RU2105001C1 - Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов - Google Patents

Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов Download PDF

Info

Publication number
RU2105001C1
RU2105001C1 RU93057733/04A RU93057733A RU2105001C1 RU 2105001 C1 RU2105001 C1 RU 2105001C1 RU 93057733/04 A RU93057733/04 A RU 93057733/04A RU 93057733 A RU93057733 A RU 93057733A RU 2105001 C1 RU2105001 C1 RU 2105001C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
calculated
found
formula
cdcl
nmr
Prior art date
Application number
RU93057733/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93057733A (ru
Inventor
Джэй Роузен Терри
Us]
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU93057733A publication Critical patent/RU93057733A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2105001C1 publication Critical patent/RU2105001C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве противовоспалительного препарата. Сущность изобретения: продукты - замещенные 3-аминопиперидины ф-лы I, где R1-фенил или замещенный фенил, C3-C7 - циклоалкокси, гидрокси, амино C1-C4-алкиламино- C1-C4-алкил, фенилокси, нафтил, тиенил, хинолил, R2-фенил. Реагент 1: аминопиперидин ф-лы II, где R2-фенил. Реагент 2: альдегид ф-лы R1CHO. Условия реакции: в среде растворителя в присутствии восстановителя: 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым способам стереоселективного получения производных замещенных пиперидинов.
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены способами настоящего изобретения, являются антагонистами по отношению к рецептору субстанции P, а поэтому они могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с избыточным количеством субстанции P.
Субстанция P представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к пептидам семейства тахикининов, которые получили название благодаря своему быстрому стимулирующему воздействию на ткани гладких мышц. В частности, субстанция P представляет собой фармакологически активный нейропептид, который продуцируется у млекопитающих (впервые он был выделен из кишок) и имеет характерную аминокислотную последовательность, проиллюстрированную D.F.Veber и др. в патенте США N 4680283.
Широкое участие субстанции P и других тахикининов в патофизиологии большого числа заболеваний достаточно подробно отражено в литературе. Например, было показано, что субстанция P причастна к трансмиссии боли и мигрени (см., B. E. B. Sandberg и др. , Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, р. 1009 (1982)), а также к нарушениям центральной нервной системы, таким, как тревожные состояния и шизофрения; к респираторным и воспалительным заболеваниям, таким как астма и ревматоидный артрит соответственно; к ревматическим заболеваниям, таким как фиброз, и к заболеваниям желудочно-кишечного тракта, таким как язвенный колит и болезнь Крона, и т.п. (см. D.Regoli в "Trends Cluster Headache", изд. Sicnteri и т.п. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, р. 85-95).
Некоторые замещенные пиперидины и родственные им соединения, которые могут быть получены способами настоящего изобретения, заявлены в патентной заявке PCT (PCT/US 90/00116), поданной 4 января 1990; в заявке на патент США рег. N 07/717943, поданной 20 июня 1991, и в заявке на патент США рег. N 07/724268, поданной1 июля 1991 года под названием "3-Aminopiperidine Derivatives and Related Nitrogen Containing Hetercycles" ("3-аминопиперидиновые производные и родственные азотсодержащие гетероциклы"), причем все эти заявки и настоящая заявка имеют общего правоприемника. Другие способы получения указанных соединений упоминаются в заявке на патент США, поданной 27 ноября 1991 г и озаглавленной "Preparation of Substitited Piperidines" ("Получение замещенных пиперидинов"), причем указанная заявка и настоящая заявка имеют общего правоприемника.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы:
Figure 00000003

где R1 представляет собой арил, выбранный из инданила, фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридина и хинолила, и циклоалкил, имеющий 3-7 атомов углерода, где каждая из указанных арильных и гетероарильных групп может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, а указанная (C3-C7)-циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлоро; фторо; бромо; иодо; нитро; (C1-C10)-алкила, необязательно замещенного 1-3 фторо-группами; (C1-C10)-алкокси-группы, необязательно замещенной 1-3 фторо-группами; амино; (C1-C10)-алкила-S-; (C1-C10)-алкила
Figure 00000004
; (C1-C10)алкила- SO2; фенила; фенокси; (C1-C10) алкил-SO2NH-; (C1-C10)алкил-SO2NH- (C1-C10)алкила-; (C1-C10)алкил-амино-ди(C1-C10)алкила-; циано; гидрокси; циклоалкокси с 3-7 атомами углерода; (C1-C6)-алкиламино; (C1-C6)-диалкиламино;
Figure 00000005
и (C1-C10) алкил
Figure 00000006
, где атомы азота указанных амино- и (C-C)-алкиламино-групп могут быть необязательно защищенными соответствующей защитной группой, а R2 представляет собой тиенил, бензгидрил, нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из хлоро-, бромо-, фторо-, иодо-, циклоалкокси-групп, имеющих 3-7 атомов углерода; (C1-C10) алкила, необязательно замещенного 1-3 фторо-группами, и (C1-C10) алкокси, необязательно замещенной 1-3 фторо-группами; причем указанный способ заключается в том, что соединение формулы:
Figure 00000007

где R1 определен выше,
подвергают реакции либо (a) с соединением формулы
Figure 00000008
, где R1 определен выше, а X является уходящей группой (например, хлоро, бромо, иодо, или имидазолом), с последующей обработкой полученного амида восстановительным агентом, либо (b) с соединением формулы R1CHO, где R1 определен выше, в присутствии восстановительного агента, либо (c) с соединением формулы R1CH2X, где R1 определен выше, а X является уходящей группой (например, хлоро, бромо, иодо, мезилатом или тозилатом).
Используемый в настоящем описании термин "галогено" относится к хлоро-, бромо-, фторо- или иодо-группам.
Соединения формулы I имеют хиральные центры, а поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Представленная выше формула I включает в себя все оптические изомеры указанных соединений и их смеси.
Настоящее изобретение также относится к способу получения формулы I, представленной выше, где R1 и R2 являются такими, как они были определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы IV, представленной выше, где R2 являются таким, как он был определен выше, подвергают реакции с соединением формулы R1CHO, где R1 определен выше, в присутствии осушителя или с использованием устройства, предназначенного для азеотропного удаления образующейся воды, в результате чего получают амин формулы:
Figure 00000009

где R1 и R2 определены выше,
который затем подвергают реакции с восстановительным агентом и получают соединение формулы I, представленной выше, где R1 и R2 являются такими, как они были определены выше.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, представленной выше, где R1 и R2 определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы
Figure 00000010

где R2 определен выше,
подвергают реакции восстановления с получением соединения формулы IV, приведенной выше, где R2 является таким, как он был определен выше, и с последующим превращением полученного таким образом соединения формулы IV в соединение формулы I с использованием одной из вышеописанных процедур.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, приведенной выше, где R1 и R2 определены выше, заключающемуся в том, что соединение формулы
Figure 00000011

подвергают реакции с водородом в присутствии катализатора, содержащего металл, и получают соединение вышеуказанной формулы IV, где R2 определен выше, которое затем превращают в соединение формулы I, используя одну из вышеуказанных процедур.
Способы и продукты настоящего изобретения проиллюстрированы в реакционной схеме, приведенной ниже. В этой реакционной схеме, а также в приведенных ниже рассуждениях, формулы I, II, III, IV и заместители R1, R2 и X являются такими, как они были определены выше, если это не оговорено особо.
Figure 00000012

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R1CHO с получением соединения формулы I обычно осуществляют в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия; водорода и металлического катализатора, цинка и соляной кислоты или муравьиной кислоты при температуре от около -60oC до около 50oC. Подходящими инертными растворителями для данной реакции являются низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусная кислота и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительно, если растворителем является уксусная кислота; температура составляет 25oC; восстанавливающим агентом является триацетоксиборогидрид натрия. Эта реакция приводит к образованию соединения, в котором присоединение боковой цепи CH2R1 у 3-аминогруппы происходит селективно, а изомер формулы I является единственным выделенным продуктом.
Альтернативно реакция соединения формулы IV с соединением формулы R1CHO может быть осуществлена в присутствии осушающего агента или с использованием устройства, предназначенного для азеотропного удаления образовавшейся воды, с получением имина формулы:
Figure 00000013

и последующей реакцией этого имина с восстановительным агентом, описанным выше, предпочтительно с триацетоксиборогидрида натрия, приблизительно при комнатной температуре. Получение имина обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле, при температуре от около 25oC до около 110oC, а предпочтительно примерно при температуре перегонки растворителя. Подходящими системами осушителя/растворителя являются тетрахлорид титана/дихлорметан, изопропоксид титана/дихлорметан и молекулярные сита/ТГФ. Предпочтительной системой является тетрахлорид титана и дихлорметан.
Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R1CH2X в основном проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от около 0oC до около 60oC, предпочтительно при около 25oC.
Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы
Figure 00000014
в основном проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан, при температуре от около -20oC до около 60oC, а предпочтительно в дихлорметане при около 0oC. Восстановление полученного имида осуществляют путем обработки восстанавливающим агентом, таким как комплекс диметилсульфида бора, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Реакционная температура составляет в пределах от около 0oC и примерно до температуры перегонки растворителя. Предпочтительно, если реакцию восстановления осуществляют с использованием комплекса диметилсульфата бора с ТГФ при температуре около 60oC.
Реакцию восстановления пиридина формулы II до соответствующего пиперидина формулы IV в основном проводят с использованием либо натрия в спирте, либо алюмогидрида лития/трихлорида алюминия; электрическое восстановление или гидрогенизацию осуществляют в присутствии катализатора, содержащего металл. Восстановление с использованием натрия обычно проводят в кипящем спирте, предпочтительно бутаноле, при температуре от около 20oC и примерно до температуры перегонки растворителя, а предпочтительно при около 120oC. Восстановление с использованием алюмогидрида лития/трихлорида алюминия обычно проводят в эфире, ТГФ или диметоксиэтане, предпочтительно в эфире, при температуре от около 25oC до около 100oC, а предпочтительно при комнатной температуре. Электролитическое восстановление осуществляют предпочтительно при комнатной температуре, но приемлемыми также являются температуры от около 10oC до около 60oC.
Предпочтительным способом восстановления является гидрогенизация в присутствии металлсодержащего катализатора. Подходящими катализаторами являются палладий, никель, окись платины и родий. Предпочтительным катализатором гидрирования является платинированный уголь. Реакционная температура может варьироваться в пределах от около 10oC до около 50oC , а предпочтительно температура реакции составляет около 25oC. Гидрогенизацию обычно проводят при давлении от около 1,5 атм до около 4 атм, а предпочтительно при около 3,0 атм, в подходящем инертном растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, а предпочтительно в метаноле, в присутствии стехиометрического количества хлороводорода. Если восстановление осуществляют посредством гидрогенизации в присутствии металлсодержащего катализатора, то выделяют исключительно соединение цис-конфигурации, и в противоположность 2-фенильной части пиридиновое кольцо восстанавливают селективно.
Получение соединений формулы IV из соответствующих соединений формулы III осуществляют, как описано выше, путем обработки соединений формулы III водородом в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как платина или палладий. Обычно такую реакцию проводят в инертном растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, при температуре от около 0oC до около 50oC. Альтернативно соединения формулы III могут быть обработаны растворяющимся металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при температуре от около -30oC до около -78oC, или форматной солью в присутствии палладия, или циклогексеном в присутствии палладия. Предпочтительно соединения формулы III обрабатывают водородом в присутствии палладированного угля в смеси метанола и этанола в воде, или метанола и этанола, содержащей соляную кислоту, при температуре около 25oC. Если соединения формулы III обрабатывают водородом в присутствии металлсодержащего катализатора, то единственными выделенными продуктами являются нужные соединения формулы IV. При этом отсутствуют продукты, образующиеся в результате альтернативного бензильного положения пиперидинового кольца (т.е. связи между азотом в положении 1 и углеродом в положении 2).
Исходными материалами формулы
Figure 00000015
, R1CHO и R1CH2X, используемыми в вышеуказанных реакциях, являются либо коммерчески доступные материалы, либо материалы, полученные из коммерческих материалов путем стандартных преобразований, хорошо известных специалистам в данной области.
В каждой из вышеуказанных реакций, где одно пиперидиновое производное превращают в другое пиперидиновое производное (т.е. III _→ IV и IV _→ I), абсолютная стереохимия у углеродов в положениях 2 и 3 пиперидинового кольца сохраняется. Поэтому для каждой из указанных реакций, рацемическая смесь или чистый энантиомер могут быть получены с использованием соответствующего исходного материала, имеющего такую же стереохимию.
Разделение рацемической смеси соединения формулы I с получением (+) энантиомера указанного соединения, обычно осуществляют с использованием инертного растворителя, такого как метанол, этанол или изопропанол, а предпочтительно изопропанол. Это разделение предпочтительно проводить путем смешивания рацемической смеси соединения формулы I и (R)-(-)-миндальной кислоты в изопропаноле, и размешивания этой смеси с образованием преципитата, оптически обогащенного солью миндальной кислоты. Затем оптически обогащенный преципитат дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего перекристаллизованный преципитат превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I путем его распределения между дихлорметаном и водным основанием, таким как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, а предпочтительно гидроксид натрия, либо путем размешивания спиртового раствора соли с основной ионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяется в метиленхлориде, может быть затем превращено в соответствующую соль соляной кислоты. Выделение манделата может быть осуществлено при температуре от около 0oC до около 40oC. Предпочтительной является температура около 25oC.
В каждой из реакций, обсуждаемых или проиллюстрированных выше, давление не является критическим параметром, если только это не оговорено особо. Обычно приемлемым является давление от около 0,5 атм до около 5,0 атм, из соображений удобства предпочтительным является давление окружающей среды, т.е. около 1 атм.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают антагонистическую активность по отношению к рецептору субстанции P, а поэтому они могут быть использованы для лечения и предупреждения широкого ряда клинических состояний, где для успешного осуществления указанного лечения или предупреждения требуется снижение уровня нейротрансмиссии, опосредованной субстанцией Р. Такими состояниями являются воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные заболевания кишечного тракта), тревожные состояния, депрессия, или дистимия, колиты, психозы, боли, аллергии, такие как аллергические экземы и риниты, хроническая обструкция дыхательных путей, нарушения, связанные с повышенной чувствительностью, такие как отравления; нарушения, связанные с сужением кровеносных сосудов, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно; фиброз и коллагеноз, например склеродермия и эозинофильный фасциолез; симпатическая рефлекторная дистрофия, например плечевой синдром; наркомании, например хронический алкоголизм; соматические расстройства, связанные со стрессами; периферические невропатии, невралгия, невропатологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера; деменция, связанная со СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз; нарушения, связанные с повышением или подавлением иммунитета, например системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз. Поэтому указанные соединения могут быть легко адаптированы для использования их в качестве антагонистов к рецептору субстанции P в целях регулирования и/или лечения любого из вышеуказанных клинических состояний у млекопитающих, включая человека.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены перорально, парентерально или путем наружного применения. Наиболее предпочтительно, если суточная доза указанных соединений составляет от около 5,0 мг до около 1500 мг, хотя эта доза может варьироваться в зависимости от веса и состояния пациента, а также от конкретного способа введения. Однако наиболее предпочтительный интервал используемых доз составляет от около 0,07 мг до около 21 мг в день.
Приведенные ниже примеры лишь иллюстрируют способы и соединения настоящего изобретения, но не ограничивают его объема.
Как указывалось выше, исходные материалы, используемые в реакциях настоящего изобретения, являются либо коммерческими продуктами, либо могут быть получены из коммерчески доступных материалов путем осуществления стандартных трансформаций, хорошо известных специалистам в этой области. В приведенной таблице показано получение альдегидов формулы R1CHO, используемых в примерах. Стандартные трансформации, используемые для получения указанных альдегидов, идентифицированы одной или несколькими строчными буквами в колонке таблицы, озаглавленной "реакционная последовательность". Значения этих букв указаны в ключе, приведенном ниже.
Реагенты для получения R1CHO в соответствии со стандартными реакционными схемами:
a) Cl2CHOCH3, TiCl4;
b) Диметилсульфат;
c) Br2/HOAc;
d) Циклопентилбромид;
e) Метилиодид;
f) Ацетилхлорид;
g) NaOCH2CF3;
h) Никелевый катализатор Ренея, HCO2H;
i) SeO2;
j) 1) Карбонилдиимидазол, 2) N,O-диметилгидроксиламин, 3) диизобутилалюминия гидрид;
k) BBr3;
l) т-Бутилхлорид/AlCl3;
m) Cl2CHOCH3/AlCl3;
n) Этилиодид;
p) ClF2CH;
q) Изопропилбромид;
r) H2, Pd/C, HCHO;
c) 1) Метанол/HCl, 2) метилсульфонилхлорид, 3) метилиодид, 4) диизобутилалюминия гидрид, 5) MnO2;
t) Комплекс метилсульфида бора; монопероксифталевая кислота, гексагидрат соли магния; H2-Pd/BaSO4.
Пример 1. (+)-(2S,3S)-3-Амино-2-фенилпиперидин.
В сосуд помещали 9 г 10%-ного палладированного угля, 180 мл метанола, 275 мл этанола, 6,5 мл концентрированной соляной кислоты и 9 г гидрохлорида (2S, 3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина. Полученную смесь встряхивали в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм = 275,76 кПа) в течение ночи, затем к этой системе добавляли еще 9 г катализатора, и смесь встряхивали в атмосфере водорода в течение 1 дня. После этого смесь разбавляли водой (250 мл), фильтровали через диатомовую землю (целит) (торговая марка), и целит тщательно промывали водой. Затем фильтрат концентрировали до получения объема примерно 600-700 мл, подщелачивали концентрированным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом, а экстракты хлороформа высушивали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 4,4 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.
[αD] (HCl соль) = + 62,8o (c = 0,46, метанол (CH3OH)).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68 (м, 4H); 2,72 (м, 1H); 2,94 (шир. с, 1H); 3,16 (м, 1H); 3,80 (д, 1H, J=3); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C11H16N2 (высокоразрешающая масс-спектроскопия): вычислено: 176,1310; найдено: 176,1309.
Вычислено для C11H16N2•2HCl•1/3H2O: C 51,78; H 7,36; N 10,98.
Найдено: C 51,46; H 7,27; N 10,77.
Пример 2. (+)-(2S,3S)-3-(2,5-Диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
В круглодонную колбу в атмосфере азота помещали 600 мг (3,4 мМ) (+)-(2S, 3S)-3-амино-2-фенипиперидина, 8 мл уксусной кислоты и 622 мг (3,7 мМ) 2,5-диметоксибензальдегида, и полученную смесь перемешивают 30 мин. Затем к этой системе добавляли 1,58 (7,5 мМ) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После смесь концентрировали, подкисляли 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида промывали водой и экстрагировали 1М водным раствором соляной кислоты. Затем экстракты соляной кислоты подщелачивали 1М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида осушали сульфатом натрия и концентрировали, в результате чего получали 528 мг бесцветного маслообразного вещества. Это маслообразное вещество растворяли в метиленхлориде, и к полученному раствору добавляли эфир, насыщенный хлороводородом. Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрации и перемешивали в изопропаноле при 60oC в течение 2 ч. В результате фильтрации получали 414 мг целевого соединения в качестве гидрохлорида. Дополнительный материал (400 мг) получали путем экстрагирования исходного основного слоя с добавлением метиленхлорида, осушкой сульфатом натрия и концентрирования.
[αD] (HCl-соль) = + 60,5o (c = 0,58, CH3OH).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,13 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,25 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=18); 3,44 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=18); 3,72 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,62 (м, 3H); 7,24 (м, 5H).
МС: m/z 326.
Вычислено для C20H26N2O2•2HCl•0,25H2O: C 59,48; H 7,11; N 6,93.
Найдено: C 59,33; H 6,91; N 7,23.
Пример 3. Цис-амино-2-фенилпиперидин.
В сосуд помещали 2,65 г (15,6 мМ) 3-амино-2-фенилпиперидина, 10,6 г 5%-ного платинированного угля и 106 мл 1,5 М HCl в метаноле. Смесь встряхивали в атмосфере водорода (прибл. 40 фунт/кв.дюйм = 275,76 кПа) в течение 2,5 ч. После этого к системе добавляли воду, смесь фильтровали через слой диатомовой земли, после чего этот слой промывали примерно 700 мл воды. Полученный фильтрат подщелачивали с использованием твердого гидроксида натрия и экстрагировали двумя порциями дихлорметана. После этого объединенные органические фракции промывали водой, осушали сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе, в результате чего получали 2,4 г целевого соединения в виде желтого маслообразного вещества.
Элементный анализ для CH11H16N2O•0,25H2O:
Вычислено: C 73,08; H 9,20; N 15,89.
Найдено: C 72,80; H 9,46; N 15,84.
Целевые соединения примеров 4-23 и 25-81 были получены либо из (+)-(2S, 3S)-3-амино-2-фенилпиперидина, либо из соответствующего рацемата путем использования соответствующего альдегида и процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 2.
Пример 4. Цис-3-(4,5-дифторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (м, 1H); 1,62 (м, 2H); 1,96 (м, 1H); 2,68 (м, 2H); 3,18 (м, 2H); 3,32 (с, 3H); 3,44 (д, 1H, J=14); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,38 (дд, 1H, J=6,12); 6,66 (дд, 1H, J=8,10); 7,16 (м, 5H).
ВРМС для C19H22N2F2O: вычислено: 332,1697. Найдено: 332,1698.
Элементный анализ для C19H22N2OF2•2HCl•0,85H2O:
Вычислено: C 54,25; H 6,15; N 6,66.
Найдено: C 54,26; H 5,84; N 6,94.
Пример 5. Цис-3-(2-хлоро-4-фторобензиламино)-2-фенилпиперидин
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,40 (д, 1H, J=12); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,75 (м, 1H); 6,92 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C18H20N2 35ClF: вычислено: 318,1294. Найдено: 318,1280.
Пример 6. Цис-3-(2-этоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,10 (т, 3H, J=5); 1,40 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,27 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,69 (м, 3H); 3,86 (д, 1H, J=2); 6,64 (д, 1H, J=8); 6,78 (т, 1H, J=6); 6,94 (д, 1H, J=6); 7,12 (т, 1H, J=8); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C20H26N2O: вычислено: 310,2041. Найдено: 310,2045.
Пример 7. Цис-3-(2-гидроксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,62 (м, 3H); 2,10 (м, 1H); 2,79 (м, 1H); 2,92 (м, 1H); 3,20 (м, 1H); 3,48 (с, 2H); 3,82 (д, 1H, J=2); 6,72 (м, 3H); 7,08 (м, 1H); 7,36 (м, 5H).
ВРМС для C18H22N2O: вычислено: 282,1732. Найдено: 282,1724.
Элементный анализ для C18H22N2O•2HCl•2H2O:
Вычислено: C 55,26; H 7,20; N 7,16.
Найдено: C 55,13; H 7,12; N 6,84.
Пример 8. Цис-3-(3,5-дифторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (м, 3H); 1,64 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,68 (с, 3H); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,57 (дд, 1H, J=8, 9); 6,69 (дд, 1H, J=9, 12); 7,28 (м, 5H).
ВРМС для C19H22N2OF2: вычислено: 332,1698. Найдено: 332,1700.
Элементный анализ для C19H22N2OF2•2HCl:
Вычислено: C 56,30; H 5,97; N 6,92.
Найдено: C 56,17; H 5,84; N 6,59.
Пример 9. Цис-3-(2-хлоро-6-фторобензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ:1,40 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,68 (д, 2H, J=18); 3,72 (д, 1H, J=18); 6,82(м, 1H); 7,04 (м, 2H); 7,22 (м, 5H).
ВРМС для C18H20N2ClF•2HCl•2/3H2O:
Вычислено: C 53,56; H 5,83; N 6,95.
Найдено: C 53,63; H 5,53; N 6,83.
Пример 10. (2S, 3S)-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл. 275-277oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,79 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,45 (с, 3H); 3,60 (д, 1H, J= 15); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,56 (д, 1H, J=8); 6,92 (д, 1H, J=3); 7,06 (дд, 1H, J=3, 8); 7,28 (м, 5H).
Масс-спектр: m/z 330.
Пример 11. Цис-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J= 15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,54 (д, 1H, J=8); 6,90 (д, 1H, J=3); 7,04 (дд, 1H, J=3, 8); 7,24 (м, 5H).
Пример 12. Цис-3-(2,5-диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл. 250-252oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,40 (м, 1H); 1,48-1,92 (м, 2H); 2,02-2,14 (м, 1H); 2,66-2,80 (м, 2H); 3,14-3,24 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=18); 3,38 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 18); 3,66 (с, 3H); 3,83 (д, 1H, J=3); 6,48-6,62 (м, 3H); 7,10-7,26 (м, 5H).
ВРМС для C20H26N2O2: вычислено: 326,1995. Найдено: 326,1959.
Элементный анализ для C20H26N2O2•2HCl•0,3H2O:
Вычислено: C 59,34; H 7,12; N 6,92.
Найдено: C 59,33; H 6,96; N 6,76.
Пример 13. Цис-3-(5-фторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл. 270-272oC (HCl-соль).
ВРМС для C19H23FN2O: вычислено: 314,1791. Найдено: 314,1766.
Элементный анализ для C19H23FN2O•2HCl•0,5H2O:
Вычислено: C 57,78; H 6,61; N 7,07.
Найдено: C 57,35; H 6,36; N 7,08.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,42 (м, 1H); 1,48-2,12 (м, 2H); 2,64-2,82 (м, 2H); 3,12-3,26 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=12); 3,42 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 12); 3,84 (д, 1H, J= 3); 6,53 (дд, 1H, J=5, 10); 6,64 (дд, 1H, J=3, 8); 6,70-6,80 (м, 1H); 7,12-7,40 (м, 5H).
Пример 14. Цис-2-фенил-3-[2-(проп-2-илокси)бензиламино]пиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (м, 6H); 1,30 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,72 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 3,30 (м, 1H); 3,50 (м, 1H); 3,80 (шир.с, 1H); 4,06 (м, 1H); 6,66 (м, 2H); 6,90 (м, 1H); 7,05 (м, 1H); 7,20 (м, 5H).
ВРМС для C21H28N2O: вычислено: 324,2197. Найдено: 324,2180.
Элементный анализ для C21H28N2O•2HCl•1,66H2O:
Вычислено: C 59,02; H 7,85; N 6,55.
Найдено: C 59,07; H 7,77; N 6,69.
Пример 15. Цис-3-(3-фторо-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,36 (м, 1H); 3,58 (м, 4H); 3,88 (м, 1H); 6,80 (м, 3H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C19H23FN2O: вычислено: 314,1794. Найдено: 314,1768.
Элементный анализ для C19H23FN2O•2HCl•1,5H2O:
Вычислено: C 55,08; H 6,80; N 6,76.
Найдено: C 54,89; H 6,48; N 6,79.
Пример 16. Цис-3-(5-хлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,64 (с, 3H); 3,86 (м, 1H); 6,66 (д, 1H, J=9); 6,91 (д, 1H, J=9); 7,6 (м, 5H).
ВРМС для C19H22FN2OCl: вычислено: 348,1401. Найдено: 348,1406.
Пример 17. Цис-3-(3-хлоро-5-фторо-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (д, 1H, J=18); 3,54 (д, 1H, J=18); 3,66 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=2); 6,55 (д, 1H, J=6); 6,92 (д, 1H, J=9); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C19H22ClFN2O: вычислено: 348,1401. Найдено: 348,1411.
Элементный анализ для C19H22ClFN2O•2HCl•0,25H2O:
Вычислено: C 53,53; H 5,79; N 6,57.
Найдено: C 53,58; H 5,60; N 6,41.
Пример 18. Цис-3-(3,5-дихлоро-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,50 (м, 2H); 3,64 (с, 3H); 3,88 (м, 1H); 6,68 (с, 1H); 7,26 (м, 6H).
ВРМС для C19H22Cl2N2O: вычислено: 364,1105. Найдено: 364,1105.
Элементный анализ для C19H22Cl2N2O•2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.
Найдено: C 51,69; H 5,50; N 6,32.
Пример 19. Цис-3-(4-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл. 264-266oC (HCl соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,40 (м, 1H); 1,44-1,88 (м, 2H); 1,92-2,02 (м, 1H); 2,64-2,84 (м, 2H); 3,10-3,22 (м, 1H); 3,19 (д, 1H, J=12); 3,39 (д, 1H, J= 12); 3,70 (с, 3H); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,65 (д, 1H, J=8); 6,83 (д, 2H, J= 6); 7,12-7,28 (м, 5H).
ВРМС для C19H24N2O: вычислено: 296,1885. Найдено: 296,1871.
Элементный анализ для C19H24N2O•2HCl•0,6H2O:
Вычислено: C 60,03; H 7,21; N 7,37.
Найдено: C 60,08; H 7,11; N 7,45.
Пример 20. Цис-2-фенил-3-(тиен-2-илметиламино)пиперидин.
Т. пл.: 250-252oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,40 (м, 1H); 1,46-1,52 (м, 1H); 1,68-1,86 (м, 1H); 1,92-2,00 (м, 1H); 2,64-2,78 (м, 1H); 2,84-2,92 (м, 1H); 3,12-3,22 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=12); 3,54 (д, 1H, J=12); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,53 (д, 1H, J=3); 6,72-6,80 (м, 1H); 7,02 (д, 1H, J=6); 7,12-7,30 (м, 5H).
ВРМС для C16H20N2S: вычислено: 272,1373. Найдено: 272,1327.
Элементный анализ для C16H20N2S•2HCl•1H2O:
Вычислено: C 52,62; H 6,67; N 7,67.
Найдено: C 52,64; H 6,38; N 7,65.
Пример 21. Цис-3-(2-метоксинафт-1-илметиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл. 222-225oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36-1,48 (м, 1H); 1,52-2,04 (м, 2H); 2,18-2,32 (м, 1H); 2,68-2,82 (м, 1H); 2,90 (д, 1H, J=3); 3,18-3,28 (м, 1H); 3,64 (с, 3H); 3,80 (д, 1H, J= 12); 3,86 (д, 1H, J=4); 4,07 (д, 1H, J=12); 7,02-7,32 (м, 8H); 7,57 (д, 1H, J=8); 7,60-7,70 (м, 2H).
ВРМС для C23H26N2O: вычислено: 346,2041. Найдено: 346,2043.
Пример 22. Цис-2-фенил-3-(тиен-2-илметиламино)пиперидин.
Т. пл.: 264-267oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30-1,40 (м, 1H); 1,46-1,64 (м, 1H); 1,70-1,88 (м, 1H); 1,92-2,02 (м, 1H); 2,68-2,78 (м, 1H); 2,80-2,88 (м, 1H); 3,14-3,22 (м, 1H); 3,31 (д, 1H, J=12); 3,48 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J=3); 6,65 (д, 1H, J=6); 6,72 (д, 1H, J=3); 7,04-7,10 (м, 1H); 7,14-7,28 (м, 5H).
ВРМС для C16H20N2S: вычислено: 272,1342. Найдено: 272,1364.
Элементный анализ для C16H20N2S•2HCl•0,6H2O:
Вычислено: C 53,96; H 6,57; N 7,87.
Найдено: C 53,97; H 6,25; N 7,77.
Пример 23. Цис-3-(2,5-Дифторобензиламино)-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 274-276oC (HCl - соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28-1,40 (м, 1H); 1,44-1,62 (м, 1H); 1,66-1,84 (м, 1H); 1,90-2,00 (м, 1H); 2,64-2,76 (м, 2H); 2,10-3,20 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J= 12); 3,44 (д, 1H, J=12); 3,81 (д, 1H, J=3); 6,50-6,58 (м, 1H); 6,62-6,78 (м, 2H); 7,10-7,26 (м, 5H).
ВРМС для C18H20F2N2: вычислено: 302,1590. Найдено: 302,1560.
Элементный анализ для C18H20F2N2•2HCl•0,2H2O:
Вычислено: C 57,06; H 5,96; N 7,39.
Найдено: C 56,94; H 5,94; N 7,37.
Пример 24. (2S, 3S)-3-Амино-2-фенилпиперидин.
В сосуд помещали 31 г 10%-ного палладированного угля, 50 мл воды, 300 мл метанола, 450 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты и 15 г (0,04 М) гидрохлоридной соли (2S, 3S)-3-(2-метоксибензил)амино-2-фенипиперидина. Эту смесь встряхивали в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм - 275,76 кПа) в течение 1 дня и фильтровали через слой диатомовой земли. Затем этот слой тщательно промывали 2 н. водным раствором соляной кислоты HCl, водой, этанолом и снова водой, а затем концентрировали на роторном испарителе. К полученному остатку добавляли воду и смесь подщелачивали с использованием 4 н. водного раствора гидроксида натрия NaOH. После этого смесь экстрагировали четырьмя частями дихлорметана, а экстракты осушали сульфатом магния (MgSO4) и концентрировали, в результате чего получали 2,23 г целевого соединения. Водные фракции концентрировали досуха и перетирали с хлороформом. В результате концентрации раствора хлороформа получали еще 4,15 г целевого соединения. Полученный таким образом продукт имел спектральные свойства, идентичные свойствам продукта, описанного в примере 1.
Пример 25. Цис-3-(2,4-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (м, 1H); 1,65 (м, 1H); 1,9 (м, 2H); 2,15 (м, 1H); 2,8 (м, 2H); 3,25 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=15); 3,4 (с, 3H); 3,6 (д, 1H, J= 15); 3,78 (с, 3H); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,25 (д, 1H, J=3); 6,35 (дд, 1H, J=10, 3); 6,85 (д, 1H, J=10); 7,30 (м, 5H).
МС: m/z 326 (исходный).
Элементный анализ для C20H26N2O2•2HCl:
Вычислено: C 60,14; H 7,07; N 7,02;
Найдено: C 59,66; H 7,11; N 6,83.
Пример 26. Цис-3-(2,4-дихлоро-6-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 256-258oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,62 (м, 3H); 1,94 (м, 1H); 2,2 (м, 1H); 2,68 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,38 (с, 3H); 3,4 (д, 1H, J=10); 3,45 (д, 1H, J=10); 3,84 (м, 1H); 6,48 (д, 1H, J=3); 6,84 (д, 1H, J=3); 7,2 (м, 5H).
МС: m/z 364 (исходный).
Элементный анализ для C19H22Cl2N2O•2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.
Найдено: C 51,81; H 5,65; N 6,17.
Пример 27. Цис-3-(2,6-дихлоро-4-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 230-240oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,6 (м, 3H); 1,92 (м, 1H); 2,16 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 3,2 (м, 1H); 3,58 (д, 1H, J=12); 3,70 (с, 3H); 3,74 (д, 1H, J= 12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,66 (м, 2H); 7,2 (м, 5H).
МС: m/z 364 (исходный).
Элементный анализ для C19H22Cl2NO2•2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.
Найдено: C 52,18; H 5,46; N 6,24.
Пример 28. Цис-3-(3,4-дихлоро-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 246-248oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,65 (с, 2H); 1,9 (м, 1H); 2,05 (м, 2H); 2,8 (м, 4H), 3,25 (м, 1H); 3,45 (д, 1H, J=15); 3,6 (д, 1H, J=15); 3,9 (м, 4H); 6,65 (д, 1H, J=10); 6,90 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).
ВРМС для C19H22Cl2N2O•2HCl:
Вычислено: C 52,07; H 5,52; N 6,39.
Найдено: C 51,58; H 5,46; N 6,26.
Пример 29. Цис-3-(2,3-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 238-240oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,6 (м, 1H); 2,0 (м, 2H); 2,8 (дт, 2H, J=12, 3); 2,92 (м, 1H); 3,26 (м, 1H); 3,43 (д, 1H, J=10); 3,52 (с, 3H); 3,53 (д, 1H, J=10); 3,78 (с, 3H); 3,84 (м, 1H); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,52 (д, 1 H, J=10); 6,72 (д, 1H, J=10); 6,84 (д, 1H, J=10); 7,82 (м, 5H).
ВРМС для C20H26N2O2: вычислено: 326,2058. Найдено: 326,1991.
Элементный анализ для C20H26N2O2•2HCl•1/2H2O:
Вычислено: C 58,82; H 7,16; N 6,86.
Найдено: C 58,63; H 7,26; N 6,81.
Пример 30. Цис-3-(5-бромо-2-метокси-3-метилбензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 236-238oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,16 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=12); 3,43 (с, 1H); 3,52 (д, 1H, J=12); 3,90 (м, 1H); 6,92 (с, 1H); 7,10 (с, 1H); 7,34 (м, 5H).
ВРМС для C20H25BrN2O: вычислено: 388,1144. Найдено: 388,1153.
Пример 31. (2S, 3S)-3-(2,4-диметоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,94 (м, 2H); 2,1 (м, 1H); 2,8 (м, 2H); 3,28 (м, 1H), 3,34 (д, 1H, J=15); 3,38 3,64 (д, 1H, J=15); 3,76 (с, 3H); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,24 (д, 1H, J=3); 6,30 (дд, 1H, J=10, 3); 6,86 (д, 1H, J=10) 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C20H26N2O2: вычислено: 326,1988. Найдено: 326,1986.
Элементный анализ для C20H26N2O2•2HCl•1/4H2O:
Вычислено: C 59,48; H 7,11; N 6,95.
Пример 32. (2S, 3S)-3-(2-Циклопентилоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 230-232oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (дт, 2H, J=12, 3); 2,90 (м, 1H); 3,28 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,88 (шир. с, 1H); 4,58 (м, 1H); 6,74 (м, 2H); 6,84 (д, 1H, J=10); 7,12 (м, 1 H); 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C23H40N2O: вычислено: 350,2351. Найдено: 350,2332.
Элементный анализ для C23H30N2O•2HCl•2H2O: вычислено: C 60,12; H 7,33; N 6,10. Найдено: C 59,10; H 7,19; N 6,09.
Пример 33. (2S, 3S)-3-(2-Циклопентилокси-5-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 217-219oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,66 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,82 (дт, 2H, J=12, 3); 2,92 (м, 1H); 3,14 (м, 2H); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,72 (с, 3H); 3,90 (д, 1H, J=15); 4,50 (м, 1H); 6,64 (м, 3H); 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C24H32N2O2: вычислено: 380,2456. Найдено: 380,2457.
Элементный анализ для C24H32N2O2•2HCl•H2O:
Вычислено: C 60,14; H 7,70; N 5,94.
Найдено: C 61,05; H 7,67; N 5,92.
Пример 34. (2S, 3S)-3-(5-трет-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 262-264oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22 (c, 9H); 1,38 (м, 2H); 1,90 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J= 15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=10); 7,00 (д, 1H, J=3); 7,12 (м, 1H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C23H32N2O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2512.
Элементный анализ для C23H32N2O•2HCl•0,5H2O:
Вычислено: C 63,58; H 8,12; N 6,45.
Найдено: C 63,75; H 8,00; N 6,42.
Пример 35. (2S, 3S)-3-(5-сек-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 260-263oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,8 (2т, 3H, J=6); 1,16 (2д, 3H, J=7); 1,5 (м, 4H); 1,9 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,46 (м, 1H); 2,8 (м, 3H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,60 д, 1H, J=10); 6,78 (шир. с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).
ВРМС для C23H32N2O: вычислено: C 62,29; H 8,18; N 6,32. Найдено: C 62,95; H 7,62; N 6,61.
Пример 36. (2S, 3S)-3-(5-Фторо-2-метоксибензил)-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 270oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,66 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,38 (с, 3H); 3,56 (д, 1H, J= 15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,52 (м, 1H); 6,64 (дд, 1H, J=10, 3); 6,70 (дт, 1H, J=10, 3); 7,24 (м, 5H).
Элементный анализ для C19H23FN2O•5HCl•0,75H2O:
Вычислено: C 57,57; H 6,61; N 7,06.
Найдено: C 57,83; H 6,31; N 7,06.
Пример 37. (2S, 3S)-3-(4,5-Дифторо-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (м, 1H); 1,55 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,02 (м, 1H); 2,72 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,26 (д, 1H, J=14); 3,42 (с, 3H); 3,52 (д, 1H, J= 14); 3,84 (д, 1H, J=3); 6,42 (дд, 1H, J=6, 12); 6,70 (дд, 1H, J=8, 10); 7,20 (м, 5H).
Элементный анализ для C19H22F2N2O•2HCl•055H2O:
Вычислено: C 54,96; H 6,09; N 6,74.
Пример 38. (2S, 3S)-3-(2-Ацетамидобензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 187-195oC (HCl-соль).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (м, 1H); 1,61 (с, 3H); 1,70 (м, 1H); 2,10 (м, 2H); 2,80 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=16); 3,54 (д, 1H, J=16); 3,89 (д, 1H, J=3); 6,88 (м, 2H); 7,26 (м, 7H).
ВРМС для C20H25N3O: вычислено: 323,1997. Найдено: 323,1972.
Пример 39. (2S, 3S)-3-(2-Метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ:1,36 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 2,0 (м, 2H); 2,78 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=14); 3,41 (с, 3H); 3,63 (д, 1H, J=14); 3,83 (шир. с, 1H); 6,61 (д, 1H, J=8); 6,74 (т, 1H, J=7); 6,91 (д, 1H, J=7); 7,08 (т, 1H, J=8); 7,12 (м, 5H).
Пример 40. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилмеркаптобензиламино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т.пл.: 257-259oC (разлож.)
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,32 (м, 1H); 1,50 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,04 (м, 1H); 2,30 (с, 3H); 2,72 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,26 (д, 1H, J=15); 3,36 (с, 3H); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,80 (д, 1H, J=3); 6,52 (д, 1H, J=10); 6,90 (д, 1H, J=3); 7,04 (дд, 1H, J=3, 10); 7,2 (м, 5H).
ВРМС для C20H26N2OS: вычислено: 342,1760. Найдено: 342,1770.
Элементный анализ для C20H26N2OS• 2HCl•0,25H2O:
Вычислено: C 57,20; H 6,84; N 6,67.
Найдено: C 57,35; H 6,76; N 6,61.
Пример 41. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилсульфоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т.пл.: 209oC (разлож.)
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,59, 2,62 (2С, 3H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (м, 1H); 3,49, 3,52 (2С, 3H); 3,66 (м, 1H); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,76 (м, 1H); 7,24 (м, 6H); 7,46 (м, 1H).
ВРМС для C20H27N2O2S(M+1): 359,1787. Найдено: 359,1763.
Пример 42. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метилсульфонилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т.пл.: >260oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 2,96 (с, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,54 (c, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,74 (д, 1H, J= 10); 7,26 (м, 5H); 7,58 (д, 1H, J=3); 6,74 (д, 1H, J=10); 7,26 (м, 5H); 7,58 (д, 1H, J=3); 7,72 (д, 1H, J=10).
ВРМС для C20H26N2O3S: вычислено: 374,1658. Найдено: 374,1622.
Пример 43. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-феноксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл. > 250oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,34 (м, 1H); 1,74 (м, 2H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,44 (c, 3H); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=9); 6,67 (д, 1H, J=3); 6,78 (дд, 1H, J=6, 9); 6,86 (д, 2H); 7,00 (т, 1H, J=6); 7,22 (м, 7H).
ВРМС для C25H28N2O2: вычислено: 388,2151. Найдено: 382,2137.
Пример 44. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-N-метилметилсульфонамидобензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,42 (м, 1H); 1,74 (м, 2H); 2,12 (м, 1H); 2,78 (м, 5H); 3,20 (с, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,52 (c, 3H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,89 (д, 1H, J=3); 6,64 (д, 1H, J=9); 6,98 (д, 1H, J=3); 7,14 (дд, 1H, J=3, 9); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C21H29N3O3S: вычислено: 403,1992. Найдено: 403,1923.
Элементный анализ для C21H29N3O3S • 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 52,28; H 6,61; N 8,71.
Найдено: C 52,09; H 6,63; N 8,68.
Пример 45. (2S, 3S)-3-(2,2,2-Трифтороэтоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,82 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,92 (д, 1H, J=3); 4,06 (м, 2H); 6,66 (д, 1H, J=10); 6,94 (м, 2H); 7,16 (м, 1H) 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C20H24F3N3O(M+1): вычислено: 365,1835. Найдено: 385,1908.
Элементный анализ для C20H23F3N2O• 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 54,19; H 5,84; N 6,32.
Найдено: C 54,19; H 5,84; N 6,32.
Пример 46. (2S, 3S)-3-(5-Хлоро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл. 267-269oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,02 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=15); 3,52 (д, 1H, J=15); 3,84 (д, 1H, J=3); 4,00 (м, 2H); 6,54 (д, 1H, J=10); 6,92 (д, 1H, J=3); 7,04 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C20H22ClF3N2O: вычислено: 398,1368. Найдено: 398,1352.
Элементный анализ для C20H22ClF3N2O• 2HCl:
Вычислено: C 50,91; H 5,13; N 5,94.
Найдено: C 50,89; H 4,84; N 5,93.
Пример 47. (2S, 3S)-3-(3-Трифторметоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл. > 275oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,80(м, 1H); 1,96 (м, 1H); 2,74 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,46 (д, 1H, J= 15); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,80 (с, 1H); 6,84 (д, 1H, J=10); 6,92 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C19H21F3N2O: вычислено: 350,1601. Найдено: 350,1609.
Элементный анализ для C19H21F3N2O• 2HCl:
Вычислено: C 53,91; H 5,48; N 6,62.
Найдено: C 53,84; H 5,07; N 6,59.
Пример 48. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-трифторметоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 262-264oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,20 (с, 9H); 1,40 (м, 1H); 1,52 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J= 15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,98 (м, 1H); 7,12 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C23H29F3N2O: вычислено: 406,2225. Найдено: 406,2271.
Элементный анализ для C23H29F3N2O• 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 56,92; H 6,56; N 5,77.
Найдено: C 56,99; H 6,41; N 6,03.
Пример 49. (2S, 3S)-3-[5-Изопропил-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламино] -2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл. > 280oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,12 (м, 6H); 1,4 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,76 (м, 3H); 3,22 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,38 (д, 1H, J=15); 3,82 (д, 1H, J=3); 4,02 (м, 2H); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,78 (д, 1H, J=3); 6,94 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C23H30F3N2O(M+1): вычислено: 407,2303. Найдено: 407,2287.
Элементный анализ для C23H29F3N2O• 2HCl•1/2H2O:
Вычислено: C 56,55; H 6,60; N 5,70.
Найдено: C 56,17; H 6,39; N 5,77.
Пример 50.
(2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-метиламинометилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 242oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,36 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,38 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (м, 4H); 3,56 (с, 2H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J= 10); 6,86 (д, 1H, J=3); 7,02 (м, 1H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C21H30N3O(M+1): вычислено: 340,2382. Найдено: 340,2400.
Пример 51. (2S, 3S)-3-[5-Диметиламино-2-(2,2,2-трифтороэтокси)бензиламино]-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 250-252oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,82 (м, 8H); 3,22 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,88 (д, 1H, J=3); 4,00 (м, 2H); 6,42 (д, 1H, J=3); 6,50 (м, 1H); 6,64 (д, 1H, J=10); 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C22H28F3N3O: вычислено: 407,2178. Найдено: 407,2179.
Пример 52. (2S, 3S)-3-(2-Дифторметокси-5-метилмеркаптобензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 254-256oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,45 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,40 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J= 15); 3,55 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,10 (т, 1H, J=85); 6,95 (м, 3H); 7,25 (м, 5H).
ВРМС для C20H25OF2Cl2•2HCl•1/4H2O:
Вычислено: C 52,69; H 5,86; N 6,14.
Найдено: C 52,36; H 5,86; N 6,14.
Элементный анализ для C20H25Cl2F2N2OS(M+1): вычислено: 379,1650. Найдено: 379,1668.
Пример 53. (2S, 3S)-3-(5-сек-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидин.
Т. пл.: 260-263oC (HCl соль).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,8 (2т, 3H, J=6); 1,16 (2д, 3H, J= 7); 1,5 (м, 4H); 1,9 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,46 (м, 1H); 2,8 (м, 3H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15) 3,44 (с, 1H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,60 (д, 1H, J=10); 6,78 (шир. с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).
ВРМС для C23H32N2O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2525.
Пример 54. (2S, 3S)-3-(4-Амино-5-хлоро-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 200-203oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,35 (м, 1H); 1,56 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,75 (м, 2H); 3,22 (м, 2H); 3,36 (с, 3H) 3,48 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J=2); 6,08 (с, 1H); 6,78 (с, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C19H24ClN3O: вычислено: 345,1604. Найдено: 345,1589.
Пример 55. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-фенилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 238-239oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,38 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,23 (м, 1H); 3,45 (м, 4H) 3,70 (д, 1H, J=12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,70 (д, 1H, J=6); 7,34 (м, 12H).
ВРМС для C25H28N2O: вычислено: 372,2197. Найдено: 372,2172.
Пример 56. (2S, 3S)-2-Фенил-3-(хинолин-8-ил)метилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 252-253oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,38 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,94 (м, 1H); 2,17 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,83 (д, 1H, J=3); 3,96 (д, 1H, J=15); 4,28 (д, 1H, J=15); 7,14 (м, 6H); 7,32 (м, 2H); 7,58 (т, 1H, J=4); 7,98 (д, 1H, J=6); 8,46 (м, 1H).
ВРМС для C21H23N3: вычислено: 317,1887. Найдено: 317,1883.
Пример 57. (2S, 3S)-3-(5-Гептилокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 230oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,90 (м, 2H); 1,38 (м, 10H); 1,76 (м, 4H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,38 (д, 1H, J=16); 3,42 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=15); 3,82 (т, 2H, J=6); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,62 (м, 3H); 7,28 (м, 5H).
ВРМС для C26H38N2O2: вычислено: 410,2928. Найдено: 410,2953.
Пример 58. (2S, 3S)-3-(2-Гептилокси-5-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 212-213oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,90 (м, 3H); 1,60 (м, 13H); 2,12 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,62 (м, 6H); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,60 (м, 3H); 7,23 (м, 5H).
ВРМС для C26H38N2O2: вычислено: 410,2928. Найдено: 410,2912.
Пример 59. (2S, 3S)-3-(5-Гептилокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 242-243oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,88 (м, 3H); 1,60 (м, 13H); 2,14 (м, 1H); 2,44 (т, 2H, J=6); 2,78 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,40 (м, 4H); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=2); 6,58 (д, 1H, J=6); 6,75 (д, 1H, J=2); 6,92 (д, 1H, J=6); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C26H38N2O: вычислено: 394,2977. Найдено: 394,3009.
Пример 60. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-н-пропилбензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 245-247oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,9 (т, 3H, J=10); 1,4 (м, 1H); 1,54 (м, 2H); 1,92 (м, 1H); 2,14 (м, 1H); 2,44 (т, 2H, J=6); 2,80 (м, 2H); 3,26 (с, 1H); 3,40 (д, 1H, J=15); 3,44 (с, 3H); 3,66 (д, 1H, J=15); 3,90 (с, 1H); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,76 (с, 1H); 6,92 (д, 1H, J=10); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C22H30N2O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2339.
Элементный анализ для C22H30N2O•2HCl• 0,25H2O:
Вычислено: C 63,57; H 7,81; N 6,74.
Найдено: C 63,59; H 7,66; N 6,73.
Пример 61. (2S, 3S)-3-(4,5-Диметил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 269-270oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3). δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,96 (м, 2H); 2,14 (с, 3H); 2,18 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 3,30 (м, 1H); 3,40 (д, 1H, J= 15); 3,42 (с, 3H); 3,62 (д, 1H, J=15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,48 (с, 1H); 6,70 (с, 1H); 7,28 (м, 5H).
ВРМС для C21H28N2O: вычислено: 324,2195. Найдено: 324,2210.
Элементный анализ для C21H28N2O•2HCl• 0,25H2O:
Вычислено: С 62,80; H 7,60; N 6,99.
Найдено: C 62,64; H 7,31; N 6,86
Пример 62. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-гидроксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 267-269oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,3 (с, 9H); 1,6 (м, 3H); 2,18 (м, 1H); 2,82 (м, 1H); 2,98 (м, 1H); 3,22 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J=15); 3,92 (м, 1H); 6,70 (м, 2H); 7,14 (м, 1H); 7,40 (м, 5H).
ВРМС для C22H30N2O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2384.
Пример 63. (2S, 3S)-3-(5-Карбометокси-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 238-240oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,4 (м, 1H); 1,6 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,75 (м, 2H); 3,2 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=15); 3,45 (с, 3H); 3,7 (д, 1H, J=15); 3,85 (м, 4H); 6,65 (д, 1H, J=10); 7,2 (м, 5H); 7,70 (д, 1H, J=3); 7,85 (м, 1H).
ВРМС для C21H26N2O3: вычислено: 354,1937. Найдено: 354,1932.
Пример 64. (2S, 3S)-3-(6-н-Бутил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 252-253oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 0,88 (т, 3H, J=10); 1,38 (м, 3H); 1,56 (м, 3H); 1,96 (м, 2H); 2,18 (м, 1H); 2,50 (т, 2H, J=10); 2,86 (м, 2H); 3,30 (м, 1H); 3,44 (д, 1H, J=15); 3,48 (с, 3H); 3,68 (д, 1H, J=15); 3,82 (д, 1H, J=3); 6,62 (д, 1H, J=10); 6,80 (с, 1H); 6,86 (д, 1H, J=10); 7,3 (м, 5H).
ВРМС для C23H32N2O: вычислено: 352,2507. Найдено: 352,2509.
Элементный анализ для C23H32N2O•2HCl• 1/2H2O:
Вычислено: C 64,03; H 8,09; N 6,50.
Найдено: C 64,39; H 7,90; N 6,59.
Пример 65. (2S, 3S)-3-(5-Изопропил-2-метоксибензил)амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл.: 252-254oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ :1,14 (д, 6H, J=6); 1,36 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,1 (м, 1H); 2,76 (м, 3H); 3,24 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,60 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,56 (д, 1H, J=10); 6,80 (д, 1H, J=3); 6,84 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C22H30N2O: вычислено: 338,2351. Найдено: 338,2377.
Элементный анализ для C22H30N2O•2HCl• 1/4H2O:
Вычислено: C 63,52; H 7,88; N 6,74.
Найдено: C 63,33; H 7,64; N 6,75.
Пример 66. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-N,N-диметиламинобензиламино-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 243-245oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,72 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,84 (м, 8H); 3,21 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=15); 3,55 (д, 1H, J=15); 3,88 (д, 1H, J=3); 6,08 (т, 1H, J=72); 6,36 (д, 1H, J=3); 6,46 (дд, 1H, J=3, 9); 6,86 (д, 1H, J=9); 7,28 (м, 5H).
ВРМС для C21H27F2N3O: Вычислено: 375,2122. Найдено: 375,2138.
Элементный анализ для C21H27F2N3O• 3HCl•1/2H2O:
Вычислено: C 51,07; H 6,44; N 8,51.
Найдено: C 50,71; H 6,08; N 8,28.
Пример 67. (2S, 3S)-3-(2,5-[бис-(дифторометокси)бензил)амино]-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 238-239oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,64 (м, 3H); 2,04 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,18 (м, 1H); 3,28 (д, 1H, J=12); 3,52 (д, 1H, J=12); 3,84 (д, 1H, J= 3); 6,12 (т, 1H, J=65); 6,40 (т, 1H, J=75); 6,75 (м, 2H); 6,94 (д, 1H, J= 9); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C20H22F4N2O2: вычислено: 398,1612. Найдено: 398,1591.
Пример 68. (2S, 3S)-3-(5-т-Бутил-2-дифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 263-264oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,24 (с, 9H); 1,42 (м, 1H); 1,62 (м, 1H); 1,80 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,80 (м, 2H); 3,24 (м, 2H); 3,58 (д, 1H, J= 12); 3,87 (шир.с, 1H); 6,18 (т, 1H, J=72); 6,86 (д, 1H, J=6); 7,00 (шир. с, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C23H30F2N2O: вычислено: 388,2321. Найдено: 388,2336.
Пример 69. (2S, 3S)-3-(5-Диметиламино-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,34 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,10 (м, 1H); 2,76 (м, 8H); 3,20 (м, 1H); 3,34 (м, 4H); 3,56 (д, 1H, J=12); 3,82 (д, 1H, J=2); 6,50 (м, 3H); 7,22 (м, 5H).
ВРМС для C21H29N3O: вычислено: 339,2306. Найдено: 339,2274.
Элементный анализ для C21H29N3O•3HCl• H2O:
Вычислено: C 54,02; H 7,34; N 9,00.
Найдено: C 53,84; H 7,55; N 8,92.
Пример 70. (2S, 3S)-3-(2-Изопропокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 245-246oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,08 (д, 3H, J=6); 1,12 (д, 3H, J= 6); 1,40 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,87 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,02 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,51 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=2); 4,28 (м, 1H); 6,01 (д, 1H, J=9); 3,85 (д, 1H, J=2); 4,28 (м, 1H); 6,01 (д, 1H, J=9); 6,82 (м, 1H); 6,91 (м, 1H); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C22H27F3N2O2: вычислено: 408,2024. Найдено: 408,2019.
Элементный анализ для C22H27F3N2O2• 2HCl:
Вычислено: C 54,89; H 6,07; N 5,82.
Найдено: C 54,50; H 6,24; N 5,78.
Пример 71. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-трифторометоксибензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 257-259oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,44 (м, 1H); 1,58 (м, 1H); 1,78 (м, 1H); 2,03 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,54 (д, 1H, J=15); 3,87 (д, 1H, J=2); 6,15 (т, 1H, J=72); 6,94 (м, 3H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C20H21F5N2O2: вычислено: 416,1523. Найдено: 416,1501.
Элементный анализ для C20H21F5N2O2• 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 48,50; H 4,81; N 5,65.
Найдено: C 48,45; H 4,57; N 5,66.
Пример 72. (2S, 3S)-3-(2-Этокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид
Т. пл. > 275oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,13 (т, 3H, J=6); 1,38 (м, 1H); 1,70 (м, 2H); 2,06 (м, 1H); 2,74 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,30 (д, 1H, J=15); 3,68 (м, 3H); 3,84 (шир. с, 1H); 6,55 (д, 1H, J=9); 6,79 (шир. с, 1H); 6,90 (м, 1H); 7,2 (м, 5H).
ВРМС для C21H25F3N2O2: вычислено: 394,1868. Найдено: 394,1875.
Элементный анализ для C21H25F3N2O2• 2HCl:
Вычислено: C 53,97; H 5,82; N 6,00.
Найдено: C 53,85; H 5,79; N 5,95.
Пример 73. (2S, 3S)-3-(5-Этил-2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,16 (т, 3H, J=9); 1,36 (м, 1H); 1,57 (м, 1H); 1,88 (м, 1H); 2,12 (м, 1H); 2,48 (кв, 2H); 2,76 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,38 (м, 4H); 3,60 (д, 1H, J=12); 3,86 (д, 1H, J=3); 6,57 (д, 1H, J=6); 6,74 (д, 1H, J=3); 6,92 (дд, 1H, J=3, 6); 7,24 (м, 5H).
ВРМС для C21H28N2O: вычислено: 324,2202. Найдено: 324,2202.
Пример 74. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-нитробензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,50 (м, 1H); 1,66 (м, 1H); 1,98 (м, 2H); 2,82 (м, 2H); 3,28 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,64 (д, 1H, J=15); 3,95 (д, 1H, J=2); 6,30 (т, 1H, J=72); 7,08 (т, 1H, J=8) 7,30 (м, 5H); 8,04 (м, 2H).
FAB-ВРМС для C19H21F2N3O3(M+1): вычислено: 378,1629. Найдено: 378,1597.
Пример 75. (2S, 3S)-3-(2-Дифторометокси-5-изопропилбензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 245-247oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,19 (2д, 6H, J=7); 1,50 (м, 1H); 1,75 (м, 2H); 2,12 (м, 1H); 2,83 (м, 3H); 3,25 (м, 1H); 3,35 (д, 1H, J=14); 3,60 (д, 1H, J=14); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,20 (т, 1H, J=75); 6,90 (м, 2H) 7,00 (м, 1H); 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C22H28F2N2O: вычислено: 374,2170. Найдено: 374,2207.
Элементный анализ для C22H28F2N2O•2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 58,28; H 6,67; N 6,18.
Найдено: C 58,17; H 6,52; N 6,17.
Пример 76. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-гидроксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 239-240oC (разлож.).
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,42 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,16 (м, 1H); 2,82 (м, 2H); 3,26 (м, 1H); 3,36 (д, 1H, J=15); 3,42 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,92 (д, 1H, J=2); 6,37 (д, 1H, J=2); 6,52 (м, 2H); 7,26 (м, 5H).
ВРМС для C19H24N2O2: вычислено: 312,1836. Найдено: 312,1865.
Пример 77. (2S, 3S)-3-(2-Метокси-5-трифторометоксибензил)-амино-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: > 250oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,36 (с, 1H); 1,54 (м, 1H); 1,86 (м, 1H); 2,06 (м, 1H); 2,76 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,32 (д, 1H, J=15); 3,48 (с, 3H); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,85 (д, 1H, J=3); 6,57 (д, 1H, J=9); 6,80 (д, 1H, J=3); 6,92 (дд, 1H, J=3,9); 7,22 (м, 5H).
ВРМС для C20H23F3N2O2: вычислено: 380,1711. Найдено: 380,1704.
Элементный анализ для C20H23F3N2O2• 2HCl•0,2H2O:
Вычислено: C 52,57; H 5,60; N 6,13.
Найдено: C 52,58; H 5,40; N 5,97.
Пример 78. (2S, 3S)-3-(2-Гидрокси-5-трифторометоксибензиламино)-2-фенилпиперидина гидрохлорид.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,60 (м, 3H); 2,04 (м, 1H); 2,76 (м, 1H); 2,88 (м, 1H); 3,18 (м, 1H); 3,42 (с, 2H); 3,90 (м, 1H); 6,52 (м, 1H); 6,64 (д, 1H, J=9); 6,89 (м, 1H); 7,30 (м, 5H).
ВРМС для C19H21F3N2O2: вычислено: 366,1545. Найдено: 366,1562.
Элементный анализ для C19H21F3N2O2• 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 51,25; H 4,90; N 6,29.
Найдено: C 51,30; H 4,75; N 6,22.
Пример 79. (2S, 3S)-3-[5-Ацетамидо-2-(2,2,2-трифтороэтокси)бензиламино] -2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: > 270oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,46 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,12 (с, 3H); 2,76 (м, 2H); 3,20 (м, 1H); 3,48 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,82 (м, 1H); 4,08 (м, 2H); 6,44 (м, 1H); 6,58 (д, 1H, J=10); 6,78 (м, 1H); 7,26 (м, 5H); 7,58 (м, 1H).
Пример 80. (2S, 3S)-3-(2-Дифторметокси-5-этилбензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 254-255oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,12 (т, 3H, J=10); 1,36 (м, 1H); 1,44 (м, 1H); 1,82 (м, 1H); 2,10 (м, 1H); 2,48 (кв., 2H, J=10); 2,8 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,58 (д, 1H, J=15); 3,9 (д, 1H, J=3); 6,12 (т, 1H, J=85); 6,78 (с, 1H); 6,90 (м, 2H); 7,28 (м, 5H).
Элементный анализ для C21H26F2N2O• 2HCl:
Вычислено: C 58,19; H 6,51; N 6,47.
Найдено: C 57,90; H 6,52; N 6,64.
Пример 81. (2S, 3S)-3-(5-Хлоро-2-дифторометоксилбензиламино)-2- фенилпиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 272-274oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,48 (м, 1H); 1,64 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,08 (м, 1H); 2,84 (м, 2H); 3,24 (м, 1H); 3,34 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J= 15); 3,90 (д, 1H, J=3); 6,12 (т, 1H, J=70); 6,90 (д, 1H, J=10); 7,02 (м, 1H); 7,12 (м, 1H); 7,3 (м, 5H).
Элементный анализ для C19H21ClF2N2O• 2HCl•1/3H2O:
Вычислено: C 51,20; H 5,33; N 6,29.
Найдено: C 51,30; H 5,32; N 6,30.
Пример 82. (2S, 3S)-Фенил-3-(2-трифторометоксилбензил)аминопиперидина гидрохлорид.
Т. пл.: 231-233oC.
1H-ЯМР (свободное основание; CDCl3) δ: 1,40 (м, 1H); 1,60 (м, 1H); 1,84 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 2,78 (м, 2H); 3,22 (м, 1H); 3,42 (д, 1H, J=15); 3,56 (д, 1H, J=15); 3,86 (д, 1H, J=3); 7,08 (м, 4H); 7,24 (м, 5H).
Масс-спектр: m/z 350 (исходный).
Элементный анализ для C19H21F3N2O• 2HCl•025H2O:
Вычислено: C 53,34; H 5,54; N 6,54.
Найдено: C 53,19; H 5,40; N 6,54.

Claims (10)

1. Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов общей формулы I
Figure 00000016

где R1 фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы: хлор, фтор, бром, С1 - С7-алкил или С1 С7-алкоксигруппы, которые могут быть замещены 1 3 атомами фтора, С3 С7-циклоалкокси, гидрокси, нитро, амино, С1 С4-алкиламино-С1 С4-алкил, С1 С4-диалкиламино, С1 С4-алкил-S-, С1 С4-алкил-S (О)-, С1 С4-алкил-SO2-, С1 - С4-алкокси-SO2, С1 С4-алкил-SO2NH-, С1 С4-алкил-С(О)-NH-, С1 С4, алкоксикарбонил, фенил, фенилокси; нафтил, который может быть замещен С1 - С4-алкоксигруппой, тиенил, хинолил;
R2 фенил,
отличающийся тем, что 3-аминопиперидин общей формулы II
Figure 00000017

где R2 фенил,
подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы
R1CHO,
где R1 имеет указанные значения,
в присутствии восстановителя.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют триацетоксиборогидрид натрия.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут в уксусной кислоте при температуре от минус 60 до плюс 50oС.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы II получают восстановлением соединения формулы III
Figure 00000018

где R2 фенил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное соединение формулы II получают путем взаимодействия соединения формулы
IV
Figure 00000019

где R2 фенил,
с водородом в присутствии металлосодержащего катализатора.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве металлосодержащего катализатора используют палладий на угле.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что процесс ведут в растворителе, состоящем из воды, низшего спирта и соляной кислоты.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, в котором R1 2-метоксифенил;
R2 фенил.
9. Способ по п.4, отличающийся тем, что восстановление осуществляют с использованием водорода в присутствии металлсодержащего катализатора.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют платину на угле.
RU93057733/04A 1991-03-26 1992-01-14 Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов RU2105001C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26
US675244 1991-03-26
US675.244 1991-03-26
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93057733A RU93057733A (ru) 1996-06-20
RU2105001C1 true RU2105001C1 (ru) 1998-02-20

Family

ID=24709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93057733/04A RU2105001C1 (ru) 1991-03-26 1992-01-14 Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (ru)
EP (1) EP0581777A1 (ru)
JP (1) JPH0794440B2 (ru)
KR (1) KR0145432B1 (ru)
CN (1) CN1038932C (ru)
AU (1) AU647592B2 (ru)
BR (1) BR9205807A (ru)
CA (1) CA2106200C (ru)
CZ (3) CZ293955B6 (ru)
EG (1) EG19976A (ru)
FI (1) FI106199B (ru)
HU (1) HUT67276A (ru)
IE (1) IE920939A1 (ru)
IL (2) IL101328A (ru)
MX (1) MX9201315A (ru)
MY (1) MY110886A (ru)
NO (1) NO180484C (ru)
NZ (1) NZ242116A (ru)
PL (1) PL169993B1 (ru)
PT (1) PT100282A (ru)
RU (1) RU2105001C1 (ru)
SK (2) SK284185B6 (ru)
TW (1) TW213900B (ru)
WO (1) WO1992017449A1 (ru)
YU (1) YU48260B (ru)
ZA (1) ZA922164B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
WO1993000331A1 (en) * 1991-06-20 1993-01-07 Pfizer Inc. Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
PT533280E (pt) 1991-09-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina
EP0641328B1 (en) * 1992-05-18 2001-11-21 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
US5688804A (en) * 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
DE69331103T2 (de) * 1992-08-19 2002-03-14 Pfizer Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
WO1994013663A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-23 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
DE69404306T2 (de) * 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
AU696948B2 (en) * 1995-03-27 1998-09-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0780375B1 (en) * 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU737019B2 (en) * 1997-08-04 2001-08-09 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
DK1095939T3 (da) * 1999-10-18 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US7067535B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
JP2008500382A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク （＋）−（２ｓ，３ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの代謝産物
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP2886549A1 (en) * 2005-07-04 2015-06-24 Zannan Scitech Co., Ltd. Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1910292A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
GEP20115337B (en) 2007-01-10 2011-11-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2247185B1 (en) 2008-03-03 2014-04-16 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EA020553B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2011292261B2 (en) 2010-08-17 2015-05-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045832A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
UA41251C2 (ru) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ угнетения активности вещества р в организме
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1065264A (zh) 1992-10-14
NO933413D0 (no) 1993-09-24
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15
BR9205807A (pt) 1994-06-28
US5686615A (en) 1997-11-11
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
NO180484B (no) 1997-01-20
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
MX9201315A (es) 1992-10-01
AU1244892A (en) 1992-11-02
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
NO933413L (no) 1993-09-24
CN1038932C (zh) 1998-07-01
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
YU48260B (sh) 1997-09-30
FI934186A (fi) 1993-09-24
HUT67276A (en) 1995-03-28
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
MY110886A (en) 1999-06-30
ZA922164B (en) 1993-09-27
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
SK367292A3 (en) 2000-12-11
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
IL101328A0 (en) 1992-11-15
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
CA2106200C (en) 1996-11-19
PT100282A (pt) 1993-06-30
IL137021A0 (en) 2001-06-14
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
NO180484C (no) 1997-04-30
TW213900B (ru) 1993-10-01
YU29892A (sh) 1994-12-28
NZ242116A (en) 1995-10-26
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
IE920939A1 (en) 1992-10-07
IL101328A (en) 2000-10-31
EG19976A (en) 1997-01-30
FI106199B (fi) 2000-12-15
AU647592B2 (en) 1994-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2105001C1 (ru) Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов
RU2114848C1 (ru) Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
EP0490962A1 (en) Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO1994010167A1 (en) Tachykinin antagonists
EP0700384B1 (en) Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
JPH0794439B2 (ja) 置換ピペリジンの製造法
PL173659B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
WO2009095438A1 (en) Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040115