DE69404306T2

DE69404306T2 - Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine

Info

Publication number: DE69404306T2
Application number: DE69404306T
Authority: DE
Inventors: William Snyder; Harry Watson; Glenn Wilcox
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-04-06
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2014-04-07
Also published as: FI955708A0; EP0700384A1; CA2162400A1; ATE155456T1; FI955708A; WO1994027966A1; JPH08507297A; EP0700384B1; DE69404306D1; DK0700384T3; ES2105664T3; US6436961B1; GR3024592T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung und Aufspaltung von 3-Amino-2-phenylpiperidin und zur Synthetisierung bestimmter pharmazeutisch wirksamer, ubstituierter 2-Phenyl-3-benzylaminopiperidine aus den Enantiomeren einer derartigen Verbindung. Die durch die erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren substituierten 2- Phenyl-3-benzylaminopiperidine sind Substanz-P-Rezeptorantagonisten und eignen sich bei der Behandlung und Verhinderung von Entzündungsstörungen, gastromtestinalen Störungen und Störungen des zentralen Nervensystems sowie verschiedenen anderen Störungen.
Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamihe der Peptide gehört, wobei sich der Name der letzteren von ihrer raschen stimulierenden Wirkung auf das Gewebe der glatten Muskulatur herleitet. Insbesondere ist die Substanz P ein pharmakologisch aktives Neuropeptid, das in Säugetieren gebildet wird und eine charakteristische Aminosäuresequenz besitzt, die von D.F. Veber und Mitarbeitern in der US-A-4 680 283 dargestellt ist. Die weiträumige Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine an der Pathophysiologie zahlreicher Erkrankungen wurde auf dem einschlägigen Fachgebiet ausgiebig demonstriert. Beispielsweise wurde jüngst gezeigt, daß die Substanz P bei der Transmission von Schmerzen oder Migräne (vgl. B.E.B. Sandberg und Mitarbeiter, Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), sowie bei Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzuständen und Schizophrenie, bei Atemwegsund Entzündungserkrankungen, wie Asthma bzw. rheumatoider Arthritis, bei Rheumaerkrankungen, wie dem Fibrositissyn drom, und bei gastromtestinalen Störungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn usw. (vgl. D. Regoh in "Trends in Cluster Headache", herausgegeben von F. Sicuteri und Mitarbeitern, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, S. 85-95 (1987)) beteiligt ist.
Die US-A-4 943 635 (24. Juli 1990) betrifft die enantioselektive Reduktion von Ketonen. Die US-A-4 571 424 (18. Februar 1986) betrifft die optische Aufspaltung des racemischen Femoxetins.
Die durch die erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren substituierten 2-Phenyl-3-benzylaminopiperidine sowie Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen werden in der US-Patentanmeldung 07/724 268, die am 1. Juli 1990 eingereicht wurde, und der internationalen Patentanmeldung PCT/US92/03571, die am 7. Januar 1993 veröffentlicht wurde (WO 93/00331), genannt. Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen sind auch in der US-Patentanmeldung 07/800 667, die am 27. November 1991 eingereicht wurde, und der internationalen Patentanmeldung PCT/US 92/00065, die am 15. Oktober 1992 veröffentlicht wurde (WO 92/17449), genannt.
Die am 12. Dezember 1991 veröffentlichte internationale Patentveröffentlichung WO 91/18878 betrifft Verfahren zur Herstellung von (2,3)-disubstituierten Piperidinen aus (2,3)- disubstituierten Pyridinen, Zwischenprodukte, die bei diesen Verfahren verwendet werden, und die Aufspaltung von (+/-)cis-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-phenylpiperidin mit (R)- (-) Mandelsäure.

Zusammenfassung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Aufspaltung von racemischem oder bezüglich optischer Isomere angereichertem 3-Amino-2-phenylpiperidin durch Umsetzen eines Ausgangsmaterials, bei dem es sich um racemisches 2- Phenyl-3-aminopiperidin oder ein optisch aktives Gemisch von (2R,3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin handelt, mit L-(+)-Mandelsäure oder D-(-)-Mandel säure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel: oder
durch Umsetzen von L-(+)-Mandelsäure mit entweder racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder einem optisch aktiven Gemisch von (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3- Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der Formel (IA) oder durch Umsetzen von D-(-)-Mandelsäure mit entweder racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder einem optisch aktiven Gemisch aus (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der Formel (IB).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner das obige Verfahren, wobei die gebildete Verbindung der Formel (IA) oder (IB) unter Bildung von (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin bzw. (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin neutralisiert wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner das obige Verfahren, wobei das gebildete (2S, 3S)-3-Amino-2-piperidin oder (2R,3R)-3-Amino-2-piperidin entweder mit

(a) einer Verbindung der Formel

R¹ CX, worin X für eine Abgangsgruppe (beispielsweise Chlor, Brom, Iod oder Imidazol) steht und R¹ unter Indanyl, Phenyl und Naphthyl ausgewähltes Aryl, unter Thienyl, Furyl, Pyridyl und Chinolyl ausgewähltes Heteroaryl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und wobei das C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander unter Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist, (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen sub stituiert ist, Amino, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl- S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;-, Phenyl, Phenoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Cyano, Hydroxy, Cycloalkoxy mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (C&sub1;-C&sub6;) Dialkylamino,
H CNH- und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl- C-NH- ausgewählt sind, wobei die Stickstoffatome der Amino- und Alkylaminogruppen gegebenenfalls mit einer geeigneten schützenden Gruppe geschützt sein können, bedeutet, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Amids mit einem Reduktionsmittel,
(b) einer Verbindung der Formel R¹CHO, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder
(c) einer Verbindung der Formel R¹CH&sub2;X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe steht (beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat), umgesetzt wird, wobei jeweils eine Verbindung der Formel: oder
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die neuen optisch aktiven Salze der Formeln (IA) und (IB)
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt - sofern nicht anders angegeben - Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Alkyl" umfaßt - sofern nicht anders angegeben - gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen hiervon.
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Alkoxy" umfaßt O-Alkylgruppen, worin "Alkyl" der obigen Definition genügt.
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "einer oder mehrere Substituenten" umfaßt einen bis zur Maximalzahl der Substituenten, die basierend auf der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen möglich ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die oben genannten Aufspaltungsverfahren, wobei das aufspaltende bzw. auf trennende Mittel L-(+)-Mandelsäure und das Lösungsmittel Acetonitril sind.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (VA) oder (VB), wobei R¹ für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht. Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel (VA), worin R¹ für Phenyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter 1 bis 3 Fluoratomen und (C&sub1;- C&sub6;)Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, ausgewählt sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind im folgenden Reaktionsschema dargestellt. Sofern nicht anders angegeben, besitzt R¹ im folgenden Reaktionsschema und in der folgenden Diskussion die oben angegebene Bedeutung. Reaktionsschema 1
Im Reaktionsschema 1 wird das Pyridin der Formel (II) unter Bildung des entsprechenden Piperidins der Formel (III) reduziert. Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen entweder unter Verwendung von Natrium in Alkohol, Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid, durch elektrolytische Reduktion oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators. Die Reduktion mit Natrium wird im allgemeinen in siedendem Alkohol, vorzugsweise Butanol, bei Temperaturen von etwa 20ºC bis etwa zur Rückflußtemperatur des Lösungsmit tels, vorzugsweise bei etwa 120ºC, durchgeführt. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid wird üblicherweise in Ether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethoxyethan, vorzugsweise Ether, bei Temperaturen von etwa 25ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Die elektrolytische Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, es eignen sich jedoch auch Temperaturen von etwa 10ºC bis etwa 60ºC.
Die Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators ist das bevorzugte Verfahren zur Reduktion. Geeignete Hydrierungska talysatoren umfassen Palladium, Platin, Nickel und Rhodium. Der bevorzugte Katalysator zur Hydrierung ist Platin auf Kohle. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa 10ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise bei etwa 25ºC liegen. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Druck von etwa 1,5 bis etwa 4 Atmosphären, vorzugsweise bei etwa 3,0 AtmospHären, durchgeführt.
Die Aufspaltung von 3-Amino-2-phenylpiperidin erfolgt durch Umsetzen von racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder eines optisch aktiven Gemisches aus (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin mit L-(+)- Mandelsäure oder D-(-)-Mandelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein beliebiges Lösungsmittel mit der Fähigkeit, die Reaktanten aufzulösen und eines der beiden optisch aktiven Salze, die gebildet werden (d.h. die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB)) selektiv zu lösen, während das andere aus der Lösung ausfällt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Ethylacetat, 2-Propanol und Methylethylketon. Die Aufspal tung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 120ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Wenn L-(+)-Mandelsäure als das auf trennende Mittel, wie oben beschrieben, verwendet wird, fällt das L-(+)-Mandelsäuresalz von (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin (IVA) aus der Lösung aus und kann physikalisch nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden. Das L-(+)-Mandelatsalz des entgegengesetzten Enantiomers (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin (IVB) bleibt in Lösung. Wenn D-(-)-Mandelsäure als das auftrennende Mittel verwendet wird, fällt das D-(-)-Mandelsäuresalz von (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin aus der Lösung aus, während das D-(-)-Mandelsäuresalz von (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin in Lösung bleibt.
Ein Neutralisieren der Mandelatsalze von (2S, 3S)-3-Amino-2- phenylpiperidin und (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung der entsprechenden, optisch aktiven freien Amine kann nach auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine derartige Neutralisation durch Umsetzen der Mandelatsalze mit einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (beispielsweise Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat) bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrolysestufe umfassen Chlorkohlenwasserstoffe, Ether, Benzol, Toluol und Wasser sowie Gemische der oben genannten Lösungsmittel (beispielsweise Diethylether, Dusopropylether, Methylenchlorid oder Methylenchlorid/Wasser). Geeignete Temperaturen liegen in einem Bereich von etwa 15ºC bis etwa 100ºC, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer Verbindung der Formel R¹CHO unter Bildung einer Verbindung der Formel (VA) wird typischerweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid, Wasserstoff und eines Metallkatalysators, Zink und Chlorwasserstoffsäure, oder Ameisensäure bei Temperaturen im Bereich von etwa -60ºC bis etwa 50ºC durchgeführt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen niedrigere Alkohole (beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol), Essigsäure und THF. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Essigsäure, die Temperatur beträgt etwa 25ºC und das Reduktionsmittel ist Natriumtriacetoxyborhydrid. Diese Reaktion läuft unter Bildung eines Materials, wobei die Addition der CH&sub2;R¹-Seitenkette selektiv an der 3-Aminogruppe erfolgt, ab, wobei das Isomer der Formel (VA) das alleinige isolierte Produkt ist.
Alternativ kann die Reaktion der Verbindung der Formel (IVA) mit einer Verbindung der Formel R¹CHO in Gegenwart eines Trocknungsmittels oder unter Verwendung einer zur azeotropen Entfernung des gebildeten Wassers ausgestalteten Vorrichtung durchgeführt werden, wobei ein Imin der folgenden Formel gebildet wird:
Letzteres wird anschließend mit einem Reduktionsmittel gemäß der obigen Beschreibung, vorzugsweise Natriumtriacetoxyborhydrid bei etwa Raumtemperatur umgesetzt. Die Herstellung des Imins wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylolen, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 110ºC, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Trocknungsmittel/- Lösungsmittel-Systeme umfassen Titantetrachlorid/Dichlormethan und Molekularsiebe/THF. Titantetrachlorid/Dichlormethan wird bevorzugt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer Verbindung der Formel R¹CH&sub2;X wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder THF, vorzugsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise bei etwa 25ºC, durchgeführt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IVA) mit einer Verbindung der Formel R¹ CX wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 60ºC, vorzugsweise in Dichlormethan bei etwa 25ºC, durchgeführt. Die Reduktion des gebildeten Amids erfolgt durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie einem Borandimethylsulfidkomplex, Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen. Vorzugsweise wird die Reduktion unter Verwendung von Borandimethylsulfidkomplex in THF bei etwa 60ºC durchgeführt.
Die Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators ist das bevorzugte Verfahren zur Reduktion. Geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium, Platin, Nickel und Rhodium. Der bevorzugte Katalysator zur Hydrierung ist Platin auf Kohle. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa 10ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise bei etwa 25ºC, liegen. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem Druck von etwa 1,5 bis etwa 4 Atmosphären, vorzugsweise bei etwa 3,0 AtmospHären, durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln R¹ CX, R¹CHO und R¹CH&sub2;X sind entweder im Handel oder durch Durchführen von dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Stan dardumwandlungsverfahren aus im Handel erhältlichen Materialien erhältlich. Die folgende Tabelle 1 zeigt, wie die in den Beispielen verwendeten Aldehyde der Formel R¹CHO erhalten wurden. Die zur Herstellung dieser Aldehyde verwendeten Standardumwandlungsverfahren sind durch einen oder mehrere kleingeschriebene Buchstaben in der Spalte mit der Überschrift "Reaktionssequenz" in Tabelle 1 angegeben. Die zur Identifizierung derartiger Umwandlungsverfahren verwendeten Buchstaben sind in den Anmerkungen zu Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Herstellung von R¹CHO Tabelle 1 Herstellung von R¹CHO Tabelle 1 Herstellung von R¹CHO Tabelle 1 Herstellung von R¹CHO Tabelle 1 Herstellung von R¹CHO

* Reagenzien zur Herstellung von R¹CHO nach Standardwegen

a) Cl&sub2;CHOCH&sub3;, TiCl&sub4;
b) Dimethylsulfat
c) Br&sub2;/HOAc
d) Cyclopentylbromid
e) Methyliodid
f) Acetylchlorid
g) NaOCH&sub2;CF&sub3;
h) Raney-Nickel, HCO&sub2;H
i) SeO&sub2;
j) 1) Carbonyldiimidazol, 2) N,O-Dimethylhydroxylamin,
3) Diisobutylaluminiumhydrid
k) BBr&sub3;
1) tert. -Butylchlorid/AlCl&sub3;
m) Cl&sub2;CHOCH&sub3;/AlCl&sub3;
n) Ethyliodid
p) ClF&sub2;CH
q) Isopropylbromid
r) H&sub2;, Pd/C, HCHO
s) 1) Methanol/HCl, 2) Methylsulfonylchlorid,
3) Methyliodid,
4) Diisobutylaluminiumhydrid, 5) MnO&sub2;
t) Boranmethylsulfidkomplex
u) Monoperoxyphthalsäure-magnesiumsalz-hexahydrat
v) H&sub2;-Pd/BaSO&sub4;
Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel (V), die in dem oben genannten experimentellen Bereich nicht speziell beschrieben wurde, kann durch Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, wie es dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet offensichtlich ist, erreicht werden.
In jeder der in den obigen Schemata 1 bis 3 diskutierten oder dargestellten Reaktionen ist der Druck, sofern er nicht anders angegeben, nicht kritisch. Drücke von etwa 0,5 AtmospHären bis etwa 5 Atmosphären sind im allgemeinen akzeptabel, wobei Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, aus Bequemlichkeitsgründen bevorzugt ist.
Verbindungen der Formel (V) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon eignen sich als Substanz-P-Antagonisten, d.h. sie besitzen die Fähigkeit, den Wirkungen der Substanz P an deren Rezeptorstellen in Säugetieren antagonistisch entgegenzuwirken. Folglich können sie als therapeutische Mittel bei der Behandlung der oben genannten Störungen und Erkrankungen bei einem daran leidenden Säugetier fungieren.
Die Verbindungen der Formel (V), die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig wünschenswert, anfänglich eine Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch nicht akzeptablen Salzes zu isolieren und anschließend letzteres Salz einfach durch Behandeln mit einem alkalischen Reagens zurück in die freie Baseverbindung umzuwandeln und nachfolgend die letztgenannte freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden einfach durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei sorgfältigem Eindampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz ohne Schwierigkeiten erhalten.
Jene Verbindungen der Formel (V), die auch saurer Natur sind, beispielsweise worin R&sup6; oder R¹&sup0; für Carboxyphenyl steht, können mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen Basesalze bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kahumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind solche, die mit den sauren Verbindungen der Formel (I) nichttoxische Basesalze bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen diejenigen, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., hergeleitet sind. Diese Salze können in einfacher Weise durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthaltenden wäßrigen Lösung und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter verringertem Druck, hergestellt werden. Andererseits können sie auch durch Vermischen von Lösungen der sauren Verbindungen in niedrigeren Alkanolen mit dem gewünschten Alkalimetallalkoxid und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endprodukts zu gewährleisten.
Die Verbindungen der Formel (V) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze besitzen eine Substanz-P-Rezeptorbindungsaktivität und besitzen folglich einen Wert bei der Behandlung und Verhinderung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen, deren Behandlung oder Verhinderung durch eine Verringerung einer durch Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird. Derartige Zustände umfassen Entzündungserkrankungen (beispielsweise Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmerkrankung), Angstzustände, Depression oder Dysthymien, Harninkontinenz, gastrointestinale Störungen, wie Erbrechen, Colitis und Morbus Crohn, Psychosen, Schmerzen, Allergien, wie Ekzeme und Rhinitis, chronische obstruktive Luf twegeerkrankungen, Hyperempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu, vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Erkrankung, Fibrose- und Collagenerkrankungen, wie Skleroderm und eosinophile Leberegelkrankheit, sympathische Reflexdystrophie, wie das Schulter/Hand-Syndrom, Suchterkrankungen, wie Alkoholismus, mit Streß in Verbindung stehende somatische Störungen, periphere Neuropathie, Neuralgie, neuropathologische Störungen, wie die Alzheimer'sche Krankheit, mit AIDS in Verbindung stehende Demens, diabetische Neuropathie und multiple Sklerose, mit einer Immunverstärkung oder -suppression in Verbindung stehende Störungen, wie systemischer Lupus erythematodes, und rheumatische Erkrankungen, wie Fibrositis-Syndrom. Somit eignen sich diese Verbindungen ohne Schwierigkeiten zu einer therapeutischen Verwendung als Substanz-P-Antagonisten zur Steuerung und/oder Behandlung einer beliebigen der oben genannten klinischen Zustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen.
Die Verbindungen der Formel (V) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon können entweder oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen in höchst wünschenswerter Weise in Dosen im Bereich von etwa 5,0 mg bis etwa 1500 mg pro Tag verabreicht, auch wenn Schwankungen in Abhängigkeit von Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem speziellen ausgewählten Verabreichungsweg notwendigerweise auftreten können. Ein in höchst wünschenswerter Weise verwendeter Dosisbereich liegt jedoch in einem Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Schwankungen können nichts desto trötz in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierspezies und ihrem individuellen Ansprechen auf das Medikament sowie vom Typ der ausgewählten pharmazeutischen Rezeptur und der Zeitdauer und dem Zeitintervall, während denen eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosisbereiche unter der Untergrenze des oben angegebenen Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen ohne Hervorrufen irgendwelcher gefährlicher Nebenwirkungen verwendet werden können, vorausgesetzt, daß derartige höhere Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg unterteilt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern. oder Verdünnungsmitteln auf einem der drei oben genannten Verabreichungswege verabreicht werden, wobei eine derartige Verabreichung in einer einzelnen oder mehreren Dosen durchgeführt werden kann. Insbesondere können die neuen therapeutischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in einem breiten Bereich von unterschiedlichen Dosierformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Trochisken, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gallerten, Gelen, Pasten, Lotionen, Unguenta, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren und Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zubereitungen in geeigneter Weise mit Süßungsmitteln und/oder Geschmackstoffen versetzt werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in derartigen Dosierformen in Konzentrationsbereichen von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vor.
Zur oralen Verabreichung können verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthaltende Tabletten zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulierbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Darüber hinaus sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierzwecke sehr geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyethylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für eine orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmackstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gewünschtenfalls Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon, kombiniert werden.
Für eine parenterale Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der Formel (V) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon entweder in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wäßrigen Lösungen sollten, wenn nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein, wobei das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden sollte. Diese wäßrigen Lösungen eignen sich für eine intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen eignen sich für eine intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die Herstellung aller dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen läßt sich nach pharmazeutischen Standardtechniken, die dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannt sind, ohne Schwierigkeiten bewerkstelligen.
Darüber hinaus ist es ferner möglich, die Verbindungen der Formel (V) oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden sollen. Dies geschieht vorzugsweise mittels Cremes, Gallerten, Gelen, Pasten, Salben und dgl. gemäß der üblichen pharmazeutischen Standardpraxis.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel V und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze als Substanz-P-Antagonisten kann anhand ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Bindung der Substanz P an den Rezeptorstellen hiervon in Rindercaudatgewebe unter Verwendung radioaktiver Liganden, um die Tachykininrezeptoren mit Hilfe der Autoradiographie sichtbar zu machen, bestimmt werden. Die Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen, der Substanz P antagonistisch entgegenzuwirken bzw. ein Substanz-P-Antagonist zu sein, kann mittels des von M.A. Cascieri und Mitarbeitern (vgl. Journal of Biological Chemistry, Band 258, S. 5158 (1983)) beschriebenen Standardtestvorgehens bewertet werden. Dieses Verfahren umfaßt im wesentlichen eine Bestimmung der Konzentration der individuellen Verbindung, die zur Verringerung der Menge der radioaktiv markierten Substanz-P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in den isolierten Kuhgeweben um 50% erforderlich ist. Daraus werden charakteristische IC&sub5;&sub0;-Werte für jede getestete Verbindung ermittelt.
Bei diesem Vorgehen wird Rindercaudatgewebe aus einem -70ºC kalten Gef rierschrank entnommen und in 50 Volumina (g/v) eines eiskalten 50 mM Tris (d.h. Trimethamin, das entspricht 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)-Hydrochloridpuffers eines pH-Werts von 7,7 homogenisiert. Das Homogenat wird 20 min bei 30.000 x g zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 Volumina Trispuffer resuspendiert, abermals homogenisiert und anschließend weitere 20 min bei 30.000 x g abermals zentrifugiert. Das Pellet wird anschließend in 40 Volumina eines eiskalten 50 mM Tripuffers (pH-Wert 7,7), der 2 mM Calciumchlorid, 2 mM Magnesiumchlorid, 4 µg/ml Bacitracin, 4 µg/ml Leupeptin, 2 µg Chymostatin und 200 g/ml Rinderserumalbumin enthält, abermals suspendiert. Diese Stufe beendet die Herstellung der Gewebepräparation.
Das Verfahren zur Radioligandenbindung wird anschließend in der folgenden Weise durchgeführt, nämlich durch Initiieren der Reaktion durch Zugabe von 100 µl der auf eine Konzentration von 1 µM gebrachten Testverbindung, die anschließende Zugabe von 100 µl des auf eine Endkonzentration von 0,5 mM gebrachten radioaktiven Liganden und die abschließende Zugabe von 800 µl der in oben beschriebener Weise hergestellten Gewebepräparation. Das Endvolumen beträgt somit 1,0 ml. Das Reaktionsgemisch wird anschließend durchwirbelt und bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) während 20 min inkubiert. Die Röhrchen werden anschließend unter Verwendung einer Zellerntevorrichtung filtriert, worauf die Glasfaserfilter (Whatman GF/B) viermal mit 50 mM Trispuffer (pH-Wert 7,7) gewaschen werden (die Filter wurden zuvor während 2 h vor dem Filtrieren voreingeweicht). Die Radioaktivität wird anschließend in einem Betazähler bei einer 53%igen Zähleffizienz bestimmt, worauf die IC&sub5;&sub0;-Werte nach statistischen Standardverfahren berechnet werden.
Die Fähigkeit der therapeutischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, durch Substanz P induzierte Effekte in vivo zu hemmen, kann nach den folgenden Verfahren "a" bis "d" bestimmt werden (die Verfahren "a" bis "c" sind bei Nagahisa und Mitarbeiter, European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992) beschrieben; dieser Artikel wird hier durch Inbezugnahme in seiner Gänze aufgenommen)

a. Plasmaextravasation in der Haut

Eine Plasmaextravasation wird durch intradermale Verabreichung von Substanz P (50 µl, 0,01% BSA enthaltende Kochsalzlösung) in die Rückenhaut von mit Pentobarbital (25 mg/kg i.p.) anaesthesierten männlichen Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 500 g induziert. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% Methylcellulose/Wasser (MC) gelöst und per os 1 h vor Herausfordern mit Substanz P (3 pmol/- Stelle) verabreicht. 5 min vor der Herausforderung wird intravenös Evans-Blau-Farbstoff (30 mg/kg) verabreicht. Nach 10 min werden die Tiere getötet, ihre Rückenhaut entfernt und die blauen Flecken mittels eines Korkbohrers ausgestanzt (11,5 mm orale Dosis (od.)). Der Farbstoffgehalt im Gewebe wird nach einer Formamidextraktion über Nacht bei einer Absorption bei 600 nm quantitativ bestimmt.

b. Durch Cadsaicin induzierte Plasmaextravasation

Eine Plasmaextravasation wird induziert, indem mit Pentobarbital anaesthesierten (25 mg/kg i.p.) Meerschweinchen Capsaicin (10 ml einer 30 µM Lösung in 0,1% BSA/Kochsalzlösung) intraperitoneal injiziert wird. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und per os 1 h vor der Herausforderung mit Capsaicin verabreicht. 5 min vor der Herausforderung wird i.v. Evans-Blau-Farbstoff (30 mg/kg) verabreicht. Nach 10 min werden die Tiere getötet, worauf der rechte und der linke Hamleiter entfernt werden. Der Farbstoffgehalt im Gewebe wird wie bei "a" oben quantitativ bestimmt.

c. Durch Essigsäure induzierte Abdominaldehnung bzw. -Streckung

14 bis 18 g schwere männliche ddy-Mäuse (SLC, Japan) wurden über Nacht fasten gelassen. Die zu testende Verbindung wird in 0,1% MC gelöst und 0,5 h vor der Essigsäure (AA)-Injektion (0,7%, 0,16 ml/10 g Körpergewicht) per os verabreicht. Die Tiere werden in klare Bechergläser (1 Tier pro Becher) gesetzt und das Dehn- bzw. Streckansprechen 10 bis 20 min nach der AA-Injektion gezählt (10-min-Intervalle).

d. Durch Substanz P induziertes hyperlokomotorisches Paradigma

Die antipsychotische Aktivität der therapeutischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Neuroleptika zur Steuerung verschiedener psychotischer Störungen kann durch eine Studie ihrer Fähigkeit, eine durch Substanz P induzierte oder durch einen Substanz-P-Agonisten induzierte Hypermotilität bei Meerschweinchen zu unterdrücken, bestimmt werden. Diese Studie wird durchgeführt, indem zuerst den Meerschweinchen eine Vergleichsverbindung oder eine geeignete Testverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, worauf den Meerschweinchen Substanz P oder ein Substanz-P-Agonist mittels einer Kanüle intracerebral injiziert wird und anschließend das individuelle lokomotorische Ansprechen auf den Stimulus gemessen wird.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung jedoch nicht auf spezifische Details dieser Beispiele beschränkt ist.

BEISPIEL 1

(+)-(2S, 3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-Dhenylpiperidinhydrochlorid

A. 3-Amino-2-phenyldideridin

Ein 500 ml fassendes Parrgefäß wurde mit 5 g 5% Platin/Kohle (50% Wasserfeuchtigkeit), 5 g (0,0293 mol) 3-Amino-2-phenylpyridin (1 Äquivalent), 75 ml Wasser (15 Vol.-Anteile) und 25 ml konzentrierte Salzsäure (5 Vol.-Anteile) befüllt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch hydriert (unter Halten des Wasserstoffdrucks zwischen 36 und 50 psi), bis eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) einen vollständigen Reaktionsablauf anzeigte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, worauf der pH-Wert des Filtrats unter Verwendung von 25% Natriumnydroxid (NaOH) von 0 auf einen stabilen Wert von 11,2 eingestellt wurde. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat (MgSO&sub4;) getrocknet und das Filtrat anschließend bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 4,34 g (84,1%) eines Öls erhalten wurden.

B. (+)-(2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz

Ein mit einem Magnetrührer gerührter, 500 ml fassender Erlenmeyer-Kolben wurde mit 373 ml Acetonitril (CH&sub3;CN) (20 Vol.-Anteile), 10 g (0,0567 mol) 3-Amino-2-phenylpiperidin (1 Äquivalent) und 8,63 g (0,0567 mol) L-(+)-Mandelsäure befüllt. Innerhalb von 15 min begann sich in dieser klaren bemsteinfarbenen Lösung ein Niederschlag zu bilden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 h bei Umgebungstemperatur granuliert und anschließend filtriert, worauf der Filterkuchen mit CH&sub3;CN gewaschen wurde.
Die nassen Feststoffe wurden in einen 186 ml CH&sub3;CN enthaltenden, mit einer Rührschaufel gerührten 3-Halskolben eingetragen, worauf der Kolben 1 h auf 82ºC erwärmt wurde. Diese Aufschlämmung wurde im Verlauf von 90 min auf 24ºC abkühlen gelassen, worauf die Feststoffe durch Filtration gesammelt und mit CH&sub3;CN gewaschen wurden. Die gesammelten Feststoffe wurden 18 h lang bei 45ºC vakuumgetrocknet. Dabei wurden 6,9 g des (+)-(2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalzes (74,2%) erhalten.
Spezifische Rotation [α]D=+99,46º (c=1, CH&sub3;OH).
Ein mit einem Magnetrührer gerührter, 500 ml fassender Kolben wurde mit 10 g (0,03 mol) 3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz und 200 ml CH&sub3;CN (20 Vol.-Anteile) befüllt. Diese Aufschlämmung wurde 1 h auf 82ºC erwärmt, anschließend im Verlauf von 1,5 h auf 24ºC gekühlt und danach filtriert. Der Filterkuchen wurde mit CH&sub3;CN gewaschen und bei 45ºC vakuumgetrocknet. Dabei wurden 8,63 g (86,3%) Produkt erhalten.
Spezifische Rotation [α]D=+107,92º (c=1, CH&sub3;OH).
Die Feststoffe wurden in einen 176 ml CH&sub3;CN enthaltenden, mit einem Magnetrührer gerührten, 500 ml fassenden Kolben eingetragen. Nach 1,5-stündigem Erwärmen dieser Aufschlämmung auf 82ºC wurde die Aufschlämmung im Verlauf von 2 h auf 24ºC abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit CH&sub3;CN gewaschen. Nach einem 18-stündigen Vakuumtrocknen bei 45ºC wurden 7,66 g 3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz erhalten (88,7%). Insgesamt wurden 76,6% der Titelverbindung erhalten.
Spezifische Rotation [α]D=+116,96º (c=1, CH&sub3;OH).
C. (+) - (25, 35)-3-Amino-2-Dhenyldideridin
Ein mit einem Magnetrührer gerührter, 1 1 fassender Erlenmeyer-Kolben wurde mit 20 g (0,06 mol) des (+)-(2S, 3S)-3- Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalzes (1 Aquivalent), 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; (10 Vol.-Anteile) und 200 ml Wasser (10 Vol.-Anteile) befüllt. Anschließend wurde der pH-Wert dieser Aufschlämmung mit 25% NaOH von 5,1 auf einen stabilen Wert von 12 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, worauf die wäßrige Schicht einmal mit 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die ver einigten organischen Extrakte wurden mit 1 g (5 Gew.-%) Darco G-60 15 min behandelt, worauf ein Trocknen mit MgSO&sub4; während 30 min durchgeführt wurde. Nach Entfernen von Darco und MgSO&sub4; durch Filtration wurde das Filtrat bei Atmosphärendruck eingeengt, wobei 7,36 g der Titelverbindung (67,8% Ausbeute) in Form eines Öls erhalten wurden.
Spezifische Drehung [α]D=+62,38º (c=1, CH&sub3;OH).

D. (+)-(25, 35)-3-(2-Methoxybenzylamino)-2-Dhenylpiperidin

Ein mit einem Magnetrührer gerührter, 100 ml fassender Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 3 g (0,017 mol) (+)-(2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin (1 Äquivalent) und 30 ml Essigsäure (HOAc) (10 Vol.-Anteile) befüllt. Durch Zugabe von HOAc nahm das Reaktionsgemisch eine Himbeerfarbe an. Anschließend veränderte sich die Farbe unter fortgesetztem Rühren nach schwach bemsteinfarben. Die Lösung wurde 10 min verrührt, worauf 2,54 g (0,0187 mol) 2-Methoxybenzaldehyd (1,1 Äquivalente) zugegeben wurden. Anschließend wurden portionsweise 6,3 g (0,0297 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid (STAB) (1,75 Äquivalente) zugegeben. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch durch eine exotherme Reaktion auf 33ºC gebracht. Die farblose Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 18 h verrührt. Innerhalb von 30 min nach der letzten Zugabe von STAB wurde das Reaktionsgemisch eine Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde zwischen 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 30 ml H&sub2;O verteilt. Der pH-Wert wurde mit 50% NaOH von 4,0 auf einen stabilen Wert auf 11,5 eingestellt. Nach Trennen der Schichten wurde die wäßrige Schicht einmal mit 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit mehr Wasser verdünnt, um die gebildeten wachsartigen Feststoffe aufzulösen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde bei AtmospHärendruck eingeengt, wobei 4,86 g eines Öls erhalten wurden. Letzteres wurde in 20 ml Ethanol gelöst und anschließend in einen 125 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben eingetragen und darin mit Hilfe eines Magnetrührers verrührt. Nach Zugabe einer Lösung von 40 ml Ethanol und 2 g wasserfreier Chlorwasserstoffsäure (HCl) wurde die erhaltene Aufschlämmung 1 h bei 24ºC granuliert und anschließend 1 h auf 5ºC abgekühlt. Nach Sammeln der Feststoffe durch Filtration und Waschen mit 5ºC kaltem Ethanol lieferte ein Vakuumtrocknen bei 45ºC 5,09 g (81,2%) der Titelverbindung.
Spezifische Rotation [α]D=+70,88º (c=1, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 2

(+)-(2S, 3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2- phenyldioeridinhydrochlorid

Ein mit einem Magnetrührer gerührter, 65 ml fassender Kolben wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 1,5 g (0,0085 mol) (+)- (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin (1 Äquivalent) und 30 ml HOAc (20 Vol.-Anteile) befüllt. Das Reaktionsgemisch war ein klebriges himbeerfarben gefärbtes Gemisch, das beim Verrühren eine Lösung wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min verrührt, worauf 2,24 g (0,0102 mol) 2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd (1,2 Äquivalente) zugegeben wurden. Anschließend wurden portionsweise 3,96 g (0,0187 mol) STAB (2,2 Äquivalente) zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich während der Zugabe infolge einer exothermen Reaktion auf 33ºC. Diese schwach pinkfarbene Lösung wurde 18 h bei Umgebungstemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 30 min nach der letzten STAB-zugabe eine Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, worauf das Öl zwischen 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 30 ml Wasser verteilt wurde. Der pH-Wert wurde mit 50% NaOH von 4,1 auf einen stabilen Wert von 11,9 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, worauf die wäßrige Schicht einmal mit 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde bei Atmosphärendruck eingeengt, wobei 3,56 g eines Öls erhalten wurden. Letzteres wurde in 20 ml Ethanol (5,6 Vol.-Anteile) gelöst, worauf die Lösung in einen 125 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben eingebracht und darin mit Hilfe eines Magnetrührers verrührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 20 ml Ethanol und 2 g wasserfreier HCl wurde die erhaltene Aufschlämmung 1 h bei 24ºC granuliert und anschließend 1 h auf 5ºC abgekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit 5ºC kaltem Ethanol gewaschen. Ein Vakuumtrocknen bei 40ºC lieferte 2,85 g der Titelverbindung.
Spezifische Rotation [α]D=+69,84º (c=1, CH&sub3;OH).
Eine chirale HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) zeigte, daß das Produkt 1,64% des entgegengesetzten Enantiomers enthielt.
20 g der Titelverbindung wurden mit 40 ml Ethanol in einem 60 ml fassenden Kolben vereinigt. Diese Suspension wurde mit Hilfe eines Magnetrührers bei Rückflußtemperatur 1,5 h ver rührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur über mehr als 1 h hinweg wurde die Suspension filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 45ºC getrocknet. Man erhielt 1,71 g (85,5% Ausbeute) der chiral angereicherten Titelverbindung. Eine chirale HPLC zeigte, daß diese Titelverbindung 0,16% des entgegengesetzten Enantiomers enthielt.
Spezifische Rotation [α]D=+71,06º (c=1, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 3

(-)-(2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz

3-Amino-2-phenylpiperidin wurde nach dem oben in den ersten beiden Absätzen von Beispiel 1B beschriebenen Verfahren (d.h. die weiteren Reinigungsstufen wurden nicht durchgeführt), wobei jedoch L-(+)-Mandelsäure durch D-(-)-Mandelsäure und Acetonitril durch Methylethylketon ersetzt wurden, aufgespalten.
Spezifische Rotation [α]D=-92,27º (c=1, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 4

(+)-(2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz

3-Amino-2-phenylpiperidin wurde nach dem in den ersten beiden Absätzen von Beispiel 1B beschriebenen Verfahren (d.h. die weiteren Reinigungsstufen wurden nicht durchgeführt), wobei jedoch Acetonitril durch Isopropanol ersetzt wurde, aufgespalten.
Spezifische Rotation [a]D=+45,71º (c=1, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 5

(+)-(2535)-3-Amino-2-phenylpiperidinmandelatsalz

3-Amino-2-phenylpiperidin wurde entsprechend dem in den ersten beiden Absätzen von Beispiel 1B beschriebenen Verfahren (d.h. die weiteren Reinigungsstufen wurden nicht durchgeführt), wobei jedoch Acetonitril durch Ethylacetat ersetzt wurde, aufgespalten.
Spezifische Rotation [α]D=+112,23º (c=1, CH&sub3;OH).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel: oder

durch Umsetzen von L-(+)-Mandelsäure entweder mit racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder einem optisch aktiven Gemisch aus (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3- Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der Formel (IA), oder durch Umsetzen von D-(-)-Mandelsäure entweder mit racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder einem optisch aktiven Gemisch aus (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der Formel (IB).

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L-(+)-Mandelsäure mit racemischem 3-Amino-2-phenylpiperidin oder einem optisch aktiven Gemisch aus (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin und (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der Formel (IA) umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (IA) oder (IB), die gebildet wurde, unter Bildung von (2S, 3S)-3-Amino-2-phenylpiperidin bzw. (2R, 3R)-3-Amino-2- phenylpiperidin neutralisiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, das in einem Lösungsmittel, das unter Acetonitril, Ethylacetat, Methylethylketon und 2- Propanol ausgewählt wird, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, das in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, das in einem Lösungsmittel, das unter Acetonitril, Ethylacetat, Methylethylketon und 2- Propanol ausgewählt wird, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, das in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das gebildete (2S, 3S)-3- Amino-2-phenylpiperidin oder (2R, 3R)-3-Amino-2-phenylpiperidin entweder mit

(a) einer Verbindung der Formel

R¹ CX, worin X für eine Abgangsgruppe steht und R¹ unter Indanyl, Phenyl und Naphthyl ausgewähltes Aryl, unter Thienyl, Furyl, Pyridyl und Chinolyl ausgewähltes Heteroaryl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und wobei das (C&sub3;-C&sub7;)- Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander unter Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist, Amino, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;-, Phenyl, Phenoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Cyano, Hydroxy, Cycloalkoxy mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (C&sub1;-C&sub6;) Dialkylamino, H CNH- und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl- C-NH- ausgewählt sind, wobei die Stickstoffatome der Amino- und Alkylaminogruppen gegebenenfalls mit einer geeigneten schützenden Gruppe geschützt sein können, bedeutet, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Amids mit einem Reduktionsmittel,

(b) einer Verbindung der Formel R¹CHO, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder

(c) einer Verbindung der Formel R¹CH&sub2;X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe steht, umgesetzt wird, wobei jeweils eine Verbindung der Formel: oder

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei (2S, 3S)-3-Amino-2- phenylpiperidin gebildet wird und entweder mit

(a) einer Verbindung der Formel

R¹ CX, worin X für eine steht und R¹ unter Indanyl, Phenyl und Naphthyl ausgewähltes Aryl, unter Thienyl, Furyl, Pyridyl und Chinolyl ausgewähltes Heteroaryl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei jede der Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann und wobei das (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander unter Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist, Amino, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-S-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-SO&sub2;-, Phenyl, Phenoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-SO&sub2;NH- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylamino, Cyano, Hydroxy, Cycloalkoxy mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (C&sub1;-C&sub6;) Dialkylamino, H CNH- und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl- C-NH- ausgewählt sind, wobei die Stickstoffatome der Amino- und Alkylaminogruppen gegebenenfalls mit einer geeigneten schützenden Gruppe geschützt sein können, bedeutet, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Amids mit einem Reduktionsmittel,

(c) einer Verbindung der Formel R¹CH&sub2;X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe steht (beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat), umgesetzt wird, wobei jeweils eine Verbindung der Formel:

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei (2S, 3S)-3-Amino-2- phenylpiperidin mit einer Verbindung der Formel R¹CX umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 8, das des weiteren ein Umwandeln des Produkts der Formel (VA) oder (VB) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei R¹ in der gebildeten Verbindung der Formel (VA) Phenyl ist, das mit 1 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, die unabhängig voneinander unter (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratom(en) substituiert ist, und unter (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratom(en) substituiert ist, ausgewählt sind.

13. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Produkt des Verfahrens (+)-(2S, 3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)- 2-phenylpiperidin oder (+)-(2S, 3S)-3-(2-Methoxybenzylamino)- 2-phenylpiperidin ist.

14. Verbindung der Formel

oder