)хлорид.
Разделение рацемической смеси соединения формулы I с целью получения (+)-этантиомера обычно осуществляют с использованием метанола, этанола или изопропанола, предпочтительно изопропанола, в качестве инертного в условиях проведения реакции органического растворителя. Предпочтительно разделение проводят путем взаимодействия рацемической смеси соединения формулы 1 с /R/-(-)-миндальной кислотой при перемешивании в среде изопропанола, в результате которого выпадает осадок обогащенной оптическим изомером соли миндальной кислоты. Этот осадок затем дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего переводят в свободное основание оптически чистого соединения формулы I путем распределения его между дихлорметаном и водным основанием, например гидроксидом натрия, бикарбонатом натрия, или бикарбонатом калия, предпочтительно гидроксидом натрия, или путем перемешивания спиртового раствора этой соли с ионообменной смолой. Свободное основание, растворяющееся в метиленхлориде, может быть затем переведено в соответствующую хлористоводородную соль. Выделение соли миндальной кислоты можно проводить при температуре от примерно 0 до примерно 40oC. Предпочтительной является температура примерно 25oC.
Соединение формулы I могут быть получены и выделены в виде хлористоводородных солей, снова переведены в формулу свободного основания и затем разделены вышеописанным образом путем смешения с /R/-(-)-миндальной кислотой. Этот процесс проиллюстрирован ниже примерами 1С и 4. По другому варианту соединения формулы I могут быть получены путем восстановления вышеописанным образом соответствующих соединений формулы II и непосредственно разделены вышеописанным образом, путем смешения с R/-(-)-миндальной кислотой. Этот процесс проиллюстрирован нижеприведенным примером 8.
Окисление соединений формулы I соответствующих соединений формулы II обычно осуществляют с помощью платины на древесном угле, платины или никеля в качестве окислителей с использованием ксилола, бензола или толуола в качестве растворителя. Предпочтительно использовать палладий на древесном угле и ксилол. Указанную реакцию можно проводить при температуре от примерно 50 до примерно 150, предпочтительно при примерно 100oC.
При проведении всех описанных или приведенных в качестве примеров реакций давление, если это не оговорено, не играет существенной роли. Обычно эти реакции проводят при давлении от примерно 0,5 до примерно 5,0 ат. Предпочтительным с точки зрения простоты работы является давление окружающей среды, т.е. примерно 1 ат.
Ниже изобретение иллюстрируется примерами, которые однако не ограничивают его объем.
Пример 1.
Цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
А. 2-хлор-3+(2-метоксибензиламино)пиридин
В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой и вводом для азота, загружали 1,6 л уксусной кислоты и 80,0 г (0,62 моля) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут при 25oC до растворения. К полученному раствору добавляли 105,9 г (119,3 мл) 0,78 моля (1,25 эквивалента) о-анисового альдегида (2-метоксибензальдегида). После перемешивания этой смеси в течение 10 минут при 25oC образовывался желтый раствор. К этому раствору в течение 30 минут, поддерживая температуру равной 20oC, добавляли порциями 263,7 г (1,24 моля, 2,0 эквивалента) триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 12-18 часов, после чего ее концентрировали до получения вещества полутвердой консистенции, которое распределяли между метиленхлоридом и водой (взятым по 800 мл). рН смеси с помощью 700 мл 25%-ного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 9,5. Температуру при этом путем охлаждения поддерживали равной 25-30oC. Слои разделяли, водный слой промывали метиленхлоридом (3 х 300 мл) и объединяли метиленхлоридные слои. Органический слой промывали 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем высушивали в течение 30 минут сульфатом магния. Сульфат магния отделяли путем фильтрования, а метиленхлоридный фильтрат упаривали и заменяли этилацетатом, получая в результате 174 г липкого материала. Полученный продукт снова суспендировали в 120 мл свежего этилацетата при 0-5oC в течение 1,5 часа, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали, получая в результате 133,2 г целевого соединения. Темп. плавл. 121-125oC. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,70 (дв. д, 1Н, J 1 Гц, 2 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 4,95 (т, 1Н), 4,40 (д, 2Н, J 6), 3,85 (с, 3Н).
А. 2-хлор-3+(2-метоксибензиламино)пиридин
В 5-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой и вводом для азота, загружали 1,6 л уксусной кислоты и 80,0 г (0,62 моля) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь перемешивали в течение примерно 10 минут при 25oC до растворения. К полученному раствору добавляли 105,9 г (119,3 мл) 0,78 моля (1,25 эквивалента) о-анисового альдегида (2-метоксибензальдегида). После перемешивания этой смеси в течение 10 минут при 25oC образовывался желтый раствор. К этому раствору в течение 30 минут, поддерживая температуру равной 20oC, добавляли порциями 263,7 г (1,24 моля, 2,0 эквивалента) триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 12-18 часов, после чего ее концентрировали до получения вещества полутвердой консистенции, которое распределяли между метиленхлоридом и водой (взятым по 800 мл). рН смеси с помощью 700 мл 25%-ного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 9,5. Температуру при этом путем охлаждения поддерживали равной 25-30oC. Слои разделяли, водный слой промывали метиленхлоридом (3 х 300 мл) и объединяли метиленхлоридные слои. Органический слой промывали 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем высушивали в течение 30 минут сульфатом магния. Сульфат магния отделяли путем фильтрования, а метиленхлоридный фильтрат упаривали и заменяли этилацетатом, получая в результате 174 г липкого материала. Полученный продукт снова суспендировали в 120 мл свежего этилацетата при 0-5oC в течение 1,5 часа, фильтровали, промывали холодным этилацетатом и высушивали, получая в результате 133,2 г целевого соединения. Темп. плавл. 121-125oC. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,70 (дв. д, 1Н, J 1 Гц, 2 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 4,95 (т, 1Н), 4,40 (д, 2Н, J 6), 3,85 (с, 3Н).
В. 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометров, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 3,84 л тетрагидрофурана, 91,6 г (0,17 моля) бис(дифенилфосфино)этанникель(II)хлорида и 96 г (0,39 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Суспензию оранжевого цвета перемешивали при 25oC в течение примерно 30 минут. После этого к ней добавляли в течение 4 часов фенилмагнийбромид (3-молярный эфирный раствор, 231,6 мл, 0,69 моля) и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 22 часов при 25oC. В течение этого времени ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии и добавляли дополнительно в общей сложности 86 мл (0,26 моля) раствора фенилмагнийбромида. Реакционную смесь затем охлаждали до 10oC и прерывали реакцию, добавляя к смеси в течение 30 минут 3,84 л 20%-ного водного раствора НСl. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат (3,84 л) и перемешивали ее в течение еще 10 минут. Затем слои разделяли и органический слой промывали 4 л 25%-ного водного раствора НСl. рН водного слоя, равный 0,98, с помощью 1,6 л 50%-ного водного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 11,6, добавляли к нему диатомовую землю (целит, товарный знак) (1 кг) и 7 л этилацетата, смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и остаток после фильтрования промывали примерно 1 л этилацетата. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л этилацетата, органические слои объединяли и высушивали сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 2 л. Полученный таким образом раствор обрабатывали в течение 30 минут при 20-25oC 510 г силикагеля, фильтровали и силикагель дважды промывали 2 л этилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме до образования суспензии желтого цвета и замещали 1 л изопропанола до конечного объема около 275 мл. Суспензию гранулировали в течение 30 минут при 0-5oC, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 83,8 г (74,8%) сырого материала (тем. плавл. 122-125oC). Часть его (48,3 г) подвергали очистке с помощью хроматографии, получая в результате 38,6 г целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Темп. плавл. 124-128oC. Спектральные характеристики полученного соединения были идентичны характеристикам вещества, полученного на стадии 1 в примере 3.
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометров, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 3,84 л тетрагидрофурана, 91,6 г (0,17 моля) бис(дифенилфосфино)этанникель(II)хлорида и 96 г (0,39 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Суспензию оранжевого цвета перемешивали при 25oC в течение примерно 30 минут. После этого к ней добавляли в течение 4 часов фенилмагнийбромид (3-молярный эфирный раствор, 231,6 мл, 0,69 моля) и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 22 часов при 25oC. В течение этого времени ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии и добавляли дополнительно в общей сложности 86 мл (0,26 моля) раствора фенилмагнийбромида. Реакционную смесь затем охлаждали до 10oC и прерывали реакцию, добавляя к смеси в течение 30 минут 3,84 л 20%-ного водного раствора НСl. После этого к реакционной смеси добавляли этилацетат (3,84 л) и перемешивали ее в течение еще 10 минут. Затем слои разделяли и органический слой промывали 4 л 25%-ного водного раствора НСl. рН водного слоя, равный 0,98, с помощью 1,6 л 50%-ного водного раствора гидроксида натрия устанавливали равным 11,6, добавляли к нему диатомовую землю (целит, товарный знак) (1 кг) и 7 л этилацетата, смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и остаток после фильтрования промывали примерно 1 л этилацетата. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л этилацетата, органические слои объединяли и высушивали сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 2 л. Полученный таким образом раствор обрабатывали в течение 30 минут при 20-25oC 510 г силикагеля, фильтровали и силикагель дважды промывали 2 л этилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме до образования суспензии желтого цвета и замещали 1 л изопропанола до конечного объема около 275 мл. Суспензию гранулировали в течение 30 минут при 0-5oC, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 83,8 г (74,8%) сырого материала (тем. плавл. 122-125oC). Часть его (48,3 г) подвергали очистке с помощью хроматографии, получая в результате 38,6 г целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Темп. плавл. 124-128oC. Спектральные характеристики полученного соединения были идентичны характеристикам вещества, полученного на стадии 1 в примере 3.
С. Хлористоводородная соль цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (34,5 г, 0,119 моля) растворяли в 0,8 л уксусной кислоты в 2-литровой колбе Парра. К полученному раствору добавляли 7,3 г (0,032 моля) оксида платины, после чего емкость, в которой находился катализатор, ополаскивали 0,2 л уксусной кислоты и промывную жидкость добавляли в колбу. Смесь помещали в прибор Парра и проводили гидрирование (при давления Н2 1,4-4,2 ат) в течение 9,5 часа. После этого в колбу добавляли еще 3,6 г (0,016 моля) оксида платины и гидрирование продолжали в течение еще 13 часов при том же интервале давления. Затем добавляли еще 0,004 моля оксида платины и продолжали гидрирование смеси в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляли затем 0,4 л 2В этанола, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и концентрировали в вакууме до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 0,6 л метиленхлорида. рН раствора путем добавления 0,8 л 1 н NaОН доводили до 10. Слои разделяли и водный слой дважды промывали метиленхлоридом порциями по 0,2 л. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом натрия и концентрировали до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 40 мл 2В этанола. К полученному раствору добавляли 60 мл 2В этанола, насыщенного НСl. При этом происходило выпадение белого осадка. Суспензию охлаждали до 0-5oC и перемешивали в течение 2 часов. Твердую фазу отфильтровывали и высушивали в вакууме при 45oC в течение 12-18 часов, получая в результате 30,6 г (69,6%) хлористоводородной соли цис-пиперидина. Темп. плавл. 223-226oC. 1H ЯМР (DMCO) d 1,8-1,85 (д, 1Н), 2,1-2,4 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, 5Н), 3,7 (с, 3Н), 3,8-3,9 (д, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н).
3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (34,5 г, 0,119 моля) растворяли в 0,8 л уксусной кислоты в 2-литровой колбе Парра. К полученному раствору добавляли 7,3 г (0,032 моля) оксида платины, после чего емкость, в которой находился катализатор, ополаскивали 0,2 л уксусной кислоты и промывную жидкость добавляли в колбу. Смесь помещали в прибор Парра и проводили гидрирование (при давления Н2 1,4-4,2 ат) в течение 9,5 часа. После этого в колбу добавляли еще 3,6 г (0,016 моля) оксида платины и гидрирование продолжали в течение еще 13 часов при том же интервале давления. Затем добавляли еще 0,004 моля оксида платины и продолжали гидрирование смеси в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляли затем 0,4 л 2В этанола, фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и концентрировали в вакууме до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 0,6 л метиленхлорида. рН раствора путем добавления 0,8 л 1 н NaОН доводили до 10. Слои разделяли и водный слой дважды промывали метиленхлоридом порциями по 0,2 л. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом натрия и концентрировали до получения маслянистой жидкости, которую растворяли в 40 мл 2В этанола. К полученному раствору добавляли 60 мл 2В этанола, насыщенного НСl. При этом происходило выпадение белого осадка. Суспензию охлаждали до 0-5oC и перемешивали в течение 2 часов. Твердую фазу отфильтровывали и высушивали в вакууме при 45oC в течение 12-18 часов, получая в результате 30,6 г (69,6%) хлористоводородной соли цис-пиперидина. Темп. плавл. 223-226oC. 1H ЯМР (DMCO) d 1,8-1,85 (д, 1Н), 2,1-2,4 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, 5Н), 3,7 (с, 3Н), 3,8-3,9 (д, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н).
Пример 2.
Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
К круглодонную колбу помещали 7,6 г (±)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и 30 мл метанола. К полученному раствору добавляли 3,9 г (100 мол.) (R)-(-)-миндальной кислоты в 30 мл метанола. Смесь концентрировали в ротационном выпарном аппарате и остаток растирали с примерно 200 мл эфира. Образующийся белый твердый продукт отсасывали с помощью вакуума. Часть его (4 г) перекристаллизовывать из 384 мл изопропилового спирта. Перемешиваемой смеси давали охладиться в течение ночи до комнатной температуры, выпадающий твердый осадок отсасывали с помощью вакуума и промывали 100 мл эфира, получая в результате 2,0 г белого твердого вещества. [α]D +6,6 (МеОН, с 0,48). Часть полученного продукта (1,9 г) перекристаллизовывали из 400 мл изопропанола и перемешиваемой смеси давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. Выпадающий в осадок продукт отсасывали с помощью вакуума и промывали 80 мл эфира, получая в результате 1,6 г белого твердого вещества. [α]D +7,4 (МеОН, с 0,50). Часть полученного продукта (1,5 г) распределяли между 150 мл дихлорметана и 150 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции высушивали (Na2SO4) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате, получая в результате 1,0 г (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде прозрачной маслянистой жидкости, которую растворяли в 5 мл СН2Cl2. К полученному раствору добавляли насыщенный НСl эфир. Смесь фильтровали, получая в результате 1,2 г энантиомерно чистого гидрохлорида (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде твердого белого вещества. [α]D +79,5 (МеОН, с 0,98).
К круглодонную колбу помещали 7,6 г (±)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и 30 мл метанола. К полученному раствору добавляли 3,9 г (100 мол.) (R)-(-)-миндальной кислоты в 30 мл метанола. Смесь концентрировали в ротационном выпарном аппарате и остаток растирали с примерно 200 мл эфира. Образующийся белый твердый продукт отсасывали с помощью вакуума. Часть его (4 г) перекристаллизовывать из 384 мл изопропилового спирта. Перемешиваемой смеси давали охладиться в течение ночи до комнатной температуры, выпадающий твердый осадок отсасывали с помощью вакуума и промывали 100 мл эфира, получая в результате 2,0 г белого твердого вещества. [α]D +6,6 (МеОН, с 0,48). Часть полученного продукта (1,9 г) перекристаллизовывали из 400 мл изопропанола и перемешиваемой смеси давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. Выпадающий в осадок продукт отсасывали с помощью вакуума и промывали 80 мл эфира, получая в результате 1,6 г белого твердого вещества. [α]D +7,4 (МеОН, с 0,50). Часть полученного продукта (1,5 г) распределяли между 150 мл дихлорметана и 150 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции высушивали (Na2SO4) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате, получая в результате 1,0 г (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде прозрачной маслянистой жидкости, которую растворяли в 5 мл СН2Cl2. К полученному раствору добавляли насыщенный НСl эфир. Смесь фильтровали, получая в результате 1,2 г энантиомерно чистого гидрохлорида (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде твердого белого вещества. [α]D +79,5 (МеОН, с 0,98).
Пример 3.
Цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
1. В круглодонную колбу помещали в атмосфере азота 500 мг (2,9 ммоля) 2-фенил-3-аминопиридина, 10 мл метанола и 1 г молекулярного сита 3 А. рН системы с помощью насыщенного метанольного раствора НСl устанавливали равным примерно 4,5 и добавляли к ней 190 мг (2,9 ммоля) цианоборгидрида натрия. рН системы устанавливали равным 4,5, добавляли к ней 474 мг (3,5 ммоля) 2-метоксибензальдегида и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между СН2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции тремя порциями CH2Cl2. Объединенные органические фракции высушивали (Na2SO4) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Сырой материал подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии, получая в результате 475 мг 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Темп. плавл. 128-129oC.
1. В круглодонную колбу помещали в атмосфере азота 500 мг (2,9 ммоля) 2-фенил-3-аминопиридина, 10 мл метанола и 1 г молекулярного сита 3 А. рН системы с помощью насыщенного метанольного раствора НСl устанавливали равным примерно 4,5 и добавляли к ней 190 мг (2,9 ммоля) цианоборгидрида натрия. рН системы устанавливали равным 4,5, добавляли к ней 474 мг (3,5 ммоля) 2-метоксибензальдегида и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю (целит, товарный знак) и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между СН2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции тремя порциями CH2Cl2. Объединенные органические фракции высушивали (Na2SO4) и концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Сырой материал подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии, получая в результате 475 мг 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Темп. плавл. 128-129oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,60 (д, 1Н, J 6 Гц), 7,57 (д, 2H, J 6 Гц), 7,42 (т, 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т, 2Н, J 6 Гц), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н, J 7 Гц), 6,83 (м, 2Н), 4,26 (д, 2Н, J 6 Гц), 3,75 (с, 3Н). Масс-спектр m/z 290 (исходный). Рассчитано (исходя из формулы С19H18N2O•1,85HCl: C 63,76; H 5,58; N 7,83. Найдено: C 63,63; H 5,38; N 7,50.
2. 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (25 мг) растворяли в 3 мл уксусной кислоты. К полученному раствору добавляли 3 мг оксида платины и смесь помещали на примерно 2,5 часа в аппарат Парра (давление Н2 2,5-2,8 ат). В продолжение этого времени к системе добавляли три дополнительные порции катализатора по 2,5 мг. Смесь фильтровали затем через диатомовую землю (целит, товарный знак), хорошо промытую этанолом, и фильтрат концентрировали в ротационном выпарном аппарате. Остаток распределяли между СН2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяли и водную фракцию подвергали экстракции тремя порциями СН2Cl2. Объединенные органические фракции высушивали (Na2SO4) и концентрировали, получая в результате 15 мг целевого соединения, загрязненного следами 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина и следами материала, в котором 2-фенильный заместитель был восстановлен до циклогексила. Полученный таким образом материал имел спектральные характеристики, идентичные характеристикам свободного основания целевого соединения примера 1С.
Пример 4.
Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-токсибензиламино)-2-фенилпиперидина
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и загрузочной воронкой, помещали метиленхлорид (5,8 л) и 125,5 г (0,326 моля) хлористоводородной соли (±-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и смесь перемешивали в течение 1 минут при 20-25oC. Затем к ней добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 л, 1 н) в течение 30 минут и перемешивали в течение еще 30 минут. В результате рН ее становился равным 12,25. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л метиленхлорида, органические слои объединяли и промывали 4 л воды. Органический слой высушивали 150 г сульфата натрия в течение 30 минут, осушитель отфильтровывали при атмосферном давлении и замещали изопропанолом, получая в результате около 90 г (93,3%) маслянистой жидкости. Полученное свободное основание в виде маслянистой жидкости растворяли в 12,6 л изопропанола и добавляли к раствору 47,1 г (0,310 моля) (R)-(-)-миндальной кислоты. При перемешивании этой смеси образовывался светло-желтый раствор. Этот раствор нагревали до кипения и концентрировали до объема 5,5 л, получая в результате белую суспензию. Эту суспензию нагревали до 80oC и затем давали ей медленно охлаждаться и гранулироваться в течение 12-18 часов. Реакционную смесь фильтровали и белый твердый осадок на фильтре промывали 100 мл изопропилового эфира и высушивали в вакууме при 50oC в течение 3 часов. Вес выделенной соли миндальной кислоты равнялся 57,4 г (84,3%), а темп. плавл. 180-187oC. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 1 л и выпадающий твердый осадок (0,6 г) отфильтровывали. Удельное вращение первой и второй фракций равнялось соответственно +5,63 (МеОН, с 0,64) и +5,65 (МеОН, с 0,76).
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и загрузочной воронкой, помещали метиленхлорид (5,8 л) и 125,5 г (0,326 моля) хлористоводородной соли (±-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и смесь перемешивали в течение 1 минут при 20-25oC. Затем к ней добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 л, 1 н) в течение 30 минут и перемешивали в течение еще 30 минут. В результате рН ее становился равным 12,25. Слои разделяли, водный слой дважды промывали 2 л метиленхлорида, органические слои объединяли и промывали 4 л воды. Органический слой высушивали 150 г сульфата натрия в течение 30 минут, осушитель отфильтровывали при атмосферном давлении и замещали изопропанолом, получая в результате около 90 г (93,3%) маслянистой жидкости. Полученное свободное основание в виде маслянистой жидкости растворяли в 12,6 л изопропанола и добавляли к раствору 47,1 г (0,310 моля) (R)-(-)-миндальной кислоты. При перемешивании этой смеси образовывался светло-желтый раствор. Этот раствор нагревали до кипения и концентрировали до объема 5,5 л, получая в результате белую суспензию. Эту суспензию нагревали до 80oC и затем давали ей медленно охлаждаться и гранулироваться в течение 12-18 часов. Реакционную смесь фильтровали и белый твердый осадок на фильтре промывали 100 мл изопропилового эфира и высушивали в вакууме при 50oC в течение 3 часов. Вес выделенной соли миндальной кислоты равнялся 57,4 г (84,3%), а темп. плавл. 180-187oC. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема 1 л и выпадающий твердый осадок (0,6 г) отфильтровывали. Удельное вращение первой и второй фракций равнялось соответственно +5,63 (МеОН, с 0,64) и +5,65 (МеОН, с 0,76).
В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, конденсатором и термометром, помещали профильтрованный изопропанол (5,6 л) и 58 л соли миндальной кислоты и смесь кипятили (примерно 80oC) в течение 30 минут. Реакционную смесь затем медленно охлаждали. При 50oC начиналось выпадение из нее осадка. После перемешивания в течение 5 часов температура смеси равнялась 20-25oC. Осадок затем отфильтровывали и промывали изопропанолом и изопропиловым эфиром и высушивали в вакууме в течение 12-18 часов при 50oC, получая в результате 54,7 г продукта. Удельное вращение его равнялось +6,82 (МеОН, с 0,60). Выделенный материал (52,7 г) еще раз перекристаллизовывали таким же образом. В результате получали 50 г твердого вещества с удельным вращением +6,7 (МеОН, с 0,78).
В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, помещали 4,9 л метиленхлорида, 49,3 г соли миндальной кислоты, 4,9 л 1 н водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при 20-25oC в течение 15 минут. После этого слои разделяли и водный слой дважды промывали 750 мл метиленхлорида. Полученные экстракты объединяли с органическими слоями и промывали 2 л воды. Органический слой высушивали сульфатом натрия, концентрировали при атмосферном давлении и замещали 2 В этанолом, получая в результате продукт в виде маслянистой жидкости. 220 мл 2 В этанола обрабатывали 32 г газообразного НСl и 150 мл полученного раствора добавляли к полученной ранее маслянистой жидкости, растворенной в 220 мл 2 В этанола. В результате выпадал белый твердый осадок. Суспензию перемешивали в течение часа при 20-25oC и в течение 2 часов при 0-5oC. Твердый осадок отфильтровывали, промывали 2 В этанолом и высушивали в течение 12-18 часов при 45-50oC, получая в результате 39,4 г продуктов. Удельное вращение его равнялось +79,63 (МеОН, с 0,70), а температура плавления 267-268oC. Выход этантиомера составлял 62,9%
Пример 5.
Пример 5.
3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
Маточный раствор, полученный при разделении с помощью R-миндальной кислоты цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина (85 г), распределяли между 1,5 л метиленхлорида и 1,5 л 1 н водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водный слой дважды промывали 0,5 л метиленхлорида. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом магния, фильтровали и остаток на фильтре сульфата магния промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до образования маслянистой жидкости и затем отсасывали в вакууме, получая в результате 50 г маслянистой жидкости. Полученный продукт смешивали с 0,5 л ксилолов и 50 г 10% Рd/C (50%)(.) и нагревали до кипения (106oC). Реакционную смесь кипятили в течение 3,5 часа с обратным холодильником, охлаждали затем до 25oC и фильтровали через диатомовую землю (целит. товарный знак). Осадок на фильтре промывали ксилолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая в результате 39,6 г продукта в виде маслянистой жидкости. По данным тонкослойной хроматографии он состоял из двух основных компонентов, один из которых имел такое же Rf (частное от деления расстояния, пройденного раствором, на расстояние, пройденное подвижной фазой), как и целевой продукт. Полученный продукт подвергали затем очистке с помощью хроматографии для выделения целевого соединения (400 г силикагеля с размером частиц 63-200 мкм); элюент: 3 части гексана на 1 часть этилацетата). Отбирали фракции элюента по 0,5 л. Целевой продукт собирали в фракциях 5-9. Эти объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета (6,5 г). Полученный продукт суспендировали в 25 мл холодного изопропанола, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 4,5 г целевого соединения. Темп. плавл. 123-127oC. Полученный продукт имел такие же спектральные характеристики, как и целевое соединение в соответствии с примером 3 (часть 1).
Маточный раствор, полученный при разделении с помощью R-миндальной кислоты цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина (85 г), распределяли между 1,5 л метиленхлорида и 1,5 л 1 н водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и водный слой дважды промывали 0,5 л метиленхлорида. Органические слои объединяли, высушивали сульфатом магния, фильтровали и остаток на фильтре сульфата магния промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до образования маслянистой жидкости и затем отсасывали в вакууме, получая в результате 50 г маслянистой жидкости. Полученный продукт смешивали с 0,5 л ксилолов и 50 г 10% Рd/C (50%)(.) и нагревали до кипения (106oC). Реакционную смесь кипятили в течение 3,5 часа с обратным холодильником, охлаждали затем до 25oC и фильтровали через диатомовую землю (целит. товарный знак). Осадок на фильтре промывали ксилолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получая в результате 39,6 г продукта в виде маслянистой жидкости. По данным тонкослойной хроматографии он состоял из двух основных компонентов, один из которых имел такое же Rf (частное от деления расстояния, пройденного раствором, на расстояние, пройденное подвижной фазой), как и целевой продукт. Полученный продукт подвергали затем очистке с помощью хроматографии для выделения целевого соединения (400 г силикагеля с размером частиц 63-200 мкм); элюент: 3 части гексана на 1 часть этилацетата). Отбирали фракции элюента по 0,5 л. Целевой продукт собирали в фракциях 5-9. Эти объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая твердый продукт желтого цвета (6,5 г). Полученный продукт суспендировали в 25 мл холодного изопропанола, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали, получая в результате 4,5 г целевого соединения. Темп. плавл. 123-127oC. Полученный продукт имел такие же спектральные характеристики, как и целевое соединение в соответствии с примером 3 (часть 1).
Пример 6.
3-амино-2-фенилпиридин
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную загрузочной воронкой с шлюзовой камерой и термометром, помещали в атмосфере азота 12,2 г (94,9 моля) 3-амино-2-хлорпиридина и 1,05 л ТГФ. К содержимому колбы добавляли затем 25,0 г (47,3 ммоля) [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никель(II)хлорида и оранжевую суспензию перемешивали в течение получала при комнатной температуре. Затем к нему добавляли по каплям 40 мл (120 ммолей) 3 М фенилмагнийбромида в эфире (температура реакционной смеси поднималась при этом до 35oC) и смесь перемешивали в течение 2 дней. В течение этого времени к системе дополнительно добавляли (100 мл) 3 М фенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли к ней 300 мл 1 М водного раствора НСl, слои разделяли и органическую фазу подвергали экстракции 1 М водным раствором НСl. Хлористоводородные экстракты промывали тремя порциями этилацетата и подщелачивали твердым NaОН. Щелочной раствор перемешивали в течение получаса с этилацетатом и цеолитом (товарный знак). Смесь затем фильтровали, твердый осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат разделяли. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом и этилацетатные фракции промывали рассолом, высушивали (Na2SO4) и концентрировали (в ротационном выпарном аппарате), получая в результате 11,4 г коричневой маслянистой жидкости. Полученный сырой продукт подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получая в результате 7,7 г (выход 48%) целевого соединения в виде твердого вещества. Темп. плавл. 59-62oC (литерат. данные: 62-64oC Can. J. Chem. 38, 2152, 1960). Результаты анализа из расчета на формулу С11H10N2: рассчитано: C 77,62; H 5,92; N 16,46; найдено: C 77,30; H 5,99; N 16,57.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную загрузочной воронкой с шлюзовой камерой и термометром, помещали в атмосфере азота 12,2 г (94,9 моля) 3-амино-2-хлорпиридина и 1,05 л ТГФ. К содержимому колбы добавляли затем 25,0 г (47,3 ммоля) [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никель(II)хлорида и оранжевую суспензию перемешивали в течение получала при комнатной температуре. Затем к нему добавляли по каплям 40 мл (120 ммолей) 3 М фенилмагнийбромида в эфире (температура реакционной смеси поднималась при этом до 35oC) и смесь перемешивали в течение 2 дней. В течение этого времени к системе дополнительно добавляли (100 мл) 3 М фенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли к ней 300 мл 1 М водного раствора НСl, слои разделяли и органическую фазу подвергали экстракции 1 М водным раствором НСl. Хлористоводородные экстракты промывали тремя порциями этилацетата и подщелачивали твердым NaОН. Щелочной раствор перемешивали в течение получаса с этилацетатом и цеолитом (товарный знак). Смесь затем фильтровали, твердый осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат разделяли. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом и этилацетатные фракции промывали рассолом, высушивали (Na2SO4) и концентрировали (в ротационном выпарном аппарате), получая в результате 11,4 г коричневой маслянистой жидкости. Полученный сырой продукт подвергали очистке с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получая в результате 7,7 г (выход 48%) целевого соединения в виде твердого вещества. Темп. плавл. 59-62oC (литерат. данные: 62-64oC Can. J. Chem. 38, 2152, 1960). Результаты анализа из расчета на формулу С11H10N2: рассчитано: C 77,62; H 5,92; N 16,46; найдено: C 77,30; H 5,99; N 16,57.
Пример 7.
3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 6,3 л тетрагидрофурана (ТГФ), 103 г (0,16 моля) бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорида и 157 г (0,63 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 минут при 25oC. Затем к содержимому колбы добавляли в течение 4,5 часа 555 мл (1,7 моля) фенилмагнийбромида и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 17,5 часа при 25oC. Реакционную смесь охлаждали до 18oC и медленно добавляли к ней в течение 45 минут 190 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 8oC и подвергали ее гранулированию при этой температуре в течение 2,5 часа. Темную суспензию фильтровали и влажный продукт сушили, получая в результате 182 г (100%) сырого материала.
В 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, загрузочной воронкой и вводом для азота, загружали 6,3 л тетрагидрофурана (ТГФ), 103 г (0,16 моля) бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорида и 157 г (0,63 моля) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивали в течение 30 минут при 25oC. Затем к содержимому колбы добавляли в течение 4,5 часа 555 мл (1,7 моля) фенилмагнийбромида и образующуюся черную суспензию перемешивали в течение 17,5 часа при 25oC. Реакционную смесь охлаждали до 18oC и медленно добавляли к ней в течение 45 минут 190 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 8oC и подвергали ее гранулированию при этой температуре в течение 2,5 часа. Темную суспензию фильтровали и влажный продукт сушили, получая в результате 182 г (100%) сырого материала.
Сырой 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (182 г) распределяли между 2,7 л толуола и 2,7 л воды. рН среды, равный 2,1 с помощью 60 мл 25%-ного NaОН устанавливали равным 12,0. Двухфазную смесь фильтровали через целит (товарный знак) и остаток на фильтре промывали толуолом. Слои разделяли, водный слой промывали 910 мл толуола, органические слои объединяли и промывали 1 л воды. Толуольный слой обрабатывали 25 г КВВ Darco (товарный знак) и 25 г сульфата магния в течение 30 минут, после чего фильтровали через целит (товарный знак). Остаток на фильтре промывали толуолом. Фильтрат концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл и затем замещали изопропанолом. После перемешивания в течение 12-18 часов при 20-25oC желтую суспензию охлаждали до 5oC, гранулировали в течение 30 минут, фильтровали, промывали холодным изопропанолом и высушивали на воздухе, получая в результате 92 г 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Темп. плавл. 126-129oC. Общий выход (включая стадию очистки) составлял 50,3% Полученный продукт имел такие же спектральные характеристики, что и продукт, полученный на стадии 1 в примере 3.
Пример 8.
Соль R-миндальной кислоты (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
В 2,5-литровый аппарат Парра загружали 75 г 5%-ной Рt/C, 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода и раствор 25 г (0,09 моля) 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина в 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода. Систему трижды продували азотом и помещали на 6,5 часа в атмосферу водорода (2,1-4,2 ат). Реакционную смесь фильтровали затем через целит (товарный знак), остаток на фильтре промывали 600 мл смеси метанола и воды и выдерживали раствор при 20-25oC в течение 12-16 часов. После этого раствор концентрировали в вакууме до объема 300 мл и добавляли его к 750 мл метиленхлорида. рН смеси с помощью 200 мл 25%-ного NaОН устанавливали равным 10. Слои разделяли, водный слой промывали 250 мл метиленхлорида, органические слои объединяли и высушивали сульфатом магния в течение 30 минут. После отфильтровывания осушителя метиленхлоридный фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до получения маслянистой жидкости и замещали изопропанолом. Маслянистую жидкость растворяли в 718 мл изопропанола, добавляли к ней 9,5 г (0,06 моля) R-миндальной кислоты и перемешивали смесь в течение 12-18 часов при 20-25oC. Выпадающий белый осадок отфильтровывали и высушивали, получая в результате 8,8 г (45,5%) соли миндальной кислоты. Удельное вращение полученного продукта равнялось [α]D 1,93o (CH3OH, c 0,76). Этот сырой материал (8,6 г) подвергали очистке путем перекристаллизации. После смешения с 654 мл изопропанола смесь нагревали до кипения, охлаждали до 20-25oC, перемешивали в течение 2 часов при этой температуре, фильтровали и высушивали в течение 12-18 часов при 40oC, получая в результате 7,7 г (89,5%) перекристаллизованного материала. Удельное вращение равнялось +5,50o (с 0,7, МеОН). 1H ЯМР DMCO(CD3OD) δ 1,5-1,75 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,85 (с, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (с, 3Н), 3,55 (д, 1НН), 4,15 (с, 4Н), 4,3 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 7,0-7,1 (д, 1Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н).
В 2,5-литровый аппарат Парра загружали 75 г 5%-ной Рt/C, 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода и раствор 25 г (0,09 моля) 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина в 625 мл 1,5 М метанольного раствора хлористого водорода. Систему трижды продували азотом и помещали на 6,5 часа в атмосферу водорода (2,1-4,2 ат). Реакционную смесь фильтровали затем через целит (товарный знак), остаток на фильтре промывали 600 мл смеси метанола и воды и выдерживали раствор при 20-25oC в течение 12-16 часов. После этого раствор концентрировали в вакууме до объема 300 мл и добавляли его к 750 мл метиленхлорида. рН смеси с помощью 200 мл 25%-ного NaОН устанавливали равным 10. Слои разделяли, водный слой промывали 250 мл метиленхлорида, органические слои объединяли и высушивали сульфатом магния в течение 30 минут. После отфильтровывания осушителя метиленхлоридный фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до получения маслянистой жидкости и замещали изопропанолом. Маслянистую жидкость растворяли в 718 мл изопропанола, добавляли к ней 9,5 г (0,06 моля) R-миндальной кислоты и перемешивали смесь в течение 12-18 часов при 20-25oC. Выпадающий белый осадок отфильтровывали и высушивали, получая в результате 8,8 г (45,5%) соли миндальной кислоты. Удельное вращение полученного продукта равнялось [α]D 1,93o (CH3OH, c 0,76). Этот сырой материал (8,6 г) подвергали очистке путем перекристаллизации. После смешения с 654 мл изопропанола смесь нагревали до кипения, охлаждали до 20-25oC, перемешивали в течение 2 часов при этой температуре, фильтровали и высушивали в течение 12-18 часов при 40oC, получая в результате 7,7 г (89,5%) перекристаллизованного материала. Удельное вращение равнялось +5,50o (с 0,7, МеОН). 1H ЯМР DMCO(CD3OD) δ 1,5-1,75 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,85 (с, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,4 (с, 3Н), 3,55 (д, 1НН), 4,15 (с, 4Н), 4,3 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 7,0-7,1 (д, 1Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 7Н).
Пример 9.
Цис-3-(фтор-4-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 32-метоксибензальдегида 3-фтор-4-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 272-274oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,34-2,04 (м, 4Н), 2,68-2,82 (м, 2Н), 3,12-3,26 (м, 1Н), 3,22 (д, 1Н, J 12), 3,40 (д, 1Н, J 12), 3,82 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 4), 6,60-6,76 (м, 3Н), 7,10-7,32 (м, 5Н), HRMS. Рассчитано (исходя из формулы С19H23FN2O): 314,1791. Найдено: 314,1773. Результаты анализа в расчете на формулу С19H23FN2O•2HCl•1,1H2O: рассчитано: C 56,05; H 6,73; N 6,88; найдено: C 55,96; H 6,48; N 6,71.
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 32-метоксибензальдегида 3-фтор-4-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 272-274oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,34-2,04 (м, 4Н), 2,68-2,82 (м, 2Н), 3,12-3,26 (м, 1Н), 3,22 (д, 1Н, J 12), 3,40 (д, 1Н, J 12), 3,82 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 4), 6,60-6,76 (м, 3Н), 7,10-7,32 (м, 5Н), HRMS. Рассчитано (исходя из формулы С19H23FN2O): 314,1791. Найдено: 314,1773. Результаты анализа в расчете на формулу С19H23FN2O•2HCl•1,1H2O: рассчитано: C 56,05; H 6,73; N 6,88; найдено: C 55,96; H 6,48; N 6,71.
Пример 10.
Цис-3-(2,5-диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 2-метоксибензальдегида 2,5-диметоксибензальдегид. Темп. плавл. 252-254oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,28-1,40 (м, 1Н), 1,48-1,92 (м, 2Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,32 (д, 1Н, J 18), 3,38 (с, 3Н), 3,56 (д, 1Н, J 18), 3,66 (с, 3Н), 3,83 (д, 1Н, J 3), 6,28-6,62 (м, 3Н), 7,10-7,26 (м, 5Н), HRMS рассчитано (исходя из формулы С20H26N2O2: 326,1995. Найдено: 326,1959. Результаты анализа в расчете на формулу С20H26N2O2•2HCl•0,3H2: рассчитано: C 59,34; H 7,12; N 6,92; найдено: C 59,33; H 6,96; N 6,76.
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 1, используя на стадии А вместо 2-метоксибензальдегида 2,5-диметоксибензальдегид. Темп. плавл. 252-254oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,28-1,40 (м, 1Н), 1,48-1,92 (м, 2Н), 2,02-2,14 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,32 (д, 1Н, J 18), 3,38 (с, 3Н), 3,56 (д, 1Н, J 18), 3,66 (с, 3Н), 3,83 (д, 1Н, J 3), 6,28-6,62 (м, 3Н), 7,10-7,26 (м, 5Н), HRMS рассчитано (исходя из формулы С20H26N2O2: 326,1995. Найдено: 326,1959. Результаты анализа в расчете на формулу С20H26N2O2•2HCl•0,3H2: рассчитано: C 59,34; H 7,12; N 6,92; найдено: C 59,33; H 6,96; N 6,76.
Пример 11.
Цис-3-(2-метокси-5-метилбензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 2-метокси-5-метилбензальдегид. Темп. плавл. 245-247oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,30-1,42 (м, 1Н), 1,48-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,68-2,70 (м, 2Н), 3,18-3,30 (м, 1Н), 3,35 (д. 1Н, J 12), 3,40 (с, 3Н), 3,58 (д, 1Н, J 12), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,53 (д, 1Н, J 8), 6,71 (д, 1Н, J 2), 6,88 (дв.д. 1Н, J 4, 10), 7,14-7,26 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С20H26N2O: 310, 2041; найдено: 310, 2024. Результаты анализа в расчете на формулу С20H26N2O•2HCl•1,2H2O: рассчитано: C 59,31; H 7,56; N 6,92; найдено: C 59,31; H 7,40; N 6,85.
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 2-метокси-5-метилбензальдегид. Темп. плавл. 245-247oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,30-1,42 (м, 1Н), 1,48-1,98 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,68-2,70 (м, 2Н), 3,18-3,30 (м, 1Н), 3,35 (д. 1Н, J 12), 3,40 (с, 3Н), 3,58 (д, 1Н, J 12), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,53 (д, 1Н, J 8), 6,71 (д, 1Н, J 2), 6,88 (дв.д. 1Н, J 4, 10), 7,14-7,26 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С20H26N2O: 310, 2041; найдено: 310, 2024. Результаты анализа в расчете на формулу С20H26N2O•2HCl•1,2H2O: рассчитано: C 59,31; H 7,56; N 6,92; найдено: C 59,31; H 7,40; N 6,85.
Пример 12.
Цис-3-(3-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 3-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 243-246oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,32-1,42 (м. 1Н), 1,48-1,90 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, J 4), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,29 (д, 1Н, J 12), 3,46 (д, 1Н, J 12), 3,68 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,50-6,58 (м, 2Н), 6,62-6,68 (м, 1Н), 7,04 (т, 1Н, J 8), 7,16-7,38 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С19H24N2O: 296, 1885; найдено: 296, 1873. Результаты анализа в расчете на формулу С19H24N2O•2HCl•0,3H2: рассчитано: C 60,89; H 6,75; N 7,48; найдено: C 60,72; H 6,84; N 7,27.
Целевое соединение получали таким же образом, как это описано в примере 3, используя вместо 2-метоксибензальдегида 3-метоксибензальдегид. Темп. плавл. 243-246oC (хлористоводородная соль). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,32-1,42 (м. 1Н), 1,48-1,90 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н, J 4), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,29 (д, 1Н, J 12), 3,46 (д, 1Н, J 12), 3,68 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н, J 3), 6,50-6,58 (м, 2Н), 6,62-6,68 (м, 1Н), 7,04 (т, 1Н, J 8), 7,16-7,38 (м, 5Н). HRMS: рассчитано (исходя из формулы С19H24N2O: 296, 1885; найдено: 296, 1873. Результаты анализа в расчете на формулу С19H24N2O•2HCl•0,3H2: рассчитано: C 60,89; H 6,75; N 7,48; найдено: C 60,72; H 6,84; N 7,27.
Claims (17)
1. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-1-фенилпиперидина общей формулы
где R1 низшая алкоксигруппа;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы IV
с соответствующим альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии цианборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.
где R1 низшая алкоксигруппа;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы IV
с соответствующим альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии цианборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.
2. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиридина общей формулы II
где R1 низший алкокси;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы V
с соответствующим альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
и взаимодействие затем полученного соединения с фенилмагнийбромидом.
где R1 низший алкокси;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы V
с соответствующим альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с образованием соединения общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
и взаимодействие затем полученного соединения с фенилмагнийбромидом.
4. Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина общей формулы I
где R1 низший алкокси;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы III
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с фенилмагнийбромидом с образованием в результате соединения общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.
где R1 низший алкокси;
R2 водород, галоген или низший алкил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы III
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с фенилмагнийбромидом с образованием в результате соединения общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного соединения формулы II.
7. Способ получения (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие рацемической смеси указанного соединения с (R)-(-)-миндальной кислоты в среде подходящего органического инертного в условиях проведения реакции растворителя, удаляют растворитель путем фильтрования и обрабатывают полученную соль основанием.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве инертного в условиях проведения реакции растворителя используют изопропанол.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидоксид натрия.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы IV с альдегидом проводят в среде низшего спирта в качестве растворителя при температуре от примерно -60 до примерно +50oС.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде уксусной кислоты при температуре от примерно -60 до примерно +50oС.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы IV с соответствующим альдегидом осуществляют в присутствии осушителя или с использованием аппарата, предназначенного для азеотропного удаления образующейся воды, с образованием имина общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
и затем либо восстанавливают полученный имин водородом с образованием соединения формулы I, или подвергают взаимодействию его с восстанавливающим агентом с образованием соединения общей формулы II, где R1 и R2 имеют указанные значения, которое затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы I.
где R1 и R2 имеют указанные значения,
и затем либо восстанавливают полученный имин водородом с образованием соединения формулы I, или подвергают взаимодействию его с восстанавливающим агентом с образованием соединения общей формулы II, где R1 и R2 имеют указанные значения, которое затем подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы I.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве восстановителя для получения соединения формулы II используют триацетоксиборгидрид натрия.
14. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакцию между соединением формулы III и фенилмагнийбромидом проводят в присутствии никелевого катализатора при температуре от примерно 0 до примерно 60oС.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве никелевого катализатора используют [1,2-бис(дифенилфосфино)этан] никель (II) хлорид или бис(трифенилфосфин)никель (II) хлорид.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде тетрагидрофурана.
17. Способ получения соединения общей формулы II
где R1 и R2 имеют указанные значения,
отличающийся тем, что соединение формулы V
подвергают взаимодействию с фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора на основе переходного металла и полученный продукт
подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия для получения целевого соединения формулы II.
где R1 и R2 имеют указанные значения,
отличающийся тем, что соединение формулы V
подвергают взаимодействию с фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора на основе переходного металла и полученный продукт
подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии триацетоксиборгидрида натрия для получения целевого соединения формулы II.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 | |
US531.265 | 1990-05-31 | ||
PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Preparation of substituted piperidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU92016444A RU92016444A (ru) | 1995-10-20 |
RU2077531C1 true RU2077531C1 (ru) | 1997-04-20 |
Family
ID=24116944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9192016444A RU2077531C1 (ru) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0532515B1 (ru) |
JP (2) | JPH0794439B2 (ru) |
KR (1) | KR0160142B1 (ru) |
CN (2) | CN1037768C (ru) |
AT (1) | ATE144498T1 (ru) |
AU (1) | AU648558B2 (ru) |
BR (1) | BR9106518A (ru) |
CA (1) | CA2080249C (ru) |
CZ (1) | CZ284663B6 (ru) |
DE (1) | DE69122866T2 (ru) |
DK (1) | DK0532515T3 (ru) |
ES (1) | ES2093099T3 (ru) |
FI (1) | FI101376B1 (ru) |
GR (1) | GR3022079T3 (ru) |
HU (1) | HU226529B1 (ru) |
IE (1) | IE911841A1 (ru) |
IL (3) | IL98256A (ru) |
MY (1) | MY107819A (ru) |
NO (1) | NO180083C (ru) |
NZ (2) | NZ238340A (ru) |
PL (2) | PL169187B1 (ru) |
PT (1) | PT97796B (ru) |
RU (1) | RU2077531C1 (ru) |
WO (1) | WO1991018878A1 (ru) |
YU (1) | YU48030B (ru) |
ZA (1) | ZA914133B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
CA2106200C (en) * | 1991-03-26 | 1996-11-19 | Terry J. Rosen | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
EP0613458B1 (en) * | 1991-11-12 | 1998-01-07 | Pfizer Inc. | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
PT675886E (pt) * | 1992-12-10 | 2000-12-29 | Pfizer | Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p |
DE69404306T2 (de) | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
US6214846B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-04-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
WO2000005212A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
-
1991
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B1/fi active
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент ЕПВ N 129433, кл. C 07 D 213/38, 1984. 2. Патент ЕПВ N 015628, кл. A 01 N 43/40, 1980. 3. Патент ЕПВ N 100158, кл. C 07 D 213/74, 1984. 4. Патент Великобритании N 2056974, кл. C 07 D 213/75, 1981. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2077531C1 (ru) | Способ получения замещенных (3-бензиламино)-2-фенилпиперидина, замещенные (3-бензиламино)-2-фенилпиридина и способ их получения | |
RU2081112C1 (ru) | Производные пиридина и способы их получения | |
RU2105001C1 (ru) | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов | |
RU2105758C1 (ru) | Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме | |
RU2009128C1 (ru) | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина | |
JPH0533696B2 (ru) | ||
US4716172A (en) | 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090413 |