JP2011016751A - 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体の提供。
【解決手段】溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わす。）で表される光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを接触させて、式（２）

で表される塩を析出させる工程と、析出した塩を取得する工程と、取得した塩と酸または塩基とを混合する工程とを含む光学活性化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体に関する。

光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法としては、例えば、１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−アジドピペリジン−１−カルボキシレート等のアジド化合物を、パラジウム炭素の存在下、水素添加する方法（例えば、特許文献１参照。）が知られている。

国際公開第２００５／０００３０５号明細書

しかしながら、特許文献１に記載されている製造方法では、アジド化合物の安全性を考慮した防災設備等の特殊な設備を要するといった問題点があった。

このような状況のもと、本発明者らは、上記課題を解決し得る光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法を開発すべく鋭意検討し、本発明に至った。

すなわち本発明は、下記〔１〕〜〔８〕に記載される発明を提供するものである。
〔１〕溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを接触させて式（２）

（式中、Ｒは上記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物と光学活性マンデル酸との塩を析出させる工程と、析出した塩を取得する工程と、取得した塩と酸または塩基とを混合する工程とを含む、式（３）

（式中、Ｒおよび＊は、それぞれ上記と同じ意味を表す。）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物またはその塩の製造方法。
〔２〕溶媒が、アルコール溶媒およびケトン溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕に記載される製造方法。
〔３〕溶媒がエタノールである、〔１〕に記載される製造方法。
〔４〕Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載される製造方法。
〔５〕光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと光学活性マンデル酸との塩。
〔６〕（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩。
〔７〕（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｒ）−マンデル酸との塩。
〔８〕式（１）

（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを接触させることを特徴とする、３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学分割方法。

本発明によれば、特殊な設備を用いることなく光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物またはその塩を製造できる。

以下、本発明について詳細に説明する。

上記式（１）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（以下、３−アミノピペリジン化合物（１）と略記する。）において、Ｒで表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基であることがより好ましい。

３−アミノピペリジン化合物（１）としては、例えば、メチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、エチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、プロピル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、イソプロピル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ｓｅｃ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ベンジル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが挙げられ、３−アミノピペリジン化合物（１）は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートであることが好ましい。

３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、（３Ｒ）−異性体と（３Ｓ）−異性体とを含む混合物であればその構成比は限定されず、（３Ｒ）−異性体よりも（３Ｓ）−異性体を多く含む混合物であってもよく、（３Ｓ）−異性体よりも（３Ｒ）−異性体を多く含む混合物であってもよく、（３Ｒ）−異性体と（３Ｓ）−異性体とをそれぞれ等量含む混合物であるラセミ体であってもよい。

３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、任意の公知の方法により製造することができ、例えば、国際公開第２００３／０５５８５８号明細書に記載された方法により、塩基性条件下、３−アミノピペリジンを二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させる等により製造される。本発明に用いる３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、マンデル酸以外の任意の酸と塩を形成していてもよいが、塩を形成している場合には該塩に塩基を作用させる等の処理を施すことにより、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物を遊離させて用いることが好ましい。

光学活性マンデル酸としては、市販のものを用いればよく、（Ｒ）−マンデル酸や（Ｓ）−マンデル酸のみならず、いずれか一方が他方より多く含まれていれば、それらの混合物であってもよい。光学活性マンデル酸の光学純度は、９０％e.e.（以下、e.e.は鏡像体過剰率を表す。）以上であることが好ましく、９５％e.e.以上であることがより好ましく、９８％e.e.以上であることがさらに好ましく、９９％e.e.以上であることが特に好ましい。上記式（３）で示される光学活性な３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（以下、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と略記する。）として（３Ｒ）−異性体を所望する場合は、（Ｒ）−マンデル酸を用いることが好ましく、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）として（３Ｓ）−異性体を所望する場合は、（Ｓ）−マンデル酸を用いることが好ましい。

光学活性マンデル酸の使用量は、限定されないが、所望する光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）に対して１モル倍以上であることが好ましい。例えば、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物としてラセミ体を用いる場合、光学活性マンデル酸の使用量は、該ラセミ体１モルに対して、０．５モル以上であることが好ましく、収率および経済性の観点から、０．９〜２モルの範囲であることがより好ましく、１．０〜１．５モルの範囲であることがさらに好ましい。

３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触は、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒としては、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒が好ましく、アルコール溶媒およびケトン溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒がより好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびアセトンからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒がさらに好ましく、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点からエタノールが特に好ましい。

溶媒の使用量は、式（２）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物と光学活性マンデル酸との塩（以下、ジアステレオマー塩（２）と称する。）の溶解度に応じて適宜調節することができるが、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。

３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触は、溶媒の存在下、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを混合することにより実施され、それらの混合順序は限定されない。例えば、溶媒と３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物とを混合し、得られる混合物に光学活性マンデル酸を添加してもよいし、溶媒と光学活性マンデル酸とを混合し、得られる混合物に３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物を添加してもよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩（２）が固体として存在していない場合は、そのまま、もしくはジアステレオマー塩（２）を種晶として添加した後に、該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を析出させればよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩（２）が固体として存在している場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩（２）を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩（２）の析出において、ジアステレオマー塩（２）の種晶を添加してもよい。

３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを混合する温度は、限定されず、０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲であることが好ましい。混合後に加熱する場合は、３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱することが好ましい。冷却処理は、０〜２５℃の範囲に冷却することが好ましく、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、徐々に冷却することが好ましい。

かくして得られる混合物に、例えば、濾過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、析出したジアステレオマー塩（２）を取得することができる。上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、取得されるジアステレオマー塩（２）を構成するものとは逆の鏡像異性体に富む光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）が含まれており、該液体から常法により光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）またはその塩を取り出すこともできる。

取得されるジアステレオマー塩（２）に洗浄処理を施さずに、該ジアステレオマー塩（２）と酸または塩基とを混合してもよいが、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、該塩に洗浄処理を施した後に、酸または塩基と混合することが好ましい。洗浄処理には、上記と同じ溶媒を用いることができる。洗浄後に、乾燥処理を行ってもよく、乾燥処理は、常圧または減圧条件下で、２０〜８０℃の範囲で行われることが好ましい。

かくして取得されるジアステレオマー塩（２）は、新規化合物であり、（Ｒ）−マンデル酸を用いた場合は、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の（３Ｒ）−異性体と（Ｒ）−マンデル酸との塩が得られ、（Ｓ）−マンデル酸を用いた場合は、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の（３Ｓ）−異性体と（Ｓ）−マンデル酸との塩が得られる。

取得したジアステレオマー塩（２）と、酸または塩基とを混合することにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）またはその塩が得られる。

ジアステレオマー塩（２）と混合する酸は、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）に含まれる−ＣＯＯＲ基の安定性を考慮して決めればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸や、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の脂肪族スルホン酸が挙げられる。好ましくは鉱酸であり、より好ましくは塩酸であり、より好ましくは希塩酸である。これらの酸は、市販のものを単独で用いてもよいし、後述する溶媒と混合して用いてもよい。

酸の使用量は、酸と混合するジアステレオマー塩（２）に対して、１モル倍以上であることが好ましい。

酸は、溶媒の存在下で混合することが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒および水からなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールおよび水からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、水がさらに好ましい。

溶媒の使用量は、酸と混合するジアステレオマー塩（２）１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌの範囲であり、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。

取得したジアステレオマー塩（２）と酸とを混合する工程は、該ジアステレオマー塩（２）と酸とを、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃の範囲で混合することにより行われ、それらの混合順序は限定されない。酸と混合する時間は、好ましくは、１分〜２４時間の範囲である。

ジアステレオマー塩（２）と酸とを混合した後、得られた混合物中に、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩が析出している場合は、例えば、該混合物を濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を取得することができる。混合物中に、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩が析出していない場合や析出量が不十分である場合は、該混合物を、例えば、濃縮、該塩を溶解し難い溶媒との混合、冷却等の処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を析出させればよく、次いで、例えば、濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を取得することができる。取得した塩は、例えば、再結晶等の通常の手段により精製されてもよいし、後述する塩基と混合する場合と同様にして、遊離の光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）としてもよい。上述した固液分離処理により得られる液体には、光学活性マンデル酸が含まれており、該液体から常法により光学活性マンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。

取得したジアステレオマー塩（２）と混合する塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。これらの塩基は、市販のものを用いることができ、塩基を単独で用いてもよく、後述する溶媒と混合して用いてもよい。

塩基の使用量は、塩基と混合するジアステレオマー塩（２）に対して、１モル倍以上であることが好ましい。

塩基は、溶媒の存在下で混合することが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基として、アルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化脂肪族溶媒）と水とを組み合わせて用いることが好ましい。塩基として、アルカリ金属アルコラートを用いる場合は、アルコール溶媒もしくは水、またはそれらの混合溶媒が好ましく、１−ブタノールもしくは水、またはそれらの混合溶媒がより好ましい。

溶媒の使用量は、塩基と混合するジアステレオマー塩（２）１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌの範囲であり、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。

ジアステレオマー塩（２）と塩基とを混合する工程は、ジアステレオマー塩（２）と塩基とを、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃の範囲で混合することにより行われ、それらの混合順序は限定されない。塩基と混合する時間は、好ましくは、１分〜２４時間の範囲である。

溶媒として、水の存在下で塩基と混合する場合には、例えば、ジアステレオマー塩（２）を水と混合し、そこへ塩基を加え、得られる混合物をｐＨ８．５以上に調整して該混合物を攪拌した後、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理して得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を含む有機層を、必要に応じて水洗処理した後、濃縮処理を行うことで、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を単離することができる。溶媒として、アルコール溶媒の存在下で塩基と混合する場合には、例えば、ジアステレオマー塩（２）をアルコール溶媒と混合し、そこへ塩基としてアルカリ金属アルコラートを加え、光学活性マンデル酸のアルカリ金属塩を析出させ、析出物を濾別し、濾液の濃縮処理を行うことで、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を単離することができる。光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）は、遊離の光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）であってもよく、その酸付加塩であってもよい。得られた光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）は、例えば精留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、精製されてもよい。
上記分液処理により得られる水層には、光学活性マンデル酸が含まれており、該水層から常法により光学活性マンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記で濾別された光学活性マンデル酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。

かくして得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度は、用いる光学活性マンデル酸の光学純度にもよるが、通常８０％e.e.以上である。３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触を、エタノールの存在下で行った場合には、９５％e.e.以上の光学純度を有する光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を得ることができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学分割
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート １．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬとを混合し、得られた混合物を室温で攪拌した。そこへ、１．２ｇの（Ｓ）−マンデル酸（７．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後すぐに固形物が溶解し、その後、結晶が析出する様子が観察された。混合物を室温で３時間攪拌した後、混合物を氷水バスにより冷却して１時間攪拌した。混合物を濾過した後、得られた結晶を５ｍＬのエタノールから再結晶し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩０．９１ｇを白色結晶として得た。収率３３．２％。

融点２０１〜２０３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３６−７．１３（５Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｓ）、３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９０−２．６３（３Ｈ，ｍ）、１．８９−１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３９−１．２８（２Ｈ，ｍ）．

得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩を３，５−ジニトロベンゾイル クロリドと処理し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを誘導体化した後、下記の分析条件で高速液体クロマトグラフィー分析を行い、光学純度を決定した。光学純度９９．７％e.e.。

＜分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：１．０ｍＬ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２分、Ｒ体＝１１分

（実施例２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例１と同様の方法により得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸塩との塩３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール５．３ｍＬおよび水３ｍＬと混合し、そこへ苛性ソーダ０．７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに溶解させて調製した液を室温下で添加した。得られた混合物を分液して、上層である有機層を得た。下層である水層を１−ブタノール３ｍＬで抽出し、分液して得た有機層と先に得た有機層とを合一した。合一した有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に１−ブタノール２．７ｍＬおよびトルエン６ｍＬを加え、析出した固形物を濾別し、得られた濾液を濃縮した。残渣にトルエン６．５ｍＬを加えて濃縮し、得られた残渣に再度トルエン６．５ｍＬを加えて濃縮することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．４２ｇを得た。収率８３．３％。
得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度を、実施例１と同様の方法により決定した。光学純度９６．８％e.e.。

（実施例３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩の製造
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とアセトン１５ｍＬとを混合し、得られた混合物を３０℃に加熱して溶解させ溶液を調製した。得られた溶液を３０℃に保温しながら、そこへ（Ｓ）−マンデル酸１．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０〜１５℃で１時間攪拌し、その後、氷水により冷却して２時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた結晶をアセトン５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩０．９５ｇを得た。収率３６．０％。
実施例１と同様の操作を行い、光学純度を決定した。光学純度７９．６％e.e.。

（実施例４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩の製造
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍＬにて３０℃に加温溶解し、そこへ３０℃にて（Ｓ）−マンデル酸１．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加えた。冷蔵庫にて約１８時間冷却した後、氷水冷却にて１時間攪拌し、結晶を濾過した。０℃に冷却した２−プロパノール２ｍＬで結晶を洗浄し、洗浄した結晶を減圧乾燥することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの（Ｓ）−マンデル酸塩０．７７ｇを得た。収率２９．２％。
実施例１と同様の操作を行い、光学純度を決定した。光学純度８３．２％e.e.。

（比較例１）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに（Ｓ）−ピログルタミン酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−ピログルタミン酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。

（比較例２）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりにＬ−酒石酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートとＬ−酒石酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。

（比較例３）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに（−）−カンファースルホン酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（−）−カンファースルホン酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。

（比較例４）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりにＬ−乳酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートとＬ−乳酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。

（比較例５）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに、Ｌ−りんご酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、Ｌ−りんご酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。

光学活性な３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物は、例えば、アルツハイマー治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０００３０５号参照）として有用な化合物である。本発明は、かかる化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体として利用可能である。

Claims (8)

1. 溶媒の存在下、式（１）
   

   

   （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを接触させて式（２）
   

   

   （式中、Ｒは上記と同じ意味を表し、＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物と光学活性マンデル酸との塩を析出させる工程と、析出した塩を取得する工程と、取得した塩と酸または塩基とを混合する工程とを含む、式（３）
   

   

   （式中、Ｒおよび＊は、それぞれ上記と同じ意味を表す。）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物またはその塩の製造方法。
2. 溶媒が、アルコール溶媒およびケトン溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載される製造方法。
3. 溶媒がエタノールである、請求項１に記載される製造方法。
4. Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
5. 光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと光学活性マンデル酸との塩。
6. （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩。
7. （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｒ）−マンデル酸との塩。
8. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を表わす。）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを接触させることを特徴とする、３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の光学分割方法。