CZ284663B6 - Způsob přípravy substituovaných piperidinů - Google Patents
Způsob přípravy substituovaných piperidinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284663B6 CZ284663B6 CS911623A CS162391A CZ284663B6 CZ 284663 B6 CZ284663 B6 CZ 284663B6 CS 911623 A CS911623 A CS 911623A CS 162391 A CS162391 A CS 162391A CZ 284663 B6 CZ284663 B6 CZ 284663B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Postup přípravy a rezoluce substituovaných piperidinů obecného vzorce I, ve kterém je substituent R.sup.1 .n.arylová skupina, heteroarylová skupina nebo cykloalkylová skupina, které mohou být případně substituovány, a R.sup.2 .n.je thienylová, benzhydrylová, naftylová nebo fenylová skupina, při kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, ve které R.sup.2 .n.má stejný výše uvedený význam, buďto se sloučeninou R.sup.1.n.COX, kde X je odštěpitelná skupina, kdy potom následuje zpracování takto získaného amidu s redukčním činidlem, nebo se sloučeninou R.sup.1.n.CHO v přítomnosti redukčního činidla, nebo se sloučeninou R.sup.1.n.CH.sub.2.n.X, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, přičemž potom se tato sloučenina redukuje. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny odvozené stejně tak jako nové meziprodukty tohoto postupu v tomto postupu použité.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných piperidinů a sloučenin, odvozených od těchto substituovaných piperidinů, a rovněž se týká nových meziproduktů, používaných při tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
Substituované piperidiny a sloučeniny, odvozené od těchto substituovaných piperidinů, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, představují antagonisty receptorů látky P a z toho důvodu jsou použitelné při léčení nemocí, vyvolaných přebytkem látky P.
Tato látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidů, které jsou známé svým rychlým stimulačním účinkem na tkáň hladkého svalstva. Konkrétně je možno uvést, že tato látka P představuje farmakologicky aktivní neuropeptid, který je produkován u savců (tato látka byla původně izolována ze střev), přičemž tato látka ovlivňuje charakteristickou sekvenci aminokyselin, což bylo ilustrováno D.F. Veberem a kol., v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283. Široké zapojení této látky P a jiných tachykininů v patofyziologických procesech, probíhajících při různých četných nemocech, bylo v dosavadním stavu techniky velice obsažně popsáno a dokumentováno. Například je možno uvést, že o látce P bylo prokázáno, že je zapojena do procesu zprostředkovávání, resp. přenosu, bolesti nebo migrény [viz publikace B.E.B. Sandberg a kol., Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)], a rovněž tak bylo prokázáno, že je tato látka zapojena do procesů, způsobujících poruchy v centrálním nervovém systému, jako jsou například stavy úzkosti a schizofrenie, dále do procesů, způsobujících respirační a zánětová onemocnění, jako je například astma a revmatoidní artritida, resp. se podílí na revmatických onemocněních, jako je například zánět tkanivové tkáně a poruchy zažívacího ústrojí a onemocnění, vznikající v zažívacím ústrojí, jako je například vředovitá kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. publikace D. Regoli „Trends in Cluster Headache“, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amstrdam, 1987, str. 85-95).
Substituované piperidiny a odvozené sloučeniny od těchto substituovaných piperidinů, které jsou připravovány postupem podle uvedeného vynálezu, jsou chráněny v PCT patentové přihlášce PCT/US 90/00116, podané 4. ledna 1990 a souvisící s postupem podle uvedeného vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:
H
H (ϊ)ζ ve kterém:
- 1 CZ 284663 B6
R1 znamená fenylovou skupinu, která může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
O O skupinu -NHCH a -NHC-alkyl, kde uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R2 představuje benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu, spočívá podle předmětného vynálezu v tom, že zahrnuje následující stupně:
(a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém má R2 již shora uvedený význam, buďto
- se sloučeninou obecného vzorce:
R‘-CHO ve kterém má R1 již shora uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, které je vybráno ze skupiny, zahrnující kyanoborohydrid sodný, triacetyloxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselinu chlorovodíkovou, a kyselinu mravenčí,
- nebo se sloučeninou obecného vzorce:
R‘-CH2X ve kterém:
R1 má již shora uvedený význam, a
X představuje odštěpitelnou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu OSO2-fenyl, skupinu OSO2-fenyl-CH3, skupinu OSOr-CH3 a OSO2CF3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:
(II),
ve kterém mají R1 a R2 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a potom následuje (b) redukce uvedené sloučeniny obecného vzorce II.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se při přípravě sloučeniny obecného vzorce I zvolí výchozí látky, ve kterých R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž R1 a R2 znamenají každý fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, fluor, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž substituované piperidiny obecného vzorce II:
(II), ve kterém:
R1 znamená fenylovou skupinu, která může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
O O skupinu -NHCH a -NHC-alkyl, kde uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a
R2 představuje benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu, které představují meziprodukty tohoto postupu přípravy substituovaných piperidinových sloučenin obecného vzorce I.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají chirální centra a z tohoto důvodu existují v různých enantiomemích formách. Do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I, jak bylo uvedeno výše, náleží všechny optické izomery těchto sloučenin a směsi těchto látek.
Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, který byl již definován výše, a ve kterém mají substituenty R1 a R2 již shora uvedený význam, je možno rovněž připravit tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, který je uveden výše, a ve kterém substituent R2 má již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO ve kterém má R1 již shora uvedený význam, v přítomnosti vysoušecího činidla, nebo se v tomto případě použije zařízení, konstruované na odstraňování vznikající vody azeotropickým způsobem, přičemž vzniká iminová sloučenina obecného vzorce:
ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, přičemž potom následuje buďto redukce této iminové sloučeniny za pomoci vodíku, přičemž tímto způsobem vznikne přímo sloučenina obecného vzorce I, nebo se tato iminová sloučenina uvádí do reakce s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, který byl již uveden výše, a ve kterém mají substituenty R1 a R2 již shora uvedený význam, a potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II s redukčním činidlem, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce I.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II, který je uveden výše, a ve kterém má substituent
R1 stejný význam jako je uvedeno výše, je možno připravit následujícím způsobem:
(a) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce V
(Y)/ ve kterém znamená Q atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, nebo jodu, buďto (I) se sloučeninou obecného vzorce
O
II r’cx ve kterém:
R1 má stejný význam, jako je uvedeno shora, a
Xje odštěpitelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu nebo imidazol), přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amidu s redukčním činidlem, nebo (II) se sloučeninou obecného vzorce
R'CHO
-4CZ 284663 B6 ve kterém má substituent R1 stejný význam, jako je uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x ve kterém:
R1 má stejný význam, jako je uvedeno shora, a
X je odštěpitelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylátová skupina nebo tosylátová skupina), za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém mají R1 a Q již shora uvedený význam, a potom následuje (b) reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou (R2)-halogen ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a halogen představuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu nebo s organokovovou sloučeninou, obsahující substituent R2, jako je například (R2)-magneziumhalogenid nebo (R2)-lithium, ve kterých substituent R2 má již shora uvedený význam a halogenid představuje atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Převedení výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém substituent Q má již shora uvedený význam, na sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém má substituent R1 již shora uvedený význam, se provede postupem, zahrnujícím následující stupně:
(a) adici skupiny -CH2R’, ve které má substituent R1 již shora uvedený význam, na aminoskupinu, což se provede buďto (I) reakcí se sloučeninou obecného vzorce
O
II r'cx ve kterém:
R1 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
X je odštěpitelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu, nebo imidazolová skupina), přičemž potom následuje zpracovávání takto získaného amidu redukčním činidlem nebo (II) reakcí se sloučeninou obecného vzorce
R*CHO ve kterém substituent R1 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti redukčního činidla, nebo (III) reakcí se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x ve kterém má R1 již shora uvedený význam, a
X je odštěpitelná skupina (jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylátová skupina nebo tosylátová skupina), a potom následuje (b) nahrazení substituentu Q substituentem R2, což se provede reakcí takto získané sloučeniny s organokovovou sloučeninou, obsahující substituent R2, jako je například (R2)-magneziumbromid nebo (R2)-lithium, nebo s (R2)-halogenidem, ve kterém je atom halogenu atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu;
nebo se provedou oba uvedené reakční stupně (a) a (b) v opačném pořadí.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty R1 a R2 stejný význam, jako je uvedeno shora, je možno rovněž připravit tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III, který byl již uveden výše, a ve kterém mají substituenty R1 a Q již shora uvedený význam, s R2-halogenidem, ve kterém má substituent R2 již shora uvedený význam a halogen představuje atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, v přítomnosti přechodného kovu jako katalyzátoru, nebo s organokovovou sloučeninou, obsahující substituent R2, jako je například (R2)-magneziumbromid nebo (R2)-lithium, kde R2 má již shora uvedený význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, která je znázorněna výše, a ve kterém substituenty R1 a R2 mají shora uvedený význam, přičemž potom následuje redukce sloučeniny obecného vzorce II, získané tímto způsobem.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, která má celkovou stereochemickou strukturu, znázorněnou výše, představující obecný vzorec I, ve kterém substituent R1 má již shora uvedený význam, a podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí racemická směs uvedené sloučeniny s (R)-(-)mandlovou kyselinou ve vhodném organickém inertním reakčním rozpouštědle, přičemž toto rozpouštědlo se potom odstraní odfiltrováním a takto získaná sůl se zpracuje vhodnou bazickou sloučeninou.
Uvedené postupy a produkty takto získané, které takto tvoří další aspekty předmětného vynálezu, budou v dalším ilustrovány následujícím reakčním schématem. Pokud nebude uvedeno výslovně jinak, potom mají v dále uvedeném reakčním schématu a v diskuzi, která je uvedena dále, obecné
-6CZ 284663 B6 vzorce I, II, III, IV a V a substituenty R1, R2, R3, Q, X a halogen stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
(II) (IV)
(I)
Výše uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce R‘CHO za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce II se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselina chlorovodíková, nebo kyselina mravenčí, přičemž tato reakce se obvykle provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od -60 °C do asi 50 °C. Mezi výhodná inertní reakční rozpouštědla, která jsou vhodná k provedení této reakce, je možno zařadit nižší alkoholy (ja.ko je například methanol, ethanol a izopropanol), kyselina octová a tetrahydrofuran (THF). Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se postupuje tak, že jako rozpouštědlo se použije kyselina octová a použitá teplota je asi 25 °C, přičemž redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný.
V alternativním provedení podle uvedeného vynálezu je možno reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO provést v přítomnosti sušicího činidla, nebo za použití zařízení, které je konstruováno tak, aby bylo možno odstranit vznikající vodu azeotropickým způsobem, přičemž se připraví iminová sloučenina obecného vzorce
a tato iminová sloučenina se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, jak to již bylo popsáno výše, ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu s triacetoxyborohydridem sodným při přibližně teplotě místnosti. Tento postup přípravy uvedené iminové sloučeniny se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například benzen, xylen nebo toluen, přičemž nej výhodnějším inertním reakčním rozpouštědlem je toluen, a tato reakce se provádí obecně při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °C, přičemž ve výhodném provedení se pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla za použití zpětného chladiče. Mezi výhodné systémy sušicí činidlo/rozpouštedlo je možno zařadit chlorid titaničitý/dichlormethan a molekulární síta/tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení podle uvedené vynálezu se používá systému chlorid titaničitý/dichlormethan.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá dichlormethan, a reakční teplota se v případě této reakce pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu je tato teplota asi 25 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
O
II r‘cx se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan, přičemž tato reakce se obvykle provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce
-8CZ 284663 B6 provádí v dichlormethanu při teplotě asi 25 °C. Redukce výsledné amidové sloučeniny se provádí zpracováním s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidový komplex, lithiumaluminiumhydrid nebo diizobutylaluminiumhydrid, přičemž tato reakce se provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethyleter nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota se může pohybovat od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla při použití zpětného chladiče (neboli refluxní teplota). Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě asi 60 °C.
Redukce pyridinové sloučeniny obecného vzorce II za účelem přípravy odpovídající piperidinové sloučeniny obecného vzorce I se obvykle provádí za použití buďto sodíku v alkoholu, nebo za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, nebo elektrolytickou redukcí, nebo ta použití vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru. Redukce za použití sodíku se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, ve výhodném provedení podle vynálezu v butanolu, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota použitého rozpouštědla), přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teploty asi 120 °C. Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo v dimethoxyethanu, přičemž ve výhodném provedení se používá etheru, a tato reakce se provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě asi okolí. Elektrolytická redukce se provádí ve výhodném provedení při teplotě místnosti, přičemž ovšem je rovněž možno tuto reakci provádět při teplotách, pohybujících se v rozmezí od asi 10 °C do asi 60 °C.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se redukce provádí hydrogenací v přítomnosti kovového katalyzátoru. Mezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možno zařadit palladium, platinu, nikl a rhodium. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenaci používá platina na uhlíku. Reakční teplota se v případě této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 10 °C do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi 25 °C. Tato hydrogenace se obvykle provádí při tlaku, pohybujícím se v rozmezí od asi 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá tlaku asi 0,3 MPa.
Výše uvedená reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce
R*CHO za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce III se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyseliny chlorovodíková nebo kyselina mravenčí, přičemž tato reakce se provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi -60 °C do asi 50 °C. Do skupiny vhodných rozpouštědel k provedení výše uvedené reakce je možno zařadit nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a izopropanol), dále kyselinu octovou a tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla používá kyselina octová a pracuje se při teplotě asi 25 °C. Ve výhodném provedení se jako redukčního činidla používá v případě této reakce triacetoxyborohydrid sodný.
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I z odpovídající sloučeniny obecného vzorce ΠΙ se provádí, jak již bylo výše uvedeno, reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce (R2)-halogen, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti přechodného kovu jako katalyzátoru, nebo s organokovovou sloučeninou, obsahující substituent R. V případě provádění reakcí za použití výše uvedené organokovové sloučeniny, obsahující substituent R2, je použití uvedeného přechodného kovu jako katalyzátoru pouze případné, to znamená není nutné. Jako příklad vhodných organických sloučenin, obsahujících substituent R2, je možno uvést (R2)
-9CZ 284663 B6 magneziumbromid a (R2)-lithium. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je například nikl, měď nebo palladium, přičemž teplota této reakce se pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi 25 °C. Jako příklad inertního reakčního rozpouštědla, které je možno použít pro výše uvedenou reakci, je možno uvést tetrahydrofuran (THF), ether a toluen. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědlo používá tetrahydrofuran a jako katalyzátor se ve výhodném provedení tohoto postupu používá chlorid [ 1,2-bis-(difenylfosfin)ethan]nikelnatý.
Rezoluce, neboli rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I za účelem přípravy (+) enantiomerů této sloučeniny, se obvykle provádí za použití methanolu, ethanolu nebo izopropanolu jako inertního organického reakčního rozpouštědla, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá izopropanol. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato rezoluce, neboli rozštěpení na optické enantiomery, provádí tak, že se spojí racemická směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, s (R)-(-)-mandlovou kyselinou v izopropanolu, přičemž tato směs se potom promíchává za vzniku opticky obohacené sraženiny, obsahující sůl kyseliny mandlové. Tato opticky obohacená sraženina se potom rekrystaluje dvakrát z izopropanolu, přičemž potom se takto získaná rekrystalovaná sraženina převede na volnou bázi opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I, což se provede tak, že se rozdělí mezi dichlormethan a vodnou bazickou látku, jako je například vodný roztok hydroxidu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá hydroxid sodný, nebo je možno provést tento stupeň promícháváním alkoholického roztoku uvedené soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Takto získanou volnou bázi, která se rozpustí v methylenchloridu, je potom možno převést na odpovídající sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Oddělení takto získaného mandelátu je možno provést při teplotách, pohybujících se v rozmezí od asi 0 °C do asi 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá k oddělení uvedeného mandelátu teploty asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny a izolovány ve formě svých hydrochloridových solí, přičemž potom je možno je převést zpět na volné bazické formy a potom je možno je rozštěpit, jak to již bylo uvedeno výše, smícháváním s (R)-(-)-mandlovou kyselinou. Tento postup je uveden pro ilustraci v příkladech IC a 4. V alternativním provedení podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, jak je to uvedeno výše, přičemž potom přímo následuje rezoluce (neboli rozštěpení na optické enantiomery), jak je to uvedeno výše, smícháním s (R)-(-)-mandlovou kyselinou. Tento postup je pro ilustraci uveden v příkladu 8.
Oxidace sloučenin obecného vzorce I za účelem přípravy odpovídajících sloučenin obecného vzorce II se obvykle provádí za použití palladia na aktivním uhlí, platiny nebo niklu jako oxidačního činidla, a xylenu, benzenu nebo toluenu jako rozpouštědla. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá palladia na aktivním uhlí a xylenu. Tuto reakci je možno provést při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty asi 100 °C.
Ve všech výše uvedených a diskutovaných reakcích nebo v ilustrovaných reakcích není volba použitého tlaku důležitým parametrem, pokud není výslovně uvedeno jinak. Všeobecně je možno uvést, že je vhodné použít tlaků, pohybujících se v rozmezí od asi 0,05 MPa do asi 0,5 MPa, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se z hlediska vhodnosti používá okolního tlaku, to znamená tlaku asi 0,1 MPa.
- 10CZ 284663 B6
Příklady provedení vynálezu
V dále uvedených příkladech bude ilustrován postup podle uvedeného vynálezu a připravované sloučeniny, rovněž spadající do rozsahu uvedeného vynálezu, přičemž tyto příklady mají za účel vynález pouze ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Postup přípravy cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
A. Postup přípravy 2-chlor-3-(2-methoxybenzylamino)pyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do pětilitrové nádoby s kulatým dnem a s třemi hrdly, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 1,6 litru kyseliny octové a 80,0 gramů (což odpovídá 0,62 mol) 3-amino-2-chlorpyridinu. Takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu přibližně 10 minut při teplotě 25 °C za účelem rozpuštění této látky. K takto získanému výslednému roztoku bylo potom přidáno 105,9 gramů (což je 119,3 mililitrů, což odpovídá 0,78 mol, neboli 1,25 ekvivalentu) o-anisaldehydu (neboli 2-methoxybenzaldehydu), přičemž po tomto zákroku byl získán žlutý roztok a tento roztok byl promíchává po dobu 10 minut při teplotě 25 °C. Potom bylo během intervalu 30 minut přidáno po částech 263,7 gramu (což odpovídá 1,24 mol, což jsou 2 ekvivalenty) triacetoxyborohydridu sodného, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována na 20 °C. Takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin a potom byla zkoncentrována, přičemž byla získána polopevná látka, která byla potom rozdělena mezi methylenchlorid a vodu (v množství 800 mililitrů v obou případech). Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 9,5, přičemž bylo použito 700 mililitrů 25% ního roztoku hydroxidu sodného a teplota byla udržována v rozmezí od 25 °C do 30 °C za chlazení. Tímto způsobem byly získány jednotlivé vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (tři podíly po 300 mililitrech), přičemž takto získané methylenchloridové vrstvy byly potom spojeny. Takto získaná organická vrstva byla potom promyta 300 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, přičemž potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým po dobu 30 minut. Takto použitý síran hořečnatý byl potom odstraněn odfiltrováním a methylenchloridový filtrát byl potom odpařen a přemístěn do ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán bělavý lepkavý materiál (v množství 174 gramů). Tento produkt byl potom opětně suspendován do 120 mililitrů čerstvě připraveného ethylesteru kyseliny octové, což bylo prováděno při teplotě, pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, po dobu 1,5 hodiny, přičemž potom byl tento roztok zfiltrován, promyt chladným ethylesterem kyseliny octové a potom byl tento roztok vysušen. Tímto způsobem bylo získáno 133,2 gramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu (výtěžek 86,1 %).
Teplota tání: 121 až 125 °C;
*H NMR (CDClj) δ:
7,70 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 7,25 (m, 2H),
7,05 (m, 1H), 6,90 (m,3H),
4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J=6 Hz),
3,85 (s, 3H).
B. Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do 22-litrové tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 3,84 litru tetrahydrofuranu, dále 91,6 gramů (což odpovídá 0,17 mol)
- 11 CZ 284663 B6 chloridu bis(difenylfosfino)ethannikelnatého a 96 gramů (což odpovídá 0,39 mol) 2-chlor-3-(2methoxybenzylaminoý-pyridinu. Takto získaná oranžová suspenze byla potom promíchávána při teplotě 25 °C po dobu asi 30 minut. Potom byl během intervalu 4 hodin přidáván fenylmagneziumbromid (3N roztok v éteru, což odpovídá 231,6 mililitru, což je 0,69 mol), čímž byla získána černá suspenze, která byla potom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C. Během tohoto časového intervalu byla tato reakční směs monitorována, přičemž byla analyzována chromatografickou analýzou, prováděnou v tenké vrstvě, přičemž celkově bylo přídavně po tomto časovém intervalu přidáno dalších 86 mililitrů (což odpovídá 0,26 mol) fenylmagneziumbromidu do tohoto systému. Po přídavku tohoto roztoku byla takto vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu 10 °C a dále byla tato reakce rychle ochlazena přídavkem 3,84 litru 20% ního vodného roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové, což bylo provedeno během intervalu 30 minut. K takto získané reakční směsi byl potom přidán ethylester kyseliny octové (v množství 3,84 litru) a takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 10 minut. Tímto způsobem vznikly jednotlivé vrstvy, které byly odděleny a organická vrstva byla potom promyta 4 litry 25% ního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH takto získané vodné vrstvy byla potom upravena na 0,98 až 11,6, přičemž ktéto úpravě bylo použito 1,6 litru 50% ního vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom byla přidána křemelina v množství 1 kilogram (produkt obchodního označení Celíte) a 7 litrů ethylesteru kyseliny octové. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, přičemž potom byla zfíltrována před vrstvu křemeliny (produkt obchodního označení celíte) a potom byl tento koláč promýt asi 1 litrem ethylesteru kyseliny octové. Takto získané vrstvy byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta dvakrát 2 litry ethylesteru kyseliny octové, a organické vrstvy takto získané byly spojeny a potom byly sušeny síranem sodným. Takto použité sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací, přičemž vzniklý filtrační koláč byl promýt ethylesterem kyseliny octové. Oddělený filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem asi 2 litry. Tento roztok byl potom zpracován 510 gramy silikagelu, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, a potom byl tento roztok zfiltrován a silikagel byl promýt dvakrát 2 litry ethylesteru kyseliny octové. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua na žlutou suspenzi a tato suspenze byla potom převedena do 1 litru izopropanolu, přičemž celkový konečný objem této směsi byl asi 275 mililitrů. Tato suspenze byla potom podrobena zpracovávání, při kterém byly získány granule, což bylo prováděno při teplotě, pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu 30 minut, přičemž potom byl tento produkt odfiltrován, promýt chladným izopropanolem, a potom byl tento produkt usušen, čímž bylo získáno 83,8 gramu surového materiálu (výtěžek 74,8 %), jehož teplota tání byla 122 - 125 °C. Část z tohoto množství (odpovídající 48,3 gramu) byla potom přečištěna chromatografíckým způsobem, přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 38,6 gramu požadovaného produktu, uvedeného v záhlaví tohoto příkladu, ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 124 až 128 °C;
Hodnoty spektrálních analýz této sloučeniny jsou totožné s hodnotami, uvedenými ve stupni 1 v příkladu 3.
C. Hydrochloridová sůl cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 34,5 gramu, což odpovídá 0,119 mol) rozpuštěn v 0,8 litru kyseliny octové, což bylo provedeno ve 2 litrové Parrově nádobě. K. takto získanému roztoku bylo potom přidáno 7,3 gramu (což odpovídá 0,032 mol) oxidu platiny a potom byla tato nádoba, obsahující katalyzátor, propláchnuta 0,2 litru kyseliny octové, přičemž toto proplachové množství bylo přidáno přímo do uvedené nádoby. Takto připravená směs byla potom umístěna do Parrova zařízení a potom byla hydrogenována při tlaku, pohybujícím se v rozmezí od 138 kPa do 414 kPa (parciální tlak vodíku) po dobu 9,5 hodiny. Potom bylo přidáno další přídavné množství oxidu platiny (3,6 gramu, což odpovídá 0,016 mol) a takto získaná reakční směs byla potom hydrogenována po dobu dalších 13 hodin, přičemž bylo použito stejného uvedeného tlaku vodíku. Potom byl přidán další jeden gram (což odpovídá 0,004 mol) oxidu platiny a takto
- 12CZ 284663 B6 získaná směs byla potom hydrogenována po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna 0,4 litru 2B ethanolu, potom byla tato směs zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení Celíte) a potom byl takto získaný filtrát zkoncentrován za použití vakua, čímž vznikl olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v 0,6 litru methylenchloridu, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 10 přídavkem 0,8 litru 1 N roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se vytvořily jednotlivé vrstvy, které byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (dva podíly po 0,2 litru). Takto získané organické vrstvy byly spojeny, potom byly usušeny síranem sodným a zkoncentrovány, čímž vznikl olejový produkt. Tento olej byl potom rozpuštěn ve 40 mililitrech 2B ethanolu a potom bylo přidáno 60 mililitrů nasyceného roztoku chlorovodíku ve 2B ethanolu. Tímto způsobem se vysrážel pevný podíl a takto vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu, pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C, a potom byla tato směs promíchávána po dobu 2 hodin. Pevný podíl byl potom izolován filtrací a potom bylo provedeno sušení produktu za použití vakua při teplotě 45 °C, což bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin a tímto způsobem bylo připraveno 30,6 gramu (což představuje výtěžek 69,6 %) cis-piperidinové hydrochloridové soli.
Teplota tání: 223 až 226 °C;
‘H NMR (DMSO) δ:
1,8-1,85 (d, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,7 (s, 3H),
4,05 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,75 (d, 2H).
2,1-2,4 (m, 3H),
3,4-3,6 (m, 5H),
3,8-3,9 (d, 1H),
6,9 - 7,0 (m, 2H),
7,45 - 7,55 (m,3H),
Příklad 2
Postup přípravy hydrochloridové soli (+)-cis-3-(2-methoxy-benzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 7,6 gramu (±)-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a 30 mililitrů methanolu. K takto připravenému roztoku bylo potom přidáno 3,9 gramu (což představuje 100 molových %) (R)-(-)mandlové kyseliny ve 30 mililitrech methanolu. Takto připravená směs byla potom zkoncentrována na rotačním odpařováku, přičemž získaný zbytek byl potom triturován za pomoci 200 mililitrů etheru. Tímto způsobem byla získána pevná bílá látka (v množství 10,4 gramu), která byla oddělena filtrací při aplikaci odsávání. Podíl této pevné látky (v množství 4 gramy) byl potom rekrystalován z 384 mililitrů izopropylalkoholu. Takto získaná směs byla promíchána, potom byla ochlazena na teplotu místnosti po dobu přes noc a takto získaná pevná látka byla potom oddělena odsáváním na filtru a potom byl tento podíl propláchnut 100 mililitry éteru, přičemž byly tímto postupem získány 2,0 gramy bílé pevné látky:
[a]D = +6,6 (MeOH, c = 0,48).
Část z této pevné látky (v množství 1,9 gramu) byla potom rekrystalována ze 400 mililitrů izopropanolu, přičemž tato směs byla potom promíchávána a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, což bylo prováděno po dobu přes noc. Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla oddělena na filtru za odsávání a potom byla tato pevná látka opláchnuta 80 mililitry éteru, přičemž bylo získáno 1,6 gramu bílé pevné látky:
[a]D = + 7,4 (MeOH, c = 0,50).
Část z tohoto materiálu (v množství 1,5 gramu) byla rozdělena mezi 150 mililitrů dichlormethanu a 150 mililitrů IN vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 50 mililitry dichlormethanu. Organické frakce byly spojeny a potom byl tento podíl sušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrován za použití rotačního odpařováku, přičemž tímto způsobem byl získán 1,0 gram (+)-cis-3-(2-methoxy
- 13 CZ 284663 B6 benzylamino)-2-fenylpiperidinu ve formě čistého oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu CH2CI2. K tomuto roztoku byl potom přidán roztok éteru, nasycený chlorovodíkem. Takto získaná výsledná směs byla potom zfíltrována, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,2 gramu enantiomemě homogenního hydrochloridu (+)-cis-3-(2-methoxy5 benzylamino)-2-fenylpiperidinu ve formě bílé pevné látky:
[a]D = + 79,5 (MeOH, c = 0,98).
Příklad 3
Postup přípravy cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
1. Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že do nádoby s kulatým dnem bylo pod atmosférou dusíku vloženo 500 miligramů (což odpovídá 2,9 mmol) 2-fenyl-3-aminopyridinu, 10 mililitrů 15 methanolu a 1 gram 3A molekulového síta. Hodnota pH tohoto systému byla potom upravena na asi 4,5, přičemž bylo použito roztoku methanolu, nasyceného chlorovodíkem, a potom bylo do tohoto systému přidáno 190 miligramů (což odpovídá 2,9 mmol) kyanoborohydridu sodného. Hodnota pH tohoto systému byla potom upravena na 4,5, přičemž potom bylo přidáno 474 miligramů (3,5 mmol) 2-methoxybenzaldehydu a takto připravená směs byla potom promíchá20 vána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom zfíltrována za použití křemeliny (produkt obchodního označení celíte) a takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozdělen mezi dichlormethan CH2C12 a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž tímto způsobem se vytvořily vrstvy, které byly odděleny, a vodná fáze byla potom extrahována třemi podíly 25 dichlormethanu CH2C12. Takto vytvořené organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrován na rotačním odpařováku. Tímto způsobem byl získán surový materiál, který byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie v koloně, přičemž bylo získáno 475 miligramů 3-(2-methoxybenzylamino}-2fenylpyridinu.
Teplota tání: 128 až 129 °C;
*H NMR (CDCh) δ:
7,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 6 Hz),
7,42 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6 Hz),
7,32 (m, 1H),
7,00 (m, 1H),
6,83 (m, 2H),
3,75 (s, 3H).
7,19 (m, 2H),
6,92 (d, 1H, J = 7 Hz),
4,26 (d, 2H, J = 6 Hz),
Hmotnostní spektrum: m/z 290 (základ);
Analýza pro CI9Hi8N2O . 1,85 HC1: vypočteno
C = 63,76, H = 5,58, N = 7,83, nalezeno C = 63,63, H = 5,38, N = 7,50.
2. Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že byl 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 25 miligramů) rozpuštěn ve 3 mililitrech kyseliny octové. Do tohoto roztoku byly potom přidány 3 miligramy oxidu platiny a takto získaná směs byla potom umístěna do Parrova zařízení, kde byla prováděna hydrogenace při tlaku vodíku, pohybujícím se v rozmezí od 241 kPa do 276 kPa, po dobu 2,5 hodiny. Během tohoto časového intervalu byly do tohoto systému přidány další tři 2,5 miligramové podíly katalyzátoru. Takto získaná směs byla potom zfíltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení celíte), přičemž tato vrstva křemeliny byla potom opláchnuta ethanolem a takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován na rotačním odpařováku. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom rozdělen mezi dichlormethan CH2C12 a
- 14CZ 284663 B6 nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž tímto způsobem se vytvořily vrstvy, které byly odděleny a vodná fáze byla potom extrahována třemi podíly dichlormethanu CH2CI2. Tímto způsobem se vytvořily organické podíly, které byly spojeny a potom byly usušeny (za pomoci síranu sodného Na2SC>4) a potom byl tento podíl zkoncentrován, přičemž tímto postupem bylo získáno 15 miligramů požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, která byla znečištěna stopovým množstvím 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu a stopovým množstvím látky, ve které byl 2-fenylový substituent redukován na cyklohexylovou část. Takto připravený materiál měl hodnoty spektrální analýzy totožné s hodnotami volné báze sloučeniny, připravené postupem podle příkladu 1, provedení C.
Příklad 4
Postup přípravy hydrochloridové soli (+)-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita 22 litrová tříhrdlová nádoba s kulatým dnem, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teploměrem a přídavnou nálevkou. Do této nádoby byl přiveden methylenchlorid (v množství 5,8 litru) a 125,5 gramů (což odpovídá 0,326 mol) (+)-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpíperidinu ve formě hydrochloridové soli, přičemž takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Potom byl k této směsi přidán vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2 litry, ve formě 1 N roztoku), přičemž toto přidávání bylo prováděno po dobu v intervalu 30 minut, a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 30 minut, přičemž vznikla reakční směs, jejíž hodnota pH byla 12,25. Takto se vytvořily vrstvy, které byly rozděleny, přičemž vodná vrstva byla potom dvakrát promyta 2 litry methylenchloridu. Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny a potom byl tento spojený podíl promyt 4 litry vody. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla usušena za pomoci 150 gramů síranu sodného, přičemž toto sušení bylo prováděno po dobu 30 minut, a použité sušicí činidlo bylo potom odstraněno odfiltrováním a promyto methylenchloridem. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován při atmosférickém tlaku a potom byl tento podíl vložen do 1 litru izopropanolu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 90 gramů oleje (výtěžek odpovídal 93,3 %). Olejová volná báze byla potom rozpuštěna ve 12,6 litru izopropanolu, přičemž potom bylo přidáno 47,1 gramu (což odpovídá 0,310 mol) (R)(-)-mandlové kyseliny, přičemž tímto způsobem byl po promíchání této směsi získán světle žlutý roztok. Tento roztok byl potom zahříván při teplotě zpětného chladiče a potom byl zkoncentrován na objem 5,5 litru, přičemž tímto způsobem byla získána bílá sraženina. Takto vzniklá suspenze byla potom zahřáta na teplotu 80 °C a potom byla ponechána pomalu ochladit a potom byla tato směs zpracována tak, aby byly získány granule, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a takto získaná bílá sraženina byla promyta 100 mililitry izopropyleteru a potom byla sušena za použití vakua při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Hmotnost takto získané oddělené mandelátové soli byla 57,4 gramu (což odpovídá výtěžku 84,3 %), přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 180 do 187 °C. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem 1 litr, přičemž tímto způsobem se oddělila pevná látka (v množství 0,6 gramu), která byla izolována filtrací. Hodnota specifické otáčivosti prvního a druhého takto získaného podílu byla +5,63 (MeOH, c = 0,64) a +5,65 (MeOH, c = 0,76).
V dalším postupu bylo použito 12-ti litrové tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena mechanickým míchadlem, chladičem a teploměrem. Do této nádoby byl přidán potom zfiltrovaný izopropanol (v množství 5,6 litru) a dále bylo přidáno 58 gramu výše uvedené mandelátové soli, přičemž takto získaná směs byla potom zahřívána až do teploty varu při zpětném chladiči (asi 80 °C), přičemž při této teplotě byla potom udržována po dobu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána pomalu ochladit, přičemž z tohoto roztoku se začala srážet pevná látka při teplotě 50 °C. Potom byla tato směs promíchávána po dobu 5 hodin,
- 15 CZ 284663 B6 přičemž teplota klesla na hodnotu v rozmezí od 20 do 25 °C. Tímto způsobem byl získán pevný podíl, který byl izolován odfiltrováním a potom byl tento pevný podíl promyt izopropanolem a izopropyleterem. Potom byla tato pevná látka sušena za použití vakua, přičemž toto sušení bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin při teplotě 50 °C a tímto způsobem bylo získáno 54,7 gramu materiálu. Hodnota specifické otáčivostí tohoto materiálu byla +6,82 (MeOH, c = 0,60). Takto získaný oddělený materiál (v množství 52,7 gramu) byl potom znovu rekrystalován, přičemž bylo použito stejného výše uvedeného postupu. Potom bylo 50 gramů sušené pevné látky izolováno, přičemž hodnota specifické otáčivostí tohoto produktu byla +6,7 (MeOH, c = 0,78).
V dalším postupu byla 12-litrová tříhrdlová nádoba s kulatým dnem vybavena mechanickým míchadlem. Do tohoto systému bylo potom přidáno 4,9 litru methylenchloridu, dále 49,3 gramu mandelátové soli, 4,9 litru 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě, pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C. Tímto způsobem byly získány jednotlivé vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta dvakrát 750 mililitry methylenchloridu. Tímto způsobem byly získány extraktové podíly, které byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl spojen s výše uvedenou organickou vrstvou a potom byl tento spojený podíl promyt 2 litry vody. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla usušena síranem sodným, potom byla zkoncentrována za atmosférického tlaku a potom byla vložena do 2B ethanolu, přičemž tímto způsobem byl získán olejovitý produkt. Potom bylo 220 mililitrů 2B ethanolu zpracováváno 32 gramy plynného chlorovodíku, přičemž 150 mililitrů takto získaného výsledného roztoku bylo potom přidáno k výše uvedenému olejovitému produktu, který byl rozpuštěn ve 220 mililitrech 2B ethanolu. Tímto způsobem se vysrážela bílá sraženina ve formě pevné látky, přičemž takto vzniklá suspenze byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě, pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C, a potom 2 hodiny při teplotě, pohybující se v rozmezí od 0 do 5 °C. Takto získaný podíl pevné látky byl potom izolován odfiltrováním, potom byl tento podíl promyt 2B ethanolem a potom bylo provedeno sušení tohoto produktu při teplotě v rozmezí od 45 do 50 °C po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin, čímž bylo získáno 39,4 gramu konečného materiálu. Specifická otáčivost tohoto produktu byla +79,63 (MeOH, c = 0,70) a hodnota teploty tání byla v rozmezí od 267 do 268 °C. Výtěžek rezoluce, vztažený na enantiomer, byl 62,9 %.
Příklad 5
Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl matečný louh z rezoluce cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu pomocí kyseliny R-mandlové (v množství 85 gramů) rozdělen mezi 1,5 litru methylenchloridu a 1,5 litru IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získané vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta dvakrát 0,5 litry methylenchloridu. Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým, potom byl tento podíl zfiltrován a vrstva síranu hořečnatého, tvořící filtrační koláč, byla potom promyta methylenchloridem. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za atmosférického tlaku, přičemž vznikl olejový produkt a tento produkt byl potom podroben odsávání za použití vakua, čímž bylo získáno 50 gramů oleje. Tento materiál byl potom spojen s 0,5 litru xylenů a dále bylo přidáno 50 gramů 10% palladia na aktivním uhlí Pd/C (zvlhčený 50% vodou), přičemž potom bylo provedeno zahřívání tohoto produktu na refluxní teplotu, to znamená na teplotu varu za použití zpětného chladiče (odpovídající 106 °C). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při výše uvedené teplotě varu za použití zpětného chladiče (neboli refluxní teplotě) po dobu 3,5 hodiny, přičemž potom byl tento produkt ochlazen na teplotu, pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C, a potom byla tato látka zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení celíte). Takto získaný filtrační koláč byl potom promyt xylenem a získaný filtrát byl potom
- 16CZ 284663 B6 zkoncentrován za použití vakua, přičemž bylo získáno 39,6 gramu oleje. Tato látka byla analyzována metodou chromatografické analýzy, prováděné v tenké vrstvě, přičemž bylo zjištěno, že tento olej obsahoval dvě hlavní složky, přičemž jedna z těchto složek měla stejnou hodnotu Rf (to znamená hodnota vzdálenosti, kterou urazila rozpuštěná látka, dělená vzdáleností, uraženou mobilní fází) jako je hodnota u požadovaného produktu. Celá vsázka byla potom čištěna chromatografickým způsobem za účelem izolování požadovaného produktu (400 gramů silikagelu o rozměru částic v rozmezí od 63 do 200 mikrometrů; eluční činidlo : 3 díly hexanů/ 1 díl ethylesteru kyseliny octové). Eluent byl potom shromažďován ve formě 0,5 litrových frakcí, přičemž požadovaný produkt byl shromažďován jako frakce 5-9. Takto získané spojené frakce byly potom vakuově zkoncentrovány na žlutou pevnou látku (v množství 6,5 gramu). Tento materiál byl potom smíchán s 25 mililitry chladného izopropanolu za vzniku suspenze, která byla zfiltrována, promyta chladným izopropanolem a potom byla sušena, přičemž bylo získáno 4,5 gramu požadovaného konečného produktu.
Teplota tání: 123 až 127 °C;
Tento materiál měl spektrální vlastnosti, které byly identické s hodnotami produktu, připraveného postupem podle příkladu 3, část 1.
Příklad 6
Postup přípravy 3-amino-2-fenylpyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena tlakovou vyrovnávací přídavnou nálevkou a teploměrem, pod atmosférou dusíku vloženo 12,2 gramu (což odpovídá 94,9 mmol) 3-amino-2-chlorpyridinu a 1,05 litru tetrahydrofuranu (THF). Do tohoto systému bylo přidáno 25,0 gramů (což odpovídá 47,3 mmol) chloridu [l,2-bis-(difenylfosfíno)ethan]nikelnatého a takto vzniklá oranžová suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Do tohoto systému bylo potom přidáno po kapkách 40 mililitrů (což odpovídá 120 mmol) 3N fenylmagneziumbromidu v éteru (teplota reakční směsi se zvýšila na 35 °C), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 dní. Během tohoto časového intervalu byl do tohoto systému přidán další podíl (v množství 100 mililitrů) 3N roztoku fenylmagneziumbromidu v éteru. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, potom bylo do tohoto systému přidáno 300 mililitrů IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, takto vzniklé vrstvy byly rozděleny a organická fáze byla extrahována IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Extrakty kyseliny chlorovodíkové byly potom promyty třemi podíly ethylesteru kyseliny octové a potom byla tato látka převedena do zásaditého stavu přídavkem pevného hydroxidu sodného. Bazický roztok byl potom promícháván s ethylesterem kyseliny octové a s křemelinou (produkt obchodního označení celíte) po dobu 0,5 hodiny. Takto získaná směs byla potom zfiltrována a pevný oddělený podíl byl potom opláchnut ethylesterem kyseliny octové a filtrátové vrstvy byly potom odděleny. Takto získaná vodná vrstva byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové a ethylacetátové frakce byly potom promyty solankou, potom byl tento podíl sušen (pomocí síranu sodného) a zkoncentrován (za pomoci rotačního odpařováku), přičemž bylo získáno 11,4 gramu hnědého oleje. Takto získaný surový materiál byl potom vyčištěn postupem mžikové chromatografie, prováděné v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 4:1. Tímto postupem bylo získáno 7,7 gramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, ve formě pevné látky (výtěžek 48 %).
Teplota tání: 59 až 62 °C (literární údaj: 62 až 64 °C, viz Can. J. Chem. 38, 2152 (1960);
Analýza pro CnHioNi: vypočteno C = 77,62, H = 5,92, N = 16,46, nalezeno C = 77,30, H = 5,99, N= 16,57.
- 17CZ 284663 B6
Příklad 7
Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 22-litrové tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, vsazeno 6,3 litru tetrahydrofuranu (THF), 103 gramů (což odpovídá 0,16 mol) chloridu bis(trifenylfosfm)nikelnatého a 157 gramů (což odpovídá 0,63 mol) 2-chlor-3-(2io methoxybenzylamino)pyridinu. Takto získaná oranžová suspenze byla potom promíchávána při teplotě 25 °C po dobu 30 minut. Potom bylo celkově přidáno během intervalu 4,5 hodiny 555 mililitrů (což odpovídá 1,7 mol) fenylmagneziumbromidu, přičemž takto získaná výsledná černá suspenze byla potom promíchávána po dobu 17,5 hodiny při teplotě 25 °C. Takto vzniklá reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 18 °C a potom bylo přidáno do této reakční směsi 190 15 mililitrů kyseliny octové, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem během intervalu 45 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 8 °C a potom byla zpracovávána při této uvedené teplotě po dobu 2,5 hodiny za účelem převedení na granulovanou formu. Takto získaná tmavá suspenze byla potom zfiltrována a vzniklý vlhký materiál byl potom sušen, přičemž bylo získáno 182 gramů surového produktu (výtěžek 100 %).
Takto získaný surový 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 182 gramů) byl potom rozdělen mezi 2,7 litru toluenu a 2,7 litru vody. Hodnota pH tohoto prostředí byla 2,1, přičemž v následující fázi byla tato hodnota pH upravena na 12,0 za pomoci přídavku 60 mililitrů 25% ního roztoku hydroxidu sodného. Takto získaná dvoufázová směs byla potom 25 zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení celíte), přičemž takto vzniklý filtrační koláč byl potom promyt toluenem. Takto získané vrstvy byly potom rozděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta 910 mililitry toluenu a takto získané organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom opětně promyt, tentokrát 1 litrem vody. Získaná toluenová vrstva byla potom zpracována 25 gramy KBB Darco (obchodní označení produktu) a 25 gramy síranu 30 hořečnatého, přičemž zpracovávání bylo prováděno po dobu 30 minut, a potom byla tato směs přefiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení celíte) a takto vzniklý filtrační koláč byl potom promyt toluenem. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem asi 200 mililitrů a potom byl získaný produkt umístěn do 200 mililitrů izopropanolu. Tato směs byla potom promíchávána po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin při 35 teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, přičemž takto vzniklá žlutá suspenze byla potom ochlazena na °C, potom byla zpracovávána po dobu 30 minut za účelem granulování produktu, potom byla tato směs přefiltrována, promyta chladným izopropanolem a potom byla sušena na vzduchu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 92 gramů 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu. Teplota tání: 126 až 129 °C.
Celkový výtěžek reakce a čisticího procesu byl 50,3 %. Takto získaný materiál měl stejné spektrální hodnoty jako produkt, získaný ve stupni 1 podle příkladu 3.
Příklad 8
Postup přípravy soli (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu s R-mandlovou kyselinou.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do 2,5 litrové Parrovy nádoby vloženo 75 50 gramů 5% ní platiny na aktivním uhlí Pt/C, dále 625 mililitrů 1,5 N roztoku methanolického chlorovodíku a dále roztok, obsahující 25 gramů (což odpovídá 0,09 mol) 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu v 625 mililitrech 1,5 N roztoku methanolického chlorovodíku.
Tento systém byl potom čištěn třikrát dusíkem a potom byl přemístěn pod atmosféru vodíku (vodík o tlaku v rozmezí od 207 do 414 kPa), přičemž tento kontakt byl prováděn po dobu 6,5
- 18CZ 284663 B6 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom přefiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení celíte) a takto získaný filtrační koláč byl potom promyt 600 mililitry směsi methanolu a vody a tento roztok byl potom udržován při teplotě, pohybující se v rozmezí od 20 do 25 °C, po dobu v rozmezí od 12 do 16 hodin. Tento roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem 300 mililitrů a potom byl tento produkt přidán do 750 mililitrů methylenchloridu. Hodnota pH této směsi byla potom upravena na 10 za pomoci 200 mililitrů 25% ního roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem se vytvořily vrstvy, které byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla potom promyta 250 mililitry methylenchloridu a organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým po dobu 30 minut. Potom bylo toto použité sušicí činidlo odstraněno odfiltrováním a methylenchloridový filtrát byl potom zkoncentrován za atmosférického tlaku na olejový produkt a potom byl tento produkt umístěn v izopropanolu. Tento olej byl potom rozpuštěn v 718 mililitrech izopropanolu a potom bylo vsazeno 9,5 gramu (což odpovídá 0,06 mol) R-mandlové kyseliny, přičemž takto vzniklá směs byla promíchávána po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Takto získaný podíl pevné látky byl potom izolován odfiltrováním a potom byla tato látka sušena, přičemž bylo získáno 8,8 gramu (což odpovídá výtěžku 45,5 %) mandelátové soli. Specifická otáčivost tohoto materiálu byla [a]D = 1,93 ° (CH3OH, c = 0,76).
Tento surový materiál (v množství 8,6 gramu) byl potom přečištěn rekrystalizací. Po spojení se 654 mililitry izopropanolu byla tato směs zahřívána při teplotě varu za použití zpětného chladiče, přičemž potom byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 20 do 25 °C, a potom byla tato směs promíchávána při stejné výše uvedené teplotě, potom byla zfiltrována a sušena, což bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin při teplotě 40 °C, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,7 gramu rekrystalovaného materiálu (což odpovídá výtěžku 89,5 %). Hodnota specifické otáčivosti: + 5,50 ° (c = 0,7, MeOH), 'H NMR (DMSO/CD3OD) δ:
1,5-1,75 (m, 2H),
1,9-2,1 (m, 2H),
2,95 (t, 1H),
3.3 (d, 1H),
3,55 (d, 1H),
4.3 (s, 1H),
6,8 - 6,9 (m, 2H),
7,15-7,25 (m, 4H),
1,9-2,1 (m, 2H),
2,85 (s, 1H),
3,25 (s, 1H),
3,4 (s, 3H),
4,15 (s, 4H),
4,55 (s, 1H), 7,0-7,1 (d, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 7H).
Příklad 9
Postup přípravy cis-3-(3-fluor-4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž byl pouze 2-methoxybenzaldehyd, použitý ve stupni A, nahrazen 3-fluor-4-methoxybenzaldehydem.
Teplota tání: 272 až 274 °C (hydrochloridová sůl);
'H NMR (CDC13) δ:
1,34-2,04 (m, 4H),
3,12-3,26 (m, 1H),
3,40 (d, 1H, J=12),
3,85 (d, 1H, J=4),
7,10-7,32 (m, 5H),
2,68-2,82 (m, 2H),
3,22 (d, 1H, J = 12),
3,82 (s, 3H),
6,60 - 6,76 (m, 3H).
- 19CZ 284663 B6
HRMS vypočteno pro C19H23FN2O : 314,1791; nalezeno 314,1773;
Analýza pro C19H23FN20.2 HC1. 1,1 H2O:
vypočteno C = 56,05; H = 6,73; N = 6,88;
nalezeno C = 55,96; H = 6,48; N = 6,71.
Příklad 10
Postup přípravy cis(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Tato sloučenina byla podle uvedeného příkladu připravena stejným způsobem, jako je uvedeno v postupu podle příkladu 1, přičemž byl v tomto případě nahrazen 2-methoxybenzaldehyd ve stupni A 2,5-dimethoxybenzaldehydem.
Teplota tání: 252 až 254 °C (hydrochloridová sůl);
'HNMR (CDCb) δ:
1,28- 1,40 (m, 1H),
2,02-2,14 (m, 1H),
3,14-3,24 (m, 1H),
3,38 (s, 3H),
3,66 (s, 3H),
6,48 - 6,62 (m, 3H),
1,48- 1,92 (m, 2H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,32 (d, 1H, J= 18), 3,56 (d, 1H, J= 18), 3,83 (d, 1H, J = 3), 7,10-7,26 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro C20H26N2O2: 326,1995; nalezeno: 326,1959;
Analýza pro C20H26N2O2.2 HC1.0,3 H2O:
vypočteno C = 59,34; H = 7,12; N = 6,92;
nalezeno C = 59,33; H = 6,96; N = 6,76.
Příklad 11
Postup přípravy cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidinu.
Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena stejným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 3, přičemž byl 2-methoxybenzaldehyd nahrazen 2-methoxy-5methylbenzaldehydem.
Teplota tání: 245 až 247 °C (hydrochloridová sůl);
'H NMR (CDCI3) δ:
1,30- 1,42 (m, 1H),
2,04-2,16 (m, 1H),
2,68-2,70 (m, 2H),
3,35 (d, 1H,J= 12),
3,58 (d, 1H, J= 12),
6,53 (d, 1H, J = 8),
6,88 (dd, 1H, J = 4, 10),
1,48- 1,98 (m, 2H),
2,18 (s, 3H),
3,18-3,30 (m, 1H),
3,40 (s, 3H),
3,85 (d, 1H,J = 3),
6,71 (d, 1H, J = 2), 7,14-7,26 (m, 5H).
-20CZ 284663 B6
HRMS vypočteno pro C2oH26N20 : 310,2041; nalezeno: 310,2024.
Analýza pro C2oH26N20.2 HC1. 1,2 H2O:
nalezeno C = 59,31; H = 7,56; N = 6,92;
nalezeno C = 59,31; H = 7,40; N = 6,85.
Příklad 12
Postup přípravy cis-3-(3-methoxybenzylamino)-2-fenylpipendinu.
Při provádění postupu přípravy výše uvedené sloučeniny bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 3, přičemž byl pouze 2-methoxybenzaldehyd nahrazen 3-methoxybenzaldehydem.
Teplota tání: 243 - 246 °C (hydrochloridová sůl);
*H NMR (CDC13) δ:
1,32- 1,42 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J = 4), 3,29 (d, 1H, J=12), 3,68 (s, 3H),
6,50 - 6,58 (m, 2H),
7,04 (t, 1H, J=8),
1,48-1,90 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H),
3.16- 3,26 (m, 1H), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,62-6,68 (m, 1H),
7.16- 7,38 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro Ci9H24N2O : 296,1885; nalezeno: 296,1873;
Analýza pro Ci9H24N2O . 2 HC1.0,3 H?O:
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:HH (Dz ve kterém:R1 znamená fenylovou skupinu, která může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,O O skupinu -NHCH a -NHC-alkyl, kde uvedený alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR2 představuje benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV:(IV), ve kterém má R2 již shora uvedený význam, buďto- se sloučeninou obecného vzorce:R'-CHO ve kterém má Rl již shora uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla, které je vybráno ze skupiny, zahrnující kyanoborohydrid sodný, triacetyloxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselinu chlorovodíkovou, a kyselinu mravenčí,-22CZ 284663 B6- nebo se sloučeninou obecného vzorce:R'-CH2X ve kterém:R1 má již shora uvedený význam, aX představuje odštěpitelnou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu OSO2-fenyl, skupinu OSO2-fenyl-CH3, skupinu OSO2-CH3 a OSO2CF3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:ve kterém mají R1 a R2 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a potom následuje (b) redukce uvedené sloučeniny obecného vzorce II.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při přípravě sloučeniny obecného vzorce I zvolí výchozí látky, ve kterých Rl a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž R1 a R2 znamenají každý fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, fluor, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 3. Substituovaný pyridin obecného vzorce Π:(H), ve kterém:R1 znamená fenylovou skupinu, která může být případně substituována jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,-23CZ 284663 B6O OII II skupinu -NHCH a -NHC-alkyl, kde uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aR2 představuje benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním až třemi substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu, jako meziprodukt postupu přípravy 10 substituovaných piperidinových sloučenin obecného vzorce I.15 -------------------------Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS162391A3 CS162391A3 (en) | 1992-02-19 |
CZ284663B6 true CZ284663B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=24116944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS911623A CZ284663B6 (cs) | 1990-05-31 | 1991-05-30 | Způsob přípravy substituovaných piperidinů |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0532515B1 (cs) |
JP (2) | JPH0794439B2 (cs) |
KR (1) | KR0160142B1 (cs) |
CN (2) | CN1037768C (cs) |
AT (1) | ATE144498T1 (cs) |
AU (1) | AU648558B2 (cs) |
BR (1) | BR9106518A (cs) |
CA (1) | CA2080249C (cs) |
CZ (1) | CZ284663B6 (cs) |
DE (1) | DE69122866T2 (cs) |
DK (1) | DK0532515T3 (cs) |
ES (1) | ES2093099T3 (cs) |
FI (1) | FI101376B1 (cs) |
GR (1) | GR3022079T3 (cs) |
HU (1) | HU226529B1 (cs) |
IE (1) | IE911841A1 (cs) |
IL (3) | IL98256A (cs) |
MY (1) | MY107819A (cs) |
NO (1) | NO180083C (cs) |
NZ (2) | NZ238340A (cs) |
PL (2) | PL169187B1 (cs) |
PT (1) | PT97796B (cs) |
RU (1) | RU2077531C1 (cs) |
WO (1) | WO1991018878A1 (cs) |
YU (1) | YU48030B (cs) |
ZA (1) | ZA914133B (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
CA2106200C (en) * | 1991-03-26 | 1996-11-19 | Terry J. Rosen | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
EP0613458B1 (en) * | 1991-11-12 | 1998-01-07 | Pfizer Inc. | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
PT675886E (pt) * | 1992-12-10 | 2000-12-29 | Pfizer | Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p |
DE69404306T2 (de) | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
US6214846B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-04-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
WO2000005212A1 (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
-
1991
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B1/fi active
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ284663B6 (cs) | Způsob přípravy substituovaných piperidinů | |
EP0613458B1 (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
JP2587903B2 (ja) | 置換ピペリジンの製造 | |
EP0581777A1 (en) | Stereoselective preparation of substituted piperidines | |
JP2001081089A (ja) | 3−置換−4−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法 | |
EP1442017A1 (en) | Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090530 |