RU2019139817A - Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии - Google Patents

Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2019139817A
RU2019139817A RU2019139817A RU2019139817A RU2019139817A RU 2019139817 A RU2019139817 A RU 2019139817A RU 2019139817 A RU2019139817 A RU 2019139817A RU 2019139817 A RU2019139817 A RU 2019139817A RU 2019139817 A RU2019139817 A RU 2019139817A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
acid
och
alkenyl
lactic
Prior art date
Application number
RU2019139817A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019139817A3 (ru
Inventor
Мин Ян
Джеффри Л. КЛИЛЭНД
Юнь Юй
Вэйлин ЮЙ
Джошуа КЭЙС
Original Assignee
Грейбуг Вижн, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грейбуг Вижн, Инк. filed Critical Грейбуг Вижн, Инк.
Publication of RU2019139817A publication Critical patent/RU2019139817A/ru
Publication of RU2019139817A3 publication Critical patent/RU2019139817A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Claims (417)

1. Твердая агрегирующая микрочастица, содержащая пролекарство терапевтически активного соединения, инкапсулированное по меньшей мере в один биоразлагаемый полимер и по меньшей мере один гидрофобный полимер, ковалентно связанный с гидрофильным полимером, причем микрочастица имеет средний диаметр от 10 мкм до 60 мкм и поверхностно-активное вещество поверхности и:
(i) имеет модифицированную поверхность, которая была обработана в мягких условиях при температуре менее чем приблизительно 18°С для удаления поверхностно-активного вещества поверхности;
(ii) способна агрегировать in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм in vivo, способной к замедленной доставке лекарственного средства in vivo в течение по меньшей мере трех месяцев; а также
(iii) причем пролекарство выбрано из формулы:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R1, R2 и R3 выбраны из -C(O)R4, С(O)А и водорода;
R4 выбран из:
(i) -С10-С30алкилR5, -С10-С30алкенилR5, -С10-С30-алкинилR5, -С10-С30-алкенилалкинилR5, -С10-С30алкил, -С10-С30алкенил, -С10-С30-алкинил и -С10-С30алкенилалкинил; и
(ii) ненасыщенная жирная кислота, выбранная из -(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
R5 выбран из галогена, гидроксила, циано, меркапто, амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арилокси, -S(O)2-алкила, -S(O)алкила, -Р(O)(Оалкил)2, В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -СООалкила и -CONH2;
R6 выбран из:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот,
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
(ii) -С10-С30-алкилR5, -С10-С30-алкенилR5, -С10-С30-алкинилR5, -С10-С30-алкенилалкинилR5, -С10-С30-алкил, -С10-С30-алкенил, -С10-С30-алкинил и -С10-С30-алкенилалкинил;
(iii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты; и
(iv) алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арилалкил и гетероарилалкил;
R7 и R8 независимо выбраны из -C(O)R4, -С(O)А, водорода и R50;
R10 выбран из:
(i) N=C4-C30алкенилR5, -N=C4-C30aлкинилR5, -N=C4-C30aлкeнилaлкинилR5, -N=C1-C30aлкилR5, -N=С4-С30алкенил, -N=С4-С30алкинил, -N=С4-С30алкенилалкинил, -N=C1-С30алкил, -N=CH-С3-С30алкенилR5, -N=CH-C3-C30aлкинилR5, -N=CH-C3-C30aлкeнилaлкинилR5, -N=C1-С30aлкилR5, -N=СН-С3-С30алкенил, -N=СН-С3-С30алкинил, -N=СН-С3-С30алкенилалкинил, -N=С1-С30алкил, -NHC3-С30aлкeнилR5, -NH-С3-С30aлкинилR5, -NH-C5-С30aлкeнилaлкинилR5, -NHC0-С30aлкилR5, NHC3-C30алкенилR16, -NH-С3-С30aлкинилR16, -NH-C5-С30aлкeнилaлкинилR16 и -NHC0-C30алкилR16;
(ii) имин-, амин- или амид-связанная ненасыщенная жирная кислота, выбранная из
-N=CH(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3,
-NHCH2(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3,
-NHC(O)(CH2)7(CH)2CH2(CH)2(CH2)4CH3, -N=CH(CH2)2(CHCHCH2)6CH3,
-NH(CH2)3(CHCHCH2)6CH3, -NHC(O)(CH2)2(CHCHCH2)6CH3,
-N=CH(CH2)3(CHCHCH2)5CH3, -NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3,
-NHC(O)(CH2)3(CHCHCH2)5CH3), -N=CH(CH2)7(CHCHCH2)3CH3,
-NH(CH2)4(CHCHCH2)5CH3, -NHC(O)(СН2)3(СНСНСН2)5СН3, стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
(iii) имин-, амин- или амид-связанный полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот,
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид; (iv) -NHC(О)С1-20алкил, -NHC(O)С1-20алкенил, -NHC(O)С1-20алкинил, -NHC(O)(C1-20алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 на алкильной цепи, -NHC(O)(С1-20алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 на алкенильной цепи, -NHC(O)(С1-20алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 на алкинильной цепи, -NH(молочная кислота)2-20С(O)С1-20алкил, -NH(молочная кислота)2-10С(O)С1-20алкил, -NH(молочная кислота)4-20С(O)С1-20алкил, -NH(молочная кислота)2-20С(O)С1-10алкил, -NH(молочная кислота)2-20С(O)С4-10алкил, -NH(молочная кислота)2-20С(O)ОН, -NH(молочная кислота)2-10С(O)ОН, -NH(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -NH(молочная кислота)2-10С(O)ОН, -NH(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -NH(лактид-ко-гликолид)2-10С(O)С1-20алкил, -NH(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-20алкил, -NH(лактид-ко-гликолид)2-10С(O)С1-10-алкил, -NH(лактид-ко-гликолид)2-10С(O)С4-20алкил, -NH(гликолевая кислота)2-10С(O)С1-10алкил, -NH(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -NH(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -NH(молочная кислота)2-10С(O)С1-10алкил, NH(молочная кислота)2-10С(O)С4-10алкил, -NH(молочная кислота)2-10С(O)С4-10алкил и -NH(молочная кислота)2-10С(O)С4-10алкил;
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
(vi) NH2, где R15 представляет собой R16;
R15 выбран из R16 и R17;
R16 выбран из:
(i) -С(O)С3-С30алкилR5, -C(O)С3-С30aлкeнилR5, -С(O)С3-С30алкинилR5, -С(O)С3-С30aлкeнилaлкинилR5, -С(O)С3-С30алкил, -С(O)С3-С30алкенил, -С(O)С3-С30алкинил и -С(O)С3-С30-алкенилалкинил;
(ii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-С(O)(СН2)7(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -С(O)(СН2)2(СНСНСН2)6СН3), -С(O)(СН2)3(СНСНСН2)5СН3), -С(O)(СН2)7(СНСНСН2)3СН3), у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты; а также
(iii) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот,
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
R17 выбран из Н и -С(O)А;
R23, R24 и R25 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, циано, меркапто, нитро, амино, арила, алкила, алкокси, алкенила, алкинилциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арилокси, -S(O)2алкила, -S(O)алкила, -Р(O)(Оалкил)2, В(ОН)2, -Si(CH3)3, - СООН, -СООалкила, -CONH2,
Figure 00000027
R26 выбран из Н, С(O)А, -C0-C10-aлкилR5, -C2-C10-aлкeнилR5, -C2-C10-aлкинилR5, -С2-С10-алкенила и -С2-С10-алкинила;
R29 выбран из:
Figure 00000028
Figure 00000029
R30 выбран из:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
Figure 00000030
Figure 00000031
R31 представляет собой водород, А, -СООН, -С(O)А, алкил, алкокси, алкенил, алкинилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилокси, гидрокси или полиэтиленгликоль; и
R31a представляет собой водород, -С(O)алкил, арил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полиэтиленгликоль, стеароил или
Figure 00000032
R31b представляет собой водород, арил, алкил, циклоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил или полиэтиленгликоль;
R32 выбран из R35, R121, алкила, алкилокси, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира и полиамида, где каждый R32, отличный от R35 и R121, замещен по меньшей мере одним L4-R121;
R33 выбран из:
(i) связанный с карбонильной группой полиэтиленгликоль, связанный с карбонильной группой полипропиленгликоль, связанный с карбонильной группой полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, полиэфир и полиамид;
Figure 00000033
Figure 00000034
(iii) -С(O)С17-30алкил, -С(O)С10-30алкенил, -С(O)С10-30алкинил, -С(O)С10-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи, -С(O)С10-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи и -С(O)С10-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи;
(iv) -(молочная кислота)1-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)4-20С(O)С1-30-алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-12алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С4-22алкил, (гликолевая кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-10-алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил и -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил;
(v) -(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)4-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)4-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С4-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)4-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)4-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил, (С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)2-10(С(O)СН(СН3)O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-12алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-22алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)2-10(С(O)CH2O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-12алкили
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-22алкил;и
Figure 00000035
Figure 00000036
R34 выбран из R381, связанного с карбонильной группой полиэтиленгликоля, связанного с карбонильной группой полипропиленгликоля, связанного с карбонильной группой полипропиленоксида, полимолочной кислоты и сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира, полиамида,
Figure 00000037
Figure 00000038
где каждый R34, отличный от R381, замещен по меньшей мере одним L4-R121;
R35 выбран из:
Figure 00000039
R37 выбран из R121, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира и полиамида, где каждый R37, отличный от R38 и R121, замещен по меньшей мере одним L6-R121;
R38 выбран из:
Figure 00000040
R50 выбран из карбонильных производных полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот,
Figure 00000041
Figure 00000042
полигликолевой кислоты, сложного полиэфира и аполиамида;
R61 и R62 независимо выбраны из водорода,
Figure 00000043
Figure 00000044
R100 выбран из следующего:
(i) C1-С10алкил, -С0-С10алкил(С3-С7циклоалкил), гетероцикл, -С0-С10алкил(С3-С7гетероциклоалкил), -арилС0-С10алкил, -гетероарилалкил, -С0-С10алкилС2-С10алкенил и С2-С10алкинил;
(ii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
(iii) -С10-С30алкилR5, -C10-C30алкенилR5, -С10-С30алкинилR5, -С10-С30алкенилалкинилR5, -С10-С30алкил, -С10-С30алкенил, -С10-С30алкинил, -С10-С30алкенилалкинил; а также
(iv) R50;
R103 выбран из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
R106 выбран из:
Figure 00000045
(ii) -С(O)С10-30алкил, -С(O)С10-30алкенил, -С(O)С10-30алкинил, -С(O)(С10-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи), -С(O)(С10-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи), -С(O)(С10-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи), -(молочная кислота)1-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)4-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-12алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С4-22алкил, -(гликолевая кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил и -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил; а также
(iii) -(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)4-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)4-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С4-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)4-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)4-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил, (С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)2-10(С(O)СН(СН3)O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-12алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-22алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)2-10(С(O)CH2O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-12алкили
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-22алкил;
R116 выбран из R117, алкила, алкилокси, ацила, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира, полиамида, где каждый R116, отличный от R117, замещен по меньшей мере одним L4-R121;
R117 выбран из:
Figure 00000046
Figure 00000047
R118 выбран из:
(i) -С(O)С5-С30алкилR5, -С(O)С2-С30алкенилR5, -C(O)C2-С30aлкинилR5, -С(O)С4-С30aлкeнилaлкинилR5, -С(O)С5-С30алкил, -С(O)С2-С30алкенил, -С(O)С2-С30алкинил и -С(O)С4-С30алкенилалкинил;
(ii) -С(O)(С1-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи, -С(O)С1-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи, -С(O)С1-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи), -(молочная кислота)1-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-0С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)4-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-30алкил, -(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-30алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-12алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С4-22алкил, -(гликолевая кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил и -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил;
(iii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
(iv) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
Figure 00000048
(vi) -(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)4-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)4-20С(O)С1-30алкил,
-(С(О)СН2О)1-20С(О)С1-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-10алкил,
-(С(О)СН2О)1-20С(О)С4-10алкил, -(С(О)СН(СН3)О)1-20С(О)С4-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)4-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)4-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил, (С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)2-10(С(O)СН(СН3)O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-12алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-22алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)2-10(С(O)CH2O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-12алкил и
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-22алкил;
R121 выбран из:
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
R123 выбран из следующего:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир, полиамид,
Figure 00000055
Figure 00000056
(ii) -С(O)С17-30алкил, -С(O)С10-30алкенил, -С(O)С10-30алкинил, -С(O)(С10-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи), -С(O)(С10-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи), -С(O)(С10-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи), -(молочная кислота)1-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)4-20С(O)С1-30алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-12алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С4-22алкил, -(гликолевая кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил и -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил;
(iii) -(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)4-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)4-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С4-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)4-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)4-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил, (С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)2-10(С(O)СН(СН3)O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-12алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-22алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)2-10(С(O)CH2O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-12алкил и
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-22алкил; и
(v) водород, -С(O)А, арил, алкил, алкенил, алкинилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;
R130, R131 и R133 независимо выбраны в каждом случае из Н, C1-С30алкила, -C(O)C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила и R136;
R132 выбран из R136, C1-С30алкила, C1-С30циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила и алкиларила;
R134 и R135 независимо выбраны из Н, алкила, -SO2CH3, -С(O)СН3 и -C(O)NH2;
или R134 и R135 могут вместе образовывать гетероциклоалкил;
R136 выбран из R137, ацила, алкила, алкилокси, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира и полиамида, где каждый R136, отличный от R137, замещен по меньшей мере одним L4-R121;
или R136 представляет собой L4-R121 или R121;
где по меньшей мере один из R130, R131 и R133 представляет собой R136;
R137 выбран из:
Figure 00000057
Figure 00000058
R140 выбран из R136, водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила и арила;
R141 выбран из водорода, -C(O)NR161R162, -C(O)R161, -C(O)OR161, нитро, амино, -NR134R135, алкила, алкокси, алкилалкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, арила и галогена;
R150 и R151 независимо выбраны в каждом случае из Н, C1-С30алкила, -C(O)C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила и R156, причем по меньшей мере один из R150 и R151 представляет собой R156;
R152 выбран из C1-С30алкила, C1-С30циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила и алкиларила;
или R151 и R152 могут вместе образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
R156 выбран из следующего:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид; а также
Figure 00000059
Figure 00000060
R160 выбран из Н, C1-С30алкила, C1-С30циклоалкила, гетероциклоалкила и арила;
R161 и R162 независимо выбраны из водорода, арила, алкила, циклоалкила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила и гетероциклила;
R175 выбран из: C(O)A, C(O)R4 и R178;
R178 выбран из следующего:
(i) связанный с карбонильной группой полиэтиленгликоль, связанный с карбонильной группой полипропиленгликоль, связанный с карбонильной группой полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир, полиамид,
Figure 00000061
Figure 00000062
(ii) -(молочная кислота)1-20С(O)С1-22алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-22алкил, -(молочная кислота)4-20С(O)С1-22алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-20С(O)ОН, -(молочная кислота)1-10С(O)ОН, -(молочная кислота)4-10С(O)ОН, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)4-10С(O)С1-22алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С1-12-алкил, -(лактид-ко-гликолид)1-10С(O)С4-22алкил, -(гликолевая кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(гликолевая кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)4-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С1-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10алкил, -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10-алкил или -(молочная кислота)1-10С(O)С4-10-алкил;
(iii) -(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)4-20С(O)С1-30алкил, -(С(O)СН(СН3)O)4-20С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С1-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С1-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-20С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-20С(O)С4-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)4-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)4-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-10алкил, -(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-10алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил, (С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-10алкил, -(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С4-10алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)2-10(С(O)СН(СН3)O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(С(O)СН(СН3)O)1-10С(O)С1-12алкил,
-(С(O)CH2O)1-10(C(O)CH(CH3)O)1-10С(O)С4-22алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)2-10(С(O)CH2O)2-10С(O)С1-30алкил,
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С1-12алкил и
-(С(O)СН(СН3)O)1-10(С(O)CH2O)1-10С(O)С4-22алкил;и
Figure 00000063
Figure 00000064
R180 представляет собой C1-С6 алкил, ацил или водород;
R191 выбран из:
Figure 00000065
R192 независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, циано, амино, гидроксила и ацила;
R193 независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероцикла, амино, гидроксила и ацила;
или две группы R193 с углеродом, с которым они связаны, образуют карбонильную группу;
или две группы R193 с углеродом(ами), с которым они связаны, образуют конденсированное или спироциклическое кольцо;
R194 выбран из алкила, циклоалкила, R175 и ацила;
R195 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероцикла;
R301 выбран из водорода, -C(O)NR161R162, -C(O)R161, -C(O)OR161, нитро, амино, -NR134R135, алкила, алкокси, алкилалкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, арила, галогена, -O(CH2)2NR134R135 и -N(CH3)(CH2)2NR134R135;
R302 и R333 независимо выбраны из Н, C1-С30алкила, -С(O)С1-С30алкила, C1-С30гетероалкила, С2-С30алкенила и R356, причем по меньшей мере один из R302, R333 и R350 представляет собой R356;
R303, R304 и R344 независимо выбраны в каждом случае из Н, C1-С30алкила, -C(O)C1-С30алкила, С2-С30алкенила, C1-С30гетероалкила и R336, причем по меньшей мере один из R303, R304 и R344 представляет собой R336;
R311 представляет собой гидрокси, амино, А, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилокси или полиэтиленгликоль;
R314 представляет собой остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из -(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
R316 выбран из
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
R323 независимо выбран из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложенного полиэфира, полиамида,
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
R336 выбран из:
Figure 00000075
Figure 00000076
R341a и R341b независимо выбраны из водорода и алкила;
R350 выбран из Н, C1-С30алкила, -С(O)С1-С30алкила, C1-С30гетероалкила, С2-С30алкенила и R356, причем по меньшей мере один из R302, R333 и R350 представляет собой R356;
R356 выбран из следующего:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
(ii)
Figure 00000077
R360 выбран из
Figure 00000078
R364 выбран из: ацила, связанного с карбонильной группой полиэтиленгликоля, связанного с карбонильной группой полипропиленгликоля, связанного с карбонильной группой полипропиленоксида, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, полигликолевой кислоты, сложного полиэфира, полиамида,
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
R381 выбран из:
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
R433 выбран из водорода, -С(O)А, ацила, арила, алкила, алкенила, алкинила циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
R611 выбран из следующего:
(i) -С(O)ОС5-С30алкилR5, -С(O)ОС2-С30алкенилR5, -С(O)ОС2-С30алкинилR5,
-С(O)ОС4-С30алкенилалкинилR5, -С(O)ОС5-С30алкил, -С(O)ОС2-С30алкенил,
-С(O)ОС2-С30оалкинил и -С(O)ОС4-С30алкенилалкинил;
(ii) -С(O)ОС1-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи,
-С(O)ОС1-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи и
-С(O)ОС1-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи;
(iii) -С(O)(ОСН2С(O))1-20ОС1-30алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10ОС1-30алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))4-20ОС1-30алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))4-20ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-20ОС1-10алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС1-10алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-20ОС4-10алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС4-10алкил,
-C(O)(OCH2C(O))1-20OH, -C(O)(OCH(CH3)C(O))1-20OH,
-C(O)(OCH2C(O))1-10OH, -C(O)(OCH(CH3)C(O))1-10OH,
-C(O)(OCH2C(O))4-20OH, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))4-20ОН,
-C(O)(OCH2C(O))4-10OH, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))4-10ОН,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))4-10ОС1-10алкил, -С(O)(ОСН2С(O))4-10ОС1-10алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-10алкил, -С(O)(ОСН2С(O))1-10ОС1-10алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил, -С(O)(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил, -С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))2-10(ОСН(СН3)С(O))2-10ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-12алкил,
-С(O)(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-22алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))2-10(ОСН2С(O))2-10ОС1-30алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС1-12алкил,
-С(O)(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС4-22алкил;
(iv) полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир, полиамид и
Figure 00000086
Figure 00000087
R613 выбран из:
Figure 00000088
R615 и R616 независимо выбраны из -C(O)R618, С(O)А и водорода;
R617 выбран из следующего:
(i) полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир и полиамид;
(ii) -C10-C30алкилR5, -С10-С30алкенилR5, -C10-C30aлкинилR5, -С10-С30алкенилалкинилR5, -С10-С30-алкил, -С10-С30алкенил, -С10-С30алкинил и -С10-С30алкенилалкинил;
(iii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты; а также
(iv) алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арилалкил и гетероарилалкил;
R618 выбран из:
(i) -C10-C30алкилR5, -С10-С30алкенилR5, -C10-C30aлкинилR5, -C10-C30aлкeнилaлкинилR5, -С10-С30алкил, -С10-С30алкенил, -С10-С30алкинил и -С10-С30алкенилалкинил; а также
(ii) остаток ненасыщенной жирной кислоты, выбранный из
-(СН2)8(СН)2СН2(СН)2(СН2)4СН3), -(СН2)3(СНСНСН2)6СН3), -(СН2)4(СНСНСН2)5СН3), -(СН2)8(СНСНСН2)3СН3), стеаридоновой кислоты, у-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, вакценовой кислоты, пауллиниевой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, гондоиновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты и мидовой кислоты;
R620 в каждом случае выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
R622 представляет собой водород, гидрокси, амино, А, алкил, алкокси, алкенил, алкинилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилокси или стеароил;
R624 представляет собой
Figure 00000089
Figure 00000090
R636 выбран из С(O)А,
Figure 00000091
R637 выбран из водорода, -С(O)А, -С(O)алкила, арила, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;
R701 выбран из следующего:
(i) -OC15-C30aлкилR5, -OC2-C30aлкeнилR5, -OC2-C30алкинилR5,
-OC4-C30aлкeнилaлкинилR5, -OC15-С30алкил, -ОС2-С30алкенил,
-ОС2-С30алкинил и -ОС4-С30алкенилалкинил;
(ii) -ОС15-30алкил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкильной цепи,
-ОС1-30алкенил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкенильной цепи и
-ОС1-30алкинил по меньшей мере с одним заместителем R5 в алкинильной цепи;
(iii) -(ОСН2С(O))1-20ОС1-30алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС1-30алкил,
-(ОСН2С(O))1-10ОС1-30алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-30алкил,
-(ОСН2С(O))4-20ОС1-30алкил, -(ОСН(СН3)С(O))4-20ОС1-30алкил,
-(ОСН2С(O))1-20ОС1-10алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС1-10алкил,
-(ОСН2С(O))1-20ОС4-10алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-20ОС4-10алкил,
-(OCH2C(O))1-20OH, -(OCH(CH3)C(O))1-20OH,
-(OCH2C(O))1-10OH, -(ОСН(СН3)С(O))1-10ОН,
-(ОСН2С(O))4-20ОН, -(ОСН(СН3)С(O))4-20ОН,
-(ОСН2С(O))4-10ОН, -(ОСН(СН3)С(O))4-10ОН,
-(ОСН(СН3)С(O))4-10ОС1-10алкил, -(ОСН2С(O))4-10ОС1-10алкил,
-(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-10алкил, -(OCH2C(O))1-10OC1-10алкил,
-(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил, -(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил,
-(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил,
-(ОСН2С(O))1-10ОС4-10алкил, -(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-10алкил,
-(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-30алкил,
-(ОСН2С(O))2-10(ОСН(СН3)С(O))2-10ОС1-30алкил,
-(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС1-12алкил,
-(ОСН2С(O))1-10(ОСН(СН3)С(O))1-10ОС4-22алкил,
-(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС1-30алкил,
-(ОСН(СН3)С(O))2-10(ОСН2С(O))2-10ОС1-30алкил,
-(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС1-12алкили
-(ОСН(СН3)С(O))1-10(ОСН2С(O))1-10ОС4-22алкил;
(iv) полипропиленгликоль, полипропиленоксид, полимолочная кислота, сополимер молочной и гликолевой кислот, полигликолевая кислота, сложный полиэфир, полиамид,
Figure 00000092
(v) -ОН;
где R701 не может представлять собой ОН, когда R751 и R752 оба являются водородом;
R740 выбран из:
Figure 00000093
(ii) -ОН,
где R740 не может представлять собой -ОН, когда R61 и R62 оба являются водородом;
R751 и R752 независимо выбраны из водорода,
Figure 00000094
Figure 00000095
L1 выбран из:
Figure 00000096
L2 выбран из:
Figure 00000097
L4 представляет собой связь, алкил, алкенил, алкинил, -С(O)-, -C(S)-, -NH-, -N(алкил)-, -О- или алкил-С(О)-;
L5 представляет собой двойную связь, алкил или алкенил;
L6 выбран из -О-, -NH-, -N(алкил)1-4-, -С(O)O-, -S-, -С(О)- и -ОС(О)-;
L10 представляет собой -O-, -NH- или -N(алкил)-;
L33 выбран из следующего: связь, -OC1-С30алкил-О-, -NHC1-С30алкил-О-, N(алкил)C1-С30алкил-О-, -NHC1-С30алкил-NH-, N(алкил)С1-С30алкил-NH-, -NHC1-С30алкил-N(алкил)-, -N(алкил)С1-С30алкил-N-(алкил)-, -OC1-С30алкенил-О-, -NHC1-С30алкенил-О-, N(алкил)C1-С30алкенил-О-, -NHC1-С30алкенил-NH-, N(алкил)С1-С30алкенил-NH-, -NHC1-С30алкенил-N(алкил)-, -N(алкил)С1-С30алкенил-N-(алкил)-, -OC1-С30алкинил-О-, -NHC1-С30алкинил-О-, N(алкил)С1-С30алкинил-O-, -NHC1-С30алкинил-NH-, N(алкил)С1-С30алкинил-NH-, -NHC1-С30алкинил-N(алкил)- и -N(алкил)С1-С30алкинил-N-(алкил)-; А выбран из Н, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арилокси и алкилокси;
Q выбран из: N, СН и CR23;
Y представляет собой CR150 или N;
Z представляет собой CR130 или N;
t независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;
tt выбран из 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
a, b и с независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30, где а и с не могут оба представлять собой 0;
x и у независимо выбраны из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30;
z независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20; а также
zz независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
2. Твердая агрегирующая микрочастица по п. 1, причем пролекарство выбрано из
Figure 00000098
3. Твердая агрегирующая микрочастица по п. 1, причем пролекарство выбрано из
Figure 00000099
4. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-3, подходящая для пути доставки, выбранного из группы, состоящей из интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, субтенонных, субретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, субхориоидальных, конъюнктивальных, субконъюнктивальных, эписклеральных, задних околосклеральные, перикорнеальных инъекций и инъекций в слезные протоки.
5. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-3, в которой по меньшей мере одна гранула способна к замедленной доставке лекарственного средства в течение по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 10 месяцев.
6. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-5, причем микрочастица содержит PLGA и PLGA-PEG.
7. Твердая агрегирующая микрочастица по п. 6, в которой соотношение PLGA/PLGA-PEG составляет приблизительно 99/1.
8. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-5, причем микрочастица содержит PLA и PLGA-PEG.
9. Твердая агрегирующая микрочастица по п. 8, в которой соотношение PLA/PLGA-PEG составляет приблизительно 99/1.
10. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-5, причем микрочастица содержит PLGA, PLA и PLGA-PEG.
11. Твердая агрегирующая микрочастица по п. 10, в которой соотношение PLA/PLGA/PLGA-PEG составляет приблизительно 5/95/1, 10/90/1, 15/85/1, 20/80/1, 25/75/1, 30/70/1, 35/65/1, 40/60/1, 45/55/1, 40/60/1, 45/55/1, 50/50/1, 55/45/1, 60/40/1, 65/35/1, 70/30/1, 75/25/1, 80/20/1, 85/15/1, 90/10/1, 95/5/1 или 100/1/1.
12. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 1-5, причем микрочастица содержит (i) PLGA; (ii) PLGA, причем PLGA в (ii) характеризуется отношением лактида к гликолиду, отличным от PLGA в (i); и (iii) PLGA-PEG.
13. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 8-11, в которой PLA содержит кислоту на конце.
14. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 8-11, в которой PLA содержит эфир на конце.
15. Твердая агрегирующая микрочастица по любому из пп. 6-12, в которой PLGA-PEG представляет собой PLGA45k-PEG5k.
16. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц, которые содержат терапевтическое средство, инкапсулированное по меньшей мере в одном биоразлагаемом полимере, и поверхностно-активное вещество поверхности, причем микрочастицы имеют средний диаметр от 10 до 60 мкм и:
(i) имеют модифицированную поверхность, которая была обработана в мягких условиях для удаления поверхностно-активного вещества поверхности;
(ii) были обработаны для удаления или уменьшения количества воздуха или газа, прилипшего к микрочастице; а также
(iii) способны агрегировать in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм, способной к замедленной доставке лекарственного средства in vivo в течение по меньшей мере одного месяца.
17. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по п. 16, причем микрочастицы содержат PLA и PLGA-PEG.
18. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по п. 17, в котором соотношение PLA/PLGA-PEG составляет приблизительно 99/1.
19. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по п. 16, в котором микрочастицы содержат PLGA и PLGA-PEG.
20. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по п. 19, в котором соотношение PLGA/PLGA-PEG составляет приблизительно 99/1.
21. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по п. 16, в котором микрочастицы содержат PLGA, PLA и PLGA-PEG.
22. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц, причем воздух или газ, прилипший к микрочастицам, удаляют или уменьшают по меньшей мере одним процессом, выбранным из вакуумирования; добавки вспомогательного вещества и обработки ультразвуком.
23. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по любому из пп. 16-22, причем микрочастица была обработана вакуумом под давлением менее чем 40 мм рт. ст., менее чем 30 мм рт. ст., менее чем 25 мм рт. ст., менее чем 20 мм рт. ст., менее чем 10 мм рт. ст. или менее чем 5 мм рт. ст. в течение от 1 до 90 минут.
24. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по любому из пп. 16-22, причем микрочастица была обработана вспомогательным веществом путем суспендирования в водном растворе сахара, обработанного ультразвуком в течение по меньшей мере 30 минут, по меньшей мере 20 минут, по меньшей мере 10 минут или по меньшей мере 5 минут.
25. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по любому из пп. 16-22, причем микрочастица была обработана ультразвуком в течение по меньшей мере 5, 10, 20 или 30 минут.
26. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по любому из пп. 16-25, причем терапевтическое средство представляет собой одно из пролекарств, указанных в п. 1.
27. Лиофилизированное или восстанавливаемое твердое вещество из агрегирующих микрочастиц по любому из пп. 16-25, причем терапевтическое средство выбрано из тивозаниба, иматиниба, гефитиниба, эрлотиниба, лапатиниба, канертиниба, семаксаниба, ваталаниниба, сорафениба, акситиниба, пазопаниба, дазатиниба, нилотиниба, кризотиниба, руксолитиниба, вандетаниба, вемурафениба, бозутиниба, кабозантиниба, регорафениба, висмодегиба и понатиниба.
28. Способ лечения глазного нарушения, выбранного из глаукомы, влажной формы возрастной макулярной дегенерации, сухой формы возрастной макулярной дегенерации, связанного с повышением внутриглазного давления нарушения, повреждения зрительного нерва, вызванного высоким внутриглазным давлением, и диабетической ретинопатии, предусматривающий введение нуждающемуся в этом хозяину твердых агрегирующих микрочастиц по пп. 1-27, причем твердые агрегирующие микрочастицы вводят в глаз, и они агрегируют in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм, которая обеспечивает замедленную доставку лекарственного средства в течение по меньшей мере четырех месяцев таким образом, чтобы гранула оставалась по существу вне зрительной линии, чтобы значительно не ухудшить зрение.
29. Применение твердых агрегирующих микрочастиц по пп. 1-27 в изготовлении лекарственного средства для лечения глазного нарушения, выбранного из глаукомы, влажной формы возрастной макулярной дегенерации, сухой формы возрастной макулярной дегенерации, связанного с повышением внутриглазного давления нарушения, повреждения зрительного нерва, вызванного высоким внутриглазным давлением, и диабетической ретинопатии у нуждающегося в этом хозяина, причем твердые агрегирующие микрочастицы вводятся в глаз, и они агрегируют in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм, которая обеспечивает замедленную доставку лекарственного средства в течение по меньшей мере четырех месяцев таким образом, чтобы гранула оставалась по существу за пределами зрительной линии, чтобы значительно не ухудшить зрение.
30. Твердые агрегирующие микрочастицы по пп. 1-27 для лечения глазного нарушения, выбранного из глаукомы, влажной формы возрастной макулярной дегенерации, сухой формы возрастной макулярной дегенерации, связанного с повышением внутриглазного давления нарушения, повреждения зрительного нерва, вызванного высоким внутриглазным давлением, и диабетической ретинопатии у нуждающегося в этом хозяина, причем твердые агрегирующие микрочастицы вводят в глаз, и они агрегируют in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм, которая обеспечивает замедленную доставку лекарственного средства по меньшей мере в течение четырех месяцев таким образом, чтобы гранула оставалась по существу вне зрительной линии, чтобы значительно не ухудшить зрение.
31. Твердая агрегирующая микрочастица, содержащая фармацевтически активное средство терапевтически активного соединения, инкапсулированное по меньшей мере в один биоразлагаемый полимер и по меньшей мере один гидрофобный полимер, ковалентно связанный с гидрофильным полимером, причем микрочастица имеет средний диаметр от 10 мкм до 60 мкм и поверхностно-активное вещество поверхности и:
(i) имеет модифицированную поверхность, которая была обработана в мягких условиях при температуре менее чем приблизительно 18°С для удаления поверхностно-активного вещества поверхности;
(ii) способна агрегировать in vivo с образованием по меньшей мере одной гранулы размером по меньшей мере 500 мкм in vivo, способной к замедленной доставке лекарственного средства in vivo в течение по меньшей мере трех месяцев;
(iii) причем активное средство выбрано из тивозаниба, иматиниба, гефитиниба, эрлотиниба, лапатиниба, канертиниба, семаксаниба, ваталаниниба, сорафениба, акситиниба, пазопаниба, дазатиниба, нилотиниба, кризотиниба, руксолитиниба, вандетаниба, вемурафениба, бозутиниба, кабозантиниба, регорафениба, висмодегиба и понатиниба.
RU2019139817A 2017-05-10 2018-05-10 Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии RU2019139817A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762504366P 2017-05-10 2017-05-10
US62/504,366 2017-05-10
US201762508355P 2017-05-18 2017-05-18
US62/508,355 2017-05-18
PCT/US2018/032167 WO2018209155A1 (en) 2017-05-10 2018-05-10 Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019139817A true RU2019139817A (ru) 2021-06-10
RU2019139817A3 RU2019139817A3 (ru) 2021-09-20

Family

ID=64095930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019139817A RU2019139817A (ru) 2017-05-10 2018-05-10 Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии

Country Status (10)

Country Link
US (4) US11160870B2 (ru)
EP (1) EP3621654A4 (ru)
JP (1) JP2020519585A (ru)
CN (1) CN111201040A (ru)
AU (1) AU2018265415A1 (ru)
BR (1) BR112019022908A2 (ru)
CA (1) CA3057875A1 (ru)
MX (1) MX2019013363A (ru)
RU (1) RU2019139817A (ru)
WO (1) WO2018209155A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3056923A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
TWI770624B (zh) 2018-06-15 2022-07-11 漢達生技醫藥股份有限公司 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽在製備用於治療慢性骨髓性白血病之劑型的用途
WO2020102758A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Graybug Vision, Inc. Improved aggregated microparticles
WO2020243608A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Dose Medical Corporation Bioerodible polyester polymer implants and related methods of use
CN111548482B (zh) * 2020-04-02 2022-09-13 复旦大学 一氧化氮供体修饰的共聚物、包含其的缓释制剂及其制备方法与应用
CN114533648A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 成都康弘药业集团股份有限公司 一种阿西替尼眼内植入剂
CN113546058A (zh) * 2021-07-06 2021-10-26 吕梁学院 一种抑制tert出核的纳米粒子、制备方法及应用

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
GB929406A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co A process for the production of encapsulated material
IT1148784B (it) 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
US4760057A (en) * 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US4997443A (en) 1985-08-26 1991-03-05 Hana Biologics, Inc. Transplantable artificial tissue and process
EP0305496A4 (en) 1987-03-17 1989-07-11 Insite Vision Inc TIMOLOL DERIVATIVES.
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US5843156A (en) 1988-08-24 1998-12-01 Endoluminal Therapeutics, Inc. Local polymeric gel cellular therapy
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5681964A (en) 1990-10-23 1997-10-28 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, non-irritating prodrugs of nonsteroidal and steroidal agents
US5286495A (en) 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
US5344701A (en) 1992-06-09 1994-09-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Porous supports having azlactone-functional surfaces
US5506226A (en) 1993-04-19 1996-04-09 Alcon Laboratories, Inc. Ethacrynic acid-like compounds and use thereof to treat glaucoma
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
US5502092A (en) 1994-02-18 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material
US5441722A (en) 1994-02-18 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Short synthesis of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-[C3 H3 ]-4[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide and related non radioactive compounds
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
EP0805678B1 (en) 1995-01-05 2003-10-29 THE BOARD OF REGENTS acting for and on behalf of THE UNIVERSITY OF MICHIGAN Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US5916586A (en) 1995-08-24 1999-06-29 Lever Brothers Company, Inc. Personal cleansing system comprising polymeric diamond-mesh bath sponge and liquid cleanser with deodorant composition
US5855615A (en) 1996-06-07 1999-01-05 Menlo Care, Inc. Controller expansion sphincter augmentation media
US5866155A (en) 1996-11-20 1999-02-02 Allegheny Health, Education And Research Foundation Methods for using microsphere polymers in bone replacement matrices and composition produced thereby
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
GB9704749D0 (en) 1997-03-07 1997-04-23 Univ London Tissue Implant
GB9713980D0 (en) 1997-07-03 1997-09-10 Danbiosyst Uk New conjugates
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
CA2221195A1 (en) 1997-11-14 1999-05-14 Chantal E. Holy Biodegradable polymer matrix
US6841617B2 (en) 2000-09-28 2005-01-11 Battelle Memorial Institute Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US6632457B1 (en) 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
US6703047B2 (en) 2001-02-02 2004-03-09 Incept Llc Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
EP1137373A4 (en) 1998-12-04 2004-05-19 Chandrashekhar P Pathak BIOCOMPATIBLE, CROSSLINKED POLYMERS
US8008283B2 (en) 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US20040258763A1 (en) 1999-02-03 2004-12-23 Bell Steve J.D. Methods of manufacture and use of calcium phosphate particles containing allergens
IN192012B (ru) 1999-03-19 2004-02-07 Vinod Chintamani Malshe
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
EP1173517A4 (en) 1999-04-26 2006-06-28 California Inst Of Techn HYDROGELS CONSTITUTING IN SITU
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
US6333029B1 (en) 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
SE9904344D0 (sv) 1999-12-01 1999-12-01 Ralf Goeran Andersson Method of producing porous spherical particles
MXPA02006263A (es) 1999-12-22 2004-02-26 Sugen Inc Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona.
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
ES2177415B1 (es) 2000-09-04 2004-10-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios.
CN1507357A (zh) 2000-10-31 2004-06-23 PRҩƷ���޹�˾ 提高生物活性分子传递的方法和组合物
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
GB2370839A (en) 2001-01-06 2002-07-10 Benedikt Timmerman Immunogenic complex useful for disease control
BR0102252B1 (pt) 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
US20020183858A1 (en) 2001-06-05 2002-12-05 Contiliano Joseph H. Attachment of absorbable tissue scaffolds to scaffold fixation devices
WO2003000237A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer coompositions
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
EP1448231A1 (en) 2001-11-19 2004-08-25 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
US20050164994A1 (en) 2001-12-10 2005-07-28 Control Deliver Systems, Inc. Treatment of genitourinary tract disorders
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
EP1549255A4 (en) 2002-09-13 2007-12-19 Coopervision Inc DEVICES AND METHOD FOR IMPROVING THE SEA THICKNESS
ATE416795T1 (de) 2002-09-26 2008-12-15 Angiotech Int Ag Perivaskuläre hüllen
MXPA05006572A (es) 2002-12-17 2005-12-14 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para la administracion mejorada por via mucosa de peptidos fijadores al receptor de y2 y metodos para tratar y prevenir la obesidad.
US7060299B2 (en) 2002-12-31 2006-06-13 Battelle Memorial Institute Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins
TW200500067A (en) 2003-01-21 2005-01-01 Control Delivery Sys Inc Salts of codrugs and uses related thereto
GB0307011D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Regentec Ltd Porous matrix
WO2004112838A2 (en) 2003-05-21 2004-12-29 Control Delivery Systems, Inc. Codrugs of diclofenac
ATE536861T1 (de) 2003-06-26 2011-12-15 Control Delivery Sys Inc Bioerodierbare arzneimittelabgabesysteme mit verzögerter freisetzung
CN101862455A (zh) 2003-06-26 2010-10-20 普西维达公司 原位胶凝的药物递送***
CN100390149C (zh) 2003-07-30 2008-05-28 协和发酵工业株式会社 吲唑衍生物
WO2005014524A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy
US20090148527A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US20050175709A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles
US7211275B2 (en) 2004-01-16 2007-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Composite materials for controlled release of water soluble products
US8957034B2 (en) 2004-01-28 2015-02-17 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US8163030B2 (en) 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
US20050259221A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Coopervision, Inc Corneal onlays and wavefront aberration correction to enhance vision
EP1786443B1 (en) 2004-07-19 2018-06-06 Celator Pharmaceuticals, Inc. Particulate constructs for release of active agents
WO2006044660A2 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Vanderbilt University Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same
WO2006047466A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Duke University Ophthamological drugs
US20060134221A1 (en) 2004-12-03 2006-06-22 Vical Incorporated Methods for producing block copolymer/amphiphilic particles
US20080306041A1 (en) 2005-01-21 2008-12-11 Garvey David S Cardiovascular Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
US7691364B2 (en) 2005-01-28 2010-04-06 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized drugs and polymers derived therefrom
US20070112050A1 (en) 2005-04-12 2007-05-17 Psivida Inc. HMGCoA reductase inhibitor combinations and uses thereof
BRPI0610026A2 (pt) 2005-04-22 2010-05-18 Alza Corp composição de imunolipossoma para direcionamento a um receptor celular her2
AU2006241145B2 (en) 2005-04-27 2011-04-28 Baxter Healthcare S. A. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
MX2007016050A (es) 2005-06-17 2008-03-10 Australian Nuclear Science Tec Particulas que comprenden un dopante que se puede liberar en las mismas.
KR20120107533A (ko) 2005-11-28 2012-10-02 마리누스 파마슈티컬스 ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
DE102005058979A1 (de) 2005-12-09 2007-06-21 Qiagen Gmbh Magnetische Polymerpartikel
JP5068269B2 (ja) 2005-12-14 2012-11-07 シル テクノロジー ゲーエムベーハー 骨再生のための成形可能な生体材料
US7501179B2 (en) 2005-12-21 2009-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
WO2007076358A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
US8663674B2 (en) 2006-01-13 2014-03-04 Surmodics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
CA2641501A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Nicox S.A. Nitrooxy-comprising derivatives of apraclonidine and brimodnidine as al pha2 -adrenergic receptor agonists
US7883520B2 (en) 2006-04-10 2011-02-08 Forsight Labs, Llc Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods
US20080166411A1 (en) 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
EP1891941A1 (en) 2006-08-11 2008-02-27 OctoPlus Technologies B.V. Aqueous gels comprising microspheres
ATE498393T1 (de) 2006-09-08 2011-03-15 Univ Johns Hopkins Zusammensetzungen zur transportintensivierung durch die schleimhaut
US7998108B2 (en) 2006-09-12 2011-08-16 Psivida Us, Inc. Injector apparatus and method of use
GB0619869D0 (en) 2006-10-07 2006-11-15 Regentec Ltd Porous particles
BRPI0718696A2 (pt) 2006-11-09 2013-12-31 Alcon Res Ltd Matriz de polímero insolúvel em água para liberação de fármaco.
US20100063035A1 (en) 2006-12-15 2010-03-11 Nicox S.A. Carbonic anhydrase inhibitors derivatives
GB0701896D0 (en) 2007-02-01 2007-03-14 Regentec Ltd Composition
AU2008214319A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Incept, Llc Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution
WO2008112287A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
EP2178502A2 (en) 2007-06-21 2010-04-28 Yale University Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
CN101081206A (zh) 2007-06-29 2007-12-05 济南康泉医药科技有限公司 一种含酪氨酸激酶抑制剂的抗癌药物组合物
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
WO2009035565A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Plug Delivery, Inc Prostaglandin analogues for implant devices and methods
CN101873869A (zh) * 2007-10-26 2010-10-27 国家免疫学研究所 可生物降解的聚合物支架及其制备方法
US8414646B2 (en) 2007-12-27 2013-04-09 Forsight Labs, Llc Intraocular, accommodating lens and methods of use
WO2009088448A2 (en) 2008-01-03 2009-07-16 Forsight Labs, Llc Intraocular, accomodating lens and methods of use
WO2009089070A2 (en) 2008-01-10 2009-07-16 The Johns Hopkins University Compositions and methods for reducing particle penetration through mucus
WO2009100176A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
EP2255788B1 (en) 2008-02-29 2015-07-22 Nagoya Industrial Science Research Institute Liposome for delivery to posterior segment of eye and pharmaceutical composition for disease in posterior segment of eye
ITMI20080382A1 (it) 2008-03-07 2009-09-08 Ctg Pharma S R L Composizioni farmaceutiche oculari
US8710070B2 (en) 2008-03-27 2014-04-29 University Of Kentucky Research Foundation Opioid-ketamine and norketamine codrug combinations for pain management
WO2009121018A2 (en) 2008-03-27 2009-10-01 University Of Kentucky Research Foundation Opioid-nornicotine codrugs for pain management
US9125735B2 (en) 2008-04-04 2015-09-08 Forsight Labs, Llc Method of correcting vision using corneal onlays
US8945527B2 (en) 2008-04-25 2015-02-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates
WO2010017541A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
WO2010030739A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Abbott Laboratories Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof
US9161903B2 (en) 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US20100143479A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Oakwood Laboratories, Llc Method of making sustained release microparticles
UA103650C2 (ru) 2009-01-12 2013-11-11 Хадасит Медикал Рисерч Энд Дивелопмен Лимитед Мембрана для регенерации тканей
CN102341380A (zh) 2009-01-22 2012-02-01 神经病治疗药物股份有限公司 布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、佐塞米和托拉塞米类似物、组合物和使用方法
CN104887389B (zh) 2009-01-29 2017-06-23 弗赛特影像4股份有限公司 后段给药
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
WO2010091187A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof
US8192408B2 (en) 2009-02-10 2012-06-05 Psivida Us, Inc. Ocular trocar assembly
CN102395401B (zh) 2009-02-12 2015-08-19 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
EP2403335B1 (en) 2009-03-03 2014-08-20 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye
GB0903810D0 (en) 2009-03-05 2009-04-22 Regentec Ltd Delivery system
EP2411139A4 (en) 2009-03-27 2017-01-25 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Triggered release
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010129545A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Psivida Us, Inc. Porous silicon drug-eluting particles
US8383161B2 (en) 2009-12-15 2013-02-26 Incept, Llc Radioopaque covalently crosslinked hydrogel particle implants
US8889193B2 (en) * 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
WO2011109384A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Allergan, Inc. Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure
US9162981B2 (en) 2010-03-23 2015-10-20 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treatment of neurodegenerative disease
US8939948B2 (en) 2010-06-01 2015-01-27 Forsight Vision5, Inc. Ocular insert apparatus and methods
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
SI2600930T1 (sl) 2010-08-05 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Injekcijska naprava za dajanje zdravila
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
US8961501B2 (en) 2010-09-17 2015-02-24 Incept, Llc Method for applying flowable hydrogels to a cornea
JP2013543844A (ja) 2010-10-22 2013-12-09 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高分子コポリマーを含む治療用ナノ粒子
WO2012061703A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Johns Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
JP6009457B2 (ja) 2010-12-23 2016-10-19 ネクター セラピューティクス ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート
US9827326B2 (en) 2010-12-23 2017-11-28 Nektar Therapeutics Polymer-sunitinib conjugates
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US9382229B2 (en) 2011-02-15 2016-07-05 The Johns Hopkins University Compounds and methods of use thereof for treating neurodegenerative disorders
EP2694077A4 (en) 2011-04-07 2015-01-21 Sucampo Ag METHOD FOR TREATING ASTHENOPY
EP2696876A4 (en) 2011-04-12 2014-09-03 R Tech Ueno Ltd AQUEOUS OPHTHALMIC COMPOSITION
RU2653439C9 (ru) 2011-05-11 2018-10-16 Апеллис Фармасьютикалс, Инк. Клеточно-реактивные аналоги компстатина, аналоги компстатина длительного действия или аналоги компстатина нацеленного действия и их применение
US10226417B2 (en) 2011-09-16 2019-03-12 Peter Jarrett Drug delivery systems and applications
KR20190090048A (ko) 2011-12-05 2019-07-31 인셉트, 엘엘씨 의료용 유기젤 방법 및 조성물
JP6308679B2 (ja) 2011-12-14 2018-04-11 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘膜浸透が増強されたかまたは炎症が低減されたナノ粒子
AU2013209452B2 (en) 2012-01-19 2015-11-05 The Johns Hopkins University Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration
KR20220044379A (ko) 2012-01-23 2022-04-07 알러간, 인코포레이티드 고화 디포-형성 주사가능 약물 제형에 현탁된 서방형 생분해성 또는 생체흡수성 미소구체 또는 미립자
CN104363924B (zh) 2012-03-16 2018-04-17 约翰霍普金斯大学 用于递送hif‑1抑制剂的控制释放调配物
CN104394891B (zh) 2012-03-16 2019-04-16 约翰霍普金斯大学 用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物
US20140107025A1 (en) 2012-04-16 2014-04-17 Jade Therapeutics, Llc Ocular drug delivery system
AR092821A1 (es) 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
KR102140989B1 (ko) 2012-05-03 2020-08-04 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
MX2014013315A (es) 2012-05-03 2015-09-10 Kala Pharmaceuticals Inc Nanoparticulas farmaceuticas que muestran la mejora del transporte de la mucosa.
JP6392209B2 (ja) 2012-05-04 2018-09-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア
US9533068B2 (en) 2012-05-04 2017-01-03 The Johns Hopkins University Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application
KR20150023445A (ko) 2012-05-22 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도
EP2852388A4 (en) 2012-05-23 2016-01-13 Univ Johns Hopkins COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
CN104582685A (zh) 2012-06-25 2015-04-29 拜尔健康护理有限责任公司 含有舒尼替尼的局部眼科药物组合物
EA201590586A1 (ru) 2012-09-17 2015-08-31 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы, включающие терапевтический агент, способы их получения и применения
CN103833998B (zh) 2012-11-26 2017-10-27 杨子剑 含有利尿酸结构的新化合物以及制备方法和用途
CN103897174A (zh) 2012-12-26 2014-07-02 杨子剑 含有利尿酸结构的新聚合物以及制备方法和用途
US9044319B2 (en) 2013-03-01 2015-06-02 Cormatrix Cardiovascular, Inc. Anchored cardiovascular valve
US9968603B2 (en) 2013-03-14 2018-05-15 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
CN104059054B (zh) 2013-03-19 2018-11-20 浙江导明医药科技有限公司 用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂
RU2015146211A (ru) 2013-04-01 2017-05-19 Аллерган, Инк. Микросферная система доставки лекарственного средства для замедленного внутриглазного высвобождения
EP2991977B1 (en) 2013-05-01 2020-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
US9789198B2 (en) 2013-05-31 2017-10-17 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Low molecular weight polyethylene glycol drug conjugates having improved drug biological activity
CN104208715B (zh) 2013-05-31 2016-12-28 天津键凯科技有限公司 具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物
EP2848262B1 (de) 2013-09-12 2020-11-04 SmartDyeLivery GmbH Zellspezifisches Targeting durch Nanostrukturierte Trägersysteme
US20150099802A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Sucampo Ag Selective tumor treatment
US9655862B2 (en) 2013-10-29 2017-05-23 Shaker A. Mousa Ocular nanoformulation and method of use in angiogenesis-mediated disorders
EP3785742A1 (en) 2013-11-19 2021-03-03 Cornell University Tissue scaffold materials for tissue regeneration and methods of making
CA2933900A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Georgia Tech Research Corporation Formulations and methods for targeted ocular delivery of therapeutic agents
KR101564401B1 (ko) 2014-04-10 2015-11-02 한국화학연구원 브린졸아마이드의 제조방법
PL3140269T3 (pl) * 2014-05-09 2024-03-11 Yale University Cząstki pokryte hiperrozgałęzionym poliglicerolem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
CA2957764C (en) 2014-08-13 2019-07-02 The Johns Hopkins University Glucocorticoid-loaded nanoparticles for prevention of corneal allograft rejection and neovascularization
WO2016060925A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Incept, Llc Ocular gels or hydrogels and microinjectors
US10550187B2 (en) 2014-10-24 2020-02-04 Incept, Llc Extra luminal scaffold
EP3858329A1 (en) 2014-12-10 2021-08-04 Incept, LLC Hydrogel drug delivery implants
JP6847848B2 (ja) 2014-12-15 2021-03-24 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ スニチニブ製剤、及び緑内障の治療におけるその使用方法
JP6479485B2 (ja) 2015-01-15 2019-03-06 大内新興化学工業株式会社 眼疾患治療用ナノ粒子製剤
CN107206099A (zh) 2015-01-20 2017-09-26 约翰霍普金斯大学 用于持续释放抗青光眼剂以控制眼内压的组合物
MX2017014084A (es) 2015-05-05 2018-06-20 Psivida Inc Formulaciones de deposito inyectables.
CA2985656A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Incept, Llc Drug delivery from hydrogels
EP3324902A1 (en) 2015-07-22 2018-05-30 Incept, LLC Coated punctal plug
EA037327B1 (ru) * 2015-09-22 2021-03-12 Грейбуг Вижн, Инк. Соединения и композиции для лечения глазных расстройств
CA3004886A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Graybug Vision, Inc. Aggregating microparticles for medical therapy
US10420724B2 (en) 2015-11-25 2019-09-24 Incept, Llc Shape changing drug delivery devices and methods
CA3056923A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
RU2020118178A (ru) 2017-12-14 2022-01-14 Грейбуг Вижн, Инк. Лекарственные средства и композиции для доставки в глаз
CN112236459A (zh) 2018-04-23 2021-01-15 灰色视觉公司 改善的连续微粒制造
WO2019210215A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Graybug Vision, Inc. Drugs to treat ocular disorders
TW202035364A (zh) 2018-09-27 2020-10-01 美商灰色視覺公司 用於眼部遞送之化合物及組合物
WO2020102758A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Graybug Vision, Inc. Improved aggregated microparticles

Also Published As

Publication number Publication date
US20200230246A1 (en) 2020-07-23
CA3057875A1 (en) 2018-11-15
US20180326078A1 (en) 2018-11-15
RU2019139817A3 (ru) 2021-09-20
US20230056284A1 (en) 2023-02-23
MX2019013363A (es) 2020-01-13
EP3621654A1 (en) 2020-03-18
CN111201040A (zh) 2020-05-26
WO2018209155A1 (en) 2018-11-15
AU2018265415A1 (en) 2019-10-31
US20230058971A1 (en) 2023-02-23
EP3621654A4 (en) 2021-02-17
US11160870B2 (en) 2021-11-02
BR112019022908A2 (pt) 2020-05-26
JP2020519585A (ja) 2020-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019139817A (ru) Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии
US20210052489A1 (en) Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10646437B2 (en) Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
KR102312186B1 (ko) 안 질환 및 장애 치료용 화합물
JP2020519585A5 (ru)
US10328033B2 (en) Methods and biocompatible compositions to achieve sustained drug release in the eye
Herrero-Vanrell et al. The potential of using biodegradable microspheres in retinal diseases and other intraocular pathologies
RU2729731C2 (ru) Составы на основе сунитиниба и способы их применения для лечения глазных заболеваний
US20230201111A1 (en) Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11395853B2 (en) Biomimetic drug delivery of an immunomodulatory agent for the treatment of ocular conditions
Gavini et al. Biodegradable microspheres as intravitreal delivery systems for prolonged drug release. What is their eminence in the nanoparticle era?
KR20070104645A (ko) 스테로이드 화합물의 부작용 경감 또는 회피 방법
JP2019038824A (ja) 治療用化合物の結晶形態及びその使用
JP2006257080A (ja) ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法
KR20210105957A (ko) 안과용 조성물
RU2021117158A (ru) Улучшенные агрегированные микрочастицы