JP2549609B2 - 置換ピペリジンの光学分割法 - Google Patents
置換ピペリジンの光学分割法Info
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Description
規な方法に関する。
び関連化合物は物質P受容体拮抗物質であり、それ故に
過剰の物質Pが伝達する疾病の治療に有用である。
することから命名されたタキキニン系のペプチドに属
し、自然に産生するウンデカペプチドであり、更に特
に、物質Pは、哺乳類中で生成される(腸管から最初に
単離された)薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.
F.Veber 等の米国特許第 4,680,283号に記載されている
特有のアミノ酸配列を有する。物質P及び他のタキキニ
ンが多くの疾病の病態に広く係わっていることは、当該
技術分野で十分に証明されている。例えば、物質Pは、
不安症及び精神***症のような中枢神経系疾患、ぜん息
及びリウマチ様動脈炎のようなそれぞれ呼吸性及び炎症
性の疾患、結合組織系のようなリウマチ性疾患、潰瘍性
大腸炎及びクローン病のような消化器系疾患及びGI路
疾患(D.Regoli の“Trends in Cluster Headache”、F.
Sicuteri等の編集によるElsevier Scientific Publishe
rs, Amsterdam, 1987, PP.85-95 参照)のような痛み又
は片頭痛の伝搬に係っていることが見出されている[B.
E.B.Sandberg等,Journal of Medicinal Chemistry, Vo
l.25, p.1009(1982)参照]。
合物は、1990年 1月 4日に出願された本出願人のPCT
/US90/00116に記載されている。
−メトキシベンジルアミノ)− 2−フェニルピペリジン
の絶対的な立体化学を有する鏡像異性体を製造する方法
に関し、該化合物のラセミ混合物を(R)−(−)−マ
ンデル酸と、適切な反応不活性な有機溶媒中で反応さ
せ、瀘過によって溶媒を除去し、得られた塩を適切な塩
基で処理することに係る。
日に出願された本出願人のPCT/US90/00116、並びに
本願の原出願である特表平5−502238号に詳細に
記載されている。これらの記載は、参考として本願明細
書の一部とする。
− 2−フェニルピペリジンのラセミ混合物を分割して、
該化合物の(+)鏡像異性体を製造する本発明方法は、
反応不活性有機溶媒として通常メタノール、エタノール
又はイソプロパノール、好ましくはイソプロパノールを
用いて実施される。好ましくは、分割は該化合物のラセ
ミ混合物及び(R)−(−)−マンデル酸とをイソプロ
パノール中で混合し、混合物を撹拌して光学的に純度の
高いマンデル酸塩の沈殿を生成することによって実施さ
れる。この光学的に純度の高い沈殿は次にイソプロパノ
ールから2回再結晶され、その後再結晶した沈殿は、ジ
クロロメタンと水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又
は重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムのよう
な水性塩基との間に分配するか、又は塩のアルコール溶
液を塩基性イオン交換樹脂と撹拌することによって、光
学的に純粋な該化合物の遊離塩基に転化される。メチレ
ンクロリドに遊離塩基を溶かし、次に相当する塩酸塩に
転化し得る。マンデル酸塩の転化は約0℃〜約40℃の温
度で実施し得る。約25℃が好ましい。
− 2−フェニルピペリジンの化合物が生成し、塩酸塩と
して単離され、遊離塩基の形に戻され、次に上記の如く
(R)−(−)−マンデル酸と混合することによって分
割される。この方法は実施例1C及び4に例示する。ま
た、実施例7に例示する方法も可能である。
するものであり、その範囲を制限するものではない。
ルピペリジン A. 2−クロロ− 3−(2−メトキシベンジルアミノ)ピ
リジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた5
l3つ口丸底フラスコに、酢酸 1.6l及び 3−アミノ−
2−クロロピリジン80.0g(0.62モル)を加えた。混合
物を溶解するために25℃で約10分間撹拌した。得られた
溶液にO−アニスアルデヒド(2−メトキシベンズアルデ
ヒド) 105.9g(119.3ml/0.78モル/1.25当量) を仕込
み、25℃で10分間撹拌して黄色の溶液を得た。トリアセ
トキシ水素化硼素ナトリウム 263.7g(1.24モル, 2.0
当量)を温度20℃に保持しながら30分かけて少しずつ加
えた。混合物を12〜18時間撹拌し、半固体まで濃縮し、
塩化メチレンと水(各 800ml)の間に分配した。冷却し
て温度を25〜30℃に保持しながら25%水酸化ナトリウム
溶液 700mlでpHを 9.5に調整した。相を分離し、水相を
塩化メチレンで(300ml×3)洗浄し、塩化メチレン相を
合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 300mlで洗
浄し、次に硫酸マグネシウムを用いて30分間脱水した。
硫酸マグネシウムを瀘過により除去し、塩化メチレン瀘
液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換えると黄白色の粘着
性物質(174g) が残留した。生成物を0〜5℃で 1.5時
間新しい酢酸エチル 120ml中で再懸濁化し、瀘過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題の化合物 133.2g
(86.1%)を得た。m.p. 121-125℃。 1H NMR(CDCl3 )
δ7.70(dd,1H,J=1Hz,2Hz) ,7.25(m,2H),7.05(m,1H),
6.90(m,3H),4.95(t,1H),4.40(d, 2H,J=6) ,3.85(s,3
H)。
2−フェニルピリジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
l三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン3.84l、
ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンニッケル(II)ク
ロリド91.6g(0.17モル)及び 2−クロロ− 3−(2−メ
トキシベンジルアミノ)ピリジン96g(0.39モル)を加
えた。橙色のスラリーを25℃で約30分間撹拌した。フェ
ニルマグネシウムブロミド(エーテル中3M, 231.6m
l,0.69モル)を4時間かけて加え、得られた黒色のス
ラリーを25℃で22時間撹拌した。この間、反応を薄層ク
ロマトグラフィーアッセイで観察し、更に、フェニルマ
グネシウムブロミド溶液を全部で86ml(0.26モル)系に
加えた。反応混合物を10℃に冷却し、20%HCl水溶液
3.84lで30分かけて反応を終了させた。酢酸エチル(3.
84l)を加え、反応混合物を更に10分撹拌した。層を分
離し、有機層を25%HCl水溶液4lで洗浄した。水性
層のpHを50%水酸化ナトリウム水溶液 1.6lで0.98から
11.6に調整した。ケイ藻土(セライト(登録商標))
(1kg)及び酢酸エチル7lを加えた。混合物を15分間
撹拌し、ケイ藻土(セライト(登録商標))を瀘過し、
ケーキを酢酸エチル約1lで洗浄した。層を分離し、水
性層を酢酸エチル2lで2回洗浄し、有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を瀘過によって除去
し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、瀘液を容量が約2l
になるまで真空濃縮した。この溶液を20〜25℃でシリカ
ゲル 510gで30分間処理し、瀘過し、シリカゲルを酢酸
エチル2lで2回洗浄した。瀘液を真空濃縮して黄色の
スラリーとし、イソプロパノール1lで置き換え、最終
容積を約 275mlにする。スラリーを0〜5℃で30分間粒
状化し、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥
し、粗物質(m.p. 122〜125 ℃)83.8g(74.8%)を得
た。この物質の1部(48.3g)をクロマトグラフィーで
精製し、標題の化合物38.6gを黄色固体として得た。m.
p. 124〜128 ℃。この化合物のスペクトルのデータは実
施例3の段階1で報告するデータと同一である。
ノ)− 2−フェニルピペリジンHCl塩 3−(2−メトキシベンジルアミノ)− 2−フェニルピリ
ジン(34.5g, 0.119モル)を2lパールボトル中の酢
酸 0.8lに溶解した。この溶液に酸化プラチナ7.3g(0.
032モル) を加え、その後触媒を含む容器を酢酸 0.2l
でゆすぎ、ゆすぎ液をびんに加えた。混合物をパール装
置に置き、 9.5時間水素化した(20〜60p.s.i. H2 )。
更に酸化プラチナ(3.6g, 0.016モル) を加え、同一の
圧力範囲で更に13時間反応物を水素化した。酸化プラチ
ナ(0.004モル) を更に1g加え、混合物を2時間水素化し
た。反応混合物を2Bエタノール 0.4lで希釈し、ケイ
藻土(セライト(登録商標))を通して瀘過し、真空濃
縮して油状物を得た。油状物をメチレンクロリド 0.6l
に溶解し、1N NaOH 0.8lを加えてpHを10にし
た。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した(
0.2l×2)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮して油状物とした。油状物を2Bエタノール40
mlに溶解し、HCl飽和2Bエタノール60mlを加えた。
白色固体が沈殿し、スラリーを0〜5℃に冷却し、2時
間撹拌した。固体を瀘過により単離し、45℃で12〜18時
間乾燥してシス−ピペリジンHCl塩30.6g(69.6%)
を得た。m.p. 223-226℃。 1H NMR(DMSO) δ1.8-1.85
(d,1H),2.1-2.4 (m, 3H) ,3.18(m,1H) ,3.4-3.6(m,5
H) ,3.7(s,3H) ,3.8-3.9(d,1H) ,4.05(s,1H),6.9-
7.0(m,2H) ,7.3-7.4(m,2H) ,7.45-7.55(m,3H) ,7.75
(d,2H)。
−フェニルピペリジン塩酸塩 丸底フラスコに(±)−シス− 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ)− 2−フェニルピペリジン 7.6g及びメタノ
ール30mlを入れた。この溶液に(R)−(−)−マンデ
ル酸 3.9g(100モル%)のメタノール30ml液を加えた。
混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残分を、エ
ーテル約 200mlで粉砕した。得られた白色固体(10.4
g)を吸引瀘過して収集した。この固体の1部(4g)
をイソプロピルアルコール 384mlから再結晶した。撹拌
した混合物を一晩室温に冷却し、得られた固体を吸引瀘
過で収集し、エーテル 100mlでゆすいで白色固体 2.0g
を得た、[α]D =+6.6 (メタノール,C=0.48)。
この固体の1部(1.9g) をイソプロパノール 400mlから
再結晶し、撹拌した混合物を室温に1晩冷却した。得ら
れた固体を吸引瀘過して収集し、エーテル80mlでゆす
ぎ、白色固体 1.6gを得た。[α]D =+7.4 (メタノ
ール,C=0.50)。この物質の1部(1.5g) をジクロロ
メタン 150ml及び1M水酸化ナトリウム水溶液 150mlの
間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで
抽出した。合わせた有機画分を脱水し(Na2 S
O4 )、ロータリーエバポレータで濃縮して(+)−シ
ス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ)− 2−フェニル
ピペリジン 1.0gを透明な油状物として得た。この油状
物をCH2 Cl2 5mlに溶解した。この溶液にHCl飽
和エーテルを加えた。得られた混合物を瀘過して、均一
な鏡像異性体(+)−シス− 3−(2−メトキシベンジル
アミノ)− 2−フェニルピペリジン塩酸塩 1.2gを白色
固体として得た,[α]D =+79.5(メタノール,C=
0.98)。
ルピペリジン 1.窒素雰囲気下、丸底フラスコに 2−フェニル− 3−
アミノピリジン 500mg(2.9mmol) 、メタノール10ml及び
3Aモレキュラーシーブ1gを入れた。この系のpHをH
Clで飽和されたメタノールを用いて、約 4.5に調整
し、シアノ水素化硼素ナトリウム 190mg(2.9mmol) を加
えた。系のpHを 4.5に調整し、 2−メトキシベンズアル
デヒド 474mg(3.5mmol) を加え、混合物を室温で1晩撹
拌した。混合物をケイ藻土(セライト(登録商標))を
通して瀘過し、瀘液を濃縮した。残分をCH2 Cl2 及
び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、層を分離
し、水性層をCH2 Cl2 で3回抽出した。合わせた有
機画分を脱水(Na2 SO4 )し、ロータリーエバポレ
ータで濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して 3−(2−メトキシベンジルアミノ)
− 2−フェニルピリジン475mgを得た。m.p. 128-129
℃。 1H NMR(CDCl3 ) δ7.60(d,1H,J=6Hz),7.57(d,2H,
J=6Hz),7.42(t,2H,J=6Hz),7.42(t,2H,J=6Hz),7.32
(m,1H),7.19(m, 2H),7.00(m,1H),6.92(d,1H,J=7Hz),
6.83(m,2H),4.26(d, 2H,J=6Hz) ,3.75(s,3H)。質量ス
ペクトルm/z 290(parent) 。C19H18N2 O・1.85HC
lとしての計算値:C63.76 ;H5.58;N7.83。実測
値:C63.63 ;H5.38;N7.50。
2−フェニルピリジン(25mg)を酢酸3mlに溶解した。
この溶液に酸化プラチナ3mgを加え、混合物をパール装
置(35〜40p.s.i. H2 )に約 2.5時間置いた。この間、
この系に触媒 2.5mgずつを更に3回加えた。この混合物
をエタノールで良くゆすいだケイ藻土(セライト(登録
商標))を通して瀘過し、瀘液をロータリーエバポレー
タで濃縮した。残分をCH2 Cl2 と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液の間に分配し、層を分離し、水層をCH2 C
l2 で3回抽出した。合わせた有機の画分を脱水し(N
a2 SO4 )、濃縮して極少量の 3−(2−メトキシベン
ジルアミノ)− 2−フェニルピリジン及び極少量の 2−
フェニル置換基がシクロヘキシル基に還元された物質を
含有する標題の化合物15mgを得た。この方法で調製した
物質は実施例1Cの標題の化合物の遊離塩基とスペクト
ルの性質が同一であった。
−フェニルピペリジンHCl塩 22l3つ口丸底フラスコに撹拌機、温度計及び滴下ロー
トを備えた。塩化メチレン(5.8l)及び(±)−シス−
3−(2−メトキシベンジルアミノ)− 2−フェニルピペ
リジン塩酸塩 125.5g(0.326 モル)を加え、混合物を
20〜25℃で15分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム(2
l,1N)を30分間かけて加え、更に30分反応混合物を
撹拌し、pHを12.25 にした。層を分離し、水性層を塩化
メチレン2lで2回洗浄し、有機層を合わせて水4lで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム 150gで30分間脱水
し、脱水剤を瀘過により除去し、塩化メチレンで洗浄し
た。瀘液を常圧で濃縮し、イソプロパノール1lで置換
して油状物約90g(93.3%)を得た。油状の遊離塩基を
イソプロパノール12.6lに溶解し、(R)−(−)−マ
ンデル酸47.1g(0.310モル)を加え撹拌により淡黄色溶
液を得た。溶液を加熱還流させ、容積 5.5lまで濃縮し
て白色のスラリーを得た。スラリーを80℃に加熱し、次
にゆっくり冷却し、12〜18時間かけて粒状化した。反応
混合物を瀘過し、白色固体をイソプロピルエーテル 100
mlで洗浄し、50℃で3時間真空乾燥した。単離したマン
デル酸塩は57.4g(84.3%)であり、融点は 180〜187
℃であった。瀘液を1lまで真空濃縮し、得られた固体
(0.6g)を瀘過により単離した。第1及び第2の単離物
の比旋光度はそれぞれ+5.63(メタノール,C=0.64)
及び+5.65(メタノール,C=0.76)であった。
及び温度計を備えた。瀘過したイソプロパノール(5.6
l)及びマンデル酸塩58gを加え、混合物を30分間還流
(約80℃)加熱した。反応混合物をゆっくり冷却する
と、50℃で固体が沈殿し始めた。5時間撹拌後、温度は
20〜25℃であった。次に固体を瀘過により単離し、イソ
プロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄した。固
体を50℃で12〜18時間真空乾燥し、物質54.7gを得た。
この物質の比旋光度は+6.82(メタノール,C=0.60)
であった。単離した物質(52.7g)は同様の方法を用い
て再び再結晶した。乾燥固体50gを単離し、比旋光度は
+6.7 (メタノール,C=0.78)であった。
た。その系にメチレンクロリド 4.9l、マンデル酸塩4
9.3g、1N水性水酸化ナトリウム 4.9lを加え、混合
物を20〜25℃で15分間撹拌した。層を分離し、水性層を
メチレンクロリド 750mlで2回洗浄した。これらの抽出
物を有機層と合わせ、水2lで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、常圧で濃縮し、2Bエタノールで
置き換えて油状物とした。2Bエタノール 220mlをHC
lガス32gで処理し、得られた溶液 150mlを2Bエタノ
ール 220mlに溶解した油状物に加えた。白色固体が沈殿
し、スラリーを20〜25℃で1時間、0〜5℃で2時間撹
拌した。瀘過により固体を単離し、2Bエタノールで洗
浄し、45〜50℃で12〜18時間乾燥して物質39.4gを得
た。この物質の比旋光度は+79.63 (メタノール,C=
0.70)であり、融点は 267〜268 ℃であった。鏡像異性
体の分割収率は62.9%であった。
ルピペリジン(85g)のR−マンデル酸分割による母液
をメチレンクロリド 1.5l及び1N水酸化ナトリウム水
溶液 1.5lの間に分配した。層を分離し、水性層をメチ
レンクロリド 0.5lで2回洗浄した。有機層を合わせ、
硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過し、硫酸マグネシウム
ケーキを塩化メチレンで洗浄した。瀘液を常圧濃縮して
油状物とし、次に真空にして油状物50gを得た。この物
質をキシレン 0.5l及び10%Pd/C(50%水で湿らせた)
50gと合わせ、還流(106℃)加熱した。反応混合物を3.
5時間還流加熱し、20〜25℃に冷却し、ケイ藻土(セラ
イト(登録商標))を通して瀘過し、ケーキをキシレン
で洗浄し、瀘液を真空濃縮して油状物39.6gを得た。薄
層クロマトグラフィーは油状物が2つの主要な成分を含
んでいることを示し、油状物のその1つの成分が所望の
生成物のものと同じRf (溶質の移動した距離を移動相
の移動した距離で割ったもの)であることを示した。次
にすべての成分をクロマトグラフィーで精製して所望の
物質(63〜200 ミクロンシリカゲル 400g、溶離剤:ヘ
キサン3部/酢酸エチル1部)を単離した。溶離剤を各
々 0.5lの画分にし、所望の物質を画分5〜9に集め
た。合わせた画分を真空濃縮して黄色固体(6.5g) を得
た。この物質を冷イソプロパノール25mlで再びどろどろ
にし、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
所望の物質 4.5gを得た。m.p. 123〜127 ℃。この物質
は実施例3、パート1の標題の化合物と同一のスペクト
ルの性質を有していた。
ジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
l3つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(TH
F) 6.3l、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル
(II)クロリド 103g(0.16モル)及び 2−クロロ− 3
−(2−メトキシベンジルアミノ) ピリジン 157g(0.63
モル)を仕込んだ。橙色のスラリーを25℃で30分間撹拌
した。フェニルマグネシウムブロミド 555ml(1.7モル)
全部を 4.5時間かけて添加し、生じた黒色スラリーを25
℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を18℃に冷却し、酢
酸 190mlを45分かけてゆっくり仕込んだ。反応混合物を
8℃に冷却し、この温度で 2.5時間粒状化した。薄黒い
スラリーを瀘過し、湿った物質を乾燥して粗生成物 182
g(100%) を得た。
−フェニルピリジン(182g)をトルエン 2.7l及び水
2.7lの間に分配した。媒体のpHは 2.1であり、25%N
aOH60mlでpH12.0に調整した。2相混合物をセライト
(登録商標)を通して瀘過し、ケーキをトルエンで洗浄
した。層を分離し、水性層をトルエン 910mlで洗浄し、
有機層を合わせ、水1lで逆洗した。トルエン層をKB
B Darco(登録商標)及び硫酸マグネシウム各25
gで30分間処理し、セライト(登録商標)を通して瀘過
し、ケーキをトルエンで洗浄した。瀘液を容量〜 200ml
まで真空濃縮し、次にイソプロパノール 200mlで置き換
えた。20〜25℃で12〜18時間撹拌後、黄色のスラリーを
5℃に冷却し、30分間粒状化し、瀘過し、冷イソプロパ
ノールで洗浄し、空気乾燥して 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ)− 2−フェニルピリジン92gを得た:m.p 12
6 〜129 ℃。すべての反応及び精製で収率は50.3%であ
った。得られた物質は実施例3段階1で報告したのと同
一のスペクトルの性質を示した。
ェニルピペリジンのR−マンデル酸塩 2.5lパールボトルに5%Pt/C75g、 1.5Mメタノール
性塩化水素 625ml及び3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ)− 2−フェニルピリジン25g(0.09モル)の1.5M
メタノール性塩化水素 625ml溶液を仕込んだ。この系を
窒素で3回パージし、水素雰囲気(30〜60psi )に 6.5
時間置いた。反応混合物をセライト(登録商標)を通し
て瀘過し、ケーキをメタノール/水 600mlで洗浄し、溶
液として20〜25℃で12〜16時間保持した。溶液を 300ml
に真空濃縮し、塩化メチレン 750mlに加えた。2
5%NaOH 200mlで混合物のpHを10に調整した。層を
分離し、水性層を塩化メチレン 250mlで洗浄し、有機層
を合わせ、硫酸マグネシウムで30分間脱水した。脱水剤
を瀘別した後、塩化メチレン瀘液を常圧で濃縮して油状
物を得、イソプロパノールで置換した。油状物をイソプ
ロパノール 718mlに溶解し、R−マンデル酸9.5g(0.06
モル)を仕込み、20〜25℃で12〜18時間撹拌した。瀘過
により白色固体を単離し、乾燥してマンデル酸塩 8.8g
(45.5%)を得た。この物質の比旋光度は[α]D =1.
93°(CH3 OH,C=0.76)であった。粗物質(8.6
g)を再結晶で精製した。イソプロパノール 654mlと合
わせた後、混合物を還流加熱し、20〜25℃に冷却し、こ
の温度で2時間撹拌し、瀘過し、40℃で12〜18時間乾燥
して、再結晶物質 7.7g(89.5%)を得た。比旋光度は
+5.50°(C=0.7 ,メタノール)であった。 1H NMR
(DMSO/CD3 OD) δ1.5-1.75(m,2H),1.9-2.1(m,2H) ,2.
85(s,1H),2.95(t,1H),3.25(s,1H),3.3 (d,1H),3.4
(s,3H),3.55(d,1H),4.15(s,4H),4.3(s,1H) ,4.55
(s, 1H) ,6.8-6.9(m,2H) ,7.0-7.1(d,1H) ,7.15-7.2
5 (m,4H),7.3-7.5(m,7H) 。
Claims (3)
- 【請求項1】 シス− 3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ)− 2−フェニルピペリジンのラセミ混合物を適切な
反応不活性有機溶媒中で(R)−(−)−マンデル酸と
反応させ、濾過によって溶媒を除去し、得られた塩を塩
基で処理することからなる(+)−シス− 3−(2−メト
キシベンジルアミノ)− 2−フェニルピペリジンの製造
方法。 - 【請求項2】 反応不活性溶媒がイソプロパノールであ
る請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 塩基が水酸化ナトリウムである請求項1
に記載の方法。
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