KR0160142B1 - 치환된 피페리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 피페리딘의 제조방법 Download PDF

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알렌 제이. 스피겔
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 치환된 피페리딘 및 관련 화합물의 신규한 제조 및 분리 방법 뿐만아니라 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체를 개시한다:
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 피페리딘의 제조방법
[발명의 배경]
본 발명은 치환된 피페리딘 및 관련 화합물의 신규한 제조 및 분리 방법 뿐만아니라 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물은 P물질 수용체 길항물질이며 따라서 과량의 P물질에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용하다.
P 물질은 타키키닌(tachykinin)계의 펩티드에 속하는 천연 운데카펩티드이며, 상기 타키키닌은 평활근 조직에 대한 그의 신속한 자극 작용에 따라 명명한 것이다. 보다 구체적으로, P 물질은 포유동물에서 생성(장에서 최초로 단리되었다)되는 약리학적으로 활성인 신경펩티드이며 , 디. 에프. 베버등(D.F.Veber etal.)의 미합중국 특허 제 4,680,283 호에 예시된 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 다양한 질병들의 병리학에서 P 물질과 다른 타키키닌의 광범위한 관련성은 당해 분야에 충분히 입증되어 있다. 예를들면, P물질은 통증 또는 편두통의 매개(문헌[B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p.1009(1982)]참조) 뿐만아니라, 불안 및 정신분열증과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스성 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환, 섬유조직염과 같은 류마티스성 질환, 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장 질환 및 Gl 도 질환등(문헌[D. Regoli in Trends in Cluster Headache, Edited by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp 85-95]참조)에 수반되는 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물이 1990년 1월 4일 자로 출원된 PCT 특허원 PCT/US 90/00116에 특허 청구되어 있으며, 본 출원과 공동으로 양도되었다.
[발명의 요약]
본 발명은 (a) 하기 일반식(IV)의 화합물을 ( i ) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸 이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii ) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X (여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(II)의 화합물을 제조하고; (b)상기와 같이 제조된 일반식(II)의 화합물을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것 이다:
상기식들에서,
R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택 되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고;
R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
일반식 (I)의 화합물은 키랄 중심을 가지며 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 상기 나타낸 일반식 (I)은 상기 화합물의 모든 광학적 이성체 및 그의 혼합물들을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 일반식 (IV)(여기에서 R2는 상기와 같이 정의한다)의 화합물을 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같다)의 화합물과 건조제의 존재하에서 또는 발생된 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 반응시켜 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 수소로 환원시켜 직접 일반식 (I)의 화합물을 형성시키거나, 또는 상기 이민을 환원제와 반응시켜 상기 나타낸 일반식 (II)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다) 화합물을 형성시키고, 이어서 상기 일반식 (II) 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식 (I)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 하기 일반식 (V)의 화합물을 (i) 일반식(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸이다)의 화합물과 반응시킨다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X (여기에서 R1은 상기 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (III)의 화합물을 제조하고; (b) 상기와 같이 제조된 일반식 (III)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서, (R2)-할로겐(여기에서 R2는 상기 정의한 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다) 또는 R2-함유 유기 금속화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 할라이드 또는 (R2)-리튬(여기에서 R2는 상기 정의한 바와같고, 할라이드는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식 (II) 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
상기식들에서,
R1은 상기 정의한 바와같고,
O는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명은 또한 (a) -CH2R1(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같다)을 (i ) 일반식(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸이다)와 반응시킨다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii ) 환원제의 존재 하에서 일반식 R1CHO (여기에서 R1은 상기 정의한 바와같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시킴으로써 아미노 그룹에 가하고; (b) Q를 R2-함유 유기 금속 화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 브로마이드 또는 (R2)-리튬, 또는 (R2)-할로겐(여기에서 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시킴으로써 R2로 치환시키거나; 또는 상기 반응 단계 (a)와 (b)를 반대 순서로 수행함을 포함하는 상기 나타낸 일반식 (V)(여기에서 Q는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 상기 나타낸 일반식 (II)(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같다)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 일반식 (III)(여기에서 R1및 Q는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 R2-할로겐(여기에서 R2는 상기 정의한 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다), 또는 R2-함유 유기 금속 화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 브로마이드, 또는 (R2)-리튬(여기에서 R2는 상기 정의한 바와같다)과 반응시켜 상기 나타낸 일반식 (II)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 제조하고, 이어서 상기와 같이 제조된 일반식 (II)의 화합물을 환원시킴을 포함하는 상기 나타낸 일반식 (I)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다 )화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같다)에 대해 상기 나타낸 절대 입체 화학을 갖는 일반식 (I)화합물과 (R)-(-)-만델산의 라세미 혼합물을 적합한 유기 반응 불활성 용매중에서 반응시키고, 상기 용매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 염을 적합한 염기로 처리함을 포함하는, 상기 화합물의 에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서
R1은 상기 정의한 바와같고, Z는 R2또는 Q (이 때 R2및 Q는 상기 정의한 바와같다)이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 방법 및 생성물을 하기의 반응 도식으로 예시한다. 달리 나타내지 않는한, 하기 반응 도식 및 논의에서, 일반식 (I ) , (II) , (III) , (IV) 및 (V), 및 치환체 R1, R2, R3, Q, X 및 할로겐은 상기와 같이 정의한다.
일반식 (IV) 화합물을 일반식 R1CHO 화합물과 반응시켜 일반식(II)의 화합물 제조하는 것은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 환원제, 예를들어 시아노붕수소화 나트륨,나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 붕수소화 나트륨, 수소 및 메탈 금속, 아연 및 염산, 또는 포름산의 존재하에서 수행한다.
상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매에는 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 테트라하이드로푸란(THF)이 있다. 아세트산이 바람직한 용매이고, 온도는 약 25℃, 환원제는 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다.
한편, 일반식 (IV) 화합물과 일반식 R1CHO 화합물의 반응은 건조제의 존재하에서 또는 발생한 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 수행하여 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기를 상기 개시된 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 약 실온에서 반응시켜 수행할 수도 있다:
상기 이민의 제조는 일반적으로 약 25℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 대략 용매의 환류 온도에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행한다. 적합한 건조제/용매 시스템으로는 사염화 티탄/디클로로 메탄 및 분자체/THF가 있다. 사염화 티탄/디클로로메탄이 바람직하다.
일반식 (IV) 화합물과 일반식 R1CH2X 화합물과의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄 또는 THF, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행한다.
일반식 (IV) 화합물과 일반식화합물과의 반응은 전형적으로 약 -20℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 약 25℃ 에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 수행한다. 생성된 아미드의 환원은 에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매중에서 환원제, 예를들어 보란 디메틸설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 수행한다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 용매의 환류 온도 범위일 수 있다. 바람직하게 환원은 약 60℃ 에서 THF중의 보란 디메틸설파이드 착화합물을 사용하여 수행한다.
일반식 (II)의 피리딘을 환원시켜 일반식 (I )의 상응하는 피페리딘을 제조하는 것은 일반적으로 금속 촉매의 존재하에서 알콜 중의 나트륨, 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드, 전기분해적 환원 또는 수소를 사용하여 수행한다. 나트륨을 사용하는 환원은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 용매의 환류 온도, 바람직하게 약 120℃ 에서 비등 알콜, 바람직하게 부탄올 중에서 수행한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드를 사용하는 환원은 대개 약 25℃ 내지 약 100℃, 바람직하게 약 실온에서 에테르, THF 또는 디메톡시에탄, 바람직 하게 에테르중에서 수행한다. 전기분해적 환원은 실온에서 수행하는 것이 바람직하지만, 약 10℃ 내지 약 60℃ 의 온도도 또한 적합하다.
금속 촉매의 존재하에서 수소화시키는 것이 바람직한 환원방법이다. 적합한 수소화 촉매로는 팔라듐, 백금, 니켈 및 로듐이 있다. 수소화에 바람직한 촉매는 탄소상 백금이다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위일 수 있으며, 약 25℃ 가 바람직하다. 수소화는 일반적으로 약 1.5 내지 약 4 기압, 바람직하게는 약 3.0 기압의 압력에서 수행한다.
일반식(V)의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 것은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 환원제, 예를들어 시아노붕수소화 나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 또는 포름산의 존재하에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응불황성 용매에는 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 테트라하이드로푸란이 있다. 바람직한 용매는 아세트산이고 바람직한 온도는 약 25℃ 이다. 나트륨 트리아세톡시보로 하이드라이드가 바람직한 환원제이다.
일반식(III)의 상응하는 화합물로 부터 일반식(II)화합물의 제조는 상기 나타낸 바와같이 , 일반식 (III)의 적합한 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐, 또는 R2_함유 유기 금속 화합물과 반응시킴으로서 수행한다. 전이 금속 촉매는 R2-함유 유기 금속 화합물을 사용하는 반응들에 임의로 사용한다. 적합한 R2-함유 유기 화합물의 예로는 (R2)-마그네슘 브로마이드 및 (R2)-리튬이 있다. 상기 반응은 전형적으로 니켈, 구리 또는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 25℃ 의 온도에서 반응 불활성 용매중에서 수행한다. 사용할 수 있는 반응 불활성 용매의 예로는 THF, 에테르 및 톨루엔이 있다. 바람직한 용매 는 THF 이고, 바람직한 촉매는 [1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄]니켈(II) 클로라이드이다.
일반식 (I) 화합물의 (+) 에난티오머를 제조하기 위한 상기 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반적으로 유기 반응 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는이소프로판올을 사용하여 수행한다. 바람직하게, 분리는 이소프로판올중에서 일반식 (I)화합물과 (R)-(-)-만델산의 라세미 혼합물을 합하고 상기 혼합물을 교반함으로써 수행하여 광학적으로 풍부한 만델산 염 침전물을 제조한다. 이어서 상기 광학적으로 풍부한 침전물을 이소프로판올로 부터 2회 재결정시키고, 그후에 상기를 디클로로메탄과 수성염기, 예를들어 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 사이에 분배시키거나, 또는 상기 염의 알콜성 용액을 염기성 이온 교환 수지와 함께 교반함으로써 상기 재결정된 침전물을 일반식 (I)의 광학적으로 순수한 화합물의 유리 염기로 전환시킨다. 이어서, 염화 메틸렌에 용해된 유리 염 기를 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다. 만델레이트의 단리는 약 0℃ 내지 약 40℃ 의 온도에서 수행할 수 있다. 약 25℃ 가 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물을 제조하고 염산염으로서 단리시키고, 유리 염기 형태로 다시 전환시키고, 이어서 (R)-(-)-만델산과 혼합함으로써 상기 개시한 바와같이 분리시킨다. 이 방법은 실시예 1C 및 4에 예시하였다. 한편, 일반식 (I )의 화합물들을 상기 개시한 바와같이 일반식 (II)의 상응하는 화합물을 환원시키고, 상기 개시한 바와같이 (R)-(-)-만델산과 혼합시킴으로써 직접 분리시켜 제조할 수 있다. 이 방법은 실시예 8 에 예시하였다.
일반식 (I)의 화합물을 산화시켜 일반식 (II)의 상응하는 화합물을 제조하는 방법은 일반적으로 산화제로서 목탄상 팔라듐, 백금 또는 니켈을 사용하고 용매로서 크실렌, 벤젠 또는 톨루엔을 사용하여 수행한다. 목탄상 팔라듐 및 크실렌이 바람직하다. 이 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 논의되거나 또는 예시된 각각의 반응들에서, 압력은 달리 나타내지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5 대기압 내지 약 5.0 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주변 압력, 즉 약 1 대기압이 편리함의 관점에서 바람직하다.
하기 실시예들은 본 발명의 방법 및 화합물을 예시하며 그의 범위를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
[시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
A. 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노)피리딘]
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 5 ℓ 3-목 환저 플라스크에, 아세트산 1.6ℓ 및 3-아미노-2-클로로피리딘 80.0g (0.62몰)을 가한다. 혼합물을 용해시키기 위해 약 10 분간 25℃ 에서 교반한다. 생성된 용액에 0-아니스알데히드(2-메톡시벤즈알데히드) 105.9g (119.3m1/0.78 몰/1.25당량)을 가하고, 25℃ 에서 10분간 교반한 후에 황색 용액을 수득한다. 온도를 20℃ 에서 유지시키면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 263.7g (1.24 몰 , 2.0 당량 )을 30 분에 걸쳐 나누어 가한다. 혼합물을 12 내지 18 시간동안 교반하고 반-고체로 농축시키고, 이를 염화 메틸렌과 물(각각 800㎖) 사이에 분배시킨다. 온도를 냉각에 의해 25 내지 30℃ 로 유지시키면서 25% 수산화 나트륨 용액 700㎖ 을 사용하여 pH를 9.5 로 조절한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌(3x 각각 300㎖)으로 세척하고, 염화 메틸렌층을 합한다. 유기층을 염화 나트륨 포화 용액 300㎖ 로 세척하고, 이어서 30 분간 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의해 황산 마그네슘을 제거하고, 염화 메틸렌 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 대체시켜, 회색의 점착성 물질(174g)을 수득한다. 생성물을 0 내지 5℃ 에서 1.5 시간동안 새로운 에틸 아세테이트 120㎖ 에 재슬러리화 시키고, 여과하고, 냉 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 133.2g (86.1%)을 수득한다. 융점 121-125℃ .1H NMR(CDCL3) δ 7.70(dd, 1H, J=1HZ, 2HZ), 7.25(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6,90(m, 3H), 4 95(t, 1H), 4.40(d, 2H, J=6), 3.85(s, 3H).
[B. 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘]
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ 3 목 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란 3.84ℓ, 비스(디페닐포스피노) 에탄니켈 (II) 클로라이드 91.6g (0.17몰 ), 및 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노) 피리딘 96g (0.39몰 )을 가한다. 오렌지색 슬러리를 25℃ 에서 약 30 분간 교반한다.
페닐마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3, 231.6㎖, 0.69몰 )를 4 시간에 걸쳐 가하고 생성된 흑색 슬러리를 25℃ 에서 22 시간동안 교반한다. 이시간동안, 반응을 박층 크로마토그래피 분석으로 감시하고, 추가의 페닐마그네슘 브로마이드 용액 총 86㎖ (0.26 몰)을 상기 시스템에 가한다. 반응 혼합물을 10℃ 로 냉각시키고, 반응물을 20% 수성 HCl 3.84 ℓ로 30 분에 걸 쳐 급냉시킨다. 에틸 아세테이트(3.84ℓ)를 가하고 반응 혼합물을 추가로 10 분간 교반한다. 층들을 분리시키고, 유기층을 25% 수성 HCl 4 ℓ로 세척한다. 수성층의 pH를 50% 수성 수산화 나트륨 1.6 ℓ 로 0.98 내지 11.6 으로 조절한다. 규조토(셀라이트(TM)) 1㎏ 및 에틸 아세테이트 7ℓ 를 가한다. 혼합물을 15 분간 교반하고, 규조토(셀라이트(TM))에 여과시키고, 케이크를 에틸 아세테이트 약 1 ℓ로 세척한다. 층들을 분리시키고, 수성층은 에틸 아세테이트 2ℓ로 2회 세척하고, 유기층들을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 약 2ℓ 부피로 진공 농축시킨다. 상기 용액을 20 내지 25℃ 에서 30 분간 실리카겔 510g 으로 처리하고, 여과하고, 실리카겔을 에틸 아세테이트 2ℓ로 2회 세척한다. 여액을 황색 슬러리로 진공 농축시키고 1ℓ 의 이소프로판올을 첨가하여 최종 부피가 275㎖가 되게 한다. 슬러리를 30 분간 0 내지 5℃ 에서 과립화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 조 물질(융점 122-125℃ ) 83.8g (74.8%)을 수득한다. 상기 물질의 일부(48.3g)를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제화합물(융점 124-128℃ ) 38.6g을 수득한다. 상기 화합물에 대한 스펙트럼 데이타는 실시예 3의 단계 1 에서 기록한 데이타와 동일하다.
[C. 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘 HCl 염]
3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(34.5g, 0.119몰 )을 2ℓ 파르 병에서 아세트산 0.8ℓ 에 용해시킨다. 상기 용액에 산화 백금 7.3g (0.032몰)을 가하고, 그후에 촉매를 함유하는 용기를 아세트산 0.2ℓ로 세정하고, 세정물을 병에 가한다. 혼합물을 파르 장치에 넣고 9.5 시간동안 수소화(20 내지 60p.s.i. H2)시킨다. 추가의 산화 백금(3.6g, 0.016몰)을 가하고, 반응물을 추가로 13 시간동안 동일한 압력 범위내에서 수소화시킨다. 추가 g(0.004몰)의 산화 백금을 가하고 혼합물을 2 시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 2B 에탄올 0.4ℓ로 희석하고, 규조토(셀라이트(TM))에 여과시키고 오일로 진공농축시킨다. 오일을 염화 메틸렌 0.6ℓ 에 용해시키고 pH를 추가의 1N NaOH 0.8ℓ로 10 으로 조절한다. 층들을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌(2 x 각각 0.2ℓ)으로 세척한다. 유기층들을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 오일을 2B 에탄올 40㎖ 에 융해시키고, HCl 포화 2B 에탄올 60㎖ 을 가한다. 백색 고체가 침전되고, 슬러리를 0 내지 5℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 단리시키고 45℃ 에서 12 내지 18 시간동안 진공 건조시켜 시스-피페리딘 HCl 염 (융점 223-226℃ ) 30.6g(69.6%)을 수득한다.1H NMR(DMSO) δ 1.8-1.85(d, 1H), 2.1-2.4(m, 3H), 3,18(m, 1H), 3 4-3.6(m, 5H), 3.7(s, 3H), 3.8-3.9(d, 1H), 4.05(s, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.3-7.4(m, 2H), 7 45-7.55(m, 3H), 7.75(d, 2H).
[실시예 2]
[(+)-시스- 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 염]
환저 플라스크에 (± )-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 7.6g 및 메탄올 30㎖ 을 가한다. 상기 용액에 메탄올 30㎖ 중의 ()-(-)-만델산 3.9g (100몰%)을 가한다. 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔사를 에테르 약 200㎖로 연마시킨다. 생성된 백 색 고체(10.4g)를 흡입 여과에 의해 모은다. 상기 고체의 일부(4g)를 이소프로필 알콜 384㎖로 부터 재결정 시킨다. 교반 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 그 결과 생성된 고체를 흡입여과에 의해 모으고, 에테르 100㎖로 세정하여 백색 고체, [α]D=+6.6(MeOH, c=0.48) 2.0g을 수득한다. 상기 고체의 일부(1.9g)를 이소프로판을 400㎖로부터 재결정 시키고, 교반 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨다. 그 결과 생성된 고체를 흡입여과에 의해 모으고 에테르 80㎖로 세정하여 백색 고체, [α]D=+7.4(MeOH, c=0.50) 1.6g을 수득한다. 상기 물질의 일부(1.5g)를 디클로로메탄 150㎖과 1수성 수산화 나트륨 150㎖ 사이에 분배시키고, 층들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 50㎖로 추출한다. 합한 유기 분획물들을 건조(Na2SO4) 시키고 회전증발기로 농축시켜 등명한 오일로서 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘 1.0g을 수득한다. 상기 오일을 CH2Cl25㎖ 에 용해시킨다. 상기 용액에 HCl-포화 에테르를 가한다. 그 결과 생성된 혼합물을 여과하여 백색 고체, [α]D=+79.5(MeOH, c=0.98)로서 에난 티오머형으로 균질한 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 1.2g을 수득한다.
[실시예 3]
[시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
1. 질소 대기하에서, 환저 플라스크에 2-페닐-3-아미노피리딘 500mg (2.9 밀리몰), 메탄올 10㎖ 및 3A 분자체 1g을 넣는다. 시스템의 pH를 HCl로 포화시킨 메탄올을 사용하여 약 4.5로 조절하고, 시아노붕수소화 나트륨 190mg (2.9밀리몰)을 상기 시스템에 가한다. 상기 시스템의 pH를 4.5 로 조절하고, 2-메톡시벤즈알데히드 474mg (3.5밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 규조토(셀라이트(TM))를 통해 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 층들을 분리시키고 수성상을 3회 분취량의 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 분획들을 건조(Ns2SO4)시키고 회전 증발기로 농축시킨다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(융점 128-129℃ ) 475mg을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.60(d, 1H, J=6HZ), 7.57(d, 2H, J=6HZ), 7.42(t, 2H, J=6HZ), 7.42(t, 2H, J=6HZ), 7.32(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.92(d, 1H, J=7HZ), 6.83(m, 2H), 4.26(d, 2H, J=6HZ), 3 75(s, 3H). 질량 스펙드럼 m/z 290(모분자). C19H18N2O 1.85 HCl에 대한 계산치; C, 63.76; H, 5.58; N, 7.83. 실측치 : C, 63.63; H, 5.38; N, 7.50.
2. 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(25mg )을 아세트산 3㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 산화 백금 3mg을 가하고 혼합물을 파르 장치 (35 내지 40 p.s.i. H2) 상에 약 2.5 시간동안 둔다. 이 기간동안, 3× 2.5mg 분취량의 촉매를 추가로 상기 시스템에 가한다. 혼합물을 에탄올로 잘 세정한 규조토(셀라이트(TM))를 통해 여과하고 여액을 회전 증발기로 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 층들을 분리시키고 수성층을 3회 분취량의 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 분획물들을 건조(Ns2SO4)시키고 농축시켜 극미량의 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘과 2-페닐 치환체가 사이클로헥실 잔기로 환원된 극미량의 물질로 오염된 표제 화합물 15mg을 수득한다. 이러한 방식으로 제조된 물질은 실시예 1C의 표제 화합물의 유리 염기와 동일한 스펙트럼 성질을 갖는다.
[실시예 4]
[(+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2_페닐피페리딘 HCl염]
22ℓ 3목 환저 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 부가 깔때기를 장착시킨다. 염화 메틸렌(5.8ℓ) 및 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 염125.5g (0.326몰)을 가하고 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분간 교반한다. 수성 수산화 나트륨(2ℓ, 1N)을 30 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하면, pH가 12.25로 된다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 2ℓ 로 2회 세척하고, 유기층들을 합하고 물 4ℓ로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 150g으로 30분간 건조시키고 건조제를 여과에 의해 제거하고 염화 메틸렌으로 세척한다. 여액을 대기압하에서 농축시키고 이소프로판올 1ℓ를 첨가하여 오일 약 90g (93.3%)을 수득한다. 오일 유리 염기를 이소프로판을 12.6ℓ에 용해시키고, (R)(-)만델산 47.1g(0.310몰)을 가하여 교반시켜 담황색 용액을 수득한다. 용액을 가열환류시키고 5.5ℓ부피로 농축시켜 백색 슬러리를 수득한다. 슬러리를 80℃로 가열하고 이어서 서서히 냉각시키고 12 내지 18 시간에 걸쳐 과립화 시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 백색 고체를 100㎖ 이소프로필 에테르로 세척하고 50℃에서 3 시간동안 진공 건조시킨다. 단리된 만델레이트 염의 중량은 57.4g (84.3%)이고 융점은 180 내지 187℃ 이다. 여액을 1ℓ로 진공 농축시키고 생성된 고체(0.6g)를 여과에 의해 단리시킨다. 첫번째 및 두번째 수확물의 비선광도는 각각 +5.63(MeOH, c=0.64) 및 +5.65(MeOH, c=0.76)이다.
12ℓ 3 목 환저 플라스크에 기계적 교반기, 냉각기 및 온도계를 장착시킨다. 여과된 이 소프로판올(5.6ℓ) 및 만델레이트 염 58g을 가하고 혼합물을 30 분간 가열환류(약 80℃ )시킨다. 반응 혼합물을 서서히 냉각시키고 고체가 50℃ 에서 예비 침전되기 시작한다. 5시간 교반후에, 온도는 20내지 25℃ 이다. 이어서 고체를 여과에 의해 단리시키고, 이 소프로판올 및 이 소프로필 에테르로 세척한다. 고체를 50℃ 에서 12 내지 18 시간동안 진공 건조시켜 물질 54. 7g을 수득한다. 상기 물질의 비선광도는 +6.82(MeOH, c=0.60)이다. 단리된 물질 (52.7g)을 동일한 방법을 사용하여 다시 재결정시킨다. 건조된 고체 50g을 단리시키고 비선광도는 +6.7(MeOH, c=0.78)이다.
12 ℓ 3-목 환저 플라스크에 기계적 교반기를 장착시킨다.
상기 시스템에 염화 메틸렌 4.9ℓ , 만델레이트 염 49.3g, 1N 수성 수산화 나트륨 4.9ℓ 를 가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분간 교반한다. 층들을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌 750㎖로 2회 세척한다. 상기 추출물들을 유기층들과 합하고, 2ℓ물로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 대기압하에서 농축시키고 2B 에탄올을 첨가하여 오일을 생성한다. 2B 에탄올 220㎖를 HCl 가스 32g으로 처리하고, 생성 용액 150㎖을 2B 에탄올 220㎖에 용해된 오일에 가한다. 백색 고체가 침전되고 슬러리를 20 내지 25℃ 에서 1 시간 및 0 내지 5℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 2B 에탄올로 세척하고, 45 내지 50℃ 에서 12 내지 18 시간동안 건조시켜 물질 39.4g을 수득한다. 상기 물질의 비선광도는 +79.63(MeOH, c=0.70)이고 융점은 267 내지 268℃ 이다. 에난티오머에 대한 분리 수율은 62.9% 이다.
[실시예 5]
[3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘(85g)의 R-만델산 분리로 부터의 모액을 염화 메틸렌 1.5 ℓ와 1H 수성 수산화 나트륨 1.5ℓ 사이에 분배시킨다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 0. 5 ℓ로 2 회 세척한다. 유기층들을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 황산 마그네슘 케이크를 염화 메틸렌으로 세척한다. 여액을 대기압하에서 오일로 농축시키고, 이어서 진공하에서 펌프시켜 오일 50g을 수득한다. 상기 물질을 크실렌 0.5ℓ 및 10% Pd/C(50% 수습윤) 50g과 합하고, 가열환류(106℃)시킨다. 반응 혼합물을 3.5 시간동안 가열환류시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 규조토(셀라이트(TM))에 여과시키고, 케이크를 크실렌으로 세척하고, 여액을 오일 39.6g 으로 진공 농축시킨다. 박층 크로마토그래피는 상기 오일이, 2 개의 주요성분들을 함유하고 이중 한 성분이 목적하는 생성물과 동일한 Rf(용질이 이동한거리 /이동상이 이동한 거리)를 가짐을 나타낸다. 이어서 전체 배취를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 물질(63-200μ 실리카겔 400g, 용출제 : 헥산 3 부/에틸아세테이트 1 부)을 단리시킨다. 용출제를 0.5 ℓ 분획들로 모으고, 목적하는 물질을 5 내지 9 개의 분획들로 모은다. 합한 분획들을 황색 고체(6.5g)로 진공 농축시킨다. 상기 물질을 냉 이소프로판올 25㎖로 재펄프화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 목적하는 물질(융점 123-127℃ ) 4. 5g을 수득한다. 상기 물질은 실시예 3, 파트 1 의 표제 화합물과 동일한 스펙트럼 성질을 갖는다.
[실시예 6]
[3-아미노-2-페닐피리딘]
질소 대기하에서, 압력-균등화 부가 깔때기 및 온도계가 장착된 3-목 환저 플라스크에 3-아미노-2-클로로피리딘 12.2g(94.9 밀리몰) 및 THF 1.05 ℓ를 넣는다. 상기 시스템에 [1.2-비스-(디페닐포스피노)에탄]니켈 (II) 클로라이드 25.0g (47.3밀리몰)을 가하고, 오렌지색 슬러리를 0.5 시간동안 실온에서 교반한다. 상기 시스템에 에테르중의 3M 페닐마그네슘 브로마이드 40㎖(120밀리몰)을 적가(반응 혼합물의 온도가 35℃로 상승한다)하고, 혼합물을 2 일간 교반한다. 이 기간동안, 추가로(100㎖)3M 페닐마그네슘 브로마이드를 상기 시스템에 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1M 수성 HCl 300㎖을 상기 시스템에 가하고, 층들을 분리시키고 유기상을 1M 수성 HCl로 추출한다.
HCl 추출물을 3 회 분취량의 에틸 아세테이트로 세척하고 고형NaOH로 염기성으로 만든다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트 및 셀라이트(TM)와 0.5 시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고 여액층들은 분리시킨다.
수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 에틸 아세테이트 분획들을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축(회전 증발기)시켜 갈색 오일 11.4g을 수득한다. 조 물질을 실리카겔 상에서 용출제로서 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체로서 표제 화합물 7.7g (48%수율)을 수득한다; 융점 59-62℃ [문헌 : 62-64℃ , Can. J. Chem. 38, 2152(1960)].
C11H10N2에 대한 원소 분석
계산치 : C, 77.62; H, 5.92; N, 16.46.
실측치 : C, 77.30; H, 5.99; N, 16.57.
[실시예 7]
[3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘]
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ 3 목 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(THF) 6.3ℓ,비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 103g (0.16 몰 ) 및 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노)피리딘 157g (0. 63 몰)을 채운다.
오렌지색 슬러리를 25℃ 에서 30 분간 교반한다. 총 555㎖(1.7 몰)의 페닐마그네슘 브로마이드를 4.5 시간에 걸쳐 가하고 생성된 흑색 슬러리를 25℃ 에서 17.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 18℃ 로 냉각시키고, 아세트산 190㎖을 45분에 걸쳐 서서히 채운다. 반응 혼합물을 8℃로 냉각시키고 상기 온도에서 2.5 시간동안 과립화시킨다. 짙은색 슬러리를 여과하고 습윤 물질을 건조시켜 조 생성물 182g (100%)을 수득한다.
조 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(182g)을 톨루엔 2.7ℓ 와 물 2.7ℓ 사이에 분배시킨다. 매질의 pH는 2.1 이고 25% NaOH 60ml로 pH를 12.0 으로 조절한다. 2 상 혼합물을 셀라이트(TM)에 여과시키고 케이크를 톨루엔으로 세척한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 톨루엔 910㎖로 세척하고, 유기층들을 합하고 물 1ℓ 로 역류 세척한다. 톨루엔 층을 각각 KBB Darco (TM) 및 황산 마그네슘 25g 으로 30 분간 처리하고, 셀라이트(TM)에 여과시키고, 케이크를 톨루엔으로 세척한다.
여액을 ∼200㎖ 부피로 진공농축시키고 이어서 이소프로판을 200㎖을 첨가한다. 20 내지 25℃에서 12 내지 18 시간 교반한 후에, 황색 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 30 분간 과립화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고, 공기 건조시켜 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(융점 126-129℃ ) 92g을 수득한다. 전체 반응 및 정제 수율은 50.3%이다. 수득된 물질은 실시예 3 의 단계 1 에 나타낸 것과 동일한 스펙트럼 성질을 나타낸다.
[실시예 8]
[(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 R-만델산염]
2.5ℓ 파르병에 5% Pt/C 75g, 1.5M 메탄올성 염화 수소 625㎖ 및 1,5M 메탄올성 염화 수소 625㎖ 중의 3-(2-메톡시벤질아미노)-3-페닐피리딘 25g(0.09 몰) 용액을 채운다. 상기 시스템을 질소로 3 회 퍼징시키고 수소 대기(30-60psi ) 하에서 6.5 시간동안 둔다. 반응 혼합물을 셀라이트(TM)에 여과하고 케이크를 메탄올/물 600㎖로 세척하고, 20 내지 25℃ 에서 12 내지 16 시간동안 용액으로서 유지시킨다. 용액을 300㎖로 진공농축시키고 염화 메틸렌 750㎖에 가한다. 혼합물의 pH를 25% NaOH 200㎖로 10 으로 조절한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 250㎖로 세척하고 유기층들을 합하고 황산 마그네슘으로 30 분간 건조시킨다. 건조제를 여과시킨 후에, 염화 메틸렌 여액을 대기압하에서 오일로 농축시키고 이소프로판올을 첨가한다. 오일을 이소프로판올 718㎖에 용해시키고, R-만델산 9.5g (0.06 몰 )으로 채우고, 20 내지 25℃ 에서 12 내지 18 시간동안 교반한다. 백색 고체를 여과를 통해 단리시키고 건조시켜 만델레이트 염 8.8g (45.5%)을 수득한다. 상기 물질에 대한 비선광도는 [α]D=1.93°(CH3OH, c=0.76)이다. 조 물질(8.6g)을 재결정에 의해 정제시킨다. 이소프로판올 654㎖과 합한 후에, 혼합물을 가열환류 시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 2 시간 교반하고, 여과하고, 40℃ 에서 12 내지 18 시간 건조시켜, 재결정화된 물질 7.7g (89.5%)을 수득한다. 비선광도는 +5.50°(c=0.7,MeON)이다.
1H NMR(DMSO/CD3OD) δ 1.5-1.75(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.85(s, 1H), 2.95(t, 1H), 3.25(s, 1H), 3.3(d, 1H), 3.4(s, 3H), 3.55(d, 1H), 4.15(s, 4H), 4.3(s, 1H), 4.55(s, 1H), 6.8-6.9(m, 2H), 7.0-7.1(d, 1H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.3-7.5(m, 7H).
[실시예 9]
[시스-3-(플루오로-4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 1 의 단계 A 에서의 2-메톡시벤즈알데히드를 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 1 의 방법에 따라 제조한다. 융점 272-274℃ (HCl염 ).
1H NMR (CDCl3) δ 1.34-2.04 (m, 4H), 2.68-2.82(m, 2H), 3.12-3.26 (m, 1H), 3.22(d, 1H, J=12), 3.40 (d, 1H, J=12), 3.82 (s, 3H), 3.85 (d, 1H, J=4), 6.60-6.76 (m, 3H), 7.10-7.32 (m, 5H). C19H23FN2O에 대한 HRMS 분석 계산치: 314.1791. 실측치 : 314.1773. C19H23FN2O · 2HCl · 1 1H2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 56.05; H, 6.73; N, 6.88. 실측치 C, 55.96; H, 6.48, N; 6.71.
[실시예 10]
[시스-3-(2.5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 1 의 단계 A 에서의 2-메톡시벤즈알데히드를 2,5-디메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 1 의 방법에 따라 제조한다. 융점 252-254℃ (HCl염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.48-1.92(m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.32 (d, 1H, J=18), 3.82 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J=18), 3.66 (s, 3H), 3.83 (d, 1H, J=3), 6.48-6.62 (m, 3H), 7.10-7.26(m, 5H). C20H26N2O2에 대한 HRMS 분석 계산치 : 326.1995. 실측치 : 326.1959. C20H26N2O2. 2HCl. 0.3H2O에 대한 원소 분석 계산치 : C, 59.34; H, 7.12; N, 6.92. 실측치 : C, 59.33; H, 6.96; N, 6.76.
[실시예 11]
[시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 3의 2-메틸벤즈알데히드를 2-메톡시-5-메틸벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 3 의 방법에 따라 제조한다. 융점 245-247℃ (HCl염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.42 (m, 1H), 1.48-1.98(m, 2H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.68-2.70 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.35 (d, 1H, J=12), 3.40 (s, 3H), 3.58(d, 1H, J=12), 3.85 (d, 1H, J=3), 6.53 (d, 1H, J=8), 6.71(d, 1H, J=2), 6.88(dd, 1H, J=4.10), 7.14-7. 26(m, 5H). C20H26N2O에 대한 HRMS 분석 계산치 : 310.2041. 실측치 : 310.2024. C20H26N2O · 2HCl· 1.2H2O에 대한 원소 분석 계산치 : C, 59 31; H, 7.66; N, 6.92. 실측치 : , 59 31; H, 7.40; N, 6.85.
[실시예 12]
[시스-3-(3-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 3 의 2-메톡시벤즈알데히드를 3-메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 3 의 방법에 따라 제조한다. 융점 243-246℃ (HCl염).
1H NMR (CDCl3) δ 1.32-1.42 (m, 1H), 1.48-1.90(m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.85 (d, 1H, J=4), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.29 (d, 1H, J=12), 3.46 (d, 1H, J=12), 3.68 (s, 3H), 3.85 (d, 1H, J=3), 6.50-6.58 (m, 2H), 6.62-6.68(m, 1H), 7.04 (t, 1H, J=8), 7.16-7.38 (m, 5H) C19H24N2O 대한 HRMS 분석 계산치: 296.1885. 실측치 : 296.1873. C19H24N2O·2HCl·0.3H2O 에 대한 원소 분석 계산치 : C, 60.89; H, 6.75; N, 7 48. 실측치 : C, 60.72; H, 6.84; N, 7.27.

Claims (33)

  1. (a) 하기 일반식 (IV)의 화합물을 ( i) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii ) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다 )의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii ) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (II)의 화합물을 제조하고; (b) 상기 일반식 (II)의 화합물을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식 (I) 화합물의 제조 방법:
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬 아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
  2. 하기 일반식 (V)의 화합물을 (i) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii ) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii ) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고 X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IIII)의 화합물을 제조하고, 이어서 상기 일반식 (III)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 (여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸 )과 반응시키거나 또는(R2)-함유 유기 금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같다)과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식 (II) 화합물의 제조방법:
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬 아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C10)알킬 아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이고; Q 는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (R2)-함유 유기 금속 화합물이 (R2)-마그네슘 브로마이드 또는 ( R2)-리튬인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기에 의해 형성된 상기 일반식 (II)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(I)의 상응하는 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기(C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로,(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6,)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
  5. 하기 일반식 (III)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 (여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시키거나, 또는 (R2)-함유 유기 금속 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (II)의 화합물을 제조한 다음, 이렇게 하여 제조된 일반식 (II)의 화합물을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(I)화합물의 제조 방법:
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3,-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로,(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬 아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴,나프틸 또는 페닐이고; Q 는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R2-함유 유기 금속 화합물이 (R2)-마그네슘 브로마이드 또 는 (R2)-리튬인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 하기 일반식 (V)의 화합물을 ( i) 일반식(여기에서 R1은 제 5 항에서 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii)환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 상기 정의된 바와같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 상기 정의한 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킴으로써 상기 일반식 (III)의 화합물을 수득하는 방법:
    상기식에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
  8. 하기 일반식의 화합물:
    상기식에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴, 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; Z는 R2또는 Q이고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴 ,나프틸 또는 페닐이고; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
  9. 제8항에 있어서, Z가 클로로 또는 페닐이고, R1이 하나이상의 알콕시, 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  10. (± )-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘인 라세미 혼합물을(R)-(-)-만델산과 적합한 유기 반응 불활성 용매 중에서 반응시키고, 상기 용매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 염을 염기로 처리함을 포함하는, (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노 )-2-페닐피페리딘의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 반응 불활성 용매가 이소프로판올인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 염기가 수산화 나트륨인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 일반식(IV)의 화합물을 환원제의 존재하에서 상기 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 환원제가 시아노붕수소화 나트륨인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 반응을 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 저급 알콜용 매중에서 수행하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 반응을 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 아세트산중 에서 수행하는 방법.
  18. 하기 일반식 (IV)의 화합물을 건조제의 존재하에서, 또는 발생된 물이 공비적으로 제거되도록 고안된 장치를 사용하여 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 일반식
    (여기에서, R1및 R2는 하기 정의하는 바와같다 )의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 수소로 환원시켜 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나, 또는 상기 이민을 환원제와 반응시켜 하기 일반식 (II)의 화합물을 제조하고, 이어서 상기 일반식 (II)의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조함을 포함하는 하기 일반식(I)화합물의 제조 방법.
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C10)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 일반식 (II)의 화합물을 수득하는데 사용된 환원제가 나 트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 방법.
  20. 제5항에 있어서, 상기 일반식 (III)의 화합물과 상기 (R2)-할로겐 또는 상기 (R2)-함유 유기금속 화합물의 반응을 약 0℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 니켈 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 니켈 촉매가 [1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄] 니켈(II) 클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀) 니켈 (II)클로라이드인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 반응을 테트라하이드로푸란 중에서 수행하는 방법,
  23. (a)(i ) 하기 일반식 (V)의 화합물을, 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹이다)과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii ) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고 , X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킴으로써 -CH2R1을 하기 일반식(V)화합물의 아미노 그룹에 가하고; (b) 생성된 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐과, 또는 (R2)-함유 유기 금속 화합물과 반응시킴으로써 Q 를 R2(상기는 하기 정의하는 바와같다)로 치환시키거나; 또는 상기 반응 단계 (a)와 (b)를 반대 순서로 수행함을 포함하는, 하기 일반식 (V)의 화합물을 하기 일반식 (II)의 화합물로 전환시키는 방법:
    상기식들에서 R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 7 의 사이클로 알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이 때 상기 치환체들은 할로, 니트로, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬 아미노, (C1-C6)디알킬아미노,(C1-C6)알킬로 부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이고; Q 는 수소 , 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
  24. (2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 R-만델산염.
  25. 제3항에 있어서, 상기 (R2)-마그네슘 브로마이드가 페닐마그네슘 브로마이드인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I)의 화합물이 R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  28. 제2항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (II)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  29. 제2항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (II)의 화합물이 R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  30. 제5항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  31. 제5항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I )의 화합물이 R1이 2-메톡시 페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
  32. 제18항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환된 페닐인 화합물인 방법.
  33. 제18항에 있어서, 상기에 의해서 제조된 일반식 (I)의 화합물이 R1이 2-메톡시 페닐이고 R2가 페닐인 화합물인 방법.
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