PL168236B1 - Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Info

Publication number
PL168236B1
PL168236B1 PL91297179A PL29717991A PL168236B1 PL 168236 B1 PL168236 B1 PL 168236B1 PL 91297179 A PL91297179 A PL 91297179A PL 29717991 A PL29717991 A PL 29717991A PL 168236 B1 PL168236 B1 PL 168236B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
defined above
reducing agent
substituents
Prior art date
Application number
PL91297179A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis M Godek
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL168236B1 publication Critical patent/PL168236B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze wzór (I) w którym R 1 oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu 1 chinohlu 1 cykloalkil majacy 3 - 7 atomów wegla, w którym jeden z atomów wegla moze ewentualnie byc zastapiony przez azot, tlen lub siarke, w których kazda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba podstawników, a wspomniany (C 3-C 7)cykloalkil moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki moga byc niezaleznie wybrane z chlorowca, nitro, (C1-C10)alkilu, (C1-C10)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C1- C 6)alkiloamino, (C1-C 6)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)-(C1-C 6)alkilu, w którym atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1 -C6)alkiloaminowej moga byc ewentualnie chronione odpowiednia grupa ochronna, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezaleznie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (C1-C 10)alkilu, (C1-C 10)alkoksylu i trifluorometylu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze wzór (III) w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie (a) reakcji albo (I) ze zwiazkiem o wzorze R1 C(O)X, w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe odszczepialna a nastepnie otrzymany amid traktuje sie czynnikiem redukujacym, (II) ze zwiazkiem o wzorze R CHO. w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci czynnika redukujacego, albo (III) ze zwiazkiem o wzorze R1 CH2X, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe odszczepialna i otrzymuje sie zwiazek o wzorze wzór (II) w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i poddaje sie (b) redukcji zwiazek o wzorze II PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstwionych piperydyn, które są antagonistami receptora substancji P i dlatego są użyteczne w leczeniu chorób, w których pośredniczy nadmiar substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do rodziny peptydów tachykininy, ta ostatnia nazwa pochodzi od ich szybkiego działania stymulującego wywieranego na mięśnie gładkie. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany u ssaków (będąc oryginalnie wyodrębnionym z jelita) i ma charakterystyczną sekwencję aminokwasową, która jest zilustrowana przez D.F. Vebera i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 680 283. Szeroki udział substancji P i innych tachkinin w patofizjologii wielu chorób szeroko przedstawiono w stanie techniki. Na przykład wykazano, że substancja P uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny [patrz B.E.B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach centralnego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i zapaleniach, takich jak odpowiednio astma reumatoidalne zapalenie stawów w takich chorobach reumatycznych jak gościec ścięgnisty, i w chorobach żołądkowo jelitowych i chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna itp. (patrz D.Regoli w Trends in Cluster Headache, wydanym przez F. Sicuteri, i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
Podstawione piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są przedmiotem zgłoszenia patentowego PCT/US 90/00116 (pub. 91.07.11.).
Z artykułu w J. Org. Chem., 26, 2740 - 2747 znane jest wytwarzanie jednopodstawionych 4-amino-piperydyn przez redukcję pochodnych 4-amino-pirydyny borowodorkiem sodu. Otrzymane 4-amino-piperydyny mają aktywność spazmolityczną. W odniesieniu do dwóch związków zilustrowanych w przykładach stwierdzono, że mogłyby one być redukowane analogicznie jak jednopodstawione 3-amino-pirydyny. Nie ma w tym artykule wzmianki o żadnych dwupodstawionych 3-amino-pirydynach ani o zastosowaniu 3-amino-pirydyn, jak również nie podano żadnego uzasadnienia dla syntetyzowania innych pochodnych 3-amino-pirydyn.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 100 158 dotyczy również jednopodstawionych 3-amino-pirydyn. Nie ujawnia ono ani nie sugeruje, że podstawienie w pozycji 2 pierścienia pirydynowego w dodatku do podstawienia w pozycji 3 doprowadziłoby do otrzymania związków, które mają aktywność inhibitowania tromboksanowej syntezy A2.
W artykule Can. J. Chem., 57, nr 10, 1153 (1979), Suman Rakhit i wsp. zatytułowanym Formation of aminer via Pummerer Rearrangement opisano syntezę dwóch dwupodstawionych 2-chloro-3-aminopodstawionych-pirydyn, w których grupa 3-aminowa jest podstawiona przez dwie grupy heteroarylowe wybrane z 5-amino-6-chloro-pirydynylu-2 lub 5-acetamido-6chloro-pirydynylu-2. Nie wspomniano o żadnej użyteczności dla tych związków, a jedynie opisano dwa związki otrzymane przez przypadek jako nieoczekiwane produkty przegrupowania Pummerera.
168 236
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze
wzór (I) w którym R1 oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentaulnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C 3-C?)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (Ci-Cio)alkilu, (Ci-Cio)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (Ci-Cejalkiloamino, (Ci-Cójdialkiloamino, -NHC(O)G i -NHC(O)-(Ci-Cćjalkilu, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (Ci-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (Ci-Cio)alkilu, (Ci-Cio)alkoksylu i i trifluorometylu, który polega na (a) reakcji związku o wzorze
wzór (III) w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo (i) ze związkiem o wzorze R*C(O)X, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną (np. chlor, brom, jod lub imidazol), następnie przez traktowanie otrzymanego amidu czynnikiem redukującym, (ii) ze związkiem o wzorze RuHO, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, albo (iii) ze związkiem o wzorze R*CH2X, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną (np. chlor, brom, jod, mesylan lub tozylan), w celu otrzymania związku o wzorze
H
wzór (II) w którym Ri i r2 mają wyżej podane znaczenie i (b) redukcji tak otrzymanego związku o wzorze II.
Związki o wzorze I mają centra chiralności i dlatego istnieją w różnych formach enancjomerycznych. Wzór I, jak narysowany wyżej, obejmuje wszystkie izomery optyczne takich związków i ich mieszanin.
Sposób według wynalazku ilustruje następujący schemat Z wyjątkiem przypadku, gdy wskazano inaczej, w schemacie reakcji i następującym omówieniu wzory I, II, III i IV i podstawniki Ri r2, i X oraz chlorowiec są określone jak wyżej a Q oznacza wodór, chlorowiec.
168 236
Reakcja związku o wzorze III ze związkiem o wzorze RiCHO w celu otrzymania związku o wzorze (II) jest zwykle prowadzona w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i metaliczny katalizator, cynk i kwas solny, albo kwas mrówkowy, w temperaturze od około -60°C do około 50°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi wobec reakcji dla tej reakcji obejmują niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, tym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, temperaturąjest około 25°C, a czynnikiem redukującym jest triacetoksyborowodorek sodu.
Reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze R*CH2X prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dichlorometan lub THF, korzystnie dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.
Reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze R*C(O)X prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dichlorometan, w temperaturze od około -20°C do około 60°C, korzystnie w dichlorometanie w temperaturze około 25°C. Redukcja otrzymanego amidu jest przeprowadzana przez traktowanie czynnikiem redukującym, takim jak kompleks borowodorowy siarczku dwumetylu, wodorek litowo glinowy lub wodorek dwuizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub THF. Temperatura reakcji może być w zakresie od około 0°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie redukcję prowadzi się z zastosowaniem kompleksu borowodorowego siarczku dwumetylu w THF w temperaturze około 60°C.
Redukcja pirydyny o wzorze II w celu wytworzenia odpowiedniej piperydyny o wzorze I jest zwykle prowadzona z użyciem albo sodu w alkoholu, wodorku litowo glinowego/trójchlorku glinu, redukcji elektrolitycznej albo wodorku w obecności metalicznego katalizatora. Redukcję sodem prowadzi się zwykle we wrzącym alkoholu, korzystnie butanolu, w temperaturze od około 20°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną,
168 236 korzystnie w temperaturze około 120°C. Redukcję wodorkiem litowo glinowym/trójchlorkiem glinu prowadzi się zwykle w eterze, THF lub dimetoksyetanie, korzystnie w eterze, w temperaturze od około 25°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Redukcjaelektrolitycznajest prowadzona korzystnie w temperaturze pokojowej, ale temperatury od około 10°C do około 60°C również są odpowiednie. Uwodornienie w obecności metalicznego katalizatora jest korzystną metodą redukcci. Odpowiednie katalizatory uwodornienia obejmują pallad, platynę, nikiel i rod. Korzystnym katalizatorem uwodornienia jest platyna na węglu. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 10°c do około 50°C, z około 25°C, która jest temperaturą korzystną. Uwodornienie jest zwykle prowadzone pod ciśnieniem od około 1,47.10 KPa do około 1,96.102 kPa.
W każdej z redukcji omawianych lub ilustrowanych wyżej ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie wskazano tego inaczej. Ciśnienia od około 0,49.102 kPa do około 4,90.102 kPa są zwykle dopuszczalne, a ciśnienie otoczenia, czyli ciśnienie zbliżone do atmosferycznego, jest korzystne ze względu na wygodę.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Cis-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna
1. W atmosferze azotu, w okrągłodennej kolbie umieszczono 500 mg (2,9 mmoli) 2-fenylo-3-aminopirydyny, 10 ml metanolu i 1 g sit molekularnych 3A. Doprowadzono pH układu do około 4,5, stosując metanol nasycony HCl i do układu dodano 190 mg (2,9 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Doprowadzono pH układu do 4,5, dodano 474 mg (3,5 mmoli) 2-metoksy-benzaldehydu i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)] i przesącz odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy CH 2Cl2 i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono fazę wodną ekstrahowano 3 porcjami CH2Cl2. Połączone frakcje organiczne osuszono (NA2SO4) i zatężono w odparowywaczu obrotowym. Surowy materiał oczyszczono przez rzutową chromatografię kolumnową, otrzymując 475 mg 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyny t.t. 128-129°C.
'H NMR (CDCl3) 5 7,60 (d, 1H, J=6Hz), 7,57 (d, 2H, J=6Hz), 7,42 (t, 2H, J=6Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=7Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J=6Hz), 3,75 (s, 3H). Widmo masowe m/z ((główne).
Obliczono dla C19H18N2O · 1,85 HC1: C 63,76, H 5,58, N 7,83.
Znaleziono: C 63,63, H 5,38, N 7,50.
2. 3-(2-Metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydynę (25 mg) rozpuszczono w 3 ml kwasu octowego. Do tego roztworu dodatno 3 mg tlenku platyny i mieszaninę umieszczono w aparacie Parra (240-274,5 kPa H2) na około 2,5 godziny. W tym czasie dodano do układu 3 dodatkowe porcje po 2,5 mg katalizatora. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)], która była dobrze zwilżoną etanolem i przesącz odparowano w odparowywaczu obrotowym. Pozostałość podzielono pomiędzy CH 2Cl2 i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 3 porcjami CH2Cl2. Połączone frakcje organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując 15 mg tytułowego związku zanieczyszczonego śladem 3-(2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopirydyny i śladem materiału, w którym podstawnik 2-fenylowy był zredukowany do ugrupowania cykloheksylowego. Sól HCl cis-piperydyny, T.t 223-226°C.
‘H NMR (DMSO) 5 1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).
Przykład II. 3-Amino-2-fenylopiperydyna.
W atmosferze azotu, w trójszyjnej, okrągłodennej kolbie wyposażonej we wkraplacz do dodawania z wyrównywaniem ciśnienia i termometr umieszczono 12,2 g (94,9 mmoli) 3-amino-2-chloropirydyny i 1,05 1 THF. Do układu dodano 25,0 g (47,3 mmoli) chlorku [1,2-bis(difenylofosfino)etano]niklu(II) i pomarańczową zawiesinę mieszano 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Do układu dodano kroplami 40 ml (120 mmoli) 3M bromku fenylomagnezowego w eterze (temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 35°C) i mieszaninę przez dni mieszano, W tym czasie do układu dodano dalsze (100 ml) 3M bromku fenylomagnezo168 236
Ί wego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, do układu dodano 300 ml 1M wodnego HCl, warstwy rozdzielono i fazę organiczną ekstrahowano IM wodnym HCl. Wyciągi HC1 przemyto 3 porcjami octanu etylu i zalkalizowano stałym NaOH. Zasadowy roztwór mieszano z octanem etylu i Celitem (znak towarowy) przez 0,5 godziny. Mieszaninę przesączono, ciała stałe zwilżono octanem etylu i rozdzielono warstwy przesączu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i frakcje octanu etylu przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i odparowano (odparowywacz obrotowy), otrzymując 11,4 g brązowego oleju. Surowy materiał oczyszczono przez rzutową chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksany/octan etylu 4:1 w celu 7,7 g (48% wydajności) tytułowego związku jako ciała stałego, t.t. 59-62°C; [lit: 62-64°C Can. J. Chem. 38, 2152 (1969)]. Analiza:
Obliczono dla C11H10N2 : C 77,62, H N 11,44.
Znaleziono: C 77,30, H 5,99, N 16,57.
Przykład III. Cis-3-(2-metoksy-5-metylobenzyloamino)-2-fenylopiperydyna. Tutułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd 2-metoksy-5-metylobenzaldehydem, T.t. 245-247°C (sól HCl).
'H NMR (CDCla) 8 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-1,98 (m,2H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H),
2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J= 12), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2), 6,88 (dd, 1H, J=4, 10), 7,14-7,26 (m, 5H). HRMS
Obliczono dla C20H 26N 2O2: 310, 2041.
Znaleziono: 310, 2024.
Analiza:
Obliczono dla C20H26N2O2 · 2 HCl · 1,2 H20: C 59,31, H 7,56, N 6,92.
Znaleziono: C 59,31, H 7,40, N 6,85.
Przykład IV. Cis-3-(3-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu I, zastępując 2-metoksybenzaldehyd 3-metoksybenzaldehydem. T.t. 243-246°C (sól HCl).
'H NMR (CDCla) δ 1,32- 1,42 (m, 1H), 1-48-1,90 (m, 2H), 196-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=4), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J=12), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 2H), 6,62-6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J=8), 7,16-7,38 (m, 5H). HRMS
Obliczono dla C9H24H2O· 2 HCl · 1,3 H20: C 60,89, H 6,75, N 7,48.
Znaleziono: C 60,72, H 6,84, N 7,27.
168 236
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze wzór (I) w którym R1 oznacza aryl, wybrany z indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu i cykloalkil mający 3-7 atomów węgla, w którym jeden z atomów węgla może ewentualnie być zastąpiony przez azot, tlen lub siarkę, w których każda ze wspomnianych grup arylowej i heteroarylowej może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, a wspomniany (C3-C7)cykloalkil może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki mogą być niezależnie wybrane z chlorowca, nitro, (Ci-Cio)alkilu, (C1-Cio)alkoksylu, trifluorometylu, amino, cyjano, hydroksylu, (C1.C6)alkiloamino, (C1-C6)dialkiloamino, -NHC(O)H i -NHC(O)(Ci-C6)alkilu, w którym atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (Ci-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną, a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl ewentualnie podstawione jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie z chloru, bromu, fluoru, jodu, (Ci-Cio)alkilu, (Ci-Cio)alkoksylu i trifluorometylu, znamienny tym, że związek o wzorze wzór (III) w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się (a) reakcji albo (i) ze związkiem o wzorze RiC(O)X, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną, a następnie otrzymany amid traktuje się czynnikiem redukującym, (ii) ze związkiem o wzorze R*ChO, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności czynnika redukującego, albo (iii) ze związkiem o wzorze R‘CH,X, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie a X oznacza grupę odszczepialną i otrzymuje się związek o wzorze wzór (II) w którym Ri i r2 mają wyżej podane znaczenie i poddaje się (b) redukcji związek o wzorze II.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że związek o wzorze III poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RfCHO, w obecności środka redukującego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się triacetoksyborowodorek sodu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodu.
    168 236
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w niższym rozpuszczalniku alkoholowym, w temperaturze od około -60°C do około 50°c.
  6. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w kwasie octowym w temperaturze od około -60°C do około 50°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze II, w którym R1 i R~ są takie same lub różne i każdy z R i R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z chloru, fluoru, (C1-C6)alkilu i (CrCójalkoksylu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza 2-metoksyfenyl a R2 oznacza fenyl.
PL91297179A 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL168236B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53126590A 1990-05-31 1990-05-31
PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) 1990-05-31 1991-04-12 Preparation of substituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168236B1 true PL168236B1 (pl) 1996-01-31

Family

ID=24116944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91309053A PL169187B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
PL91297179A PL168236B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91309053A PL169187B1 (pl) 1990-05-31 1991-04-12 Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0532515B1 (pl)
JP (2) JPH0794439B2 (pl)
KR (1) KR0160142B1 (pl)
CN (2) CN1037768C (pl)
AT (1) ATE144498T1 (pl)
AU (1) AU648558B2 (pl)
BR (1) BR9106518A (pl)
CA (1) CA2080249C (pl)
CZ (1) CZ284663B6 (pl)
DE (1) DE69122866T2 (pl)
DK (1) DK0532515T3 (pl)
ES (1) ES2093099T3 (pl)
FI (1) FI101376B1 (pl)
GR (1) GR3022079T3 (pl)
HU (1) HU226529B1 (pl)
IE (1) IE911841A1 (pl)
IL (3) IL98256A (pl)
MY (1) MY107819A (pl)
NO (1) NO180083C (pl)
NZ (2) NZ238340A (pl)
PL (2) PL169187B1 (pl)
PT (1) PT97796B (pl)
RU (1) RU2077531C1 (pl)
WO (1) WO1991018878A1 (pl)
YU (1) YU48030B (pl)
ZA (1) ZA914133B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0613458B1 (en) * 1991-11-12 1998-01-07 Pfizer Inc. Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
PT675886E (pt) * 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p
DE69404306T2 (de) 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2000005212A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Syngenta Participations Ag 3-substituted pyridine compounds and related synthesis
JP2011016751A (ja) * 2009-07-08 2011-01-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体
CN111808017B (zh) * 2020-08-05 2023-11-28 国家纳米科学中心 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用
CN116162055B (zh) * 2023-03-10 2023-09-12 山东汇智药物研究有限公司 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2093099T3 (es) 1996-12-16
CA2080249A1 (en) 1991-12-01
CN1183408A (zh) 1998-06-03
ZA914133B (en) 1993-01-27
NO924598D0 (no) 1992-11-27
DE69122866T2 (de) 1997-02-20
FI101376B (fi) 1998-06-15
JPH0794439B2 (ja) 1995-10-11
ATE144498T1 (de) 1996-11-15
IL98256A (en) 1995-11-27
NZ238340A (en) 1994-06-27
FI925415A0 (fi) 1992-11-27
IL113011A0 (en) 1995-06-29
EP0532515B1 (en) 1996-10-23
FI925415A (fi) 1992-11-27
DK0532515T3 (da) 1997-04-21
CZ284663B6 (cs) 1999-01-13
PT97796A (pt) 1992-02-28
IL98256A0 (en) 1992-06-21
HU226529B1 (en) 2009-03-30
AU7770391A (en) 1991-12-31
RU2077531C1 (ru) 1997-04-20
PL169187B1 (pl) 1996-06-28
NO180083C (no) 1997-02-12
GR3022079T3 (en) 1997-03-31
NO924598L (no) 1992-11-27
KR930700443A (ko) 1993-03-15
NZ250217A (en) 1995-05-26
PT97796B (pt) 1998-10-30
MY107819A (en) 1996-06-29
CN1056876A (zh) 1991-12-11
CS162391A3 (en) 1992-02-19
HUT68166A (en) 1995-05-29
CA2080249C (en) 1996-11-19
NO180083B (no) 1996-11-04
IE911841A1 (en) 1991-12-04
FI101376B1 (fi) 1998-06-15
DE69122866D1 (de) 1996-11-28
AU648558B2 (en) 1994-04-28
CN1037768C (zh) 1998-03-18
IL113011A (en) 1999-09-22
HU9203761D0 (en) 1993-03-29
YU48030B (sh) 1996-10-09
JPH07206819A (ja) 1995-08-08
CN1154636C (zh) 2004-06-23
JP2549609B2 (ja) 1996-10-30
JPH05502238A (ja) 1993-04-22
WO1991018878A1 (en) 1991-12-12
YU96291A (sh) 1994-06-10
EP0532515A1 (en) 1993-03-24
BR9106518A (pt) 1993-05-25
KR0160142B1 (ko) 1998-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168236B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
KR0145432B1 (ko) 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법
EP0000106B1 (en) 2-alkyl nicotinoids and processes for their production and use
WO1993012108A1 (en) Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring
PL167568B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL
EP0619806B1 (en) Preparation of substituted piperidines
Matsumoto et al. Synthesis of fluorinated pyridines by the balz‐schiemann reaction. An alternative route to enoxacin, a new antibacterial pyridonecarboxylic acid
AU727647B2 (en) Method of production and method of separation of 2,4'-dipyridyl derivatives and methods of production of benzoxazepine derivatives and salts thereof
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
JPS62270579A (ja) ４−置換オクタヒドロキノリジン鎮痛性化合物およびオクタヒドロキノリジニウム中間体
JP4212123B2 (ja) ２，４′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法